Anexa 7

GHID TRATAMENT N SCLERODERMIA SISTEMIC

1. INTRODUCERE 2. EVALUAREA CLINIC INIIAL I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC 3. SCOPUL TRATAMENTULUI 4. RECOMANDRI EULAR 5. METODE DE TRATAMENT 5.1 Principii generale 5.2 Tratamentul afectrii cutanate 5.3 Tratamentul sindrom Raynaud 5.4 Tratamentul afectrii gastrointestinale 5.5 Tratamentul afectrii musculoscheletale 5.6 Tratamentul fibrozei pulmonare 5.7 Tratamentul crizei renale sclerodermice 5.8 Tratamentul afectrii cardiace 5.9 Tratamentul hipertensiunii pulmonare 6. MONITORIZAREA EFICACITAII I A RSPUNSULUI TERAPEUTIC 1. INTRODUCERE Sclerodermia este o boal de esut conjunctiv caracterizat prin fibroz si leziuni degenerative ale pielii si organelor interne. Fibroza extensiv este precedat de anomalii complexe vasculare funcionale si structurale si inflamaie perivascular. Manifestrile variate ale bolii sunt legate de afectarea organelor interne ca pulmon, inim, rinichi, tract gastrointestinal, uneori cu evolutie sever. Afecteaz grupa de varsta 30-50 ani, fiind de 3 ori mai frecvent la femei. Este o boal rar , incidena estimat a bolii fiind de 18-20 cazuri /milion/an. Etiologia bolii nu este cunoscut, o serie de factori fiind considerai de risc: terenul genetic, factori de mediu (pulberi de siliciu, solventi organici, rasini epoxy, medicamente de tipul bleomicinei, amfetaminei). Nici patogenia bolii nu este complet cunoscut .Alterarile vasculare, activarea imuna, inflamaia i producerea excesiv de colagen in tegument si organele interne cu distrugerea arhitecturii normale si disfuncie tisulara organic reprezint elementele definitorii ale bolii. Dac celula efectorie este fibroblastul, 1

responsabil de producia excesiv de colagen, celula endotelial, este implicat n etapele iniiale ale bolii. In prezent tratamentul sclerodermiei este simptomatic sau patogenic adresat tintelor menionate. Gravitatea bolii rezult din afectarea organic i funcional a unui numr mare de aparate i sisteme cu numeroase complicaii (ulceraii, gangren, hipertensiune pulmonar, fibroz pulmonar, fibroz miocardic, criza renal sclerodermic, sindroame de malabsorbie etc). n plus, afectarea cutanat are un important impact funcional, social i asupra calitii vieii pacienilor. 2. EVALUARE CLINIC INIIAL I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC Diagnosticul pozitiv se bazeaz pe ndeplinirea unui criteriu major i dou criterii minore dintre cele propuse de ACR: - criteriul major: scleredem proximal de articulaiile metacarpo sau metatarsofalangiene - criterii minore: sclerodactilie; cicatirici stelate pulp degete; fibroza pulmonar bibazal Evaluarea clinic iniial are ca scop stabilirea subsetului de sclerodermie, a gradului de implicare i severitatea afectrii viscerale cu implicaii terapeutice si prognostice . Se recomand evaluri periodice complexe pentru un diagnostic ct mai precoce . evaluarea cutanat: - scor Rodnan (un scor mai mare de 20 se coreleaz cu criza renal sclerodermic, mortalitate crescut i afectarea calitii vieii) - ulceraii digitale evaluarea vascular : capilaroscopie evaluarea musculoarticular: - radiografii - echografie pri moi 2

- enzime musculare, EMG, biopsie muscular Evaluarea pulmonar: - istoric, examen fizic - probe funcionale respiratorii, factor de transfer alveolocapilar (reevaluate anual) - Tomografie computerizat cu rezolutie nalt (cea mai sensibil i specific metod pentru diagnosticul fibrozei pulmonare) - lavaj bronhoalveolar ( evaluarea citologiei inflamatorii) Evaluare cardiovascular: - istoric, examen fizic - electrocardiograma - echografie cardiac (Revaluare la 6 luni) - cateterism cardiac (standardul de aur pentru diagnosticarea hipertensiunii pulmonare) Evaluarea afectrii gastrointestinale : - istoric, examen fizic - manometrie, pHmetrie esofagian - endoscopie digestiv superioar - teste de malabsorbie (Dxiloza, steatoree) Evaluarea renal: - monitorizare sptmnal a TA - funcia renal - examen oftalmologic (fund de ochi) Sindrom inflamator Nivel seric al complementului

