Cuprins Introducere.................................................................................................3 Generaliti.................................................................................................4 Tehnologia de fabricare i condiionare industrial...................................7 Depozitare, transport................................................................................16 Caracterele i controlul calitii siropurilor..............................................17 Biofarmacie-biodisponibilitate.................................................................17 Concluziii.................................................................................................

18 Surse bibliografice...................................................................................19

Introducere Siropurile sunt cunoscute din cele mai vechi timpuri i aveau ca edulcorant mierea de albini. Zahrul era utilizat nc din antichitate nc de chinezi i a fost adus n Europa de Alexandru cel Mare n secolul IV .e.n. Mult vreme, zahrul a fost considerat ca medicament i era eliberat numai n farmacii. Siropurile alturi de soluii, rmne forma farmaceutic mult utilizat mai ales n medicaia pediatric. Siropurile sunt preparate farmaceutice lichide cu un coninut crescut de zahr, de consisten vscoas, destinate administrrii interne. Siropurile pot conine 2/3 din greutatea lor zahr; siropurile industriale au cel puin 40% zahr. n general, sunt preparate cu zaharoz n concentraie de 65% i au densitate de 1,32 care le asigur protecia antimicrobian. n categoria siropurilor sunt incluse toate preparatele lichide cu gust dulce, dens, sub form de soluii de uz intern, care au ca vehicul siropul. Zaharoza poate fi nlocuit cu glucoz, fructoz, zahr invertit sau alte zaharuri i deasemenea pot fi obinute siropuri din polioli, cu gust dulce, glicerol, sorbitol, xilitol, ct i cu edulcorani sintetici sau ageni viscozifiani, pentru a conferi viscozitate asemntoare siropului de zahr [3]. Siropurile pot conine una sau mai multe substane medicamentoase ct i substane auxiliare ca aromatizani, colorani, ageni antimicrobieni. Unele siropuri nu conin substane medicamentoase, ele sunt destinate pentru a fi utilizate ca vehicul pentru diferite forme farmaceutice lichide de uz intern. Industria de medicamente prepar i alte forme farmaceutice destinate realizrii de siropuri: Pulbere pentru siropuri - prezentare utilizat de industrie pentru unele specialiti cu stabilitate foarte limitat, care nu pot fi stocate sub form lichid (de exemplu unele antibiotice); Granulate pentru siropuri - form farmaceutic solid, prezentat n flacoane, care conin granulate bogate n zahr i substane medicamentoase, solubile sau insolubile. n momentul ntrebuinrii, bolnavul adaug o cantitate determinat de ap peste pulberea sau granulatul din flacon i prin agitare se obine ex tempore o soluie sau o suspensie zaharat, care se administreaz cu linguri dozatoare ce nsoete flaconul n ambalajul industrial. Siropul obinut se poate pstra o sptmn, la temperatura obinuit; Doze unitare de pulberi - condiionate n plicuri termosudabile care se dizolv n ap, n momentul ntrebuinrii, sunt cele mai moderne; Concentrate pentru siropuri - sunt preparate extractive cu volum redus, obinute prin diferite procedee de dizolvare, extracie i concentrare a unor produse vegetale. Aceste soluii 3

concentrate sunt diluate cu sirop i alcool, pentru a obine o concentraie alcoolic final care faciliteaz conservarea [1]. Forma farmaceutic de sirop ofer o serie de avantaje. Preparatele prezint gust dulce, aromat, culoare atractiv, miros plcut, fiind preferate n special n practica pediatric. Corecteaz gustul i mirosul neplcut al unor substane, se pot asocia diferite substane medicamentoase. Concentraia mare n zahr are i rolul de a asigura conservarea siropului. Siropurile ca soluii apoase ofer o mare biodisponibilitate, ele rezolv probleme de instabilitate a unor substane. Comparativ cu soluiile apoase de uz intern, asigur o protecie, asupra mucoasei gastrice, la aciunea iritant a unor componente asociate n sirop (cloralhidrat). Aceast form farmaceutic are i unele dezavantaje: stabilitate redus a substanelor medicamentoase n soluie; stabilitate mai mic dect soluiile de contaminare cu microorganisme, fungi, pot fermenta uor; sunt contraindicate la diabetici (siropuri cu zahr); ca i soluii ocup un volum i prezint o mas mai mare dect cele ale formelor solide, ceea ce impune spaii mari de depozitare i transport dificil. Generaliti Clasificarea siropurilor Siropurile se pot clasifica n funcie de criteriile: Coninut:
Simple; Compuse;

