13

lngineria tisulard parodontalS: acceflt pe factori de cregtere

cu complexul factor de cregtere/receptor) sau endocrin
u la

lntroducere
P

rogresele in registrate in biologia cel

rd gi molecu

la

ri

(factorul de cregtere afecleazd celule aflate la distanld).2 La rdndul sdu, factorul de cregtere este reglat printr-un

au contribuit la o mai bund intelegere a procesului de vindecare a diferitor lesuturi 9i au relevat complexitatea
procesului de vindecare. in general, rezultatul vindecdrii plagii poate fi caraclerizat fie ca ,,reparatie" (9i anume, formarea de lesut cicalrizal, care diferd ca

sistem complex de cicluri feedback gi de interac{iuni, iniluz6nd allifactori de cregtere, enzime gi proteine liant,
precum gifactori reglatori care aclioneazb la nivele extra9i intracelulare.5,6

formi gi/sau

Avand

in vedere aplicarea terapeuticd a factorilor

functie de {esuturile originale), fie ,,regenerare" (adic5,

resta u ra rea former gi f u nctiei lesutu ri lor pierd ute).

de creqtere gi diferenliere, ne putem agtepta ca, pentru

crearea unui medru favorabil regenerdrii din surse de

tisulare reziduale sau implantate, favorabil formdrii tisulare de novo, sd fie nevoie de o combinare a mai multor

Existd o paletd largd de dovezi care au stabilit faptul cd factorii de diferenliere gi cregtere ai polipeptidelor,

mediatori biologici naturali care joaci un rol esential in dezvoltarea de lesuturi 9i organe, pot susline vindecarea qi regenerarea pldgilor, producdnd un mediu propice pentru sau/gi inducdnd imediat formarea de novo alesuturilor" Printre factorir de cregtere gi diferen{iere aso-

factori. Cu toate acestea, s-a demonstral cd ulilizarea unui singur factor este indeajuns pentru a stimula procese moleculare 9i celulare care sd rezulte in regenerare

ciali cu lesuturile parodontale gi considerati ca posibili

agenti de vindecare/regenerare parodontald, se numird factorul de cregtere derivat trombocitar (PDGF), factorii de cregtere I gi ll similari insulinei (lGF-l/-ll), factorii de
cregtere fibroblastici acizi gr bazici (a/bFGF), factor B de cregtere gi transformare (TGF-p) gi proteine morfogene-

semnificativd clinic ai/sau formare tisulard de novo.ln exemplu elocvent de aplicare a unui singur factor este ulilizarea BMP-urilor pentru a induce qi stimula osteogeneza.T O altd variabild foarte importantd pentru rezul-

tatul aplicdrii factorului de cregtere o reprezintd sistemul de transport. in acest scop, s-au folosit o varietate de dispozitive gi biomateriale, inclusiv derivali tisulari sau conducdtori sintetici de exemplu, colagen osos sau

tice osoase (BMPs). Factorii de cregtere 9i diferentiere controleazd procesele cheie in vindecarea plagii, inclusiv pe cele de chemotaxie gi diferen{iere, proliferare gi sintezd a ma-

dermic, os anorganic, matrici ceramice gi polimerice mai recent, gene 9i celule vii.

9i

Trecerea in revistd gi analiza biologiei gi funcliei factorilor de cregtere 9i diferentiere existenti, precum gi posibilele sisteme de transport gi dispozitivele necesare pentru

tricii. Factorii de cregtere 9i diferenliere sunt sintetizati

in forme propeptidice inactive biologic
Ai

sunt pZstrali in

citoplasmd sau matricea extracelulard. Factorii de cregtere gr diferentiere igi exercitd efectele prin conectarea la receptori specifici de suprafe{e celulare gi prin cdi de transmitere de semnale intracelulare complexe transmit semnale cdtre nucleul celular. Acesta la rdndul lui, determind activarea unor gene specifice !intd, control6nd activitatea celulard gi/sau fenotipul.2-a Factorii de cregtere pot acliona la nivel local sau sistemic ai pot afecta celulele tintd printr-o multitudine de cai: pot acliona in

utllizarea terapeuticd in tratamentul parodontal presupun o serie de capitole indivrduale. Obiectivul acestui capitol il constituie prezentarea factorilor de cregtere qi diferenliere care au fost evaluati in condilii experimentale 9i clinice pentru a se determina potenlialul lor de a
sti m u la regenera

rea ata

ga

mentu

pa rod onta l.

Factori de cregtere derivall trombocitar

PDGF este secretat,

mod autocrin (celula care secretd factorul de cregtere este stimulatd de acelagi factor), intracrin (factorul de
c

in primul

16nd de granulele trombo-

regtere/com

in

I rece ptor este localizal g i a ctio n eazd interiorul celulei), paracrin (factorul de creqtere propl exu

citare cr, dar gi de alte celule, inclusiv macrofage, fibroblaste gi miocite, precum gi de celule gliale, endoteliale

dus de un anumit tip de celuld actioneazd asupra unui alttip de celuld care se afld in imediata vecindtate), juxtacrin (celula afectati este adiacentd sau in contact direct

gi hematopoietice din mdduva e5s35i.B-10 Familia de PDGF conline patru izoforme: PDGF-A gi -8, care au aproximativ 60% de identitd{i de aminoacizi, 9i C 9i-D,

194

Factori de cregtere derivali trombocitar

recent descoperite.11,12 PDGF-A gi B formeazZ homodimeri (AA sau BB) 9i un heterodimer (AB), in timp ce despre interacliunea dintre PDGF-C gi -D cu PDGF-A B se cunoagte foarte putin.
9i

a densitdlii osoase trabeculare 9i a rezistentei biomecanice in oasele plate 9i lungi.32 insumate, aceste date
sugeareazd cd PDGF poate influenla diferite aspecte ale

Toate izoformele exercitd numeroase activitali biologice gijoacd un rol importantin cregterea, supravieluirea
9i

vindecdrii/regenerdrii pldgii relevante pentru atagamentul parodontal. Studii preclinice au evaluat aplicarea chirurgicald de PDGF in defecte parodontale cronice gi acute. Folosind

functia mai multor celule tisulare conjunctive, tnclusiv osoase, gi participZ la vindecarea pldgii - in celulelor a specialin angiogeneza. PDGF-A Si PDGF-B sunt ambii

defecte parodontale de fenestratie la cAini, s-a evaluat PDGF intr-o matrice de administrare individual sau

prezenliin epiteliul gingival; PDGF-A pare sd aibd un rol in timpul etapelor timpurii ale vindecdrii plSgii, in timp ce PDGF-B intervine maiIlrziu.r3 PDGF-C gi -D induc
proliferarea fibroblastelor, a celulelor musculare netede

in combina{ie cu regenerarea tisularZ ghidata (GTR), 9i

GTR individual sau chirurgie simulatd (control).33 Evaluarea autoradiograficd de absorblie a [3H] timidinei a prezentat o cregtere semnificativZ a proliferarii fibroblastelor, ca urmare a aplicdrii de PDGI in comparalie cu cazurlle control la 1 9i 7 zile postchirurgical. ALte studii, folosind defecte corn ice de furcatie de clasa a lll-a la premolari mandibulari de cdine, au evaluat implantarea chirurgrcald a PDGF-B-ului doar intr-o matrice purtdtoare

9 a pericitelor.12 PDGF-A, -B gi AB au fost evaluate privind poienlialul de a stimula vindecarea/regenerarea plagii parodontale. Studiile in vitro au demonstrat ci toate cele tret
forme imbundtdtesc chemotaxia, proliferarea qi sinteza proteinelor fibroblastelor grngrvale gi ale ligamentului parodontal,la-17 PDGF-B aparent fiind cel mai eficieni liga nd . 15,18 S-a demonstral cd aplicarea de P DG F-B pe suprafala dentinei dernineralizate stimuleazd proliferarea celulelor ligamentului parodontal uman19 9i determinZ cregterea m itogenezei cementoblastelor
20,21.

sau'in combinalie cu GTR, cu sau farb demineralizarea suprafelei radiculare cu acid citric.34'35 PDGF-B/GTR/
demineralrzarea suprafelei radiculare au produs aparent o regenerare/vindecare favorabild a pl5gii parodontale in
com paratie cu tratamentele ind ivid uale. Stud ii ulterioa re

Experi-

mente

in vitro au ardlat cd PDGF are efecte anabolice

au evaluat aplicarea de PDGF-B in defecte parodontale cronice la maimuta cynomolgus.36 La 12 sdptdmdni

postchirurgical, zonele unde s-a aplicat PDGF-B au prezentat o formare de atagament nou qi obturare osoasd semnificativ mai multi comparativ cu grupul de control
veh icu l.

asupra celulelor osoase.22-26 Alte studii, care au inclus celule osteoprogenitoare gi similare osieoblastelor, au demonstrat un efect catabolic al PDGF-ului, manifestat sub forma de reglare negativd a genelor associate osteoblastelor, inclusiv a fosfatazei alcaline, a osteocalcinei qi a osteopontin ei.26 28 S-a descoperii cd PDGF-A gi -B au efect mitogenic asupra multor celule, inclusiv asupra celulelor din clasa osteoblastelor 9i osteoclastelor.2a Aditia

Transferul de gene PDGF-B a fost evaluat pe un model de gobolan.3T Defecte fenestrate parodontale bilaterale, denudate de ligamentul parodontal, de cement gi superficial de dentind, au fost implantate cu un construct de colagen gi adenovirus, contin6nd: Ad-luciferina (control pozitiv); Ad-PDG F-B; Ad-PDG F-1308 (PDG F-B antagonist); sau exclusiv matricea de colagen (control negativ). Animalele au fost sacrificate pentru analizd la 3, 7 9i 14 zile postchirurgical. Ad-PDGF-B a determinat
cregterea stntezei locale de ADN la 3 9i la 7 zile, rezultand o cregtere a formZrii osoase de2pAnZtla4ori mai mare,

de PDGF la matricea osoasd demineralizatd implantatd

subcutanat la goareci, a determinat cregterea productiei de ARNm pentru colagenul de tipul ll 9i pentru fosfa-

laza alcalind, precum gi o cregtere a conlinutului de

calciu al implantului.2e in alte studii, aplicarea de PDGF a exercitat un efect negativ asupra BMP-3 intr-un model de defect de craniotomie la gobolan prtn reducerea formdrii osoase,3oin timp ce inlectarea locald de PDGF in cavitatea medulard a tibiei a imbundtalit procesul de vindecare a fraciurii la iepuri.31 Mai mult decdt atat, administrarea sistemica de PDGF-B la un modelanimalcu osteopozord, a determinat o creqtere a formdrii osoase,

respectiv o formare de cement de 3 pdnd la 10 ori mai

multi comparativ cu Ad-luciferina, Ad-PDGF-i3OB 9i

mairicea de colagen. Semnificalia clinica a acestor observa{ii interesante poate fi calificatZ , doar dupd evaluarea pe modele animale mari cu relevantd discriminatorie.

