ANTIBIOTICE Pentru clinicienii de astzi, antibioticele reprezint monstrul sacru al terapeuticii.

ntr-adevr, ncepnd din anul 1940, antibioticele au adus cele mai mari beneficii terapeutice, reprezentnd medicaia cu cea mai frecvent prescriere. Rezultatele benefice initiale sunt astzi ntunecate de numeroase reactii adverse, dar mai ales de schimbarea ecologiei microbiene prin aparitia germenilor rezistenti partial sau total la antibioticele clasice si de rezerv. Clasificarea antibioticelor Substantele antimicrobiene sunt mprtite n sase mari categorii: betalactamine; nlocuitori ai betalactaminelor (n sensibilizare si rezistent); aminoglicozide si polipeptide; antibiotice clasice cu spectru larg; chimioterapice sistemice si urinare; tuberculostatice. BETALACTAMINELE Betalactaminele, cu nucleu betalactam, grupul de antibiotice cel mai important si cu membrii cei mai numerosi, reunesc patru familii principale: peniciline naturale si semisintetice (7 generatii); carbapeneme; monobactami; cefalosporine (3 generaii). PENICILINE Peniciline naturale Penicilinele naturale se obtin din ciupercile genului Penicillium (notatum, chrysogenum, crustosum); ele au un nucleu betalactamic biciclic (acidul 6 aminopenicilanic). Generatia I cuprinde peste 20 de tipuri de peniciline biosintetice, naturale (penicilinele: G, X, F, K, Vetc). Benzilpenicilina Penicilina G Este cea mai cunoscut penicilin natural, n practic folosindu-se srurile sale anorganice (de sodiu, potasiu), numite dat fiind puritatea lor peniciline cristaline, termostabile si solubile n ap. n plus, se utilizeaz des si srurile organice ale penicilinei (insolubile, deci, n suspensii apoase), cea mai utilizat fiind sarea procainic. Benzilpenicilina cristalin Penicilina este o substant alb, inodor, amar. Este instabil n solutii apoase (se hidrolizeaz), de aceea solutiile de penicilin nu se pstreaz mai mult de 24 de ore la frigider. Penicilina se absoarbe foarte bine administrat intramuscular. Difuzeaz apoi n snge, n 15 30 de minute instalndu-se o penicilinemie maxim, care se mentine astfel aproximativ 3 ore, dup care diminu si dispare din snge. n practic, repetarea injectiilor se face la maxim 6 ore. Penicilina ptrunde bine n tesuturi, dar aproape deloc n tesutul nervos, meninge, mduv osoas, lichidul cefalorahidian si placent. Difuzeaz foarte greu prin seroase (pleur, pericard, articulatii etc) datorit moleculei mari, dar si faptului c se combin cu albuminele serice. Ca mecanism de actiune, penicilina mpiedic procesul de formare al peretelui celular bacterian (celulele microbiene, lipsite de perete, sunt expuse fortelor osmotice si mor). Ca urmare, n interiorul bacteriei se acumuleaz produsi care stnjenesc sinteza de proteine si acizi nucleici, bacteriile devin gigante, nu se mai pot nmulti si se autolizeaz (efect bactericid). Datorit activittii bactericide, penicilina G cristalin si pstreaz, dup aproape cinci decenii, indicatia major de electie asupra bacteriilor (Gram pozitive) care nu si-au selectat mutante rezistente; streptococi beta-hemolitici, pneumococi, streptococi viridans, stafilococi albi si aurii nesecretori de penicilinaz, coci gram pozitivi anaerobi, neiserii, bacil crbunos, clostridii anaerobe, corinebacterii, listerii, spirochete, leptospire, fusobacterii, actinomicete, unele pasteurele si altele.