Modul de formulare:
Siropuri oficinale; Siropuri industriale;

Forma farmaceutic:
Siropuri medicamentoase (conin substane medicamentoase cu aciune terapeutic); Siropuri aromatizante (se utilizeaz ca edulcorant pentru acoperirea gustului neplcut al

unor substane medicamentoase);

Siropuri cu rol de vehicul n medicaia pediatric; Siropuri cu rol protector contra aciunii iritante a unor substane medicamentoase

(exemplu cloralhidrat);

Aciunea terapeutic: Expectorante; Tonice; 4

 Sedative; Purgative; Antiparazitare; Cu antibiotice;

Chimioterapice;
Antianemice [2].

Calea de administrare Siropurile se administreaz numai pe cale oral, pentru o aciune general mai ales (cele medicamentoase); se va ine seama de aceleai considerente prezentate la soluii. Formularea siropurilor Pentru a rezolva problemele de formulare ale siropurilor oficinale i industriale se va ine seama de aceleai considerente specificate la soluii. Obiectivele formulrii unui sirop constau n principal n: realizarea soluiilor substanelor medicamentoase; asigurarea stabilitii siropurilor; asigurarea caracteristicilor subiective (organoleptice) n scopul mririi acceptabilitii la bolnav; eficiena terapeutic. n general, fa de forma farmaceutic de soluie, siropurile prezint o stabilitate bun datorit coninutului ridicat n zahr, iar fabricarea la cald, prin strerilizare, asigur protecia contra microorganismelor. n timp i pstrate n condiii necorespunztoare, sub influena factorilor interni i externi, siropurile sufer modificri importante urmate de alterarea calitii lor. Cele mai importante modificri sunt: cristalizarea zahrului, hidroliza, fermentaia, apariia filamentelor de mucegaiuri, schimbarea culorii [7]. Hidroliza zaharozei poate s se produc n cursul fabricrii siropului i s se accentueze n cursul depozitrii, dar aceasta nu este considerat o alterare. Viteza de hidroliz este mult mai mare n siropurile acide; este accelerat de lumin, favorizat de dou enzime, glucozidaza (maltaza) i zahartaza (invertaza), prima acioneaz la pH neutru, a doua la pH 4,7 la care aciunea maltazei este nul. Proporiile eseniale ale siropurilor nu sunt radical schimbate, dar aceste transformri grbesc alterarea. Alte tipuri de alterri sunt date de substanele medicamentoase particulare din diferite siropuri. Prezena alcoolului n unele siropuri faciliteaz conservarea lor, dar utilizarea acestora este contraindicat la copii. Pentru asigurarea caracterelor subiective: aspect, culoare, gust, miros, se poate aduga aceleai substane auxiliare prezentate la soluii. Ca i la soluii, la formulare se vor stabili tehnologia de fabricaie, modul de condiionare i depozitare a siropurilor [4]. 5

