Sunteți pe pagina 1din 4

ANTIBIOTICE

Pentru clinicienii de astăzi, antibioticele reprezintă „monstrul sacru” al terapeuticii. Într-adevăr, începând din anul 1940, antibioticele au adus cele mai mari beneficii terapeutice, reprezentând medicaŃia cu cea mai frecventă prescriere. Rezultatele benefice initiale sunt astăzi „întunecate” de numeroase reactii adverse, dar mai ales de schimbarea ecologiei microbiene prin aparitia germenilor rezistenti – partial sau total – la antibioticele „clasice” si „de rezervă”. Clasificarea antibioticelor Substantele antimicrobiene sunt împărtite în sase mari categorii: betalactamine; înlocuitori ai betalactaminelor (în sensibilizare si rezistentă); aminoglicozide si polipeptide; antibiotice „clasice” – cu spectru larg; chimioterapice sistemice si urinare; tuberculostatice. BETALACTAMINELE Betalactaminele, cu nucleu betalactam, grupul de antibiotice cel mai important si cu membrii cei mai numerosi, reunesc patru familii principale: peniciline naturale si semisintetice (7 generatii); carbapeneme; monobactami; cefalosporine (3 generaŃii). PENICILINE Peniciline naturale Penicilinele naturale se obtin din ciupercile genului Penicillium (notatum, chrysogenum, crustosum); ele au un nucleu betalactamic biciclic (acidul 6 – aminopenicilanic). Generatia I cuprinde peste 20 de tipuri de peniciline biosintetice, naturale (penicilinele: G, X, F, K, Vetc). Benzilpenicilina – Penicilina G Este cea mai cunoscută penicilină naturală, în practică folosindu-se sărurile sale anorganice (de sodiu, potasiu), numite – dată fiind puritatea lor – peniciline cristaline, termostabile si solubile în apă. În plus, se utilizează des si sărurile organice ale penicilinei (insolubile, deci, în suspensii apoase), cea mai utilizată fiind sarea procainică. Benzilpenicilina cristalină Penicilina este o substantă albă, inodoră, amară. Este instabilă în solutii apoase (se hidrolizează), de aceea solutiile de penicilină nu se păstrează mai mult de 24 de ore la frigider. Penicilina se absoarbe foarte bine administrată intramuscular. Difuzează apoi în sânge, în 15 – 30 de minute instalându-se o penicilinemie maximă, care se mentine astfel aproximativ 3 ore, după care diminuă si dispare din sânge. În practică, repetarea injectiilor se face la maxim 6 ore. Penicilina pătrunde bine în tesuturi, dar aproape deloc în tesutul nervos, meninge, măduvă osoasă, lichidul cefalorahidian si placentă. Difuzează foarte greu prin seroase (pleură, pericard, articulatii etc) datorită moleculei mari, dar si faptului că se combină cu albuminele serice. Ca mecanism de actiune, penicilina împiedică procesul de formare al peretelui celular bacterian (celulele microbiene, lipsite de perete, sunt expuse fortelor osmotice si mor). Ca urmare, în interiorul bacteriei se acumulează produsi care stânjenesc sinteza de proteine si acizi nucleici, bacteriile devin gigante, nu se mai pot înmulti si se autolizează (efect bactericid). Datorită activitătii bactericide, penicilina G cristalină îsi păstrează, după aproape cinci decenii, indicatia majoră de electie asupra bacteriilor (Gram pozitive) care nu si-au selectat mutante rezistente; streptococi beta-hemolitici, pneumococi, streptococi viridans, stafilococi albi si aurii nesecretori de penicilinază, coci gram pozitivi anaerobi, neiserii, bacil cărbunos, clostridii anaerobe, corinebacterii, listerii, spirochete, leptospire, fusobacterii, actinomicete, unele pasteurele si altele.

1

Consecutiv acestei activităti, penicilina G se foloseste larg, fie în monoterapie, fie în asociere sinergică cu aminoglicozidele (streptomicina) în variate infectii specifice, indiferent de

gravitate.

Astfel, penicilina G rămâne antibioticul de primă alegere în infectii streptococice, în pneumonia crupală, în antrax, rujet, cărbune emfizematos, gangrenă gazoasă, spiroketoză aviară, listerioză, leptospiroze. Solutiile injectabile se prepară aseptic, calculând 100.000 U.I./ml ser fiziologic sau ser glucozat; solutiile se vor folosi în următoarele 24 de ore. Durata tratamentului este de 5 – 7 zile si se continuă 1 – 2 zile si după vindecare. Dozele se administrează din 6 în 6 ore, intramuscular, prima doză fiind de atac. Rezultatele optime se obtin prin asocierea cu alte chimioterapice (dar nu cu tetracicline sau cloramfenicol). În cazul infectiilor pleurale, pericardice, peritoneale, articulare, solutia de antibiotic se va introduce direct în aceste cavităti (in situ), după eliminarea în prealabil a produsilor patologici ai inflamatiei (puroi etc), o dată la 12 – 24 de ore, 200.000 – 400.000 U.I la A.M. si 50.000 – 80.000 U.I. la celelalte specii. Intraarticular, concentratia solutiilor va fi mai mare - 20.000 U.I./3 – 5 ml vehicul, doza putându-se repeta. În comert sunt flacoane de 200.000 U.I., 400.000 U.I., 1.000.000 U.I., 5.000.000 U.I.

