Curs 5 -Imunologie

Dinamica raspunsului imun celular

Unul din mecanismele specifice de aparare de f mare imp in una din urm situatii: este princip mecansim de aparare impotriva celulelor infectate cu virus sau cu alte microorgansime care prez o devz intracelulara. este rasp imun direct implicat in apararea anticanceroasa este responsabil de rejectul grefelor de tesut/ de organe. in cazul in care in organism se desfasoara o infectie virala sau unele celule scapa de sub controlul fiziologic al multiplicarii si incep o proliferare anarhica ,atunci in respectivele celule apar niste proteine virale in primul caz sau proteine proprii alterate in al doilea caz. sist imun identifica aceste tipuri de proteine ca apartinand non-selfului si incepe un proces celular in urma caruia => limf T specializate care vor distruge celulele ce sintetizeaza asa zisele proteine non-self. acest tip de cel apartinand sist T specializat in distrugerea celulelor proprii se numesc limfocite T citotoxice. in functie de echipamentul receptorial,limf cu instructie imunologica primara in timus:limf T citotoxice,limf T helper si limf T supresor. marca receptoriala a limf T citotoxic este receptorul limf T-complexul receptorial CD3,receptorul CD8,si receptorul CD28 toate limf au un TCR (structura Ig-like) principalii receptori cu care limf T va angaja legaturi sunt epitopul molecule prez de Ag la realiz acestor leg participa TCR, recep CD 3 si CD8( care angajeaza direct legatura cu moleculele complexului major de histocompatibilitate). in momentul realizarii acestor leg se realizeaza o recunoastere antigenica asociativa intrareceptoriala pe de o parte(in mare prin intermediul lui TCR ) intereceptoriala (prin TCR pe o parte,prin CD3 si mai ales prin CD8). Realiz acestor legaturi intra si interreceptoriale face ca in final sa fie transmise semnale activatoare catre sectorul intracitoplasmaric al sist receptorial,rolul fundamental in transmiterea acestor semnale jucandu-l segm ZETA al receptorului CD3 care vine in contact cu o protein kinaza initiind o serie de modif metabolice ale limfocitului T. Recunoasterea asociativa intrareceptoriala realiz prin interrn TCR cu Ag si molec complexului de histocompatibilitate si intrareptoriala- prin CD8 cu molec complexului arata importanta cooperarii limf T cu molec complexului major de histocompatibilitate spunem ca limf T realiz o recunoastere Ag- MHC restrictiva. se disting 2 etape in dinamica rasp imun: 1.ETAPA DE ACTIVARE 1

Curs 5 -Imunologie procesul imun e declansat odata cu patrunderea antigenului in organism,fie ca acest antigen este o celula metaplaziata sau virus local (intratisular) se produce un efect inflamator datorita initierii procesului inflam intratisular,apar macrofagele care incep procesul de fagocitoza aceste macrofage ,o parte din ele,inglobeaza materialul antigenic si pe cale limfatica migreaza in paracorticala gangl limfatici,unde intalnesc limf T naive(= limf care nu au mai avut pana in acel mom contact cu vreo struct antigenica.) stabilesc cu aceste limfocite leg prin intermediul organelor receptoriale si datorita activarii intracitoplasmatice incepe o stimulare a metab celular al limfoticului T naiv. concomitent cu semnalele activatoare catre limf T are loc si o cooperare inversa (dinspre limf T care are leg cu cle prez de antigen catre acesta ) => cel prezentatoare de Ag incep si secreta o serie de produsi celulari (cei mai imp interleukinele si interferonului rol direct de lupta impotriva inf virale IL se vor fixa pe un receptor specific de pe limf T si se vor stimula suplimentar in urma modificarilor metabolice aparute in limf T naiv,acesta iese din faza de Go ,incepe activarea sa celulara,trece succcesiv in faza de G1,S,G2 si apoi in ciclul mitotic apare in felul acesta o clona-o populatie de celule identice,ce are un sist receptorial capabil sa recunoasca numai Ag inductor(fie prot virala,fie prot anormala pe care ne-o sinstetizeaza cel metaplaziatica). o parte mica din aceasta clona va ramane cantonata in paracorticala,sau daca migrarea macrofaga s-a petrecut pe cale sanguina acest proces de activare se va petrece in splina(pals). dupa dezv acestei clone populationale de limf antigen specifice,celalalte migreaza inapoi la locul de initiere a proc inflamator si incepe local intratisular etapa efectorie. 2.ETAPA EFECTORIE aici limf T citotoxice,antigen specifice,capabile sa recunoasca numai antigenul inductor,vor angaja din nou leg prin organele lor receptoriale cu molec complexului major de histocomp de tip1 ale celuleleor prezent de antigen si cu antigenul pe care aceste cel il vor prezenta. concomitent insa ,local ,au fst atrase prin fenomene de chemotactism limf T ajutatoare,ele vor stabili leg de data acesta prin interm receptorului T,a recep CD3 si CD 4 cu macrofagele care emit pt ele molecule ale complexului maj de histomp de tip 2. in urma legaturii dintre macrofag si limf T helper=> activarea T helper care local in atmosfera periinflamatorie secreta si el interleukina.(aceasta,in special IL 2 se va fixa pe receptori specifici ai limf T citotoxic,angajat in leg cu cel prez de antigen prin TCR si CD28) . stimuleaza limf T si sub stim interleukinelor,limf T incepe si secreta o serie de elemente cu actiune litica asupra celulei tinta. aceste elem sunt de tipul granzinelor si perforinelor (au actiune similara complexului membranar de atac,rezultat in urma activarii complementului,adica produc

