Virusurile hepatitice

Se cunosc 7 virusuri hepatice: notate de la AG Aparin unor familii distincte Caracteristici diferite: genom, replicare, evoluie a infeciei, ci de transmitere Comun-tropism principal pentru hepatocite Toate aceste virusuri determin hepatita. Familie TransmitereDebut Incubai Severitat MortalitatCronicizare Viru Genom e e n e s infecia n faza acut acut A Picornaviridae fecal-oral acut 20-50 medie sub 0,5% NU ARN zile B Hepadnavirid -parenteral acut 45-160 uneori 1-2% DA ae -sexual sau zile ridicat ADN - vertical insidio s intrafamilia l C Flaviviridae -parenteral variabi 14-180 de obicei 0,5-1% DA ARN -sexual l zile forme -vertical subclinic e D viroid-like -parenteral variabi 15-60 variabil ridicat DA ARN -sexual l zile E nencadrat fecal-oral acut 15-50 medie 1-2% NU ARN zile sau Gravide : sever 20% (la gravide) F nencadrat nonacut ? ? ? ? ADN parenteral G Flaviviridae parenteral ? ? ? ? posibil ? (GB) ARN TT Paracircovirid parenteral ? ? variabil ? DA ae (transfuzii) (propunere) PM Circoviridae ? ? ? ? ?

(propunere) Virusul hepatitei A Fam: Picornaviridae Gen: Hepatovirus Form : sferic, diametru 27 nm Genomul : ARN monocatenar Nu prezint anvelop. Capsida : simetrie icosaiedric conine 4 proteine virale structurale VP1-VP4

Transmiterea pe cale fecal-oral Rezist perioad ndelungat n mediu umed Sursa de infecie este omul bolnav Sediul iniial de replicare este intestinul, apoi urmeaz perioada de viremie i virusul ajunge la ficat Se replic n hepatocit i determin necroza Incubaia : 20-50 zile Frecvena infeciilor asimptomatice este crescut, mai ales la copii. Formele clinic manifeste debuteaz de obicei cu fenomene digestive (greuri, vrsturi) urmate de icter la nivelul tegumentelor i mucoaselor. Faza icteric se remite n decurs de o lun. complicaiile sunt extrem de rare, mortalitatea sczut i este urmat de o imunitate durabil (anticorpi protectori ). Vindecarea este regul Imunitate durabil Diagnostic de laborator Nu se cultiv pe culturi de celule Metode de evideniere : imunomicroscopia electronic, detectarea antigenelor virale prin teste imunoenzimatice sau radioimune, hibridizarea cu sonda ARN sau ADN, PCR. Serologie Evidenierea AC serici specifici IgM anti-HAV (+ de la debutul fazei icterice ) prin ELISA sau RIA. Testul este pozitiv ncepnd de la debutul fazei icterice, urmnd ca titrul IgM anti-HAV s scad n cteva sptmni pn la cteva luni, fiind nlocuii de anticorpii IgG anti-HAV care persist timp ndelungat (practic toat viaa). Dup faza acut, AC anti-HAV din clasa Ig G - un timp nedefinit(pacienii cu anticorpi serici anti-HAV imuni la reinfecie) Testarea IgG anti-HAV este util pentru detectarea unei infecii cu HAV n antecedente sau pentru testarea eficienei vaccinrii. Testul pozitiv denot imunitate durabil (natural sau vaccinal).