1

Consecutiv acestei activitti, penicilina G se foloseste larg, fie n monoterapie, fie n asociere sinergic cu aminoglicozidele (streptomicina) n variate infectii specifice, indiferent de gravitate. Astfel, penicilina G rmne antibioticul de prim alegere n infectii streptococice, n pneumonia crupal, n antrax, rujet, crbune emfizematos, gangren gazoas, spiroketoz aviar, listerioz, leptospiroze. Solutiile injectabile se prepar aseptic, calculnd 100.000 U.I./ml ser fiziologic sau ser glucozat; solutiile se vor folosi n urmtoarele 24 de ore. Durata tratamentului este de 5 7 zile si se continu 1 2 zile si dup vindecare. Dozele se administreaz din 6 n 6 ore, intramuscular, prima doz fiind de atac. Rezultatele optime se obtin prin asocierea cu alte chimioterapice (dar nu cu tetracicline sau cloramfenicol). n cazul infectiilor pleurale, pericardice, peritoneale, articulare, solutia de antibiotic se va introduce direct n aceste cavitti (in situ), dup eliminarea n prealabil a produsilor patologici ai inflamatiei (puroi etc), o dat la 12 24 de ore, 200.000 400.000 U.I la A.M. si 50.000 80.000 U.I. la celelalte specii. Intraarticular, concentratia solutiilor va fi mai mare - 20.000 U.I./3 5 ml vehicul, doza putndu-se repeta. n comert sunt flacoane de 200.000 U.I., 400.000 U.I., 1.000.000 U.I., 5.000.000 U.I. Fenoximetilpenicilina Penicilina V Ospen Oracilina Este o penicilin natural, care se obtine prin biosintez, cu spectru similar cu al penicilinei G. Pulbere cristalin, alb, fr miros, cu gust amar, foarte greu solubil n ap, stabil n mediul acid din stomac (antiacid, ca si feneticilina si propicilina peniciline potasice), de uz oral. . Intercalarea dozelor de penicilin V, alternnd cu administrri de penicilin G, are efect tip probenicid (mpiedic procesul de secretie tubular a penicilinei), de mentinere mai ndelungat a nivelelor serice ridicate ale penicilinemiei. n comert exist comprimate de 200.000 U.I. PENICILINE DE SEMISINTEZ (ANTISTAFILOCOCICE GENERAIA A II-A) Penicilinele semisintetice antipenicilinazice (au proprietatea de a rezista penicilinazei stafilococice si colibacilare) cuprind meticilina si grupul izoxazolilpenicilinelor. Aceste peniciline se pot administra per os, posed un spectru larg de actiune, dau niveluri sanguine ridicate (dar scurte), motiv pentru care se repet la 6 ore. Toate sunt pulberi albe, solubile n ap, dozele orientative (pro dosis) fiind de 20 mg/kgc. Meticilina sodic, de uz exclusiv parenteral, nu mai este folosit astzi att din cauza proportiei ridicate de stafilococi meticilino-rezisteni (15 30 %), ct si a frecventei mai mari a reactiilor adverse (nefrotoxicitate). Grupul izoxazolil cuprinde oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxaciclina si nafcilina (cele mai active) de uz oral dar si parenteral. Oxacilina sodic - indicatia major, aproape exclusiv, este reprezentat de infectiile severe cu stafilococi penicilino-rezisteti, productori de penicilinaz. n comert, exist capsule operculate de 0,25 g si 0,5 g, flacoane a 0,25 g, 0,5 g si 1 g. AMINOPENICILINE GENERAIA A III-A Sunt substante care au o structur chimic asemntoare penicilinei G, cu spectru antimicrobian lrgit, fiind active si pe unii dintre germenii Gram negativi. Diferentele dintre aminopeniciline constau, n special, n procentul de biodisponibilitate sistemic, rezultat n urma administrrii orale a acestora.
2

Ampicilina sodic este o pulbere alb, higroscopic, inodor, amar, fiind bactericid la concentratii putin superioare celor bacteriostatice. Biodisponibilitatea sistemic, dup administrarea oral, este de 50 %. Ampicilina este o penicilin cu spectru larg, activ pe unii dintre bacilii gram negativi. Astfel, pe lng toti germenii penicilino-sensibili, ampicilina este activ pe enterococul penicilinorezistent, precum si pe hemofili si colibacili: unele tulpini de Proteus, klebsielele si salmonelele sunt sensibile. - este inactiv pe Piocianic, Enterobacter , Bacteroides fragilis si pe stafilococii secretori de penicilinaz. Ampicilina are concentrare biliar nalt (antibiotic biliar); se concentreaz mai bine dect penicilina n lichidul cefalorahidian si n parenchimul renal. Amoxicilina este o alfa-amino-p-hidroxibenzil-penicilin, de uz oral si parenteral, cu o biodisponibilitate superioar ampicilinei, absorbtia intestinal fiind aproape complet, neafectat de alimente si sucul gastric (este mai rezistent la aceasta dect ampicilina); are reactii adverse mai reduse si eficacitate mai bun n infectiile pulmonare, n boli diareice, n infectiile urinare, genitale si mamare. BETALACTAMAZELE SI INHIBITORII DE BETALACTAMAZE n ultimele trei decenii, selectarea mutantelor bacteriene rezistente