In afar de stabilirea gradului de afectare visceral n evaluarea iniial a pacienilor mai sunt recomandate: - determinarea autoanticorpilor asociai bolii (Ac antitopoizomeraza1 corelai cu dezvoltarea fibrozei pulmonare, Ac anti ARN3polimeraza corelai cu risc crescut de criz renal sclerodermic) 3

- stabilirea subsetului bolii : formele difuze au prognostic mai prost, mortalitate mai mare (supravieutire 70-80% la 5ani) i apariia fibrozei pulmonare i crizei renale sclerodermice ; formele limitate au prognostic ceva mai bun, mortalitate mai mic (supravieuire 90% la 5ani) , complicate frecvent cu hipertensiune pulmonar n a doua decad de evoluie a bolii. Sunt considerai factori de prognostic negativ: - vrsta avansat - sexul masculin - statutul socioeconomic precar - afectarea de organ (TLCO<40%, criza renal sclerodermic, sindromul de malabsorbie, insuficiena cardiac , crepitaiile tendinoase, aritmiile etc) - sindromul inflamator persistent - hipocomplementemia - anemia recent instalat 3. SCOPUL TRATAMENTULUI Sclerodermia este una dintre afeciunile reumatologice cu cea mai ridicat mortalitate avnd n vedere heterogenitatea clinic i multiplele necunoscute ale patogeniei bolii, tratamentul este intit n principal n funcie de afectarea de organ. In pofida numeroaselor progrese fcute totui n ultimii ani n rndul terapiilor vasodilatatoare , niciun tratament nu a fost dovedit n studii controlate s modifice mortalitatea global i s influeneze semnificativ evoluia i extensia fibrozei. In alegerea metodelor terapeutice trebuie inut cont de heterogenitatea clinic a bolii screening periodic pentru decelarea precoce a complicaiilor viscerale i iniiere tratament adecvat subsetul bolii, stadializarea i severitatea bolii

4. RECOMANDRI EULAR Terapia optim a sclerodermiei sistemice (ScS) este o provocare deorece patogeneza este neclar, iar pe de alt parte boala este rar i heterogen, afectnd multiple organe i sisteme. n epoca medicinei bazate pe dovezi recomandrile de tratament in cont de nivelele de eviden rezultate din studii clinice i /sau pe opinia experilor, dup cum urmeaz:

Ia - meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib- studii clinice control randomizate, IIa - studii clinice controlate, Iib - terapie cvasiexperimental III - studii descpriptive (comparative, de corelaie,caz control) IV - raportri , opinia/experiena clinic ale experilor Pentru recomandrile de tratament ele sunt similare, dar conform nivelelor

de eviden

Nivel A: studiu clinic dublu orb randomizat (RCT Randomised Controlled Clinical Trial). Nivel B: studiu cohort retrospectiv, cohorta exploratorie, studiu caz control sau extrapolare de la studii A. Niel C: serie de cazuri sau extrapolare de la studii B Nivel D: opinia experilor, Tratamentul ScS trebuie ghidat n functie de organul afectat

I. Tratamentul vasculopatiei digitale, sindromului Raynaud, ulcerelor digitale 1a. Sindromul Raynaud Inhibitorii canalelor de calciu (nifedipine, nicardipina, diltiazem) (nivel de indicaie A recomandarea 1)

Revizuirea a zece studii clinice randomizate (7 cu nifedipina, 1 nicardipina, 2 diltiazem) arat c acestea reduc frecvena i severitatea episoadelor ischemice. Acetia sunt recomandai ca prim linie de terapie. Prostanoizi (nivel de indicatie A - recomandarea 1) Metaanaliza a 5 studii RCT cu iloprost iv, unul cu iloprost oral i unul cu cisoprost oral evideniaz reducerea frecvenei si severiii fenomenului Raynaud asociat sclerodermiei. Formele orale sunt n general mai puin eficiente dect cele iv. Dozele sunt: o Iloprost iv : 0.5-3 ng/kg per min 3-5 zile consecutiv o Iloprost oral: 50-150 g de 2 ori pe zi Avnd n vedere fezabilitatea i costurile, experii recomand prostanoizii ca terapie de linia a doua, atunci cnd blocanii de canale de calciu nu au fost eficieni. Ambele grupuri de medicamente pot avea efecte adverse de tip vascular, iar experii recomand monitorizarea acestora i pruden mai ales la asociere Alte terapii: nitrati, sartani, antiagregante, anticoagulante, etc

1b. Ulcere digitale Prostanoizi (nivel de indicaie A recomandarea 2) Prostanoizii iv au demonstrat in 2 studii clinice RCT efectele favorabile asupra vindecrii ulcerelor, reducnd numrul ulcerelor i timpul de vindecare, i aceast terapie (mai ales iloprost iv) trebuie avut n vedere n tratamentul ulcerelor active. Dozele sunt: o Iloprost iv : 0.5-2 ng/kg per min 3-5 zile consecutiv o Epoprostenol iv, administrat continuu Bosentan (antagonist dual al receptorului de endotelin) (nivel de indicaie A recomandarea 3)