Materii prime Pentru a prepara siropurile se utilizeaz urmtoarele materii prime: substane medicamentoase; substane auxiliare (zahrul, vehicule ca apa, ape aromatice, soluii extractive, adjuvani i aditivi). Substanele medicamentoase utilizate pentru fabricarea siropurilor trebuie s corespund acelorai condiii de calitate ca i pentru soluii. n cea mai mare parte a siropurilor, pentru preparare se utilizeaz zahrul oficinal, cristalizat sau buci, care conine 98-99,5 % zaharoz, 0,25-0,50 % ap, solubil pn la o concentraie de 85 %, n ap fiind stabil la pH 4-8. Se poate asocia cu sorbitolul, glicerolul sau alte substane care reduc tendina zaharozei la cristalizare. O manifestare a cristalizrii zaharozei este fenomenul cap-locking care produce, la partea superioar a sticlei i la interaciunea cu dopul, o blocare a deschiderii recipientului. Glucoza lichid este de asemenea utilizat n locul zahrului; ea este vscoas i confer soluiilor un miros i gust plcut. Ca solveni se utilizeaz: ap, soluii apoase concentrate, ape aromatice, soluii extractive (apoase, hidroalcoolice), sucuri de fructe [6]. Substanele adjuvante i aditivii sunt n general aceiai care sunt indicai i pentru soluii de uz intern: ageni de mrire a soluiilor, stabilizani, aromatizani, corectori de gust i miros, colorani, conservani. n plus se utilizeaz o serie de substane cu rol de clarificare, decolorare a siropurilor (crbune, caolin). Siropurile cu o concentraie mai mic n zahr, dect a siropului simplu (64 % zahr) se conserv cu amestec de ageni antimicrobieni 1,5 % nipagin-nipasol 1:9, sau ali conservani ca acid benzoic, clorur de benzalconiu, clorur de decualiniu. Prin dizolvare n alcool i amestecare cu sirop. Extractele concentrate pentru siropuri se prepar numai n industria, ele se utilizeaz la fabricarea siropurilor prin amestecare cu siropul simplu, n proporiile indicate; n general, se amestec 3 pri sirop i 1 parte extract. De asemena, tot n industie se prepar i sucurile de fructe care sunt utilizate pentru siropurile medicamentoase [5]. Tehnologia de fabricare i condiionare industrial n industria de medicamente, ca i n farmacie, siropurile se prepar respectnd aceleai reguli generale. Sunt necesare spaii de producie, echipamente, utilaje i recipiente cu o capacitate mare, corespunztoare lotului de fabricare. Spaii de producie Fabricarea siropurilor necesit spaii de lucru cu compartiment care s ndeplineasc aceleai condiii ca i pentru soluiile industriale. Echipament de producie Pentru fabricarea siropurilor se utilizeaz aceleai utilaje i instalaii ca i pentru soluii; recipiente cu perei dubli, numite fierbtoare cu manta, prin care circul vaporii de ap 6

supranclzii. Ele sunt confecionate din oel inoxidabil i sunt prevzute cu agitatoare, cu palete i sisteme de filtrare la cald. Randamente mari de producie se obin prin folosirea de baterii de recipiente de capacitate mare, din oel inoxidabil, n care se poate lucra la rece sau la cald [5]. Recipiente de condiionare Pentru condiionarea primar a siropurilor industriale se utilizeaz: flacoane de sticl incolor sau colorate, cu fundul plat, nsoite de linguri sau mensur dozatoare (din material plastic), sau flacoane presurizate prevzute cu un sistem dozator. Preparatele solide (pulberi, granulate pentru siropuri) se condiioneaz tot n recipiente de sticl, cu deschidere mai larg i nsoite de aceleai accesorii [7]. Fazele procesului tehnologic Siropurile se fabric n arje pe baza unei fie de fabricaie, ca de altfel toate medicamentele industriale. Fazele procesului tehnologic depind de metoda stabilit. Fabricarea siropurilor cuprinde urmtoarele faze: I. livrarea materiilor prime; cntrirea materiilor prime; dizolvarea zahrului; determinarea concentraiei n zahr i aducerea siropului la densitatea prevzut; clasificarea, decolorarea i filtrarea siropului; dispersarea substanelor medicamentoase i auxiliare; completarea la masa prevzut; stocarea intermediar (control produs semifinit); marcarea, gruparea, ambalarea [4]. Primele dou faze cuprind livrarea materiilor prime i cntrirea lor, conform fiei de fabricaie; ele se efectueaz la balane de precizie. Dizolvarea zahrului se poate efectua la rece sau la cald, dependent de termostabilitatea componentelor. II. Dizolvarea la rece se aplic dac vehiculul utilizat conine i substane termostabile. Se utilizeaz zaharalizoare, n care dizolvarea zahrului decurge n percolator (fig.1)