Curs 5 -Imunologie in peretele cel tinta efractii tubulare ,permitand o liza osmotica a celulei tinta,adica prin aceste elemente intra apa a si tot echipamentul enzimal) .mai exista un mecansim de distrugere a cel metaplazice prin interm a 2 cel apartin sist imun limfoid:cel T natural killer si killer. CELULE T KILLER SI CELULE KILLER nu sunt toate instruite in timus detin un aparat recept cu care pot face leg directe cu molec ce secreta proteine anormale sau prot virale nu e activ in organele limf secundare=> cel apar in urma dezv in maduva hematogena

Raspunsul imun umoral

= acea secventa a apararii imune in care efectorul sunt anticorpii. e declansat de antigenele T dependente si pare sa fie un exemplu tipic de cooperare intercelulara la care participa o celula prezentatoare de antigen,un limf T helper si un limf B. are o : secventa de activare - se realiz o data cu patrunderea antigenului in organism - la poarta de intrare,acest antigen e preluat de cel prez de antigen,aceasta de obicei e macrofagul sau celula dendritica. - dupa procesarea antigenului,cel prez de antigen va prezenta epitopul sau determinantul antigenic la supraf sa prin intermediul moleculelor complexului major de histocomp de tip2. - Ag = o parte haptenica (suportul antigenic) + parte carrier ( parte efectiva) - astfel antigenul este purtat de cel prez de antigen pana in ariile burso-dependente care sunt la niv splinei -palsul intern,iar la niv ganglionilor-corticala. - aici il prezinta limf T helper - intre limf T helper si cel prez de antigen se stabilesc o serie de contacte prin interm recept TCR,CD 3,CD 4 => recunoasterea directa prin proces cognitiv si indirecta pt ca activarea celulara este bidirectionala(dinpre apc spre limf cu secr de limfokina). - in urma activarii limf T helper,in organele limfoide secundare se formeaza o clona de limf T helper antigen specifica. - aceasta difuzeaza in ariile burso dependente unde vor intalni limf B care capteaza antigenul si se vor comporta din nou ca o cel prezen de antigen. - vor prelua din nou determinantul antigenic si il vor prezenta si el la supraf prin intermediul molec de histocompatibilitate de tip 2. - in urma contacutului ulterior dintre limf B si limf T helper antigen specific apare iar o secretie de interleukina-de tip 4,5 sau 6. - dubla stimulare prin organele receptoriale ale celor 2 se datoreaza contactului cu molec complex de tip2 si prin stimulare interleukinica => limf B se activeaza ,iese 3