Bosentanul a demonstrat in 2 studii clinice RCT reducerea apariiei ulcerelor noi. Efectul este mai semnificativ n ScS difuz dect n forma limitat i la cei cu ulceraii multiple dect la cei cu puine ulcere. Dozele sunt: Bosentan oral 62,5 mg de 2 ori/zi 4 spt., apoi 125mg de 2 ori/zi 12 spt. Recomandarea este ca terapie de linia a doua dup eecul inhibitorilor de calciu la pacieni cu ScS difuz i ulcere multiple. Principalele semnale de alarm sunt legate de hepatotoxicitate i teratogenitate. Inhibitorii canalelor de calciu (nifedipine, nicardipina, diltiazem ) Inhibitorii canalelor de calciu au fost mai puin sistematic studiai in tratamentul ulcerelor secundare sidromului Raynaud iar argumentele in favoarea utilizrii lor n tratamentul ulcerelor active sunt mai puin robuste, dar toxicitatea lor este redus, iar utilizarea clinic larg sugereaz un profil de siguran bun. II. Tratamentul hipertensiunii pulmonare (HTP) asociate ScS Bosentan, sitaxentan (antagonisti dual al receptorului de endotelin ERA) (nivel de indicaie A/B recomandarea 4 & 5) Mai multe studii RCT pentru bosentan, respectiv sitaxentan, studii de nalt calitate, au evideniat ameliorarea parametrilor de activitate n HTP asociat ScS sub tratament cu ERA (tolerana la efort, capacitatea de exerciiu, clasa funcional, unii parametri hemodinamici i supravieuirea) Dozele recomandate sunt: o Bosentan 62,5mg de 2 ori pe zi, 4 sptmni, urmat de 125 250 de 2 ori pe zi o Sitaxentan 100 mg/zi , Pe baza rezultatelor ERA sunt recomandai n tratamentul HT pulmonare severe (clasa WHO III/IV). Avnd n vedere eficacitatea i toxicitatea similar, experii recomand sitaxentanul ca o alternativ la bosentan. Principalele semnale de alarm sunt legate de hepatotoxicitate, teratogenitate i reducerea eficacitii terapiei contraceptive. Sildenafil (nivel de indicaie A/B - recomandarea 6) 7

1 studiu RCT de nalt calitate i un RCT cu numr mai mic de pacieni au determinat ameliorarea parametrilor de activitate n HTP asociat ScS (tolerana la efort, capacitatea de exerciiu, clasa funcional, parametrii hemodinamici) Dozele recomandate sunt: o Sildenafil- 25-100 mg de 3 ori pe zi Pe baza rezultatelor Sildenafil este recomandat n tratamentul HT pulmonare de clasa WHO II, III, IV). Experii recunosc c datele legate de sildenafil comparativ cu ERA cu sunt mai puin concludente i de aceea recomand sildenafilul la pacienii la care bosentanul a fost ineficient sau este contraindicat. Prostanoizi (nivel de indicatie A/B recomandarea 7) Un studiu RCT si doua studii observationale cu epoprostenol iv continuu determin ameliorarea toleranei la efort, capacitatea de exerciiu, clasa funcional, parametrii hemodinamici i supravieuirea Dozele sunt: o Epoprostenol iv continuu : 2 ng/kg per min i crescut conform nevoii i tolerabilitii individuale Pe baza rezultatelor prostanoizii sunt recomandai n clasa funcional WHO III si IV. Administrarea iv continu pe cateter venos central determin risc crescut de infecii, pneumotorax, hemoragii i este contraindicat la pacienii cu disfuncie ventricular stng. Intreruperea brusc a terapiei poate determina recdere a HTP amenintoare de via. Din acest motive, epoprostenolul iv continuu se recomand la pacieni cu HTP sever rezistent la alte tratamente medicamentoase. i ali analogi de prostaciclina au fost utilizai n tratamentul ScS. III. Tratamentul afectrii cutanate n ScS Methotrexat (nivel de indicaie A recomandarea 8 ) Dou studii RCT cu methotrexate (MTX) au demonstrat c acesta mbuntete scorul cutanat n ScS difuz precoce. Efectul pozitiv al Methotrexatului pe alte organe nu a fost stabilit. 8

Dozele recomandate sunt: o Methotrexate 10 20mg/spt. per os sau parenteral Pe baza rezultatelor MTX este recomandat n tratamentul afectrii cutanate n ScS difuz precoce. Avnd n vedere eficacitatea demonstrat la grupul menionat i toxicitatea cunoscut (hepatic, pancitopenie, teratogenitatea, toxicitatea pulmonar, etc) MTX poate fi considerat n tratamentul afectrii cutanate difuze precoce. Alte medicamente (ciclofosfamida CF, micofenolat mofetil MMF, azathioprina AZA, ciclosporina A CyA) au fost utilizate pentru afectarea cutanat, dar eficacitatea lor nu a fost demonstrat pe studii extensive, ci doar n situaii individuale.