fat de betalactamine, n general si fat de familia penicilinelor, n special, a devenit problema nr. 1 a antibioterapiei. Bacteriile rezistente produc enzime capabile s scindeze legtura betalactamic a penicilinelor, anulndu-le actiunea antibacterian. Aceste enzime denumite betalactamaze, pot fi penicilinaze, cefalosporinaze sau cu spectru larg. Betalactamazele produse de stafilococii aurii si epidermidis sunt exoenzime, care inactiveaz penicilinele, ampicilinele, carbenicilinele si acilureidopenicilinele, dar nu si oxacilinele si majoritatea cefalosporinelor. Beatalactamazele produse de bacteriile Gram negative sunt endoenzime si sunt mprtite n sase clase. Strategia combaterii bacteriilor rezistente, secretoare de betalactamaze a avut n vedere dou obiective: - descoperirea de noi antibiotice rezistente la betalactamaze (de exemplu, cefalosporinele din generaia a III-a si aztreonamul, care nu sunt inactivate de betalactamaza piocianicului). - descoperirea unor substante capabile s distrug betalactamazele, bacteria rezistent redevenind sensibil la antibiotic; acest al doilea obiectiv a fost realizat prin introducerea n terapeutic a asocierilor ntre peniciline cu inhibitori de betalactamaze. Acidul clavulanic produs de Streptomices clavulagerus, inhib ireversibil betalactamazele plasmatice si cromozomiale ale stafilococului auriu si gonococului, precum si pe cele ale bacteriilor Gram negative din clasele a II-a, a III-a, a IV-a, a V-a si a VI-a (nu si pe cele din clasa I, respectiv piocianic si enterobacter). Acidul clavulanic actioneaz ca un inhibitor sinucigas. Asociat cu un antibiotic cu spectru larg, se comport ca un partener de sacrificare, protejnd antibioticul care nu mai este inactivat de betalactamaza nlturat. Astfel, de mare valoare terapeutic este combinatia Amoxicilin + Clavulanat de potasiu. Doza oral este de 10 mg/kgc, de 2 ori/zi, timp de 5 7 zile. Prezentare comercial: Klamox (Augumentin) comprimate cu 0,250 g amoxicilin si 0,125 g clavulanat de potasiu; Amoksiklav pulbere hidrosolubil 12,5 %; Synulox suspensie injectabil (0,5 ml/10 kgc, 3 5 zile) n flacoane de 100 ml, etc. O alt combinatie este cea dintre Ticarcilin + Clavulanat de potasiu, denumit Timentin, are aceleasi calitti ca si combinatia de mai sus, dar n plus, este activ si pe piocianic.
3

Recent sunt introduse n terapie asocieri de ureidopeniciline cu acid clavulanic. Sulbactamul este un inhibitor de betalactamaz care se utilizeaz n asociere cu ampicilina (preparatele comerciale Sultamicin si Unasyn). Are un spectru de activitate antimicrobian similar cu al acidului clavulanic, dar este un inhibitor mai slab dect acesta din urm. Asocierea Ampicilin (2 pri) cu sulbactam (1 parte), respectiv 2/1 , are ca rezultat extinderea spectrului ampicilinei la stafilococul auriu (secretor de penicilinaz) si la unii bacili Gram negativi secretori de betalactamaze. n curs de producere sunt asocieri de sulbactam cu ureidopeniciline. CARBAPENEME Acest grup de betalactamine are la baz un nucleu carbapenemic. Tienamicina izolat n 1976 din Streptomyces cattleya, s-a dovedit a fi foarte activ asupra unei mari varietti de microorganisme, inclusiv fat de betalactamaza produs de Pseudomonas spp. Imipenemul combin puterea penicilinelor pe germenii Gram pozitivi (acoperind 90 % din enterococii si stafilococii rezisteni) cu cea a aminoglicozidelor si cefalosporinelor din generatia a III-a pe germenii Gram negativi, precum si pe cea a clindamicinei si metronidazolului pe anaerobi. MONOBACTAMII n 1981 s-au descoperit antibiotice cu o structur neobisnuit, surprinztoare, n care nucleul biciclic al betalactaminelor a fost nlocuit cu un simplu inel betalactamic, realizndu-se monobactamii, care au la baz acidul 3-aminomonobactamic. Primul preparat comercial a fost Aztreonamul (Azactam) la care, prin atasarea unei grupri aminotiazol-alfa-oxiimino n catena lateral, se obtine o crestere spectaculoas a actiunii antibacteriene, antibioticul devenind refractar la toate betalactamazele bacililor Gram negativi, inclusiv la cele de clasa I secretate de piocianic si enterobacter. CEFALOSPORINELE Sunt antibiotice sistemice din grupa antibioticelor betalactamice care, structural, sunt apropiate de peniciline, avnd la baz acidul 7-amino-cefalosporanic, corespondent al acidului 6-amino-penicilanic. Mecanismul de actiune este similar cu cel al penicilinelor, mpiedicnd formarea peretelui celular al microbilor. Ca spectru de activitate, cefalosporinele cuprind n plus fat de peniciline si bacilii Gram negativi (E. coli, Salmonella, Shigella, Haemophylus, Proteus, klebsiella etc), precum si stafilococii deveniti penicilino-rezistenti.