Fig.1. Designul unui percolator Zaharalizorul KLEIN-DETHAN este format dintr-un recipient cilindric din oel inoxidabil (A), prevzut cu capac (B); la jumtatea nalimii recipientului sunt plasate diafragme demontabile (C), ntre care se introduce materialul filtrant: hrtie de filtru, vat ntre 2 straturi de tifon, psl. Aceste diafragme se pot scoate i cura uor pentru schimbarea materialului filtrant. Zahrul se introduce n recipientul cilindric (D), plasat la partea superioar a aparatului. Se adaug solventul (apa distilat), care strbate straturile de zahr i-l dizolv; siropul este filtrat i colectat prin robinetul (r), aflat la partea inferioar. Aparatul este dotat cu un tub de nivel (N), n care se afl o bil (Z), ce arat concentraia siropului. Dizolvarea la cald este metoda cea mai frecvent utilizat n industrie. Apa i zahrul se introduc n recipientul din oel inoxidabil, prevzut cu sistem de nclzire (vapori de ap sau electric) i agitator. Se regleaz temperatura ntre 60-100C, n funcie de stabilitatea substanelor care urmeaz s fie dizolvate n continuare. nainte de a ncepe nclzirea instalaiei, se recomand umectarea total a zahrului, pentru a evita riscul caramelizrii pariale. n tot timpul operaiei de dizolvare, amestecul este agitat continuu, iar spuma care se formeaz se ndeprteaz. De asemenea, o parte din ap se poate evapora i este necesar diluarea siropului, care constituie faza urmtoare. n continuare, dup dizolvarea zahrului se adaug, sub agitare, diferitele substane asociate: stabilizani, conservani, eventual, componente care mpiedic recristalizarea zahrului: soluia de sorbitol, glicerol, colorani, aromatizani, corectori de gust, sub form de soluie apoas sau alcoolic [7]. III. Determinarea concentraiei n zahr i aducerea la densitatea prevzut nainte de operaia de filtrare a siropului se determin concentraia n zahr, respectiv densitatea siropului, care trebuie s corespund prevederilor din fia de fabricaie. Concentraia optim n zahr a siropului simplu este de 64%, respectiv 55-65% zaharoz i corespunde densitii de 1,2614-1,3207 (densitatea medie = 1,314) i un idice de refracie de 8

1,4464-1,4532. Controlul acestor parametri se efectueaz cu ajutorul densimetrului, zaharimetrului sau areometrului Baum. Aparatele industriale sunt prevzute cu zaharimetre, areometre, cu scal gradat, care indic direct concentraia n zahr a siropului, n tot timpul procesului de dizolvare, astfel nct operaia de dizolvare, respectiv nclzirea, se poate opri la concentraia prevzut [3].

Fig.2. Instalaia industrial pentru fabricarea siropurilor IV. Clarificarea, decolorarea i filtrarea siropurilor Operaia de clarificare se efectueaz numai dac este necesar i pentru a facilita o filtrare ulterioar. Ea const n modificarea preparrii prin nclzire uoar, pentru a coagula proteinele, sau prin adugarea de adjuvani de filtrare, care realizeaz un sirop limpede i incolor, prin reinerea particulelor solide sau lichide (coloidale) n suspensie. Calitatea unui sirop depinde n primul rnd de calitatea zahrului; dac acesta nu este bine rafinat el formeaz soluii tulburi i uor colorate. De asemenea, un sirop industrial semifinit poate fi neclar i datorit vehiculului (sucuri de fructe, soluii extractive). Clarificare siropurilor se efectueaz prin diferite procedee: fizice; fizico-chimice; biochimice.