IV. Tratamentul afectrii pulmonare interstiiale n ScS Ciclofosfamida (nivel de indicaie A recomandarea 9) Datorit rezultatelor a dou studii RCT de nalt calitate i n pofida toxicitii sale cunoscute, ciclofosfamida (CF) este tratamentul pentru afectarea pulmonar interstiial in ScS. CF a ameliorat probele funcionale respiratorii, dispneea i unii parametrii funcionali de calitate a vieii (HAQ, SF36). Dozele recomandate sunt: o Ciclofosfamid: 1-2 mg/kgc/zi, 12 luni sau 600mg/2/zi, 6 perfuzii la 4 spt, urmate de azatioprina 2,5mg/kg/zi, 6 luni (dozele i durata pot fi adaptate individual n funcie de condiia clinic i de rspuns) Efectele secundare legate de supresia medular, teratogenicitate, insuficien gonadal trebuie avute n vedere. Pe baza rezultatelor CF este considerat pentru tratamentul pneumopatiei interstiiale. V. Tratamentul crizei renale sclerodermiforme Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) (nivel de indicaie C recomandarea 10)

n ciuda absenei studiilor RCT, experii consider c inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), captopril sau enalapril, trebuie utilizai n tratamentul crizei renale sclerodermiforme. Numeroase cazuri i studii necontrolate au demonstrat efectele favorabile ale utilizrii IECA n criza renal, a cror utilizare a ameliorat semnificativ supravieuirea i au redus nevoia de dializ. Datele publicate se refer mai ales la captopril i enalapril, dar preparate mai noi, nu au motive s nu acioneze similar. Studii RCT n aceast complicaie rar i cu mortalitate nalt este puin probabil s se desfoare. Steroizi (nivel de indicaie C recomandarea 11) 4 studii retrospective sugereaz c steroizii sunt asociai cu un risc crescut de criz renal sclerodermiform. Pacienii cu ScS, mai ales difuz cu scor cutanat mare, contracturi articulare i terapie cu steroizi (chiar cu doze mici < 10mg/zi) trebuie cu atenie monitorizai n direcia hipertensiunii arteriale i a funciei renale, deoarece risc criza renal sclerodermiform mai mult dect ali pacieni. VI. Tratamentul afectrii gastrointestinale din ScS Inhibitorii de pomp protonic (IPP) (nivel de indicaie B recomandarea 12) n pofida absenei studiilor RCT, experii consider c inhibitorii de pomp protonic (IPP) pot fi utilizai n prevenia bolii de reflux gastroesofagian (GERD) , a ulcerelor esofagiene i stricturilor. Nu exist studii RCT asupra GERD n ScS, dar exist date din RCT i metaanalize despre eficiena acestora n GERD la populaia fr sclerodermie. Medicamente prokinetice ( nivel de indicaie C recomandarea 13) Dei nu exist RCT specifice, experii consider c medicamentele prokinetice pot fi utilizate n tratamentul tulburrilor funcionale dikinetice esofagogastrice (GERD, disfagie, saietate precoce, balonare, pseudoobstrucie) n sclerodermie. Unele studii nonrandomizate sau studii necontrolate au demonstrat o ameliorare a simptomatologiei digestive la pacieni tratai cu prokinetice (metoclopramid, domperidonum, levosulpirid, trimebutinum) Antibiotice ( nivel de indicaie C recomandarea 14) 10