Profilaxie Nespecific : Msuri igieno-sanitare Specific : Imunizarea pasiv cu gama- globuline polivalente (la cel mult 15 zile de la infecie); Durata proteciei este de 4-6 luni. Imunizarea activ cu vaccin viral inactivat (im) Virusul hepatitei B Fam Hepadnaviridae Morfologie i structur Virionul complet Dane cu diametru 42 nm Formaiuni sferice sau tubulare care sunt Ag de suprafa (Ag HBs) cu diametru de 22nm Virionul complet : anvelop, capsid, genom Genomul este cel mai mic genom ADN viral cunoscut dintre cele care infecteaz omul i animalele. Structura ADN este asimetric i const dintr-un lan lung circular, cu polaritate negativ (L) care este legat de un lan scurt, cu polaritate pozitiv i cu lungime variabil (S). Aceast asimetrie este hotrtoare pentru replicarea viral. Antigene i anticorpi Ag de suprafa (Ag HBs) i Ac fa de acesta (Ac HBs) ; se gsete att n ser ct i intrahepatocitar, sub form liber (sfere, tubuli) sau ncorporat n particulele Dane. Ag miezului (Ag HBc) i Ac fa de acesta (Ac BHc de tip IgM i IgG); se gsete doar n nucleul hepatocitelor infectate (nu apare n ser), ns o poriune solubil a sa este eliberat prin proteoliz la nivelul membranei hepatocitare ajungnd astfel n snge sub forma AgHBe. Cu alte cuvinte, prezena AgHBe n ser denot prezena AgHBc n hepatocit i replicarea viral activ Ag e (Ag HBe) i Ac fa de acesta (Ac HBe) Transmitere : perinatal, contact sexual, contact cu snge i produse de snge, transplant de organe i esuturi, manopere percutanate cu instrumente contaminate Replicare : intrahepatocitar apoi eliberarea n snge viremie; n urma replicrii active a HBV intrahepatocitar, un mare numr de virioni complei (particule Dane) precum i particule incomplete sferice i tubulare (AgHBs) sunt eliberai n snge. Viremia HBV este extrem de ridicat (pn la 1010 virioni / ml.) ceea ce explic contagiozitatea extrem de mare a subiecilor infectai. 3

 n afara hepatocitelor sunt infectate i celulele epiteliale ale cailor biliare, celulele endoteliale hepatice, pancreatice, renale, tegumentare, leucocitele Infectia cu HVB- total diferit de cea cu HVA n timpul infeciei acute, modificrile hepatice sunt similare cu cele din infecia cu HAV, cu deosebirea c o parte din hepatocite prezint aglomerri extrem de importante de AgHBs produs n exces. n cazurile de infecii cronice HBV, aspectele histologice hepatice variaz de la modificri minimale pn la noduli cirotici ce constituie la o parte din cazuri stadii precoce ale dezvoltrii carcinomului hepatocelular primar. Sindroame clinice 1. Hepatita acut inaparent sau asimptomatic : decelarea accidental prin teste biochimice(1/3) 2. Hepatita acut simptomatic : evoluie tipic cu fenomene digestive, fatigabilitate i icter sau atipic(1/3) 3. Statusul de purttor asimptomatic : caracterizat prin prezena n snge Ag HBs +/- Ac HBc de tip IgG. 4. Hepatitele cronice i ciroza hepatic :Ag HBs este sau nu asociat cu markeri de replicare viral i apar modificri hepatice histologice 5. Carcinomul heparocelular primar : apare prin malignizarea sau nu a unei ciroze induse de HBV Aduli- 90 % din cazuri evolueaz spre vindecare -10% devin purttori cronici La copii infecia are prognostic rezervat La nou nscui din mame infectate rata cronicizrii poate ajunge la 90 % Diagnostic de laborator Teste specifice : metode imunoenzimatice, HAI, ME, tehnici de biologie molecular 3 sisteme majore antigen-anticorp: -Ag HBs\ Ac HBs -Ag HBc\ AcHBc -Ag HBe\ Ac HBe ME Tehnici de biologie molecular- Hibridizarea cu sonde ADN Teste nespecifice : sunt utile pentru a stabili gradul de afectare hepatic fr a putea da o orientare etiologic creterea TGP i TGO scderea protrombinemiei creterea bilirubinemiei Profilaxie Msuri nespecifice : msuri generale de protecie