13 lngineria tisulard parodontald: accent pe factori de cregtere

Aplicarea clinicd de PDGF a fost evaluatd pe un numdr limitat de serii de caz, de 4 gi respectiv 9 pa- . cienir3a':o Dinlii cu defecte intraosoase addnci gi/sau defecte de furcatie, inclusiv dinli considerali irecuperabili, au primit rh-PDGF-BB de 0,5, 1,0 sau 5,0 mg/mlin
matricea osoasd alogend demineralizatd uscatd-congelata. Prechirurgical 9i la 9 luni postchirurgical au fost inregistrate radiografiile, adancimile de sondare 9i nivelele de atagament, dupa care dinlii considera{i irecuperabtli cu {esuturile adiacente au fost indepirtali in bloc Ai procesati pentru analiza histologicd. S-au observatimbunStele terapiei regenerative. Mai mult decdt atat, la 6 luni postchirurgical, nu s-au observat diferen{e statistic sem-

nificative privind c6gtigul nivelului de atagament intre defectele tratate cu rh-PDGF-BB (0,3 m#ml) gi cele de
control, cregierea de nivel de atagament avand o medie de 3,8 respectiv 3,5 mm. Este interesant de remarcat,

ci

zonele tratate cu rh-PDGF-BB (0,3 mg/ml) au de-

monstrat un cagtig osos radiographic ai o obturare a defectului semnificativ mai mari, comparativ cu zonele control, valorile fiind de plnd la 2,6, respectiv 0,9 mm. Trebuie remarcat faptul cd rh-PDGF-BB (1,0 mg/ml) nu

tdliri semnificative ale defectelor interproximale, inclusiv o reducere a adancimii medii de sondare de 6,4mm, cagtig clinic de atagament de 6,2mm 9t obturare osoasi radiograficd de 2,1mm indiferent de concentralia de rhPDGF-BB. Pe timpul studiului nu s-au inregistrat reactii

a prezental diferenle remarcabile in compara{ie cu zonele control sau cu rh-PDGF-BB (0,3 mg/ml). Analizd
histologica a defectelor parodontale intraosoase la opt pacienti tratati cu rh-PDGF-BB de 0,3 sau 1,0 mg/ml

tisulare nefavorabrle. Evaluarea histologica a relevat

regenerare variab ld a atagamentului parodontal coronar

in transporiorul de p-TCP, a demonstrat o regenerare parodontald limitatd in 12 din 16 defecte (interval: 0,3 la 1,6 mm) la 6luni sau mai tdrziu dupd implantarea
chirurgicald.al Formarea osoasd s-a limitat la perelii defectului gi nu s-a juxtapozilionat fala de cementul nou.
O

fald de o crestdtura efectuatd pe suprafa{a radiculard, plasata la nivelul cel mai apical al calculului subgingival, plasate in timpul tratamentului in 4 din 6 defecte
interproximale, giin 4 din 4 defecte de furcalie. Cu toate acestea, observaliile de mai sus trebuie luate in considerate tin6ndu-se cont de faptul cd nu au existat sau nu au fost raportate grupe de control. Un studiu clinic controlalrandomizat multicentric de
f azd

mare po(iune a defectelor a fost ocupatd de reziduuri de B-TCP, iar formarea de os nu a penetrat niciodatd masa

de p-TCP gi nu a avut contact cu particulele. Mai mult

decdt atAt, forma angulard a defectelor intraosoase pare
sd se fi pdstrat. Faptul cd in aceste studii s-au inregistrat

imbunitdliri clinice

gi histologice neremarcabile, pune la

a lll -a a eva uat si gu ra nta gi ef icac itatea u i rh- P DG FBB intr-un transportor de fosfat beta{ricalcic (p-tCp).+o
I I

indoialS relevanta gi utilitatea generalS a acestui concepi

de trata ment in cazuri centrate pe pacienti.

Unsprezece centre au recrutat un numdr total de 1BO de pacienli, fiecare necesitdnd tratament chirurgical pentru

un defect parodontal intraosos addnc de > 4 mm. Defectele au fost randomizate pentru a primi rh-PDGF-BB

Faetcri de enegtcre similari !nsulinei

lGFs reprezintZ o familie de factori care include insulina, relaxina gi polipeptidele IGF-l gi IGF-ll, 9i care sunt produgi de mai multe celule.42 IGF exercitd diferite activiiSti

de 0,3 sau 1,0 mglml sau doar transportor individual

(control). Nivelurile de atagament 9i retractia gingivald au fost inregistrate prechirurgical, la 3 gi la 6 luni postchirurgical. Cregterea osoasd lineara gi obturarea osoasd au fost estrmate pe radiografii efectuate prechirurgical 9i la

6 luni postchirurgical. Nu s-au observat efecte adverse grave care puteau fi atribuite tratamentelor aplicate. La 3 luni postchirurgical, imbunitd{irea nivelului de atagament a fost semnificativ mai mare la zonele care au

biologice, inclusiv chemotaxie, proliferare, diferenliere, transformare gi antiapoptozd. IGF joacd un rol critic in dezvoltare, stimul6nd organogeneza gi cregterea in tim-

pul stadiilor timpurii de embriogenezd, regland funclii specifice ale tesuturilore 9i organelor in stadii ulterioare
de dezvoltare.43,44 Secretat extracelular, IGF-l se leagd de proteinele liant asemandtoare, care aclioneazd ca sisteme tampon gi locuri de depozitare pentru IGF-1. IGF-l exercitd funclii autocrine, paracrine gi endocrine.a2

primit rh-PDGF-BB (0,3 mg/ml) comparativ cu zonele control; cu toate acestea, efectul mediu a fost limitat (adicd 3,8 versus 3,3 mm), sugerdnd ca rh-PDGF-BB s-ar putea sa nu influenteze in mod dramattc rezulta-

Factori de cregtere similari insulinei

ln vitro, IGF-l imbundtategte ligamentul parodontal

oameni gi gobolani, migrarea fjbroblastelor gingivale gi proliferarea, intr-o ordine determinatd de doza gi timp, in schimb nu prezinta niciun efect aparent asupra sintezei
la

valii comparabile au fost fdcute in defecte parodontale apdrute natural la caini implantati cu IGF-|.56 Au fost
raportatate cregteri gradauale ale numdrului de oste_
oblaste gi a formarii osoase in comparalie cu intervenlia

colagenului de tip l.t5+s,a6 Prezen\a receptorului IGF-l nu a putut fr demonstratd in gingia gr ligamentul paro-

simulatd de control. Corelate, rezultatele pot fi interpretate sugerdnd cd IGF-l are efecte limitate sau inexistente
i/regener5 ri i pldgi i pa rodonta le. Cu toate acestea, se poate ca insdgi condiliile experimentale sb fi
ri

dontal normal la pacienli, qi este aparent slab exprimat

in {esuturile parodontale regenerate.4T Cu toate acestea,
f

asu pra vi ndecd

broblastele 9i cementoblastele iga mentu u i pa rodonta uman prezintd receptorullGF-l.aein plus, s-a demonstrat
i
I I

impiedicat o evaluare corectd gi validZ. pentru astfel de

evaluEri, ar trebui folosite doar modele animale mari, de

cd IGF-l influenleazd mitogeneza cementoblastelor, expresia genelor fenoti pice gi biom nera izar ea.2r Cel u lele expuse la IGF-l timp de 24 de ore au prezentat o scddere
i I

dimensiune critica, cu caracteristici bine definite (vezi

Capitolul 2). Folosirea unor modele clinice insuficieni can c usiv ulilizar ea u n or d efecte pa rod o nta le cronice naturale sau induse, ar putea si nu fre suficient de discriminatorie pentru evaluarea poten{ialului clinic al
r
i I

acterizale,

a transcrierii osteocalcinei gi osteopontinei, dar au dove-

dit un efect de reglare pozitivd a ARNm a sraloproteinei

osoase la 72 de ore. La gobolani s-a observat o cregtere a imunocolordrii receptorilor IGF gi a proteinelor liant din

cementoblaste in zonele de presiune gi lacunele de resorblie in u rma resorbliei rad rcu la re nd use ortodontic.ae
i

biologiei cum ar fi lGF, biomaterialele, dispozitivele gi terapiile combinate pentru regenerarealvindecarea plagii parodontale gi vor contrrbui doar la confuzje. Pe baza acestor concluzii, gi ca urmare a rezultatelor obtinute in urma unor studii in vitro gi tn vivo, care au prezentat efecte sinergetice ale pDGF-ului gi IGF-l-ului asupra sintezei de osteoblaste, de fibroblaste ale ligamentului parodontal, a sintezei de ADN al cementoblastelor

Mai mult dec6t atdt, in vitro IGF-l stimuleazdformarea :soasd, inducand proliferarea celulari, diferenlierea gi

tip l, gi inhiband degradarea colaprin osos blocarea activitalii colagenazei.50-52. 3enului llniile celulare preosteoblastice gi osteoblastice s-a
sinteza de colagen

'r

9i

-:le

:emonstrat reglarea pozitivd indusa de IGF-l pentru gecodtficatoare de proteine asociate osoase, precum :sieopontina gi sialoproteina osoasi.26 IGF-l poate sti-

proteinelor matriceale, precum gi asupra acceleririi vindecdrii unor pldgi cutanate de grosime par\iala,s-au iniliat studii cu scopul de a evalua poten{ialul combindrii pDGF/

IGF-l-ului pentru a imbunatZli vindecarea/regenerarea

plagilor parodontale.16,27,57 T1PDGF-B/IGF-l implantate chirurgical in defecte parodontale naturale la c6inji de
rasa beagle au sprijinit o cregtere semnificativd statistic de

-:la

resorblia osteoclasticd prin cdidirecte sau indirec.=. suslinand generarea gi activarea osteoclastelor.53 Mai

-:lt dec2t atat, IGF-l siimuleazd cregterea osului lung la

::bolanii hipofizo-ectomiza{i (adicd, la cei cu deficit de -rrmon de cregtere).sain plus, infuzia de IGF-l cregte
-=nnificativ f o(marea osoasd trabeculara
9i corticala, stiproliferarea osteoblasticd descregte numdrul -tleazd 9i

cinci pdnd lazece ori mai mareaformZrii de os gi cement, comparativ cu cazuriie control, dupd intervale de vindecare de 2 gi 5 saptamani.5B,5e S-a observat existenla unui spaliu ligamentar parodontal 9i nu a fost semnalatd nicio cregtere

"

::
.;
,

osteoclaste.5s

a anchilozei la nivelul zonelor tratate cu rhpD-

Observaliile anterioare sugereazd ca IGF-l ar putea ,-.a un rol in regenerarealvindecarea plSgii parodon-

GF-B/lGF-1" intr-un alt studiu, in care s-au folosit primate

:.

Cu toate acestea, rezultatele studiilor preclinice nu

IGF-1, intr-un vehicul de de metilcelulozd, nu a reuqit si suslind regenerarea ;= ...9amentului parodontal dupd aplicarea in defectele

- in sprijinul acestei afirmalii.

neumane, s-a implantat ThPDGF-B/tGF-1, rhpDGF-B, rhlGF-l sau vehicul de controlin defecte intraosoase cronice

induse.36 Din nou, evaluarea histometricd a sugerat o regenerare parodontald semnificativ mai mare in zonele
care au primit combinalia de ThPDGF-B/lGF-l comparativ

:-'odontale cronice induse prin ligaturd la maimulele

,,,

cu cele care au primit factori individuali sau vehiculul,

dupa intervale de vindecare de 4 9i 12 saptamdni.

'.tAni,

-omolgus.36 Dupd un interval de vindecare de 12 saps-a observat o regenerare limitata, fdrd diferenle

Aceste observalii, 9i alte observatii preclinice,60,61

au determrnat evaluarea clinicd a factorilor rhpDGF-BB/

':'eciabile intre IGF-l 9i vehiculul de control. Obser-

197

I3

lngineria tisulard parodontald: acceflt pe factori de cregtere

fiind un factor angiogenic tumoral.6e bFGF se gdsegte
. in matricea osoas570'71 gi pare sd aiba un efect intens asupra cregterii gi dezvoltdrii osoase; numeroase boli
genetice osoase 9i cartilaginoase, inclusiv sindroamele Crouzon gi Pfeiffer, sunt legaie de mutatii ale receptorilor

IGF-1. Treizeci gi opt de pacienli cu defecte intraosoase

bilaterale gi de furcalie au participatintr-un studiu clintca

defaza l/ll.o2 S-a comparat implantarea chirurgicalZ a ThPDGF-BB/lGF-l (50pg/ml sau 150pg/ml din fiecare) intr-un vehicul de gel cu un vehicul conirol 9i chirurgie
simulatd. Obturarea osoasd a fost evaluatd utilizdnd reinterven{ia chirurgicald la 6 pand 9 luni postchirurgical.

pentru bFGF.72,73 Md mult dec2t at6t, aplicarea topicZ

de bFG F im bu ndtZ{egte
vi

ndeca rea f ractu

ri

lor.7a

Subiec{ii care au primit ThPDGF-BB/lGF-l (50/50

ptgi

ml) au prezentat obturare osoasd similard in zonele experimentale gi de control, in timp ce subiectii care au primit ThPDGF-BBilGF-l (150/150 pg/ml) au prezentat o cregtere semnificativ5 statistic a obturdrii osoase, corespunzdnd unui c6gtig mediu vertical de 2,I mm (42% obturare) comparativ cu O,B mm (19% obturare) pentru zonele de control. Nu s-au observat efecte secundare sistemice sau locale importante, 9i niciun pacient nu a dezvoltat anticorpi impotrtva factorilor de creqtere. De men{ionat este faptul cd, in ciuda observaliilor incurajatoare, nu s-a mai raportat niciun o evaluare a combinatiei
ThPDGF-BB/lGF-l

Distribu{ia de bFGF in lesuturile ligamentului parodontal uman a fost elucidatd in studii ex vivo, utilizAnd
imunohrstochimia.T5 bFGF pare sd fie produs, in primul rdnd, de cdtre fibroblastele ligamentului parodontal 9i celulele endoteliale, in timp ce la nivelul leziunilor parodontale cronice nivelurilor de bFGF sunt scdzute- ln vitro, bFGF initiaza cregterea gi proltferarea celulelor ligamen-

tului parodontal uman, avdnd in acelagi timp o acliune

obsiructrvd asupra diferenlierii, evaluata prtn inhibarea activita{ii fosfatazei alcaline a celulelor ligamentului parodontal gi prin formarea nodulilor mineraliza\i.76'17 De asemenea, in func{ie de dozd, bFGF poate avea efect asupra ligamentului parodontal gi asupra migrarii fibroblastelor gingiva le,a5 9i s-a ardtat cd acest facior im bunStdlege chemotaxia, atagamentul 9i proliferarea pe blocu-