Dei nu exist studii RCT, experii consider c malabsorbia este datorat suprapopulrii bacteriene, iar rotarea antibioticelor poate fi quinolonelor, amoxicilinei-ac clavulanic, etc. 5. METODE DE TRATAMENT 5.1 Principii generale Tratamentul sclerodermiei urmrete corectarea anomaliilor vasculare, a perturbrilor imune i a fibrozei excesive. Dei s-au fcut progrese remarcabile n domeniul terapiilor vasodilatatoare, terapiile antifibrozante rmn nc n stadiul de studiu. Obiectivele terapiei vasculare au ca scop restabilirea echilibrului ntre substanele vasodilatatoare (NO, prostacicline) i execesul de substane vasoconstrictoare (endotelina). Terapiile vasodilatatoare sunt reprezentate de - blocante de calciu (nifedipina, felodipina, amlodipina, diltiazem) - antagoniti ai receptorilor de serotonin (ketanserin, fluoxetin) - analogi de prostacicline - antagoniti de endotelin - inhibitori de fosfodiesteraz - antioxidante (vitamine, ulei de pete) - antiagregante - tratament chirurgical ( simpatectomie pentru sindrom Raynaud membre inferioare, microarterioliz radical pentru ischemie sever digital, debridri, amputaii) Corticoterapia trebuie folosit cu precauie datorit riscului de a induce criza renal sclerodermic i alte complicaii vasculoocluzive. Practic singurele indicaii sunt tratamentul alveolitei fibrozante i al miozitelor asociate. Terapia imunosupresoare multiplele modaliti folosite pe parcursul timpului fie au fost lipsite de beneficii fie dovezile provin din studii cu un numr foarte mici de pacieni, observaionale sau nc n desfurare ( ciclosporina, mycophenolat, globulina antitimocit, plasmafereaza, fotoforeza extracorporeal, 11 util n ScS. Tratamentul curent al suprapopulrii bacteriene se bazeaz pe rotaia empiric a

imunoablaie cu transplant de celule stem ). La momentul actual sunt folosite n mod curent Metotrexatul ( tratamentul afectrii cutanate tratamentul alveolitei fibrozante) . Terapia antifibrozant - nici unul dintre medicamentele ncercate pn n prezent nu au adus beneficii semnificative sau au precipitat apariia crizei renale sclerodermice (interferon, relaxina, ciclosporina, D penicilamina, minociclina etc); studiile cu antagonistii de TGF beta considerati terapia antifibrozant ideal au avut putere statistic limitat. Dei folosii in mod curent , acidul paraamnibenzoic i piascledine nu i-au dovedit eficiena n studii clinice controlate. 5.2 Tratamentul afectrii cutanate - creme hidratante, loiuni - antihistaminice (combaterea pruritului din stadii precoce) - MTX poate ncetini progresia leziunilor cutanate n forme extensive dac este iniiat precoce - calcificrile subcutanate: diltiazem, bisfosfonai n doze mari, colchicina, minociclina; studii recente au dovedit c warfarina nu aduce beneficii; dup rezecia chirurgical de regul se refac - telengiectazii laser cosmetic 5.3. Tratamentul sindromului Raynaud - msuri generale (interzicerea fumatului, evitarea expunerii la temperaturi sczute, purtarea de mnui) - unguente cu nitroglicerin - pentoxifilin doze mari 400-1200mg/zi - blocante de canal de calciu (doze mari tatonate individual n funcie de toleran) - antagoniti de serotonin (beneficii suplimentare prin efectul antiagregant) - formele severe de ischemie pot beneficia i de tratament cu analogi de prostaciclin, antagonisti de endotelin sau inhibitori de fosfodiesteraz 12 n formele precoce extensive) i Ciclofosfamida (practic singurul imunosupresor cu beneficii n

- ulceratiile cutanate: igiena (de preferat tratare n mediu aseptic), antibioterapie, vasidilatatoare parenteral sau intraarterial, simpatectomie; unele centre specializate recomand terapia cu oxigen hiperbar 5. 4. Tratamentul afectarii gastrointestinale - msuri generale: mese mici si dese, evitarea clinostatismului postprandial, evitarea alimentelor care pot agrava refluxul gastroesofagian (cafea, ment, cola, tutun), evitare alimente fierbini, condimentate - oral: igiena , tratamente stomatologice regulate, substitueni de saliv - gastroesofagian: inhibitori de pomp protonic (doze de 2-3 ori normalul), prokinetice (metoclopramid, domperidon), dilataii endoscopice ale stricturilor - intestin subire: cure repetate cu rotirea antibioticelor mpotriva proliferrii florei colonice (eritromicina efect suplimentar prokinetic, amoxicilina, ciprofloxacina, tertracicline); n caz de pseudoobstrucie : repaus alimentar, sond nazogastric, alimentare parenteral intestin gros : constipaie (aport alimentar echilibrat, aport suplimentar lichide, laxative), diaree (loperamid, colestiramina, antibioterapie) 5.5. Tratamentul afectrii musculoarticulare - terapie fizical - AINS de elecie cox2 selective (desi nu exist studii controlate la pacienii cu sclerodermie), analgezice, paracetamol - miozita inflamatorie : corticosteroizi + metotrexat sau azatioprina 5.6. Tratamentul fibrozei pulmonare Fibroza pulmonar reprezint una dintre principalele cauze de mortalitate de aceea sunt importante evalurile periodice pentru diagnosticarea precoce a alveolitei fibrozante (lavaj bronhoalvelolar: neutrofilie, eozinofilie, TC cu rezoluie nalt : aspect de ground glass). Dintre toate schemele terapeutice ncercate n tratamentul fibrozei pulmonare cea recomandat n prezent dei beneficiile sunt