 Msuri specifice : Profilaxie pasiv : Ig specifice anti-HBs Profilaxie activ : vaccinuri (Engerix B, i.m., 3 doze n decurs de 6 luni ) Virusul hepatitei D HDV a fost decelat n hepatocitele unor pacieni infectai cu HBV (Ag delta) Morfologie i structur Particulele HDV sunt constituite dintr-o anvelop extern lipidic i o molecul de ARN. HDV este un viroid de 35 nm cu dubl anvelop Sinteza anvelopei interne format de Ag delta depinde de genomul HDV. Patogenez 1. Infecia nu se poate produce n absena HBV, transmiterea de obicei pe cale parenteral; transmiterea pe cale sexual este mai puin eficace dect n cazul HBV. 1. Grupe de risc : toxicomanii, pacieni cu tratamente injectabile multiple (prin folosirea n comun a acelor i seringilor), pacienii cu tratamente injectabile multiple cu fraciuni plasmatice, imigranii din zonele delta-endemice i purttorii HBV supui riscului infeciei cu HDV. 2. Incubaia : 21-60 zile 3. Debut acut, icter variabil 4. Portajul cronic st la originea a peste 30% din decesele raportate n formele cronice. Exist dou forme de infecie acut : co-infecia i suprainfecia. In cazul co-infeciei, subiectul este simultan infectat cu HBV i HDV. Evoluia spre cronicizare este rar (5% din cazuri). Detectarea ARN-HDV n ser i a AgHD n ficat sunt posibile n cursul incubaiei, ulterior apariiei AgHBs n ser. Dup dispariia AgHBs, replicarea HDV i boala diminu; doar serologia permite supoziia de co-infecie HBV-HDV. In cazul suprainfeciei cu HDV a unui purttor cronic de HBV, evoluia spre cronicizare se produce n peste 80% din cazuri, cu persistena AgHD n ficat. Mortalitatea formelor acute este de 2-20% i este determinat de evoluiile fulminante. Deci, formele cronice rezult cel mai des prin suprainfecia unui purttor cronic HBV. Aceast form se caracterizeaz prin creterea nivelurilor transaminazelor cu caracter persistent, nsoit de apariia anticorpilor anti-HDV care sunt prezeni n titruri mari, durabile. ARN-HDV persist n ser i 70-80% din formele cronice evolueaz spre ciroz. Aceast evoluie se produce adesea n mai puin de 2 ani (15% din cazuri). Diagnostic de laborator Serologic : evidenierea Ac HD, IgM-HD i IgG-HD Tehnici de biologie molecular : PCR Virusul hepatitei C Fam. Flaviviridae Gen Hepacivirus Morfologie i structur: Form sferic, diam. 55-65nm. 5

Virionul : anvelop, capsid i genom ARN monocatenar Variabilitate genetica -103 mutatii/ nucleotid/ an-variabilitate genic extrem de ridicat a ARN-HCV Implicaii majore att n patogeneza ct i n profilaxie i tratament Patogenez 1. Transmitere : parenteral, sexual 2. Risc crescut : toxicomanii, persoanele transfuzate, nou nscuii mamelor infectate 3. Manifestri hepatice : - Incubaia 180 zile - Teste de hepatocitoliz sunt moderat crescute - 60-80 % din cazuri infecia se cronicizeaz; Riscul de dezvoltare a unei ciroze hepatice i / sau a carcinomului hepatocelular primar exist i este augmentat n cazul asocierii altor factori de agresiune hepatic (alcool, infecie HBV cronic). Patogenez Manifestri extrahepatice: sunt urmarea faptului c HCV nu posed numai tropism hepatocitar. Patologia extra-hepatic indus de HCV cuprinde o serie de afeciuni cu mecanisme patogenetice mai mult sau mai puin elucidate : 1 - Anomalii imunologice Mecanisme : formare de complexe imune circulante (crioglobulinemiile mixte anterior considerate "eseniale") mecanisme autoimune Manifestri clinice : cutanate (purpur), articulare (artrite), nervoase (neuropatii senzitive periferice), renale (glomerulonefrita membrano-proliferativ), tiroidiene (tiroidite autoimune) 2 - Porfiria cutanat tardiv (forma sporadic) - deficiena enzimei hepatice uroporfirinogen-decarboxilaza Mecanism : incomplet elucidat (probabil HCV joac rol de declanare a maladiei pe un fond genetic predispus) 3 - Lichenul plan - legtur incomplet elucidat cu infecia HCV 4 - Sindromul Gougerot-Sjogren - (sialadenita limfocitar) - idem Diagnostic de laborator Serologic : Teste de depistare (ELISA) Teste de validare (RIBA) Tehnici de biologie molecular : PCR Profilaxie : idem HBV (vaccinarea este nc n studiu). Hepatita E Fam. Caliciviridae Virion lipsit de anvelop, form sferic, diam. 27-34 nm Transmitere fecal-oral Replicare iniial este n intestin, apoi o viremie scurt i infectarea hepatocitului cu hepatocitoliz i inflamaie local