Factori de megtere fibroblastici

FGF reprezintd o familie mare de polipeptide, conlin6nd

rile de dentind a celulelor endoteliale 9i ale ligamentului

parodontal uman.78 in culturile celulare osteoblaste ale calvariei umane, bFGF a avut o ugoard influenla de stimulare asupra cregterii 9i reducerii expresiei markerilor osteoblasticiin celule mai pu{in mature, in acelagi timp induc2nd produclia de osieocalctna qi mineraliTarea ma-

mai mult de 20 de membri cu caracteristici struciurale

similare. FGF exerciii o gama largd de efecte biologice asupra celulelor de origine endodermala, ectodermald
gi mezodermalZ, 9i sunt considerate ca fiind reglatori de cregtere 9i diferenliere puternici, precum 9i factori angiogenetici cu rol important in dezvoltarea 9t vindecarea plagilor. Semnalarea autocrind FGF pare sd joace un rol

tricerin celule mai mature; aceasta arald cZ efectele specifice stadiului de diferenliere 9i cd bFGF poate modula
osteogeneza prin acliunea lui in stadii distincte ale maturdrii celulare.Tg S-a demonstrat de asemenea ca, bFGF

in reglarea cregterii tumorale.63

66

Numerogi FGF con{in

peptide de semnal care regleazd secretia, rar FG F secretaliintr-un mediu extracelular se leagd de heparina 9i de glicozaminoglicani similari heparinei. Din acest (ezervor,
FGF pot acliona direci asupra celulelor {intd. Alternativ, ei sunt eliberali prin digestie 9i diviziune enzimaticd de

are efect mitogenic asupra celulelor stromei mdduvei osoase gi cd mentine procesul de auto-refacere a acestor celule in culturd.s0 in alte studii in vitro, bFGF nu a
prezentat un efect stimulator direct asupra osteoblastelor maiure,81 dar a determinat o descreqtere a activitdtii fosfatazei alcalrne 9i o cregtere a ratei de sintezd a proteinei necolagene 9i colagenein culturile celulareimbogdlite cu osteoblasie,B2 sugerdnd astfel faptul ca bFGF poate in primul 16nd stimula proliferarea celulelor imature, impied ic6

heparinaze sau proteaze matriceale extracelulare, sau prin activitaiea unei proteine vehicul'56'67 Unul dintre FGF-ii principalr il reprezinid FGF-ul bazic (bFGF) sau FGF-2. bFGF siimuleazd vindecarea plagii 9i repararea tisularZ prin ini!ierea angiogenezei, a proliferdrii celulare
68 Datoritd activitZ{ii 9i a sintezei proteinelor necolagene

nd concom itent

iferentierea, rezu lta nd astfel intr-u n

angiogenice intense, bFGF a fost considerat initial ca

numdr crescut de celule osteoblaste progenitor. Potenlialul bFGF-ului de a stimula vindecareairegerer ar ea plagi lor pa rodonta le a f osl analizat uti iz6 nd moI

Factorul de cregtere transformant

:= = :'eclinice animale. S_a aplicat bFGFin diferite con_ _='..2; r in defecte parodontale intraosoase cu 3 perelr
_ :hirurgical gi in defecte de furcalie de clasa a ll_a -- _ ... si premolare mandibulare la cdinide rasd beagle,

-==.=

cu aplicarea de BMp-2 in defectele parodontale;87 6u toqte acestea, trebuie luatin considerare cd acestea sunt observafii transversale cu o duplicare ljmitatd.
La randul

.' '-.g,e simulatd. Evaluarea histometricd s_a efectuat ' -.:^valele de vindecare de 4, 6 gi B sdptamd ni. Zo_ -=
:''::cnlald semnificativ mai mare comparativ cu zonele _^.': dupd 6 sdptdm6ni la caini gi dupa B sdptamdni ' :'-atele neumane. Doza mare a generat o cregtere .:'_.De dubla a formdrij de cement gt os, indiferent de
N

:":t_- 9i?n defecte de furcalie de clasa a ll-a molare --,-: oulare la maimu{e cynomolgus.z6 pe zonele con_ .'- s-a aplicat doar matricea vehicul sau s_a efectuat
= :a(e au primit bFGF au demonstrat o regenerare

lui, acest fapt sugereazd cd astfel de observa{ii reprezinld doar fenomene acctdentale, iar concluziile privind
repararea anchilozei ar trebur sd fie considerate pur spe_

culattve. Cu toate acestea, degi aceste studii preclinice par promilatoare, incd nu existd studii care sd fi raportat aplicarea clinicd de bFGF

Factorul de cre$tere transformant p

TGF-p cuprinde o famrlie de facton de cregtere polrpep_ tidici pleiotropici, care joaca un rol imporlantin embrio_ geneza gi dezvolta rea tisu la rd prr n regla rea d iferenlieri i 9i proliferdrii celurare, 9r prin sinteza matricii extracelurare; de asemenea au rol important in viald postnatald, prin 9i reglarea stadiilor de inflamlie gi de rdspuns imunologic gi de vindecare ar prdgiror.8s-eo Dintre cere cinci izoforme mamare identice structurale de TGF_p _ TGF_B1 p6na la TGF-85 - TGF-81 este cea mai rdsp6ndrtd, iar secvenlele

::.: 3 sa rr de tipul defectului.

.-.
=:

iciuna din zonele in care

'=,-_: epicala, anchilozit sau resorblie radiculard. Acelagi ='_. . prezentat rezultate aproape identice in publicalii -=':are.83,84 Un alt studiu a evaluat bFGF ca gi adiu_ ,''-. a terapia GTR in defectele de furcalie de clasa a -. iremolare mandibulare cronice jnduse chirurgical

,cat bFGF nu a prezentat o cregtere epiteliala in di_

'=:

: -2 -,t.85 Protocolul
:_t arZ

experimental a inclus condilionarea

.-, ;:licat 0,5 sau 1,0 mg bFGF gi au fost acoperite

- -:nbranZ

cu hidroclorid de tetraciclind. in zonele testa

:- -r
:

cu de colagen. Zonele control au fost tratate protocolGTR fdrd bFGF. Analjza histologicd

ei de aminoacizi sunt identice la maj multe specii.el

celulelor, inclusiv trombocitele, macrofage_ le, fibroblastele gi celulele tumorale, sintetizeazd gi rds_ Majoritatea

-..l

intr-un alt studtu, s-au creat defecte rectangulare in -=-iind la incisivi mandibulari canini proaspdt extragi. in ._:ste defecte s-a aplicat bFGF (0,5, 1 5 mg)intr_un 9i ;. de colagen, iar dlnlii au fost reimplantafi in alveolele -' criginale.86 Dupd B sdptdm6ni de la intervenlie s_a _:servat la zonele la care s-a administrat 1 mg bFGF un ',-gament fibros dens in osul alveolar giin cementul nou '-'nal, dar nu gi in zonele in care s_a admjnistrat 0,5

';.

.: le cement gi os comparativ cu grupul cu doza mai --'e. Nu s-au observat anchilozd gi resorblie radicula_

,_-:rcl: de menlionat este faptul ca, grupul la care s_a ':*inistrat o dozZt mica a prezentat o formare crescu_

- :e zile de vindecare

dupi

a jndicat o regenerare crescutd rJrsls la care s-a aplicat bFGF comparativ cu cele de

in os, trombocite gi carlilaj.

pund la TGF-B Niveluri crescute de TGF_B se gjsesc

Formele actrve de IGF_B

sunt reprezentate de obicei homodimeri, care dupd ce au fost eliberali de celule, sunt depozitali in matricea
extracelulard sub formb de complexe biologic inactive. Activarea acestor complexe latente de TGF_B pare
sd

aiba o importanld deosebitd pentru reglarea activitdlii lor gi este controlata de diverse enzime proteolitrce.e2
TGF-p igi exercrtd acliunile prin legarea de un receptor

transmembranar de tip ll; ulterior, un receptor de tip I este recrutat gi recunoscut pentru complexul ligandl receptor de tip ll, gi astfel activat. Receptorul tip I activat
tnitiazd tra nsd uclia sem na u u i prin protei ne i ntracel u lare cunoscute sub denumirea de smadurr.go
I I

5,0 mg bFGF, rspectivin cele de controlcu colagen. l:9i s-au observat cazuri de anchilozd la 4 siptbm6ni
'.,

::stchirurgical,anchiloza nu a fostobservatd gila Bsap_ nani postch ru rgica l. posi bi itatea rezol uliei procesu u i
i I I

:= anchilozit a fost de asemenea sugeratd in asociere

celulara a Iigamentului parodontal, TGF_p exercitd anumjte efectele asupra prolifer5rii 9i mitogenezei celulelor ligamentului

S-a demonstrat cd TGF-B este un iniliator puternic al sintezei matricei extracelulare a ligamentu lui pa rodontal gi, chiar dacd nu pare sd inilieze migrarea

I3

lngineria tisulari parodontald: ?ccnt pe faciori de cregtere

TGF-p in defecte de furcalie de clasa a ll-a create chi-

parodontal.la'15'45 Localizarea receptorului TGF-p pe

membranele celulare 9i in citoplasmd in timpul dezvoltdrii, precum 9i in matricea extracelulard, sugereazd faptul cd TGF-p poate fi implicat atdt in dezvoltarea, cdt gi in maturarea parodontiului.e3 Mai mult decit atAt, receptoriiTGf-P par afi reglati pozitivin lesuturtle regenerate comparativ cu lesuturile ligamentului parodontal gi gingival matur/normal, sugerdnd ca TGF-B este de asemenea implicat in vindecarea plSgii parodontale.aT in plus, s-a demonstrat ca TGF-p impiedicd proliferarea celulelor epiteliale.58ga Alte studii in vitro au descope-

rurgical la premolari mandibulari la oi, dupa o expunere

la placZ de 2 saptdmani.107 Lambourile au fost ridicate,

iar dupd debridare, defectele au primit fie TGF-Fr (BO pg/ml) intr-un vehicul, TGF-pr in vehicul combinat cu GTR, fie vehicul fdra TGF-0r (control). La 2 qi 6 sdptamdni de vindecare, s-aefectuat analiza histomeirica. La

2 sdptdmdni, in toate grupurile s-a observat la

nrvelul

defectului cement nou format, extins pdna la fornixul furcatiei. Nu s-au inregistrat diferente semnificative in
formarea osoasd. Cu toate acestea, la 6 sdptdmdni s-a demonstrat o formare osoasd semnificativ mai mare in
zonele cu TGF-B1 comparativ cu zonele control. Mai mult

rit

ci

TGF-B exercitd efecte anabolice asupra celulelor

osoase, stimu16nd sinteza de colagen de tip l, cea de

fibronectind 9i de osteonectind, precum 9i depunerea matricei osoase gi chemotaxia.95 98 S-a demonstrat ca TGF-B prezintd efecte anabolice generalizate, tnclusiv o cregtere dubla in inmullirea celularZ, o cregtere de a

dec2t at2t, combinarea cu GTR a imbunatilit considerabilformarea de osin comparalie cu TGF-Bl individual. Alte modele preclinice au oferit rezultate contradictorii. intr-un studiu cu design split-mouth s-a folosit un model canin de defect parodontal supraalveolar de dimensiune criticd 9i un interval de vindecare de 4 sdptdmani; defecte controlaterale au fost implantate cu rhTGF-fu (201tgl

25% la 40% a formdrii matricei osoase, gi o descregtere a numdrului de osteoclaste in culturile celulare ale
calvariei la goareci.e6 S-a sugerat cd activarea factorului TGF-p prin osteoclastele stimulate poate consitui un

pas reglatoriu important

in

remodelarea osoasd, intru-

cdt TGF-B exercitd efecte inhibitorii puterntce asupra formdrii osteoclastelor gi resorbliei osoase, stimuleazd
activitatea osteoblastelor, 9i este de asemenea prezent in mare mdsurd in matricea osoas5 9i este eliberatin timpul

defect)in vehicul de amidon CaCO3/hidroxietil sau cu un vehiculfarZ rhTGF-B1 lds2nd loc pentru 61q.10Bintr-un al doilea grup, rhTGF-p1a fost comparat cu un vehicul
fArA GTR1Oe, iar intr-un al treilea grup un vehicul fdrd rhTGF-p1 combinat cu GTR a fost comparat cu GTR.110 Analiza histometricZ a indicat o regenerare a cementului

resorbliei osoase osteoclastice stimulate hormonal.ee Cu toate acestea, aceste efecte ale factorului TGF-p par sd depinda in mare mdsurd de sursa celulei osoase, de doza 9i de mediul local.100 Potenlialul lui TGF-B de a stimuformarea osoasb endocondrald 9i intramembranoasd a fost evaluat pe modele de rozdioare.101 103 De exemplu, injectarea subperiostald zilnicd de TGF-Bin femurul goala

foarte slaba sau chiar absenta, farE diferenle notabile intre condiliile experimentale, iar formarea de os a fosi
limitatS, in general, la nivelul apical al defectelor (Fig 13-