Clarificarea prin procedeele fizice permite separarea mecanic a impuritilor din sirop, utiliznd ca ageni de clarificare: hrtia de filtru, sub form de past (1g hrtie de filtru pentru 1 kg sirop) : se tritureaz cu ap cald, pn cnd hrtia se transform n past; se preseaz pentru a se elimina apa i se adaug n

siropul fierbinte; se agit i se continu fierbere cteva minute; amestecul se filtreaz; metoda se utilizeaz i n farmacie; crbunele activ n concentraie de 2-5% : se amestec cu siropul fierbinte i se filtreaz printr-un material filtrant; o dat cu clarificarea se realizeaz i decolorarea siropului. Acest procedeu se aplic mai rar, datorit proprietilor adsorbante i catalitice ale crbunelui pentru substane (alcaloizi); eventual operaia se efectueaz numai pe siropul simplu, pentru decolorare, nainte de adugarea substanelor; colinul, silicatul de aluminiuhidratat, kiesselgur-ul, gelul de siliciu sunt produse anorganice, utilizate n concentraie de 2%, pentru clarificarea, mai ales, a siropurilor care conin mucilagii sau preparate extractive din plante; aceste substane au dezavantajul de a prezenta proprieti adsorbante; ele se agit cu siropul i apoi se filtreaz; talcul, n proporie de 10% realizeaz o bun clarificare a siropurilor, dar ngreuiaz operaia carbonatul de magneziu, oxidul de magneziu au proprieti clarifiante asemntoare talcului, alcoolul i apa sunt utilizate pentru clarificarea soluiilor extractive apoase (alcoolul) i de filtrare, datorit fineii pulberii; dar confer siropului o reacie alcalin (pH=10); respectiv a celor alcoolice, tincturi i extracte (apa). Siropul nu poate fi clarificat cu alcool, deoarece zahrul este insolubil n acest solvent i recristalizeaz. Agenii de clarificare sunt astfel alei nct s nu adsoarb nici substanele medicamentoase, nici alte componente importante din sirop: conservani, colorani [6]. Clarificarea prin mijloace chimice este foarte rar folosit, n special pentru siropurile care conin tanin; el este recipitat cu o soluie de albumin diluat. Procedeele biochimice se bazeaz pe clarificarea prin reacii enzimatice (fermentare) i se folosesc la clarificarea sucurilor de fructe (ciree, zmeur), pentru precipitarea materiilor proteice, a gumelor, mucilagiilor, pectinelor, spre a putea fi utilizate la prepararea siropurilor industriale. V. Filtrarea siropurilor n general o simpl filtrare este suficient pentru a se obine un sirop limpede. Ca materiale filtrante se folosesc: hrtia de filtru, plci filtrante din esturi diverse (bumbac, ln, fibre sintetice), adaptate la viscozitatea siropului (fig.3). Se folosesc filtre pres, la cald, cnd siropurile au fluiditate mare (fig.4a, 4b) [1].

10

Fig.3. Pnze filtrante

Fig.4a. Filtru pres cu rame

Fig.4b. Filtru pres cu camere

11

Fig.5. Filtru pres asamblat VI. Stocarea intermediar Aceast faz a procesului tehnologic necesit recipiente de stocare adecvate, bine nchise pentru a evita o posibil contaminare microbian. Se controleaz pH-ul, densitatea, concentraia n substane medicamentoase n vederea condiionrii. VII. Condiionarea siropului Pentru divizarea i condiionarea primar a siropurilor se utilizeaz aceleai linii automate ca i la soluii; n acest caz visozitatea siropului micoreaz viteza de curgere n recipiente. Nu se recomand condiionarea n flacoane a siropurilor fierbini (n care caz viscozitatea mai sczut mrete viteza de curgere), ntruct se favorizeaz condensarea vaporilor de ap pe pereii recipientelor. Aceasta duce la formarea unui strat de sirop diluat, la suprafaa preparatului, n care se dezvolt mai rapid microorganismele din aer, care eventual au contaminat produsul. Alte metode indic sterilizarea i pstrarea siropurilor n sticle sterilizate. Se condiioneaz n sticle pline , bine nchise (cel mult 1,000 g). Extractele concentrate pentru siropuri se utilizeaz pentru fabricare, prin amestecarea cu siropul simplu, n proporiile indicate. Pentru fabricarea extractelor concentrate se utilizeaz produse vegetale ca: eucalipt, poligala, speci pectorale, coaja de portocale, din care se prepar soluii extractive, dup o metod general. Astfel, produsul vegetal mrunit convenabil se macerez cu alcool de 80 timp de 24 de ore. Se adaug o anumit cantitate de ap cald i se infuzeaz 6 ore la 70C. Lichidul extractiv se separ prin storcerea reziduului; se obine soluia extractiv A i reziduul care este supus unei operaii de

12

digestie sau infuzare apoas, lichidul extractiv este filtrat, conducnd la soluia extractiv apoas D (fig.6) [5].