 Infecia are multe puncte comune cu infecia HAV calea de transmitere fecal-oral, replicarea intrahepatocitar se parcurg etape similare : sediul iniial de replicare este intestinul (excreie intens de virioni), urmeaz apoi o viremie de scurt durat i infectarea hepatocitului cu hepatocitoliz i inflamaie local (nu prin efect citopatic direct, ci prin rspunsul imun al gazdei). Nu se cunosc date care s ateste evoluia cronic. Anticorpii de tip IgM apar concomitent cu creterea transaminazelor i apoi titrul lor scade treptat (n decurs de 3 luni) fiind nlocuii cu IgG-HEV. Persistena n ser a anticorpilor de tip IgG este mai redus dect n infecia cu HAV. IgG-HEV se negativeaz n civa ani. n peste jumtate din cazuri infecia HEV este asimptomatic, formele manifeste clinic fiind mai frecvente la adolesceni i aduli tineri. Evoluia infeciei este benign, cu excepia situaiilor cnd ea survine la gravide. Infectarea gravidelor evolueaz sever, cu forme fulminante urmate de deces n pn la 20% din cazuri. Diagnostic de laborator A. Diagnostic direct Evidenierea HEV n scaun prin ME este relativ dificil, din aceleai motive ca n infecia HAV. HEV poate fi detectat prin imunomicroscopie electronic, iar genomul viral poate fi pus n eviden prin tehnici de biologie molecular (PCR). B. Diagnostic indirect Const n decelarea anticorpilor anti-HEV n ser. Se utilizeaz tehnici ELISA i Western blot. Diagnosticul ar necesita (ca i n cazul hepatitei A) detectarea IgMHEV, care nc nu este de uz curent. Hepatita F Virus ADN , dublu catenar, 27-37nm A fost identificat n cazuri de hepatite cu transmitere non-parenteral non-A nonE (i non-B, non-C, non-D), semnalate n mai multe ri. Virusul a fost denumit HFV (Hepatitis French Virus). Grupul virusurilor hepatitice GB Hepatite acute cu transmitere parenteral Se cunosc GB-A, GB-B, GB-C discutabil GB - iniialele unui chirurg care a dezvoltat o hepatit acut i n serul cruia a fost identificat pentru prima dat Un al treilea virus GB (GBV-C) a fost recent identificat, discutndu-se posibila sa implicare n hepatite cronice. S-a demonstrat ulterior c este vorba de 3 tulpini virale care au fost ncadrate n familia Flaviviridae, genul VHG/VHG-BC. Virusul hepatitic TT (HTTV) A fost evideniat n serul unor pacieni cu hepatit non-(A-G) i cu niveluri crescute ale transaminazelor serice. Virusul are caractere comune cu 7

parvovirusurile i cu circovirusurile, fiind totui distinct de acestea, motiv pentru care s-a propus ncadrarea sa ntr-o nou familie: Paracircoviridae. Denumirea sa a fost dat dup iniialele pacientului la care a fost izolat pentru prima dat dar este de asemenea sugestiv pentru calea de transmitere transfuzional (hepatitis transfusion transmitted virus). Genom ADN monocatenar cu polaritate negativ, circular (covalent nchis). Variabilitate genetic ridicat comparativ cu alte virusuri ADN (genomul prezint 3 regiuni hipervariabile. S-au izolat pn n prezent 16 genotipuri HTTV. Aspecte clinice Se pare c HTTV poate determina infecii persistente. A fost izolat n serul unor pacieni cu hepatite acute i cronice non (A-G) dar i la donatori de snge.

Virusul hepatitic PM (VPM) Virusul a fost izolat din serul unui pacient cu hepatit acut non (A-E) constatndu-se similitudini cu HTTV dar i diferene genomice care au dus la ncadrarea sa n familia Circoviridae, ntr-un grup aparte. Virusuri secundar hepatotrope Afectarea hepatic se poate produce ca fenomen asociat i n alte infecii virale cum sunt: Infecii virale cu grad ridicat de agresivitate: hepatitele din infeciile cu v. febrei galbene (v. amaril), v. febrei Rift Valley, arenavirusuri (v. febrei de Lassa), filovirusuri (v. Marburg i v. Ebola) Infecii virale la pacieni imunosupresai: herpesvirusuri (CMV, HSV, EBV, VZV) Infecii virale sistemice cu afectare hepatic: adenovirusuri, enterovirusuri, paramyxovirusuri, togavirusuri pot determina grade variate de afectare hepatic asociat manifestrilor principale