1). Cu toate acestea, formarea osoasd a fost oarecum

imbunatSlitd in zonele in care vehiculul a fost combinat

cu GTR, comparativ cu cele in care s-a efectuat doar

GTR. Cel mai probabil, acest fapt s-a datorat asigurdrii unui spatiu mai generos prin utilizarea acestui vehicul particular, gi nu neapdrat vreunei proprietdli osteocon-

recilor nou-ndscuti a rezultatin condrogenezd gi formare osoasd intramembranoasd localizatd; osificarea endocondralS urmatd dupd sistarea administrdrii injecliilor a dus la inlocuirea cartilajului cu os.103 Cu toate acestea, s-a raportat o absen{d a influenlei aplicdrii de TGF-B in regenerarea osoasa.104-106 Corelate, observatiile de mai sus au fost folosite ca analizit ralionald in TGF-B ca agent potential in stimularea vindecdrii/regenerdrii pldgilor parodontale. Potentialul lui TGF-B de a imbundtati sau accelara
procesu I de
vi

ductive exercitate de vehicul. Mai mult decat at6t, rhTGF-B1 aparent a accelerat bioresorblia vehiculului de amidon CaCO3/hidroxietil, indic6nd faptul c5, in ciuda
unor efecte limitate sau chiar absente asupra regenerdriil vindecdrii plagilor parodontale, compusul cu rhTGF-p1 a

evaluarea lui

fost activ din punct de vedere biologic.llt Bineneleles, nu se poate exclude posibilitatea ca sistemul de vehicul
sd fi int6rziat

in vreun fel vindecarea osoasd, masc6nd

ndeca

re I r

egener ar e a plagi lor pa rodonta le

a fost evaluat pe modele de animale mari. S-a implantat

astfel posibilele efecte benefice ale lui TGF-p1. Aceastd dilemd persistd in cazul aplicdrii oricdrui factor de creg-

Factorul de cregtere transformant

;:13-'1

''': .

-zldecalciu(caco:) sauintr-unsuportsimplu(a)cusaufdr5proceduri

Defecteparodontalesupraalveolarededimensiunecriticbcreatechirurgical

careaufostimplantatecurhTGF-plintr-unsuportde

-=- - a asigura inch iderea pl5gii fara tensiu ne pentru vindeca rea de primd intenlie. (c) Evaluarea h istologica Z vlndeca rii du pa 4 sa ptb m6 n i "' o regenerare a cementului 9i a osului alveolar minimS aproape inexistentb la defectele care -':-'-a au beneficjat o- rnrcr-B7 caco: (d,e,f)

oEern (b)Lambourilernr.ogrgiurLaufostavansatecoronar

' . -'

--:araliecuelementeledecontrol (g,h,i),indiferentdefaptul dacds-afolositmembrana(f,i).Varia{iileinr;ipunsur vindecbrii parafimai -'-.3gatedecaractertsticileindividualealeanimalelor(d,g,e,hdeladouSanrmalediferite).LiniaverdeindicSnivelul

-:=,

'2'furile de sageata podocalii prezintd nivelui coronar de regenerare osoasS; vdrfurile de sbgeatd atOastra g modificatd de Mallory, tesut conlunctiv; magnificatje inilnia 1Ox).

lnji*

defectuiur creatchirurmembrana. (colorarea

201

t3

lngineria tisulard parodontalS: dcceflt pe factori de cregtere

BMP reprezintd molecule dimere cu doud lanturi de polipeptide unite printr-o singurS legaturd de bisulfat. Fiecare lan! monomer este sintetizat ca un lant de polipeptide cu peste 4OO de aminoacizi, cu precursoare (inclusiv pro-zona) 9i BMP maturS. Sub acliunea unor proteaze specifice, pro-BMP este procesata in BMP maturS,

tere intr-un sistem vehicul. La un model canin, s-a luat in considerare premisa cd matricea de CaCO3 particulal

int6rzie formarea osoasd, chiar dacd se asigurd spatiu pentru GTR comparativ cu formarea osoasd observatd la utrlizarea terapiei GTR in zonele parodontale.l12 Corelate, rezultatele studirlor par sd sugereze cd TGF-B1 deline un poten{ial de stimulare a regenerdrii/vindecdrii parodontale nesemnificativ clinic sau chiar tnexistent. Alte studii sugereazd cd TGF-B3 poate imbundtdli
r

conlin6nd aproximativ I2O p1nd la I4O de aminoacizi. Acliunile biologice ale BMP sunt mediate de anumili
receptori specifici, similari cu ceiint6lnili la TGF-p. S-a demonstrat ca BMP joacd roluri fundamentale in modelarea spaliala gi temporald a scheletului, determinarea celulard, morfogeneza tisulard, organogeneza 9i in timpul dezvoltdrii embriologice gi a cregterii postletale,

egenerar ealvi nd eca rea pla

gi

lor pa rod onta e. intrI

n stu-

diu pilot, defecte de furcalie de clasa a ll-a create chirurgical la primate neumane au fost implantate cu:TGF-B3 in vehrcul gelatinos; TGF-F: cu vehicul 9i osiculi indugi de TGF-p3 heterotopic; TGF-0: cu vehicul 9i tesut mus-

la veftebrate 9i nevertebrate.l18 BMP sunt adevdrate

morfogene pleiotropice, controldnd ftecare etapd cheie din cascada secvenliald a inCuctiei tisulare 9t a morfogenezei: chemotaxia, mitoza, diferenlierea cartilajelor

cular mdrun!it; sau doar cu vehicul. Dupd un interval

de vindecare de 60 zile, s-a observat o regenerare pronunlatd in zonele implantate cu TGF-p3, in comparalie cu cele control. lnser{ia qi aranjamentul fibrelor Sharpey erau dominate de vascularizarea impresionanti din zonele care au primit TGF-Fg, fiind insolitd de numeroase capilare de-a lungul marginii osului alveolar' Desigur, aceste observalii incurajatoare trebuie coroborate prin utilizar ea u nor modele d iscri m i natori i va ide'
I

gi inlocuirea osoasd.114 BMP regleazd hematopoieza, stimr.rleazd sinteza matricei extracelulare qi influenleaza intrelinerea supravietuirii celulelor 9i apoptoza. De
asemenea, BMP joaca un rol importantin migrarea celulelor, proliferarea, diferenlierea gi apoptoza altor tipuri celulare, inclusiv a celulelor epiteliale gi neurale, 9i suni
i

m pl icate

in procese

nd uctive ca re controle azd f or mar ea

Proteine osoase morfogenetice

BMPs, membre ale superfamiliei TGF-8, joacd roluri importante in dezvoltare 9i in viala postnatald.lla BMPs au fost descoperite dupd ce s-a observat cd osul demineralizat alogen gi ulterior, proteinele extrase din osul demi-

de modele in timpul morfogenezei 9i al organogenezei in diverse lesuturi gi organe, cum ar fi rinichii, ochii, siste-

mul nervos, p15m6nii, dinlii, pielea 9i inima.120 Ca aIare, s-a sugerat faptul cd, intrucdt BMP exercitd o gamd foarte largd de acliuni pe langd cele asupra oaselor, acestea trebu ie den u m ite,, protei ne morfogenetice a le corpul u ",
i

neralizal alogen, au indus formare de os endocondral, dupd implantarea in zone extrascheletale la rozdloare,
115'116 fenomen numit ,,principiul de induclie osoasA" Ulterior s-a demonstrat cd semnalele osteogenice au

pentru a evrdenlia rolurile lor atdt de diverse.lla Peniru vindecarea/regenerarea pldgilor parodontale

s-au evaluat BMP-2, -3 (osteogenina), -4, -6, -7 (cunoscutd gi ca proteina osteogenica 1; OP-l), -12 (cunoscutS ca faciorul de cregtere/diferenliere 7; GDF-7)'
qi -14 (cunoscutd ca factorul de creqtere/diferen{iere 5;

fost izolatein componenta solubilizatd a matricei osoase, iar dupd ani de studii sistematicegi proceduri de purificare rafinate, a fost posibilsd se izoleze gisd se purifice semnalele pentru a demonstra secvenla parfia15 de amtnoacizi a primet BMP (BMP-3 sau osteogenina).117'118

GDF-5, sau proteina morfogenicd derivatd din cartilaj; CDMP-1). Dupd cum s-a mentionat, acliunea caracteristicd a BMP-urilor este aceea de a induce diferenlierea celulelor progenitoare mezenchimalein diferite tipuri ce-

in

prezent, familia de BMP depdgegte 20 de proteine homo- sau heterodimere inrudite structural, care au o

lulare, inclusiv condroblaste gi osteobla5lg.121 Aceastd ac{iune a BMP-urilor pare sd depindd, par{ial, de dozd
gi timp. De exemplu, s-a demonstrat cd dozele mai mici

omologie semnificativi 9i care au fost identificate in spe-

cii, variind de la nematode la musculite de fructe,

broagte, la mamifere.lle

la

de BMP determind diferenlierea celulelor mezenchimale

din mdduva osoasd de-a lungul clasei adipocitelor, in

Protei ne osoase morfogenetice

-

-rp ce dozele mai mari au ca rezullat un rdspuns conAi

timpul stadiilor de mugure gi capsula. BMP-12, -13

si

: -rgenic

osteoblastic .r22in 2nlliTsformdrii osoase ec-

-I4 au fost exprimate puternic in germenele

dentar in

-::ice

la gobolani,

doze mici de rhBMP pa(ial purificate

stadiul formdrii radiculare, in special ?n foliculul dentar giin stratul de odontoblaste; cu toate acestea, nivelele lor
de expresie au fost diferite intre tesuturi, in ciuda faptului cd acestea derivd dintr-o origine comund din punct de

':',rarea de os p6nd in ziua a I4-a, in timp ce in doze -zrt a determinat formarea de os pdnd in ziua u 5-a .123 , r3versa, expunerea timpurie a celulelor mezenchimale
-=:iferenliate la BMP induce calea condroblasticd, in -- D ce expunerea mai tirzie accelereazd diferentierea ,-,:oblasticd. De exemplu, BMP-7 a indus osificarea
=- iccondralS cAnd a fost addugatd la o subpopulltie de -= .;le osteoprogenitoare primitive la gobolanii nou-nis, --. . dar nu a fost
I ti

vedere al dezvoltdrii.l30 BMP-i2 nu a fost exprimat in stratul de odontoblaste, in schimb a fost exprimat intr-o

mare misurd in lesutul folicululur dentar, in special in po(iunea adiacenta radacinii. Atat BMP-13, c6t gi BMP14 au fost exprimate in stratul de odontoblaste, precurn

giin lesutul foliculului dentar. Expresia acestor BMP-uri

nu a putut fi observatd dupd incheierea procesului de
formare rad icularA.
131

in mdsuri sd reintoarcd osteoblastele

Acest fapt sugereazd

':'-:ate in fenotipul condrocitar.l2a

ir

3MP-urile influenleazd formarea osoasd atdt la ni,= endocondral, cll gi intramembranos. Cdnd au fost .:-tgale la o culturd de linie celulard preosteoblasticd,
-.

,.

Corelate, aceste observatii sugereazd cd BMP-urile exercitd functii reglatorii in toate stadiile de morfogenezd dentard. BMP-2, -4 gi -7 fac parle din releleie

::^,'?-2 sr -3 au stimulat expresia fenotipurilor osteoblas-=,. dar nu au suslinut prolrferarea.l2s Alte studii in

, .,c srgereazd cd BMP-2 si -7 pot stimula fibroblastele

=.-rentului parodontal uman
.

sd se diferenlieze in feno-

semnal care regleazd inilierea 9i dezvoltarea dentardgi pot impreund cu BMP-5, -13 si 14 sd fie implicate in induclia giformarea de dentind gi smaltin timp ce BMP3, -7, -I2, -13 gi -14 par a avea un anumit un rol in
cementogenezd 9i asamblarea ligamentului parodontal. intrucdt BMP-12, -13 9i -14 prezintd potenlialul de ind

: _-t osteoblaStice.19,126-128 ) siribulia de BMP-2, -3 si -7 a fost studiatd pe par-

-'s:l dezvoltdrii radiculare la goarecii de 12 si 1B zile, '- -s rd anticorpi policlonali 9i monoclonalr.tzB $lllp-f 5i -- fost localizate in osul alveolar, in cement giin liga'- =-.rl parodontal, in timp ce BMP-2 au fost localizate
:

ucere a drferenlierii tendon ului/l igamentului dacE sunt

implantate 5x[6uf2n,132 expresia lor in foliculul dentar

care incapsuleazd rZrddcina in dezvoltare, sugereazd ca

--.'^. ' -.:'ezentein predentind, dentind, odontoblaste, oste,

osului alveolar. Toate cele 3 tipuri de BMP au

osteocite, osteoid, cartilaj gi condrocite. BMP-7
a

aceste molecule pot juca un rolin dezvoltarea radiculard gi a ligamentului parodontal. BMP-2 ar putea sd aibd

o importanli deosebitd in formarea osului alveolar. intr-adevar, au fost evaluate mai multe BMP-uriin modele

: .s.e.