Curs 5 -Imunologie din starea de repaus a diviziunii celulare din stadiul de G0,trece prin stadiile succesive si incepe div mitotica. dezvoltatea aceasta este insotita de o crestere exploziva a metab celular al limf B care se modif struct si functional complet incepe sa-si dezvolte un sist de canalicule intracitoplasmatice f bn reprezentate de ret endoplasmatic,cu un nr mare de ribozomi(rugos) si nucleul dat abundentei citoplasmei si a organitelor ramane mic si impins spre periferie ; trece prin stadiul de plasmoblast si spoi plasmocit o parte din aceasta colonie de cel noua va ramane cantonata in organul limf secundar,iar o alta parte va elibera prot datorita activ de sinteza proteica inalta a plasmocitului care joaca rol de Ac acestia in fct de interleukinele ce au stim limf B in cooperarea sa cu limf T helper antigen specifici vor fi din clasa m,g sau e,a. secretia IL 2 muta sinteza plasmocitului pe imunoglobulina M -este tipul de Ac ce apar in cursul rasp imun primar rasp imun primar este cel in care apar anticorpi in urma primului contact cu antigenul inductor,este relativ lent,are nevoie de timp pt activare si desfasurare si consta intr-o secretie limitata si de scurta durata de anticorpi. secr de catre limf T helper in cooperarea sa cu limf B a interleukinei 4 duce la aparatia Ac IGG specifici rasp imun secundar. ei apar ca urmare a prezentei clonei de limf B cu memorie in organele limfoide secundare rasp imun secundar este prompt, consta intr-o secr mare de anticorpi,exploziva si desf rapid. imunoglobulina A este specifica at cand ac ramane cantonat in apropierea portii de intrare ale malturilor(tes limf asociat mucoaselor). Ig E este specifica reactiilor alergice de hipersensibilitate.

Structura unui anticorp - e alc din lanturi polipeptidice - struct ig se ia ca tipar pt descrierea unei imunoglubuline. - lanturile polip sunt perechi intra -molec de Ig 2 cu greut molec mare si 2 mica. - cele cu greut molec mare se numesc H si cele cu greut mica se numesc L. - se cunosc la om 5 tipuri de lanturile grele-da numele clasie de imuglobuline. igG-gama,igE-epsilon,igD-delta,igM-miu,igA-alfa2. - Aceste lanturi au o terminatie carboxilica si o terminatie aminica . - terminatiile ,insiruirea aa este identica tuturor lanturilor si specifica. - pe masura ce ne indreptam catre terminatiile carboxilice,secv aa devin varibile de aceea aceste reg carboxil terminale se numesc regiuni constante.,iar port spre amino term e port variabila. - spre capatul amino terminal e specifi antigenului inductor. - cu ajur papainei-molec de imunoglobulina-papaina rupe molec de Ac in 3 fragm:2 frag indentice egale alcatuite din lant usor in totalic si capatul amino al lantului greu si 1 fragm alc numai din capatele carboxil term ale lanturilor grele. - intre lanturile grele exista leg disifidice ca si intre lantul usor si cel greu.

Curs 5 -Imunologie cele 2 fragm identice se numesc 2 fragm FAB si fragm celalt fragm FC(sau C) pt ca in strue libera cristalizeaza. daca frag FAB retin antigenul in regiunea de complementaritare vor lega epitopulin paratop,frag FC are si el importanta pt ca acest frag pe multe celule,mai ales pe macrofage si neutrofile se gasesc receptori specifici-FC receptori si in fct de tipul de imunoglob ,recpetorul poarta numele imunoglobulinei respective. Dupa legarea epitopului de paratop-prin fragm FC se fixeaza aacum pe macrofag,macrofagul endociteaza tot complexul si distruge antigenul.