Fenoximetilpenicilina – Penicilina V – Ospen – Oracilina

Este o penicilină naturală, care se obtine prin biosinteză, cu spectru similar cu al penicilinei G. Pulbere cristalină, albă, fără miros, cu gust amar, foarte greu solubilă în apă, stabilă în mediul acid din stomac (antiacidă, ca si feneticilina si propicilina – peniciline potasice), de uz oral.

.

Intercalarea dozelor de penicilină V, alternând cu administrări de penicilină G, are efect „tip

probenicid” (împiedică procesul de secretie tubulară a penicilinei), de mentinere mai îndelungată a nivelelor serice ridicate ale penicilinemiei. În comert există comprimate de 200.000 U.I.

PENICILINE DE SEMISINTEZĂ (ANTISTAFILOCOCICE – GENERAłIA A II-A) Penicilinele semisintetice antipenicilinazice (au proprietatea de a rezista penicilinazei stafilococice si colibacilare) cuprind meticilina si grupul izoxazolilpenicilinelor. Aceste peniciline se pot administra per os, posedă un spectru larg de actiune, dau niveluri sanguine ridicate (dar scurte), motiv pentru care se repetă la 6 ore. Toate sunt pulberi albe, solubile în apă, dozele orientative (pro dosis) fiind de 20 mg/kgc. Meticilina sodică, de uz exclusiv parenteral, nu mai este folosită astăzi atât din cauza proportiei ridicate de stafilococi meticilino-rezistenŃi (15 – 30 %), cât si a frecventei mai mari a reactiilor adverse (nefrotoxicitate). Grupul izoxazolil cuprinde oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxaciclina si nafcilina (cele mai active) de uz oral dar si parenteral. Oxacilina sodică - indicatia majoră, aproape exclusivă, este reprezentată de infectiile severe cu stafilococi penicilino-rezisteti, producători de penicilinază. În comert, există capsule operculate de 0,25 g si 0,5 g, flacoane a 0,25 g, 0,5 g si 1 g. AMINOPENICILINE – GENERAłIA A III-A Sunt substante care au o structură chimică asemănătoare penicilinei G, cu spectru antimicrobian „lărgit”, fiind active si pe unii dintre germenii Gram negativi. Diferentele dintre aminopeniciline constau, în special, în procentul de biodisponibilitate sistemică, rezultat în urma administrării orale a acestora.

2

Ampicilina sodică – este o pulbere albă, higroscopică, inodoră, amară, fiind bactericidă la

concentratii putin superioare celor bacteriostatice. Biodisponibilitatea sistemică, după administrarea orală, este de 50 %. Ampicilina este o penicilină cu spectru larg, activă pe unii dintre bacilii gram negativi. Astfel, pe lângă toti germenii penicilino-sensibili, ampicilina este activă pe enterococul penicilino- rezistent, precum si pe hemofili si colibacili: unele tulpini de Proteus, klebsielele si salmonelele sunt sensibile.

- este inactivă pe Piocianic, Enterobacter, Bacteroides fragilis si pe stafilococii secretori de penicilinază. Ampicilina are concentrare biliară înaltă (antibiotic biliar); se concentrează mai bine decât penicilina în lichidul cefalorahidian si în parenchimul renal. Amoxicilina – este o alfa-amino-p-hidroxibenzil-penicilină, de uz oral si parenteral, cu o biodisponibilitate superioară ampicilinei, absorbtia intestinală fiind aproape completă, neafectată de alimente si sucul gastric (este mai rezistentă la aceasta decât ampicilina); are reactii adverse mai reduse si eficacitate mai bună în infectiile pulmonare, în boli diareice, în infectiile urinare, genitale si mamare.

BETALACTAMAZELE SI INHIBITORII DE BETALACTAMAZE

În ultimele trei decenii, selectarea mutantelor bacteriene rezistente fată de betalactamine, în

general si fată de familia penicilinelor, în special, a devenit „problema nr. 1” a antibioterapiei.