',s- detectatd giin ameloblaste. Hibridizarea in situ

clinice gi preclinice, pentru a determina poten{ialul lor de

a sti m u la regenera realvi ndeca rea pldgi lor pa rodonta le.

'i)-2 prin expresia -7 delainceputul dezvoltdrii dinte:2:lt la incheierea procesului de morfogenezd coro-

.'..

c1nd dentina gi matricele de smalt sunt depozitate,

BM

:=rontrat ca

P-2, -4 si -7 au fost co-distri bu ite gi au

-=::ntat asociatii clare cu interacliunr epitelial-mezen- "ale.t2e Expresia de BMP-2, -4si -7 a pendulatintre

BMP-2
BMP-2 a fost evaluatd pe larg privind utilizarea in domeniul scheletului axial gi apendicular, inclusiv in indicaliile craniofaciale. S-a evaluat potentialul proteinei BMP-2 de a stimula regenerarealvindecarea plagilor parodontale

=:
'

-=

ru 9i mezenchim, incepdnd de la prima faza de

,'*.re a dintelui. Ele au fost ulterior exprimate secven'- nodul de smal!, presupusul centru de semnalizare .
-.-=:ontroleazdforma dintelui. Expresra de BMP-3 s-a ^' -.. la celulele mezenchimale, in special la celulele
,

'

in diferite ipostaze. rhBMP-2 (0,2 mglml) intr-un vehicul bioresorbabil din micropadicule de poly (D, L-lactid5-co-glicolida) amestecat cu sdnge autolog, 9i implantat in defecte parodontale supraalveolare la c6ini, a determinat o mdrire semnificativ mai mare a formdrii de os alveo-

'

:','r-5 :'.'r-6

-'ului dental care dau nagtere cementoblastelor. a fost exprimat doar in ameloblastele epiteliale. a fost exprimat slab in mezenchimul dentar pe

la tg

lngineria tisulard

accent pe factori de cregtere

(a) Defecte parodontale supraalveolare de dimensiune criticd create chlrurgical (b), (Acs) osos bovin mineral cu absorbabil colagen de 2in burete rhBMP lmiplantaie cu (d) sau cu granule deproteinizat (BO) (c), cu matrlce osoasd demineralizal| canind (DBM) de aciC polilactic (PLA) (e). Lambourile mucogingivale au fost avansate coronar pentru (fl. Dupd B a asrgura inchiderea pldgii fSrd tensjune peniru vindecarea de primS inten{ie osulLri 1d!imea indltimea ca faptul relevd vindecdrii a hislologici 9i saptimani, evaluarea regenerat, dar 5i densitatea osoasS, au depins de tipul de transportor. Defectele-tratate cu rhgvp-zncs au demonstrat un proces alveolaringust, dtn cauza faptului c5 ACS este lipsit de integrjtate mecanicd (g). Regenerarea osoasi in cazul defectelor care au prlmit ThBIVP-2/BO (h), rhBMP-2/DBM (i) qi rhBMP 2IPLA(l s-a extins la niveL coronar dincoo de jonc{Lunea amelo cementarS, gt a prezentat o densitate osoasd foarte variatS. Particulele de eLn gi eO au ocupat o parte substanliala din lesutul nou format, in detrlmentuL regenerariri osoa;e; biodegradarea particulelor de PLA a cauzalacumularea de celule gigant 9i resorbtia portocalii osoas5. Linia verde indlcd nivelul defectului creat chirurglcal; vdrfurile de sdgeatb indicd nivelul de regenerare osoasd (colorare Landevig modificatd de Mallorya {esutulul conjunctiv; magnificatie inilial5 2,5x)

fig I3-2

Proteine :" 9r cement, in comparalie cu vehiculul de control (95% ) r0% versus 20% gi respectiv IO% dinindllimea defec_

morfogenetice

.- -i) dupa un interval de vindecare de B sdptdmdni.133 S-au observat anchilozd gi resorblie radiculard limitate; .':r:t)aza a fost localizata in general imediat apicalfala de
--:!iunea amelo-cementard.
$.

tele cronice rnduse chirurgical la c6ini, 133-136, r4a-r46 maimute 1+7 gi pisici 87 au confirmat faptul cd in urma
aplicdrii de rhBMP-2 se poate obline o formare osoasi qi de cement mai mare in comparalie cu grupurile de

Cu toate acestea , prezenla

a fost spora_

lj

-- -l ligament parodontal orientat funclional

ili
llii

:2. intr-un aldoilea studiu, utiliz6nd modelulde defect :''-rdontal supraalveolar de mdrime criticd, zonele ex:e- nentale au primrt matrice osoasd alogend (canind)
os mineral bovin deproteinizat (Bio-Oss, =-, sriich Pharma, Wohlhusen, Elvelia), un burete de co_ '= neraltzatd,

control. De asemenea, aceste studii indicd cu claritate importanla sistemului de vehicul/administrare in rezultatul tratamentului. S-a observat totodatd cd, aplicarea de rhBMP-2 duce frecvent la anchjlozd (Fig 13-3).re:
139,143,145,146,148-150

Anchiloza asociata cu rhBMp_2

pare sa aibd legatura cu formarea osoasd rapidd s_ar 9i putea sd nu reprezinte o anomalie de vindecare semnifi_ cativd in absenla unei regenerdri osoase substan{iale in defecte parodontale mai limitate.l4a-r42,r47

'=='
,

. iD L-lactide-co-glicolide) (vezi mai sus) gi granule (Drilac, Kensey-Nash, Exton, pA, SUA), = ': d polilactic
,:mbtnalie cu rhBMP-2 (0,2 mglml).13a Anrmalele

resorbabil bovin tip l, microparticule bioresorbabile

- =,si eutanasiate la 8 sdptdm6ni dupd operalie pentru :' z za hjstometricd (Fig 13-2). S-a observat o regenerare
-.sZ substanliala la defectele care au primit rhBMp-2, - -.' ,:lumul osos 9i densitateaau depinsin mare mdsurd
.

BMP-3 (osteogenina)
BMP-3 a fost evaluata pentru vindecarea/regenerarea plagilor parodontale la primatele neumane gi la oa_ meni
i51,152

intr-o serie decazuri clinice, BMp-3 izolata

=, :'acterrsticile vehiculul ui. Regenerarea cementului gi - _' )za au variat, de asemenea, in funclie de vehicul. -=:- aspect indicd faptulca anumite calitaliale sistemu_

,=- cul, inclusiv capacitdtile

din oase lungi umane, a fost combinatZ cu o matrice osoasd demrneralizatd uscat-congelatd sau cu o matri_ ce de colagen derivat din tendon bovin, gi implantatd

:--' ,=

sale de a asigura spaliulgi de broresorbtie, pot afecta abilitatea lui rhBMp_2 '.genera osul alveolar qi atagamentul parodontal. in

in defecte parodontale intraosoase.l5l Zonele control

au primit doar matricea de vehicul derivatd din os sau
tendon. Unii dinli s-au vindecat submucos sub lambouri mucogingivale. Pentru evaluarea histometrici, la 6 luni postchirurgical, s-au recoltat blocuri de biopsie care au inclus dinlii gi lesutu rile adiacente. Rezu ltatele clinice a u demonstrat ca BMP-3 a imbundtdlit considerabil regenerarea parodontala, comparativ cu vehiculul in zonele submerse, dar nu giin cele cu vindecare transgingivald. Regenerarea a fost limitatd in zonele cu vehicul de control. Aceastp prima indica{ie, potrivit cdreia BMp ar putea sti m u la regenera realvi ndeca rea plagi lor pa rodonta le, a fostcoroboratd pe un modelde primate ngurn2ns.152e

-.---

-:'zz)veloar, s-au plasat in jurul dinlilor rhBMp-2 aflat burete de colagen resorbabil, sau vehiculul de --.': . 9i au fost acoperite cu dispozitive de politetra-

-,'=- len expandat, cu pori de 30Opm creali cu laser, .-= s- permitdformarea de spaliu, 135 sau au fost ldsate
='-:rerite.136 Evaluarea histometricd efectuatb la un --='.2,, de 8 sdptdm6ni, a evidenliat o formare osoasd -=--- :rcativ mai maregi mai binecontrolatdin zoneleca-

. . -. :rimit rh-BMP-2in combinalie cu dispozitivul men-.-:. de spa{iu, in comparalie cu grupurile de control, -, -sv rhBMP-2 fard dispozitive, sau jn cazul in
care

.: -zrtivele au fost folosite singure.

construclie de BMP, purificati de mai mult de 50.OOO de ori din punct de vedere al extractului inilial de hidroclorid

Formarea de cement

', -- asemdndtoare in zonele care au primit rhBMp-2, in *: :e fibrele de ligament parodontal orientate funclio- fost sporad ice. intr-o oarecare masura regenerarea :''-:ontald a fost compromisd de anchilozd '. Jmeroase studii experimentale privind

de guanidina cruda din matricea osoasi bovind gi cu

continut predominant de BMp-3 (dar gi BMp-2 gi BMp7), s-a implantat intr-o matrice de colagen in defecte de furcalie de clasa a ll-a molare mandibulare create chirurgical la maimule babuine. Evaluarea histologicd la 60
de zile de vindecare a demonstrat o regenerare osoasd gi parodontald semnificativ mai mare in zonele care au

"

defectele de
defec_

=-=.-ralie create chirurgical la gobolani

137_139 gi

205

lngineria tisulard parodontalS: accent pe factori de creqtere

Proteine
3rimit construclia de BMP-3, in comparalie cu zonele
:are au primit doar matricea de colagen ca vehicul . Liga_ .rentul parodontal nou format a prezentat fibre Sharpey -seratein cementoidul nou-depozitat, care au prezentat

morfogenetice

ligament parodontal gi cement, gi au fost increstate cu freze micr la nivelul osului rezidual. Defectele au fost im_
plantate cu o matrice de colagen insolubila osoasd bovina cu rhOP-1 la 0, lOO 9i 500 pglg. Analiza histometricd la 2

'::are de mineralizare incipienta. in ciuda unor astfel de

:

iservatii promitdtoare, evaludri ulterioare au fost aban_

luni de vindecare a prezentat un proces de cementoge_

nezd semnificativ, inclusiv fibre Sharpey inserate in zone_ le care au primit rhOP-1, in timp ce in zonele de control s-a observat doar o regenerare redusi. Vehiculul rezidual

::rate sau nu au fost publicate niciodatd.