13

modeste este cea cu pulsuri lunare de Ciclofosfamida 10-15mg/kg asociate cu corticosteroizi (Prednison 20mg n terapie altern) timp de un an. Protocol de administrare a pulsterapiei cu Ciclofosfamid Estimai clearance-ul la creatinin prin metodele standard Calculai suprafaa corpului (m2): SC = h (cm) G (kg)/3600 Mod de administrare Ciclofosfamid (CY) Doza iniial CY 0.75g/m2 (0.5g/m2 de CY dac clearance-ul la creatinin este mai mic de o 1/3 din valoarea ateptat) Administrai CY n 150 mL soluie salin intravenos n 30-60 min (alternativ: doza echivalent de CY poate fi administrat oral pacienilor foarte motivai i compliani) HLG n zilele 10 i 14 dup fiecare tratament cu CY (pacientul trebuie sa amne prednisonul pn la efectuarea testelor de snge pentru a evita leucocitoza tranzitorie indus de corticosteroizi) Ajustai dozele urmtoare de CY pn la doza maxim de 1 g/m 2 astfel nct s meninei valoarea cea mai mic a leucocitelor >1500/L. Dac valoarea cea mai mic a leucocitelor devine <3000/L, descretei urmtoarea doz cu 25%.Scaderea sub 1500/mmc contrainidica pulsul Repetai dozele de CY lunar (sau la fiecare 3 sptmni n cazul pacienilor cu boal extrem de agresiv) pentru 6 luni (7 pulsuri), apoi la fiecare 3 luni pentru un an dup ce remisia este obinut (sediment urinar inactiv, proteinurie <1 g/zi, normalizarea complementului (i ideal i a anti-ADNdc), i fr activitate sau cu activitate minim lupic extrarenal). Terapia alternativ de ntreinere: azathioprin sau MMF pentru 1-2 ani Protejai vezica urinar mpotriva cistitei hemoragice indus de CY Meninei diureza cu dextroz 5% i soluie salin 0.45% (de ex., 2 L la 250 mL/h). n cazul miciunilor frecvente, continuai administrarea lichidelor orale n doz mare pentru 24 ore. Pacienii trebuie reinternai dac nu pot menine un aport de lichide adecvat. Luai n considerare Mesna (fiecare doz trebuie s reprezinte 20% din doza total de CY) intravenos sau oral la 0, 2, 4, i 6 ore dup administrarea CY. Mesna este n special important atunci cnd este dificil de a obine o diurez susinut sau dac pulsul de CY este administrat n ambulatoriu Dac se anticipeaz o diurez dificil de meninut (de ex., sindromul nefrotic sever) sau dificulti de micionare (de ex., vezica neurogen), inserai un cateter urinar cu trei ci, cu irigarea vezicii cu soluie de antibiotice standard (de ex., 3 L) sau soluie salin normal pentru 24 ore pentru a minimiza riscul de cistit hemoragic 14

Antiemetice (uzual administrate oral) Dexametazon 10 mg doz unic plus Antagoniti ai receptorilor serotoninei: granisetron (Kytril) 1 mg mpreun cu CY(n mod normal se va repeta doza dup 12 ore); ondansetron (Zofran) 8 mg de 3 ori pe zi pentru 1-2 zile Monitorizai balana lichidelor n timpul hidratrii. Cretei diureza dac pacientul dezvolt acumulare progresiv de fluide. Complicaiile puls-urilor cu CY Ateptate: grea i vrsturi (efect central al CY) n general controlate prin Antagoniti ai receptorilor serotoninei; tranzitoriu subierea firului de pr (rareori sever la doza de CY 1 g/m2) Comune: predispoziie semnificativ la infecii doar dac leucopenia nu este controlat; dezvoltarea moderat a herpes zoster (risc foarte mic de diseminare); infertilitate (brbai i femei); amenoree n funcie de vrsta pacientului n timpul tratamentului i de doza cumulat de CY. La femeile cu risc foarte mare de amenoree persistent, luai n considerare leuprolide 3.75 mg subcutan 2 sptmni nainte de fiecare doz de CY.La brbai, utilizai testosteron 100 mg intramuscular la fiecare 2 sptmni Administrarea iv are avantajul unei aciuni mai rapide si al unor efecte secundare reduse pe vezica urinar. Efectele secundare de care trebuie inut cont sunt : - constituionale ( slbiciune, iritabilitate, pierdere ponderal) - gastrointestinale (anorexie, great, vrsturi, diaree, dureri abdominale) - dermatologice (alopecie, modificari unghiale) - hematologice (leucopenie , anemie aplastic) - genitourinare (cistita hemoragic, fibroza vezicii urinare, insuficiena gonadal) - neoplazii (carcinom vezic, cervix, vulvar) - cardiopulmonare (fibroza pulmonar, necroza miocardic) - metabolice (secreie inadecvat de ADH)