Bacteriile rezistente produc enzime capabile să scindeze legătura betalactamică a penicilinelor, anulându-le actiunea antibacteriană. Aceste enzime denumite betalactamaze, pot

fi penicilinaze, cefalosporinaze sau cu spectru larg. Betalactamazele produse de stafilococii aurii si epidermidis sunt exoenzime, care inactivează penicilinele, ampicilinele, carbenicilinele si acilureidopenicilinele, dar nu si oxacilinele si majoritatea cefalosporinelor. Beatalactamazele produse de bacteriile Gram negative sunt endoenzime si sunt împărtite în sase clase. Strategia combaterii bacteriilor rezistente, secretoare de betalactamaze a avut în vedere două obiective:

- descoperirea de noi antibiotice rezistente la betalactamaze (de exemplu, cefalosporinele din generaŃia a III-a si aztreonamul, care nu sunt inactivate de betalactamaza piocianicului).

- descoperirea unor substante capabile să distrugă betalactamazele, bacteria rezistentă

redevenind sensibilă la antibiotic; acest al doilea obiectiv a fost realizat prin introducerea în

terapeutică a asocierilor între peniciline cu inhibitori de betalactamaze.

Acidul clavulanic – produs de Streptomices clavulagerus, inhibă ireversibil betalactamazele plasmatice si cromozomiale ale stafilococului auriu si gonococului, precum si pe cele ale

bacteriilor Gram negative din clasele a II-a, a III-a, a IV-a, a V-a si a VI-a (nu si pe cele din clasa I, respectiv piocianic si enterobacter). Acidul clavulanic actionează ca un inhibitor „sinucigas”. Asociat cu un antibiotic cu spectru larg, se comportă ca un partener de sacrificare, protejând antibioticul care nu mai este inactivat de betalactamaza înlăturată. Astfel, de mare valoare terapeutică este combinatia Amoxicilină + Clavulanat de potasiu. Doza orală este de 10 mg/kgc, de 2 ori/zi, timp de 5 – 7 zile. Prezentare comercială: Klamox (Augumentin) – comprimate cu 0,250 g amoxicilină si 0,125 g clavulanat de potasiu; Amoksiklav – pulbere hidrosolubilă 12,5 %; Synulox – suspensie injectabilă (0,5 ml/10 kgc, 3 – 5 zile) în flacoane de 100 ml, etc.

O altă combinatie este cea dintre Ticarcilină + Clavulanat de potasiu, denumită Timentin,

are aceleasi calităti ca si combinatia de mai sus, dar în plus, este activă si pe piocianic.

3

Recent sunt introduse în terapie asocieri de ureidopeniciline cu acid clavulanic. Sulbactamul – este un inhibitor de betalactamază care se utilizează în asociere cu ampicilina (preparatele comerciale Sultamicin si Unasyn). Are un spectru de activitate antimicrobiană similar cu al acidului clavulanic, dar este un inhibitor mai slab decât acesta din urmă. Asocierea Ampicilină (2 părŃi) cu sulbactam (1 parte), respectiv 2/1, are ca rezultat extinderea spectrului ampicilinei la stafilococul auriu (secretor de penicilinază) si la unii bacili Gram negativi secretori de betalactamaze. În curs de producere sunt asocieri de sulbactam cu ureidopeniciline. CARBAPENEME Acest grup de betalactamine are la bază un nucleu carbapenemic. Tienamicina – izolată în 1976 din Streptomyces cattleya, s-a dovedit a fi foarte activă asupra unei mari varietăti de microorganisme, inclusiv fată de betalactamaza produsă de Pseudomonas spp. Imipenemul combină puterea penicilinelor pe germenii Gram pozitivi (acoperind 90 % din enterococii si stafilococii rezistenŃi) cu cea a aminoglicozidelor si cefalosporinelor din generatia a III-a pe germenii Gram negativi, precum si pe cea a clindamicinei si metronidazolului pe anaerobi.

MONOBACTAMII În 1981 s-au descoperit antibiotice cu o structură neobisnuită, surprinzătoare, în care nucleul biciclic al betalactaminelor a fost înlocuit cu un simplu inel betalactamic, realizându-se monobactamii, care au la bază acidul 3-aminomonobactamic. Primul preparat comercial a fost Aztreonamul (Azactam) la care, prin atasarea unei grupări aminotiazol-alfa-oxiimino în catena laterală, se obtine o crestere spectaculoasă a actiunii antibacteriene, antibioticul devenind refractar la toate betalactamazele bacililor Gram negativi, inclusiv la cele de clasa I secretate de piocianic si enterobacter.

CEFALOSPORINELE Sunt antibiotice sistemice din grupa antibioticelor betalactamice care, structural, sunt apropiate de peniciline, având la bază acidul 7-amino-cefalosporanic, corespondent al acidului

6-amino-penicilanic.

Mecanismul de actiune este similar cu cel al penicilinelor, împiedicând formarea peretelui celular al microbilor. Ca spectru de activitate, cefalosporinele cuprind în plus fată de peniciline si bacilii Gram negativi (E. coli, Salmonella, Shigella, Haemophylus, Proteus, klebsiella etc), precum si stafilococii deveniti penicilino-rezistenti.

4