BMP.6
:','P-6 a fost evaluatd privind indicaJiile parodontald.l53 :-..-l aplicat diferite doze de BMp-6 sintetic de gobolan
vehicui de matrrce de colagen in defecte fenestra_
icu ul.
I

a fost distribuit intr-o matrice mineralizald cu trds5turi histologice de cement gi a fost incorporat in cementul
nou format de-a lungul suprafelelor radiculare. Materialul similar cementului qi osul alveolar au fost separate prin tesut fibrovascular. Aceste observalii pot fi interpretate

'-.-:n
:

= :arodontale la gobolani. Defecte de control au primit

-'',reh

Utilizdnd

icroscopia

lu m

inoasd, s_a pu_

:-. ,3serya o regenerare completd a zonelor tratate cu :',')-6. in tim p ce in zonele de control s-a observat doar

sugerand cd OP-1 induce preferenlial cementogeneza. Cu toate acestea, intr-un studiu similar cu o perioadd de 6 luni de vindecare, rhOP-1 la 0,5 gi 2_,5 mglginfr-o matrice de colagen a indus o mZrire semnificativd de atagament nou 9i formare osoasd comparativ cu vehiculul de con_
trol.155 S-au observat fibre Sharpey orientate funclional

-: .rentare aplicate pe modele discriminatorii pe ani_ -'.: nan, inainte de evaluarea clinicd.
,

- ' -'1are minimd osoasd dupd un rnterval de vindecare := * sZpt5m6ni. Aceste observalii iniliale suslin evaludri

care uneau osul nou format cu cementul. Rezultatele su_ perioare aie acestui studiu se pot datora dozelor crescute de OP-1, dar gi marirea intervalului de vindecare poate fi
la fel de importantd pentru a permite morfogeneza spa_

BMP-7 (0P- 1 )

: :'-:nti

gi colaboratorii sdi au evaluat Op-1 pentru ' :=:arealregenerarea plagilor parodontale in defecte

tiala corespunzdloare a lesuturilor parodontale . intr_un stud u uti iz6 nd defecte pa rodonta le su praa lveola re Ia rgi la caini s-a observat o regenerare semnifrcativ mai bund
i I

,= '-':atie de clasa a ll-a molare mandibulare induse -' '-'3cal la maimule babuine 15a Suprafele radiculare -, : -:: au fost chiuretate pentru a indeparta fibrele de

dupa aplicarea de rhOP-1 comparativ cu chirurgia simu_ Iatd sau folosirea unui vehicul de control.156 De relinut,
ca defectele care au prezentat regenerare extinsd au fost

compromise prin anchiloza 9i resorblie radiculard, pu_ n6nd sub semnulintrebdrii daca {esuturile nou-formate

:;'3'3 sianga) Defecteleparodontalesupraalveoiarededimensiunecriticdcreatechirurgical (a)aufostimplantatecurhBMp-2intr-un '::-ranspoardeacidhialuronic(Hy)(b)9i acopentecumembranEmacroporoas5PGA-TMC(c),intimp'cecalianetecontralateraleale '' : '' ' - au prlmtt acelagi tratamenl, dar fitrit rhBMP-2 (control). Lambourile mucogingivale au fost avansjte coronar pentru a se asigura " - -.'=. pagii submersefdrd tensiune pentru vindecarea de primE intenlie (d). -:iqdesbptam6ni po.t.nii*gi.ui, dinlil implantaliiu : '''2zt'trdmasacoperili deocreast;liniaradeconsistenlSfermalapalpare(e),intmpcedinlii decontrol aifostvizi-bili prinleslturile '- :-3taie(f) (gSi l) Fotografiilemicroscopicealeunei pdrli careaprimitocombinaliePGA-IMC/rhBMpZ,taS*ptamani poltchirurgi : '--.iana este cdzutd pe rdddcind pe partea bucaiS a defectului, av6nd ca rezultatb formare osoasd r.cGa, in iimp ce spaliul asigurZt ': -- =".'Zrd permite formarea extensivd de os spre ljngual (g). Se poate observa o regenerare continui a cemeniului, fira un ligameni paro '' spreextensiacoronariaosului '-''''-sedelaparleaapicddadefectului : = '=i2 ce privegte formarea de ligament "'.:'ectcu,,cementul"nouformat(k).(i '
oostchirurgical. parodontal

''''::-nctcaresdfuzion-^zecuosui anchilozatlanjvelul aspectuluicoronaral defectulul (l).(hqi k)FotografiilemicroscopicJaledefecteior : - ' - mit combinalia PGA TIVlC/ rhBMP 2, la 24 de sdptamdni postchirurgical. Se poate observa o ,.gei.rur. contrnud a cementului,
9i l)Fotografii mtcroscopicealedefectului carelacares-afolositpGA-TIVlCfai;rhgtvtp-Z,iaB

nou,formdncl ounireanchilotic;lmGrnacurddbcna(h).Da suft aproape limitate, aproape inexistente, iar maduva aOlpoag se poate observa in

Membrana macroporoas5 este comprimatb pe rdddcind la nivelul aspectului lingual, in timp ce la ntvelul bucalasi'' - pentru regenerarea : ="'. cementului 9i a osului (i). Formarea osului esteinsolita in paralel de regenjrarea cementului gi a unui | "'ligament : : (l). orientat func! ' ona --'-. Linia verde rndicd nivelul defectului creat chirurgicaJ; vaifurile de sbgEata portocali indlcA nivelul coronar

'-.

-=='.'areosoasS;v6rfuriledesageataalbastraindicamembrana,iarce)everzitndicdanchiloza(ioloraretrrcromiGoldner;

'-::: Ih,i)2,5x'(j,k,l) 4x).(Wikesjogi colab.,Periodontal repairindogs: evaluatronofabioabsoibbaorespaiepiovioingmacrJporous .-":'.'. ivith recombrnant human bone morphogenetic protein-2. J Periodontol 2OO3;74$35-647).

magnrticalii

207

13 lngineria tisulard parodontald:accnt pe factori de cregtere

Fig

l3-4

Defecte parodontale supraalveola

re de dimens une criticd create chirurgical

(a) implantate cu rhBlr4P-12 intr-un mediu de transport de burete de coLagen absorbabil (ACS) (b) cu concentra{il diferlte de BMP. La B sdptdmani de vindecare, s a observat o regenerare parodontalA cu atagament fibros nou, de densitate inaltd comparabtld atagat la osu , la dentina sau la cementul nou format, prezent;ind o or entare func{ionald. S-au observat doar diferen{e limitate intre zonele implantate cu rhBlVP-12 la 0,2 mgl ml (c Ai d)sau a 1,0 mg/ml (e 9i fl. Linia verde indicd nivelul defectului creat ch rurgical; varfur le de sdgeatd albastri exemplificd zonele cu un ligament parodontal orientai func{ional (colorare tricromd Goldner modificatb (c Si e) gi aceleagi seciiuni sub lumind polarizaiS (d 9i D; magnificalie or g nald 10x).

Protei ne osoase morfogenetice

'3prezentau 0 regenerare parodontal; real;. Baz6ndu-se pe observalia cd localizarea sincronicd :ar diferitd spalial a lui OP-1 9i BMp-2 in timpulformdradiculare gi a lesutului parodontall28 (sugerdnd un parodontal care a inclus tesut fibrovascular intre osul 9i lesutul nou-format sim ila r cementulu i. Jesutul fibrovascular s-a maturat in maduvd grasd in 24 de sdptdmdni,

'
.

-:del de ,,mozaic"

al expresiei BMP in morlogeneza

-<ulari parodontald) gi pe observalia conform cdreia co-

=,i:resia lui OP-i cu BMP-2 rezulld in proteinele 0p-1/ a"AP-2 heterodimere, cu o activitate specificd de apro' nativ 20 de ori mai mare dec6t activitatea homodime-

c6nd s-a observat cd lesutul similar cementului gi osul adiacent au invadat structura dintelul, sugerdnd cd !esuturile induse prin BMP-2 reprezentau o formare osoasd gi nu regenerare parodontul;.t+0 jnlp-un studiu separat,
pe un model de defect parodontal supraalveolar, in incercarea de a stimula un ligament parodontal orientat funclional, a fost evaluat GDF-7 - cunoscut pentru capacitatea sa de a induce formare de tendon gi de lesut similar ligamentului.l5e Dupd un interval de vindecare de B sdptdmdni, zonele care au primit rhGDF-7 au prezen-

'= -:7 grupul Ripamonti acomparalaplicarea combinatd := .hOP-1/rhBMP-2 cu utilizarea individuald a rhOp-l -:- a rhBMP-2la l001tf,g matrice de colagen, utilizdnd r - nou defecte de furcatie la maimulele babuine.l5B :^aliza histologicb efectuatd de data aceasta la 4 luni de
, -recare, a prezentat o cementogeneza substanliald, -- 'esturi de matrice de colagen imprdgtiate in zonele

tat un ligament parodontal orientat func{ional, cre6nd o punte intre spatiul dintre cementul nou format qi osul
alveolar (Fig 13-4); acest fenomen a fost rar observat in zonele care au primit rhBMP-2. Nu au fost prezentate, insd, alte evaluari ale lui GDF-7 in indicalii parodontale.

:-:-aie cu rh0P-1. S-a observat ca rhBMp-2 a indus ,:--lta!i mai mari de os in comparatie cu rhOp-l sau :- :ombinalia rhOP-1/rhBlvlP-2, in timp ce protocolul -= :tmbrnalie nu a imbunatatit formarea de os alveo-

;-

:': -l J au confirmat

sau atagament nou deasupra 9i peste celor oblinute 'hBMP-2 gi rhOP-1 individuale. Rezultatele acestui

BMP.14 (GDF.s)
Efectul proteinei BMP-14 (GDF-5) asupra vindecdrii/
regenerdrii plagilor parodontale a fost evalua1160 pe un model stabilif 626in.161 Defecte parodontale intraosoa-

cd morfogenezalisulard indusd prin

I3-1lrhBMP-2 diferd calitativ cdnd aceste BMp-uri

--, aplicate individual. Cu toate acestea, dozele qi ra-:-'ile de dozare ale combinatiei rhOP-1/rhBMp-2 nu
'

-- : r ndtalit si nergetic regenera rea pa rodonta ld, avd nd

.=:ere faptulcd ariiextinse de furcalie au rdmas des.:. iar creqterea epiteliald in direclie apicald nu a
fi impiedicatd.

se mandibulare de mdrime criticd cu 1 perete create chirurgical bilateral au fost implantate cu rhGDF-5 la 20 pg intr-un vehicul de B-TCP sau la 1, 20 sau iOO
pg intr-un vehicul colagen spongios resorbabil. Zonele control au inclus p-ICP gi vehiculi de colagen spongios resorbabil utilizati individuali gi chirurgie simulata. Dupd B sdptamdni de vindecare, analiza histologicd a ardlal

-,-:

BMP-

(GDF-7)

cE tehnologiile bazate pe rhGDF-5 au prezentat formare

de os gi cement semnificativimbundtdlita, in comparalie

-r-.:
"

'r:,:':atea studiilor preclinice care au utilizat modele dis-- -atorii au observat cd aplicarea de rhBMP-2 in de-

cu zonele control; combinatia rhGDF-S/B-TCP a ajutat

sem
n if

icativ cregterea regenerd

ri

i osoase, in com pa ralie

parodontale nu suslineformarea unui ligament pa-

:-ial orientat funclional 133-136'139,143'145'146,148,150 -:-'-anla acestei observalii este incd neclard gi tre--,.'emarcat faptul cd a fost de asemenea raporlald
-':

cu colagenul spongios resorbabil imbibat in rhGDF-5. Vindecarea a inclus gi un ligament parodontal orientat func{ional. Reactiile adverse au fost limitate sau inexistente.

'-"-z.e
r-

de atagament parodontal dupd aplicarea de '-.','P-2.140 142,147,158 De relinut, cZ un studiu care a

intr-un alt experiment pe cdini, defectele parodontale

intraosoase cu 1 perete, implantate cu rhGDF-S/b-TCp,

-s: un model de defect supraalveolar a demonstrat -1 : B saptdmdni, implantarea de rhBMP-2 intr-un ve--

- re burete hialuronic a produs un spatiu ligamentar

au prezentat o formare de os gi cement semnificativ mai mare (de 2 pind la 2,5 ori mai mare) in comparalie cu defectele din cadranele hemiarcadei contralaterale

t3

lngineria tisulard parodontalS: ?ccnt pe factori de cregtere

beta subtypes. Growth Factors 1999;16'201 216. Terranova VP, Wikeslo UME. Extracellular matrices and polypeptide growth factors as mediators of functions of ce ls of the per odontium: a review. J Periodontol 1987;58,371 380. King GN, Cochran DL. Factors that modulate the effects of bone

implantate cu rhGDFib-TCP disponibil comercial (GEM 21S).162 Aceste rezultate promitatoare au justificat necesitatea unor investiga{ii de urmdrirein conditii clinice. Un studiu clinic controlat randomizal de faza a ll-a, reprezent2nd in acelagt timp un studiu de grup pilot histologic paralel pe 20 de pacienli a fost condus pentru
a evalua efectele

morphogenetic protein induced periodonta regenerat on: a crttica

rev ew. J Perlodonlol 20A2;73:925-936. von Bubnoff A, Cho KW lntrace luar BMP sgna ing reguaton
n

combinaliei rhGDF-5/b-TCP versus celor ale debriddriiin c6mp deschis la defecte parodontale intraosoase avansate apZrute la dinli planificati pentru

vertebrates: pathway or network? Dev Blo 2001;239:1-14. Wozney JM, W keslo UME. rhBN4P-2: Biology and app ications in oral and max llofacial surgery and periodonttcs. 1n: Lynch SE, W sner-Lynch LA, Nevins M, Marx RE (eds). llssue Engineering: Applications in oral and maxi lofacral surgery and penodontics. Ch cago, lL: Quintessence Publishing, 2008:\59 177
.

extractie.163-164 Rezultatele inregistrate dupb o perioa-

da de vindecare de 6 luni au sugerat siguranla aplicdrii combinaliei rhGDF-5/b-TCP; nu s-au inregistrat reactii adverse semnificative. S-au observat, de asemenea o mai retrac{ie gingivalS scdzutd gi un cagtig de ataqament clinic aproape dublu in zonele tratate cu rhFCD-S/b-TCP, in comparalie cu zonele de control. Evaluarea histologicd

Anton ades HN, WilLiams LI. Human

atelelderived growth factor:

structure and functon Fed Proc 1983;42:2630 2634, Ross R, Ralnes E, Bowen-Pope D. Growth factors from p atelets, monocy,tes, and endothelrum:their role in cell proliferation. Ann NY Acad Sci 1982;397:18-24.
10 Ross R, Rajnes EW, Bowen-Pope DF. The biology of platelelderrved growth factor. Cell 1986;46: 155-169. Bergsten E, Uutela N4, Li X, Pietras K, Ostman A, Heidin CH, eta. PDGF D is a spec fic, protease activated ligand for the PDGF beta re12

11

a ardlat o regenerare a osului alveolar aproape de trei ori mai mare in zonele tratate cu rhFCD-5/b-TCP. in concluzie, aceste rezultate sugereazd cd rhGDF-5/b-TCP ar putea ajuta considerabil regenerarea parodontalZ.

ceptor. Nat Ce I Biol 2001;3;512 516. Uutela M, Laur6n J, Bergsten E, L X, Horelli-Kuttunen N, Er ksson U, Alitalo K. Chromosomal location, exon structure, and vascular expression patterns of the human PDGFC and PDGFC genes. Circulation

13.