Sist complement -e un sist multienzimatic,alcatuit din prot liber circulante in plasma. - aceste prot sunt inactive se numesc pro-enzime. - ele se pot activa pe diverse cai,caracteristic fiind faptul ca odata activat sistemul incepe sa se desf o serie de reactii enzimatice care se desf in cascada,si care nu se mai opreste pana cand ultimul elem al sist n-a fost ativat. - in urma activ unei proenzime rezulta de obicei o struct cu greut molec mare-care e enzima activa si care va lua ca substrat proenzima urmat a sist si alte grupari cu greut molec mai mica care va avea rol modulator al sist de aparare infamator imun. - activarea sist complement are loc pe mai multe cai,calea clasica si calea alternativa calea clasica-incepe cu activarea componm c1-greut molec cea mai mare,alc din c1 alc din q prezinta receptopri pt IgG, IgM....c1r si c1s fragm perechi si frag cq e dept un sextamer.activarea lui c1 are loc ca urmare a aparitiei complexelor agac.odata aaprut cplx,se xtiv intai c1q, si apoi succesiv c1r si c1s;odata activa,va lua ca substtrat c2 si c4 si vor activa proemzimele c2 si c4 si vpor foamre imrpeuna.....c2 si c4 va lua ca sub pe c3In urma activarii lui c3 rezulta din c3 o macromolecula ce se alipeste c3 convertazei(c2-c4) si... va lua s... motiv pt care c2c4c3sn c5 convertaza...calea alterntiva e posib faptuli ca c3 are act slab autocatalaitica:in permanetnta in sol apoase,c3 rupe mici frgam din ele.acele mici frgam joaca rol de mziroenzime,acesta microenz din c3 va activa sub infl properdinei si a fsct D ,fact B si va rezulta o molec cu capacit enzimatica sprota fornata din micromolec de c.. si parte....amandoua,c3 cu B s cu properdina vor forma un compex enzimaic care se va intoarce impotriva lui c3 si pe care-l va rupe in 2 parti:o parte cu greut molec mare-care e c3 macromolecula activa...si toate vor lua ca substrat pe c5. Calea comuna-vor fi acti c6,c7,c8,c9...in final sa se formeze un macrocomplex enzimatic ce sn complex emmbranar de atac.pt ca in memnr elulei tinta ea va efectua niste efratii canaliforme asem celor efectoare de ganzine si perforine.i ruma actri rasp imun umoral,apare un compelx membr de atac-c5-c9 care va distruge celula tinta. Din activarile dif substraturi(din act ui c3 lui c5) rezulta ni afara molec antimatice active mari si fragm cu greut mokec muca-de tip c3 b si c5 s.ele circula liber prin plasma si au pe ule cleule recpeotri speficii pt complement.
Calea clasica incepe cu activarea componentei c1 cu ce ami mare gr molec. E alc din 3 subfragmente cuq, r, s. R s fragm pereche si c1q este un sextamer. Activarea lui c1 are loc ca urmare a aparitiei complexelor ag-ac. O data aprul complexul se activeaza c1. In primul rand c1q si apoi succesiv c1r si c1s. C1 o data activat va lua ca substra c2 si c 4 in acelasi timp si va activa

Curs 5 -Imunologie
proenzimele c2 si c4 si vor forma impreuna un compelx c2c4 care e o str enzimatica mare cu activitate f puternica. C2c4 va lua ca substrat pe c3 motiv pt care acest compplex enzimatic c2c4 poarta num de c3 convertaza. In urma activarii lui c3rezulta din c3 o macromolec cu greutate molec mare ce se alipeste c3 covertazei adica cu c2c4 si va forma c2c4c3 si va lua ca substrat pe c5. Motiv pt care c2c4c3 porta numele de c5 convertaza. De aici calea va fi indentica cu calea alternativa. Calea alt e posibila at faptului ca c3 are o actiunea slab autocatalitica adica in permanenta in sol apoase c3 rupe mici fragmente din el. Acele mici fragmente joaca rolul de microenzime. Aceste microenzime din c3 vor activa sub influenta propertinei si a factorului d factorul b. Si va rezulta o molecula cu capacitate enzimatica sporita formata din micromolecula de c3 si din partea activa a factorului b care se num Bb. Amandoua, c3 cu Bb si cu properdina vor forma un complex enzimatic care se va intoarce impotriva lui c3 si pe care il va rupe de data aceasta in 2 parti. O parte cu gr molec mare care este c3 macromolecula activa, factor B activat si properdina si toate vor lua ca substrat pe c5. Vor fi activape e rand c6, c7, c8, c9 fiecare molec enz va fi rupta si partea activa se va lipi la compl enzimatic existent si ia ca substrat urm. In final se fomreaza complex mb de atac pt ca in mb celulei tinta ea va efectua niste efractii tuneliforme canaliforme asem celor efectuate de perforine si granzine. Pana la urma si in urma activarii rsp imun umoral dat activarii cascadei complementului apare un complex mb de atac numic c5c9 care va distruge celula tinta. Din activarile diferitelor substraturi de e din activarea lui c3, c5 rez in afara moleculei enz active mari si fragmente cu gr molec mica de tip c3b, c5a. Ele circula liber prin plasma si au pe unele celule receptori specifici pt complement. Au rol chemotactic, anafilactic, de opsonina.