5.7. Tratamentul crizei renale sclerodermice const n doze mari de inhibitori ai enzimei de conversie sau antagoniti ai receptorilor de angiotensin. Scopul este scderea ct mai rapid a TA sub 130/80mmHg, de preferat n primele 24ore. La pacienii nonresponsivi se pot asocia hidralazin sau blocante de calciu.In ciuda tratamentului pn la 30% dintre pacieni devin dependeni de dializ. 15

5.8. Tratamentul afectrii cardiace - antiaritmice - pace maker n caz de tulburri de conducere - tratament specific insuficienei cardiace - AINS, cure scurte de corticosteroizi n caz de pericardit 5.9. Tratamentul hipertensiunii pulmonare a) msuri generale (grad de recomandare IIa, nivel de eviden C) - limitarea efortului fizic - evitarea sejurului prelungit la altitudine i zborul n avioane nepresurizate - interveniile chirurgicale care necesit anestezie general trebuie minuios analizate - sarcina este contraindicat - evitarea infeciilor - meninerea unui nivel ct mai constant al hematocritului b) anticoagularea (grad de recomandare IIb, nivel de eviden C) c) diuretice (grad de recomandare I, nivel de evidenta C) asociate cu regim hiposodat indicate n caz de insuficien cardiac dreapt d) oxigenoterapia (grad de recomandare IIa, nivel de eviden C) indicat n caz de hipoxemie semnificativ (PaO<60mmHg) sau la efort e) ageni inotropi i digitalice (grad de recomandare IIb, nivel de eviden C) - Dopamina administrat pe perioade scurte poate fi benefic n tratamentul insuficienei cardiace drepte refractare - Digitalice sunt utilizate n tratamentul insuficienei cardiace drepte i al tulburrilor de ritm supraventriculare f) blocanii de calciu (grad de recomandare Iib, nivel de eviden C) - se folosesc doze mari ( diltiazem 180-360mg/zi, nifedipina 60-120mg/zi ) n funcie de tolerana individual 16

- din nefericire doar 7-10% rpund la tratament de aceea nainte de iniierea tratamentului se recomand test de vasodilataie n cursul cateterismului cardiac (definit ca responder dac PAPm si rezistena vasculara pulmonar scad cu >20% din valoarea iniial) g) analogi de prostaglandine determin relaxarea musculaturii netede vasculare, inhib proliferarea musculaturii netede i au efect antiagregant; rezervai claselor III-IV NYHA de HTAP Epoprostenol (grad de recomandare I, nivel de evidenta A) administrat intravenos continuu prin cateter venos tunelizat cu pompa portabil datorit timpului de njumtire foarte scurt doze progresiv crescnde 2-4 pn la 20-40ng/kg /min efecte secundare: hipotensiune, rash, cefalee, diaree, nelinite, dureri osoase, disconfort abdominal, grea, infecii locale, septicemii determin ameliorare hemodinamic, mbuntirea capacitii de efort, ameliorarea calitii vieii i supravieuirii Trepostinil (grad de recomandare IIa, nivel de eviden B) administrare prin cateter subcutanat doze progresiv crescnde 1,25 pana la 22ng/kg/min efecte secundare asemntoare epoprostenolului determin ameliorare hemodinamic, mbuntirea capacitii de efort, ameliorarea calitii vietii Iloprost (grad de recomandare IIa, nivel de eviden B pentru administrarea inhalatorie, C pentru administrarea iv ) 30 microg/doza 6-12 administrri inhalatorii/zi iv 0,5 pn la 2-4ng/kg/min efecte secundare : tuse, cefalee, dureri mandibulare determin ameliorare hemodinamic, mbuntirea capacitii de efort, ameliorarea calitii vieii Beraprost (grad de recomandare IIb, nivel de eviden B) 4 prize/zi de 80 microg