2A0I;103:2242-2247 Green RJ, Usu ML, Hart CE, Ammons WF, Narayanan AS. lmmu.

nolocal zation of platelelderrved growth factor A and B chains and PDGF-alpha and beta receptors tn human g ngival wounds. J Periodon

Concluzii
Pentru a stimula regenerarealvindecarea pldgilor parodontale au fost identificali o serie de factori de diferenliere 9i crestere ca potentiali candidati terapeutict pentru a
sti m u la regenera realvi ndeca rea plagi lor pa rodonta le. Cu
L5

Ial Res 1997 ;32:2A9 214. Dennison DK, Va lone DR, Pinero GJ, Rttman B, Caffesse RG. Differential eflect of TGF-beta 1 and PDGF on prol feration of periodontal ligament ceLls and gingival fibrob asts. J Periodontol 1994;65:641-648. Matsuda N, Lin WL, Kumar NM, Cho Ir4l, Genco RJ. Mrtogenic, chemo tactic, and synthet c responses of rat periodontal ligament fibrobLastic
cells to po ypept de growth factors tn v tro. J Per odontol 1992;63:515Eatr 16. Oates TW, Rouse CA, Cochran DL. Mitogen c effects of growth factors on human periodontal igament ce s n vitro. I Periodonto

toate acestea, interpretarea eficienlei reale a acestor fac-

tori este complicatd de problemele legate de sistemele de trasport 9i de modelele preclinice slab caracterizate.
Evaluarea clinicd a fost efectuatd doar pe un numdr relativ mic de factori. Cercetartle curente au ca scop gdsirea dozei optime gi/sau a combinatieifactorilor de creqtere 9i

1993;64:142 148.
17 ma Y, Mizuno lV, Kubokj Y, Komori T. ln vitro effect of platelet derived growth factor-BB on collagen synthesis and proliferation of human
O1

periodontal lrgament ce ls. Oral D s 2OO3;9:144-151. Boyan LA, Bhargava G, Nishimura F,Orman R, Prce R, Terranova VP lV togenic and chemotactic responses of human per odontal ligament ce ls to the different lsoforms of platelet-derived growth factor. J Dent
Res 1994;73:1593 1600
L9

diferenliere, precum gi aborddri optime de administrare in vederea oblinerii unor combinalii relevante din punct
de vedere clinic.

Zaman KU, Sugaya T, Kato H. tffect of recomb nant human p atelet-derived growlh factor-BB and bone morphogenetic protein-2 application to demtneraJized denttn on early per odontal ligament cell
response. J Periodonta Res 1999 ;34:244-254. Giannob le WV, Lee CS, Toma a MP, Tejeda KN4, Zhu Z. Platelet derved groMh factor (PDGF) gene deltvery for application in periodontal tlssue eng neenng. J Periodontol

20

Referinle
Langer R, Anusaksathten O, Giannobile W. Growth factor delivery to re-eng neer periodontal ttssues. Curr Pharm B iotech nol 2002;3:129 I39 Rosenkranz S, Kazlauskas A. Evidence for distinct signa ing propertles and blological responses induced by the PDGF receptor alpha and

20A\72:BL5-823

2I

Saygin

Nt,

Tokiyasu Y, Giannobile WV, Somerman MJ. Growth factors

regulate expression of mrneral associated genes n cementoblasts.

Vacanti.lP Tissue engineer ng. Sc ence \993;26A:92a 926

J Per odontol 2000;71:1591-1600. 22 23

Cana is

t.

E{fect of plate elderived growth factor on DNA and protein

synthesis n cultured rat calvaria. Metabollsm 1981;30:970-975. Graves DT, Va ent n Opran A, De gado R, Valente AJ, M undy G,
Piche J. The potential ro e of platelet-dertved growlh factor as an

Referinte
autocrine or paracrine factor for human bone cells. Connect llssue Res 1989;231209-218.
Hock JM, Cana is E. Platelet-derived growth factor enhances bone cell replication, but not d fferent ated function of osteoblasts. Endocr nology

42.
43.

1994;134:1423 f428.
a3. Sodek J, Chen J, Nagata T, Kasugai S, Todescan R Jr, Li lW, Kim RH, et al. Regulatron of osteopont n expressron in osteoblasts. Ann NY Acad Sci 1995:760:223-247.

betalricalctum phosphate for the treatrnent of periodontal intraosseous defects. lnt J Per odontics Restorative Dent 2OO8;28: 17I I7g. Clemmons DR. lnsulin-like groMh factors: their binding proteins and growth regulation. ln: Canalis t (ed). Ske etai Growth Factors. Baltimore, MA; Llpp ncott, Wi liams and Wilkins, 2000:19-99. Butler AA, LeRoith D. lVin revtew: tissue-specific versus generalized

ac

Strayhorn CL, GarrettJS, Dunn RL, BenedlctJJ, Somerman MJ. Growth factors regulate expresston of osteoblast assoc ated genes. J Periodontol 1999;70: 1345-1354.
Giannobrle WV Whitson SW, Lynch SE. Non-coordinate control of bone formatron disp ayed by growth factor combtnations w th IGF-|.

44.

igfl and gflr genes and thetr roles n insultn like growth factor physlology. Endoclnology 2001;142:1685-1688. ButlerAA, YakarS, Gewolb lH, Karas M, OkuboY, LeRoith D. Insulin like growth factor l receptor signal transduction: at the interface
gene targeting of the

.7

between phys o ogy and cell biology. Comp Biochem Physiol Biochem Mol Biol 1998;121:19-26.

45. 46. 47. 48.

J Dent Res 1997i76:1569-1578.

Hsieh SC, Graves DT. Pulse application of plateJet-derived growth factor enhances formation of a minera izing matr x while continuous applrcation is inhibitory. J Cell B ochem 1998;69:169 180. Howes R, Bowness JM, Grotendorst GR, Martin GR, ReddiAH. Plateelder ved growth factor enhances demtneral zed bone matrix-induced cartilage and bone formation. Calcif llssue lnt 19BB;42:34-38.

N shimura F, Tenanova VP Comparative study ofthe chemotactic responses of periodontal igament cells and gingival fibrob asts to

polypeptlde growth factors. J Dent Res 1996;75:98G992. Palloto DB, Co etta RD, Graner t, Joly JC, de Lima AF. The influence of enamel matrix derivative assoclated wiih insulin llke groMh factor-l on periodontal ligameni f broblasts. J Periodontol 2A04;75:498-504. Parkar MH, Kuru L, Gouzelt M, Osen l. Expresston ofgrowth factor receptors tn normal and regenerating human periodontal cells. Arch Ora Biol20Al;46:2J5 284.
Gotz W, Kruger U, Ragotzk S, Lossdorfer S, Jager A. lmmunohrstoche-

Marden LJ, Fan RS, Pierce GF, Redd AH, HollingerJ0. Pateletderived groMh facior inhibits bone regenerat on induced by osteogenin, a bone morphogenetic protein, in rat craniotomy defects. .l Clin lnvest 1993;922897-2905.
Nash TJ, Howlett CR, Marlin C, Stee e l, Johnson KA, Hicklin DJ. Effect of platelet-derived grow4h factor on tibial osteotomies n rabbits.

mical localization of components of the insulin like groMh factor-sys tem in human deciduous teeth. Connect llssue Res200I;42:29I

302.

49.
J

Bone 1994;15:203-208. Mitlak BH, Finkelman RD, Hil Et, Li J, lVartin B,Smith T, etal. The effect of systemically admintstered PDGF-BB on the rodent skeleton. Bone Miner Res 1996;11:238 247.
r,Vang HL, Pappert TD, CastelliWA, Chiego DJ Jr, Shyr Y, Sm

Gotz W, Kunert D, ThangD,Kawarizadeh A, Lossdorler S, Jager A. insulin- ike groMh factor system components in the per odontium dur ng tooth root resorptton and early repa r processes n the rat.

[urJ

Ora] Scl 2006;114:318-32/.

50.
51.

th BA. The effect of platelelderived growlh factor on the cellu ar response of :re per odontium: an autoradiographic study on dogs. J Penodonto

Baylink DJ, Finkelman RD, Mohan S. GroMh factors to stimulate bone formation. J Bone Miner Res 1993;8 Supp 2:5565-5572.
Canalis E. lnsulin-1ike gror.dh factors and osteoporosis. Bone

1997;21:215-216.

i99+651429436.
3ho Ml, Lin WL, Genco RJ. Platelet-derived growth factor-modulated guided tissue regeneraiive therapy. J Periodontol

52. 53.
54. 55.

IW5i 66:522-530. rark iB, Matsuura M, Han KY, Norderyd O, Lin WL, Genco RJ, lho Ml. Periodontal regeneration in class Ill furcation defects of beagle
:ogs using guided tissue regenerative therapy with platelet-derived ;rowth factor. J Periodontol 1995;66:462417.
3iannob le WV, Hernandez RA, Finke man RD Ryan S, Kirtsy CP, Andrea M, Lynch SE. Comparative effects of platelelderived g'owth factor-BB and insulin- ike groMh factor-1, ndividual y and n :cmbrnation, on per odontal regeneration n Macaca fasc cular s.

t. Insulin ike groMh factor I has independent effects on bone matrix formation and cell replication. tnd ocri no ogy I9BB ;122254-260.
Hock JM, Centrella M, Canalis

lVochizukj H, Hakeda Wakatsuki N, Usui N, Akashl S, Sato T, et a1. lnsul n-like growth factor l supports formation and activat on
of osteoclasts, EndocrinoJogy 1992;131:1075 1080. Schoenle E,Zapf J, Humbel RE, Froesch [R. lnsulin-l]ke growth factor I stimulates groMh in hypophysectomized rats. NaIure 1982;296:252-

253.
Spencer El\4, Liu CC, Si EC, Howard GA. ln vrvoactions of insulrn-l ke growth factor-l (lGF-l) on boneformation and resorpton n rats, Bone 1991;12:21 26.
Lynch SE, Williams RC, Polson AlV, Reddy IMS, Howell TH, Antoniades HN. Effect of insulin-l ke groMh factor-l on periodontal regenerarion. J Derl Res 1989;68,394. Lynch SE, Colvin RB, Antoniades HN. Growth factors in wound healing. Sing e and synergistic effects on part al thickness porc ne skin wounds. J Cl n lnvest 1989;84:640 646, Lynch SE, de Castilla GR, Wtll ams RC, Kiritsy CP, Howell TH,

Periodontal Res 1996;31 :301-312.

56. 57. 58.

- n Q, Anusaksathien O, Webb SA, Pr ntz MA, Giannobrle WV Eng nee 'ng of tooth-support ng structures by delivery of PDGF gene therapy ,ectors. Mol Iher 2004;9:519 526.
lamelo lV, Nevins lVL, Schenk RK, Lynch SE, Nevins M. Periodontal
'egeneration in human Class ll furcations us ng purified recombinant :uman platelet-derrved growth factor-BB (rhPDGF-BB) with bone :rlograft. lnt J Per odontics Restorative Denl2003;23:213-225. \evrns M, Camelo iV, Nevins ML, Schenk RK, Lynch St. Periodontai 'egeneratron n humans using recomb nant human p atelelderived 5roMh facior-BB (rhPDGF-BB) and allogenic bone. J Periodontol

Reddy MS, Antoniades HN. The effects of shortlerm appl cation of a combination of platelelderrved and insulin like groMh factors on

59.

periodontal wound healing. J Per odontol 199I;62458467. Lynch SE, Wllllams RC, Polson AlV, Howel TH, Reddy IVS, Zappa UE, Anton ades HN. A combination of platelelderived and insulin-like groMh factors enhances periodontal regeneration.
J Clin Periodontol 1989;16:545 548.