Fig.6. Fluxul tehnologic de obinere a unui concentrat pentru sirop Soluia extractiv A se supune distilrii i se obine un alcool aromatic B i un reziduu apos C; acest reziduu este amestecat cu soluia extractiv apoas D, se concentreaz, conducnd la soluia extractiv apoas E. De cele mai multe ori, soluia concentrat E, este amestecat cu o cantitate de alcool de 50, egal cu greutatea sa, pentru precipitarea pectinelor, mucilagiilor i a altor substane balast. n final, concentratul apos sau alcoolic E se amestec cu alcoolul aromatic B. La acest amestec se adaug sirop simplu i alcool de 95, pentru a avea un extract 1/10 i o concentraie alcoolic final de 20, ceea ce faciliteaz conservarea sa. Acest concentrat pentru siropuri se utilizeaz pentru fabricarea siropurilor industriale sau oficinale, prin amestecarea a 9 pri sirop i o parte extract. Pentru prepararea sucurilor de fructe care se utilizeaz n fabricarea siropurilor medicamentoase, se aplic operaia de presare, care const n extracia sucului dintr-un produs vegetal, supus la presiune puternic. n industrie se utilizeaz prese cu urub, prese continue sau hidraulice (fig.7 ). 13

Fig.7. Pres continu VIII. Marcare, grupare, ambalare Siropurile se grupeaz i se ambaleaz n mod asemntor cu soluiile. Adugarea de conservani se menioneaz pe etichet. Se grupeaz i se ambaleaz n pachete (a cte 20 flacoane) de hrtie, se aplic eticheta. Depozitare, transport Siropurile se depoziteaz la loc rcoros, ferit de lumin; cele care conin antibiotice, vitamine, sulfamide se pstrez n condiii de protecie la o temperatur ntre 2-25C, sau conform indicaiilor specificate pe eticheta produsului. Transportul se efectueaz n aceleai condiii ca i soluiile [4]. Fluxul tehnologic de fabricare a siropurilor este prezentat n fig.8.

Fig.8. Fluxul tehnologic de fabricare a siropurilor Caracterele i controlul calitii siropurilor Siropurile sunt soluii limpezi sau slab opalescente, avnd gustul i mirosul componentelor sau al aromatizantului folosit.

14

n general aspectul siropurilor industriale depinde de claritate u culoare. n design-ul unui sirop, alegerea culorii se efectueaz de obicei n legtur cu aroma: de exemplu culoarea verde, albastr pentru ment; roie pentru viine sau ciree, utiliznd aromatizani i conservani admii de Ministerul Sntii. Controlul soluiei const n identificarea i determinarea substanelor medicamentoase, determinarea zahrului, a indicelui de refracie, a densitii relative, pH-ului, masa total pe recipient [7]. Biofarmacie-biodisponibilitate Siropurile, fiind soluii apoase orale, prezint acelai loc n scara biodisponibilitii formelor farmaceutice orale, avnd o eliberare rapid a substanei medicamentoase: soluii > siropuri > emulsii > suspensii [2].

15

Concluzii

16

Surse bibliografice 1) Chimia i tehnologia medical, C. Oniscu, Editura Tehnic, Bucureti, 1988 2) Farmacopeea romn, ed. a X-a, Editura Medical, Bucureti, 1993 3) Tehnologii farmaceutice industriale, Sorin Leucu, Dacia, 2001 4) Tehnologii farmaceutice, Iuliana Popovici, Polirom, Iai, 2009 5) www.scribd.com 6) www.facultate.regielive.ro 7) www.scritube.com

17

18

19