17

determin ameliorare hemodinamic, mbuntirea capacitii de efort, ameliorarea calitii vieii

h) anatagoniti ai receptorilor de endotelin Bosentan (grad de recomandare I, nivel de eviden A pentru clasa III NYHA, grad de recomandare IIa, nivel de eviden B pentru clasa IV ) doze intre 62,5 si 125mg de dou ori/zi monitorizare lunar a TGO, TGO determin ameliorare hemodinamic, creterea capacitii de efort , imbuntairea clasei funcionale NYHA se poate asocia analogilor de prostacicline anatagonist selectiv al receptorilor de endotelin A Sitaxentan (nivel de eviden B) i) Inhibitorii de 5fosfodiesteraz Sildenafil (grad de recomandare I, nivel de eviden A) - doze ntre 25-100mg de 3 ori/zi - efecte secundare: cefalee, flush, diaree, dispepsie, congestie nazal La pacienii refractari la cele menionate mai sus se recomand septostomie atrial sau transplant pulmonar. Avnd n vedere studiile RCT relativ puine i dificultatea de a le desfura, efectul unor medicamente nu este demonstrat, acestea fiind pe lista problemelor ce necesit rezolvare n viitorul apropiat. De exemplu, sartanii pentru fenomenul Raynaud, steroizii, ciclosporina A, micofenolatul mofetil, azatioprina, trasplantul autolog de celule stem pentru sclerodermie in general, sunt n agenda de lucru pentru demonstrarea eficacitii. Acestea sunt pe lista problemelor care ateapt rspuns n viitorul apropiat. Tinnd cont de heterogenicitatea acestei boli, complexitatea evalurii diagnostice i paleta larg de opiuni terapeutice, experii consider c ndrumarea spre un serviciu cu experien n tratamentul sclerodermiei este cu trie recomandat. . Terapie Indicaie 18 Nivel

Inhibitorii canalelor de calciu (nifedipine, nicardipine) Prostanoizi iloprost iv Bosentan Bosentan Sitaxentan Sildenafil Prostanoizi epoprostenol iv Methotrexat Ciclofosfamida Inhibitori enzima conversie Inhibitorii pompa protonica Prokinetice Antibiotice

Sdr Raynaud Sdr Raynaud, ulcere digitale active Ulcere digitale, prevenie, linia a doua Hipertensiune pulmonar Hipertensiune pulmonar Hipertensiune pulmonar Hipertensiune pulmonar Afectare cutanat Afectare pulmonar interstitial Criza renal sclerodermiform Reflux gastroesofagian, ulcere esofagiene, stricturi , etc Disfagie, reflux gastroesofagian, saietate precoce, balonare, etc Suprapopulare bacterian intestinal

evident A A A A/B A/B A/B A A A C B C D

7. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI

ACTIVITII

BOLII

EFICACITII

Heterogenitatea evolutiv i de severitate a bolii face dificil urmrirea eficacitaii tratamentului. Evaluarea pacienilor trebuie s cuprind evaluarea activitii bolii evaluarea afectrii de organ evaluare funcional evaluarea calitii vieii Pn n prezent nu exist nici un instrument/indice compozit pentru monitorizare activitii bolii. EsSG (Europena Scleroderma Study Group) a elaborat un chestionar ce cuprinde 10 item-uri (pentru forme cutanate difuze i limitate ): afectare cardiopulmonar scor Rodnan 19

afectarea vascular afectarea musculoarticular necroze digitale TLCO VSH>30mm/h hipocomplemetemia sclerodactilie artrite

Evalurile sunt ins greoaie astfel inct chestionarul nu e folosit de rutin Evaluare severitii bolii se stabilete n funcie de afectarea organic (ulceraii digitale, HTAP, fibroz pulmonar, malabsorbia, sindroame de pseudoobstrucie , scderea ponderal, tulburri de ritm i conducere, criza renal sclerodermic) . Se recomand examinri complete periodice mai ales n primii 3-5 ani cnd este riscul mai mare de apariie a afectrilor organice (echografie cardiac la 6 luni, probe funcionale respiratorii anual, monitorizare sptmnal TA, la 1-3 luni a creatininei). Evaluarea funcional folosete chestionarele HAQ disability index i SHAQ (5 scale VAS: starea general, sindrom Raynaud, ulceraii digitale, afectare pulmonar, gastrointestinal). Evaluarea calitii vieii se face cu ajutorul chestionarului SF36. Bibliografie 1.O Kowal- Bielecka, R Landewe, J Avouac et al - EULAR recommendations for the tratmen of szstemic sclerosis a report from the EULAR Scleroderma Trials amd Research Group (EUSTAR) ; Ann Rheum Dis 2009; 68,620-628 2.M.Hochberg Rheumatology , fourth edition , Mosby Elsevier, 2008 , PG 13611423 3. R.Ionescu- Esentialul in Reumatologie , ed. Amaltea 2007, pg 382-396

20

4. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology.- Galie N, Torbicki A, Barst R, et al Eur Heart J 2004 Dec;25(24):2243-78

21