2N3;74:1282-1292.
'.levins M, Giannobile WV McGuire lVK, Kao RT, Mellonig iT, nr chs JE, et a . P ateletderived groMh factor strmulates bone fill and 'aie of attachment level garn: results of a large mu ticenter randomized

60.

Giannobile

: - "Irolled tr a . J Per,odonrol 2005;7 6:2? 05-2215. r Cgway H, Mellonig JT, Cochran DL. Human hrstologic and clrnical :,ra uation of recombinant human platelet-denved growth factor and

W, Finkelman RD, Lynch SE. Compar son of canine and non-human primate animal models for periodontal regenerat ve therapy: results following a single administrat on of PDGF/lGF-1.

J Penodontol 1994:65: 1 158-1 168.

2tl

13

lngineria tisularb parodontald: occent pe factori de cregtere

B1

i,:-e'forC RB, N ekrash Ct, KennedyJE, Charette MF. Platelel

Canal s E, Centrel a M, McCarthy T. Effects of bas c fibroblast gror,,n-

::' .zl artd nsui n- ke growlh factors stimu ate regenerat on of ..' ...^i,a attachment in monkeys. J Per odontal Res 1992;27

factor on bone format on in vitro. J Cl n lnvest 19BB:81:

f5l2

1571

82.

-,,,:
'.''.'
3: -:

)-.'-': 281 294

-

McCarlhy TL, Centre a M, Cana is E. Effects of fibrobLast growth Iac.:': on deoxyribonucleic ac d and colLagen synthes s in rat parietal bon:
ce ls. Endocrino 0gy

Fl Ficre rni.tP, Paquette DW, OffenbacherS, Gannob eWV

B3

1989;125:2IIB 2126.
Y,

---:- SE. A phase l/ll c nica tra to evaluatea combinaton of '-:,--: -art human p ate et derved growth factor BB and recombi
-::::s:.
)r.an insul n-l ke groMh factor n patients wtth
periodonta

Murakam S, Takayama S, Ktamura M, Sh mabukuro

Yanagi K.

lkezawaK, ei al. Recomb nant human basic fibroblast groMh facior (bFGF) stimulaies periodonta regeneration in c ass Ll furcation defcr.. 84 created in beagle dogs. J Per odontal Res 2003;38:97 103 Kitamura M, Okada H. Takayama S, Murakami S, Shimabukuro Per odonta regeneration by FGF 2 (bFGF) in pr!mate mode s. J Den.

J Perodontol 1997;68:1186 1193. rJ A. Ornitz DM. F brob ast growth factors and their receptors. Canal s [ (ed) Ske eta Growth Factors. Ba timore, IMA: Lrpp ncott,
JK, de Vere Wh te RW. Fibrob ast growth factor 2, lts siructure and

rrii lams and W k ns, 2000:167-178

Do,,v

Res 2001 ;BO:2075-2079. B5 Rossa C Jr, lVarcantonio

tJr, Cirell JA, Marcanton o RA, Spol doro

L3

propeiry, paracr ne funct on, tumor ang ogenesis, and prostate related
m togen c and oncogen c functions. Urology 2000;55:800-806.

Fogo JC. Regenerat on of C ass lll furcatlon defects with basic

fibrob ast growth factor (b FGF) assoc ated with GTR: a descript ve
r

a-:

ll
56
61

GazieT,K nsella AR, Smith JA FlbrobLast growth factors and the receptors. Biochem Cel B o 1997;75:669 685.
Powers CJ, McLeskey SW, Wel ste n receptors and signal ng.

histometrlc study n dogs. J Periodontol 2004;1T775 784.

B6 Sato Y, K kuchi M, Ohata N, Tamura M, Kuboki Y. [nhanced cemen' tum format on n experimentally jnduced cementum defects of the rc,.

Fibrob ast growth factors, their

lndocr

Relat Cancer 2000;7:165 197.

Saksela O, Moscatell D, Sommer A, Rifkin

DB Endothelia

ce l-

der ved heparan su fate binds bas c fibroblast growth factor and protects itfrom proteolltc degradation..l Cel Biol l9BB;101:743-l5l Ledoux D, Gannoun Zak L, Barrtault D. lnteractons of FGFswith

surlace with the application of recombinant basic fibrobLast growth factor in co lagen gel in vvo. J Periodonlo 2A04;75:243-248. Takahash D, Odajima T, Morta M, Kawanami M, Kaio H Formatior and resolut on of ankylos s under application of recombinant humar bone morphogenet c protein-2 (rhBMP 2) to class lll furcat on defec:s
in cats. J Per odonta Res 2005;40:299 305.
BB

target cel s. Prog Growth Factor Res 1992;4:101-I20. 69

7A
Fo kman J,

Kagsbrun M. Angiogen c factors. Science 1987;235:442

Centre la M, [/cCarthy TL, Canalis E Skeleta tissue and transform

n!

447.
G obus RK, P ouet J, Gospodarowicz D. Cultured bovine bone cel s

growth factor beta. FASTB J 1988;2:3066-3073.

B9

synthes ze basrc fibrob ast groMh factor and store

n their extracellu

Foirune NO, Hatzfeld A, Hatzfe d JA. Transform ng growth factor-beta; p eiotropic role in the regu at on of hematopo es s. B ood 2A0a:96:2022 2036.
Roberts AB. Transforming groMh factor b. ln: Canalis E (ed). Skeleia

lar matrx. Endocr nology

I9B9;I24:I539 1547.
90

/t

Hauschka PV, Mavrakos AE, lafrat N/D, Doleman St, Kagsbrun M. Grcwth factors n bone matnx. lsolation of mu tip e types by aff nity chromatography on hepar n Sepharose. J B ol Chem 1986 :261 : 12665-1267 4. de lVoerlooze L, Dickson C. Ske etal d sorders associated wth fibrob ast groMh factor receptor mutations. Curr Opin Genet Dev l99l;7:378 385
Kress W, Co mann H, Busse M, Hal ger Ke ler B, Muel er CR. Clus-

Growlh Factors. Baltimore, l\4A: 2000:221, 232.

91

pp ncott, Wi liams and Wilkins,

i/

92 93

Sporn MB, Robeds AB. Transform ng growth factor beta. [/ult ple aci ons and potential cl nrcal app icat ons. JAIVA 1989;262:938 941 Janssens K, ten Djke P, Janssens S, Van Hu W Transform ng growtj' factor betal to ihe bone. Endocr Rev 2045:26:743-774.
Gao J, Symons AL, Bado d PM. Express on of transforming groMh

t3

iering of FGFR2 gene mutations inpatients w ih Pfejffer and Crouzon syndromes (FGFR2-associated cran osynostoses). C),4ogenet Ce
Genet 2000;9i : 134-137. Kato T, Kawaguch H, Hanada K, Aoyama , Hiyama Y, Nakamura T, et a . S ngle Local inject on of recombinant fibrob ast growth factor 2 st mulates heal ng of segmental bone defects in rabbits.
.J
I

factor-beta receptors types I and lll with n various cel periodontum. J Perodontal Res 1999;34:113 122. 94

n the rat

Tucker RF, Ship ey GD, lVoses HL, Hol ey RW GroMh inhib tor from BSC-1 ce ls close y related to plate et type beta transforming growth factor. Science 1984:226:7 a5-l 01
.

0rthop

Res

95 96

Bonewald LF, Mundy GR. Role of transformrng growth factor-beta

1998;16:654 659. Gao J, Jordan TW Cutress TW. lmmuno ocalizatlon of basic fibroblast
groMh factor (bFGF) n human periodontal I gament (PDL) t ssue. J PerodontaL Res 1996;31:260 264. lVurakami S, Takayama S, lkezawa K et aL. Regenerat on of per o dontal tissues by basrc f broblast groMh factor. J Per odonta Res 1999;34:425-30
Okamoto T, Yatsuzuka N, Tanaka Y, Kan M, Yamanaka T, Sakamoto A, et a . Growth and differentiaton of perodonta ligamenlderved cells ln

bone remodelrng. Cl n Orlhop Relat Res l99a;250:26L-276. Hock JM, Cana is E, Centrel a IVl. Transforming growth factor-beta stimulates bone matrix appositon and bone cel repl catton n cultured

feta rat calvar ae. Endocrinology 199Q126:421 426.

91 Pfeilsch fter J, Oechsner M, Naumann A, Gronwald RG, Minne HW, Zieg er R. St mulation of bone matrix apposit on in vitro by local groMh

l6

factors: a comparson between insul n ltke groMh factor l, patelet-de r ved growth factor, and transforming groMh factor beta. tndocr nology

1990;127:69-75.
9B PfeiLschifter J, Wolf O, Naumann A, Minne HW, Mundy GR, Z egler R. Chemotact c response of osteoblastlike cells to transforming growth

serumjree defined cu ture. ln Vitro Cel Dev B o An m 1997;33:302

309.
Terranova VP, Odz emiec C, Tweden KS, Spadone DP. Repopulation of dent n surfaces by periodontal ltgament cells and endothelia cells:

factor beta. J Bone Miner Res 1990;5:825 830. 0reffo RO, lVundy GR, Seyedin SlV, BonewaLd LF. Activation of the bone derived latent TGF beta comp ex by isolated osteoclasts. B ochem
B ophvs Res Commun 1989;i58,817 823. 1OO Centre la M, McCarthy TL, Canalis [. Transforming growlh factor beta s a brfunciiona regulator of rep icat on and co agen synthesis n osteoblast-enriched cell cultures from fetal rat bone. J Biol Chem

-o

effect of basic fibrob ast growlh factor. J Pertodonto 1989;60:293 301 Debiais F, Hott M, Graulet AM, lVarie PJ. The effects of fibrob ast growth factor-2 on human neonatal calvaria osteob astic ce ls are d ffereniiaiion stage specif c. J Bone l\4rner Res 1998;13:645 654. Kotev-[meth S, Pitaru S, Pri Chen S, Savion N. [stabllshment of a rat Ong term cu ture express ng the osteogenic phenotype; dependence ,.n dexamethasone and FGF 2. Connect Tssue Res 2002;43:606 612

l9B7:262:2869-2874. 101. Aufdemoite TB,

Fox WC, Holt GR, McGutf HS, Ammann AJ, Beck

212
c{irl|nit

Referin!e
LS. An intraosseous device for studies of bone-healing: the effect of transform ng growth{actor beta. J Bone Joint Surg Am 1992;74:1153 1n: Lynch SF, Genco RJ, IVarx RE (eds). ltssue Engtneering: Appltcati_ ons rn max llofacial surgery and periodont cs. Chicago, 1L: euintessen_ ce Pub ishing, 1999:103-124.

I 161.

.
1

102. Gombotz WR, Pankey SC, Bouchard LS, Phan DH, puolakkainen pA.
Stimu ation of bone hea ing by transformrng growth factor beta released from po ymeric or ceram c imp ants. J Appl Biomater

120. Ripamonti U, Herbst NN, Ramoshebi LN. Bone morphogenetic

proteins tn craniofac al and periodontal tissue eng neenng: expenmen tal studies in the non-human pr mate Papio urstnus. Cytokine Growth Factor Rev 2005;16:357 368.

1994;5:141 150. 103. Joyce ME, Roberts AB, Sporn MB, Bolander ME. Transform ng growth
factor-beta and the rnit at on of chondrogenesrs and osteogenesis in the rat femur. J Cell Bio 1990;1Ia:2I95-2207
.

121. VukcevicS, Luy4en FP, Redd AH Stirnuaton of theexpresson of

osteogenic and chondrogenic phenotypes in vitro by osteogenin.

104. Bosch C, lVlelsen B, Gibbons R, Vargervik K. Human recomb nant

transforming gror,tdh factor-beta 1 in healtng of calvaria bone defects. Craniofac Surg 1996;7:3OO-3 10.
J

Proc Nat Acad Sci USA 1989;86:8793-8797. 722. Wang EA, lsrael Dl, Kel y S, Luxenberg Dp Bone morphogenet c protein-2 causes commitment and differentiation in C3HIOTZz and 3T3 cel s. Growth Factors 1993;9:57-71.

105. Ripamont U, Bosch C, van den Heever B, Duneas N, Melsen B, Ebner

R. Llmlted chondro-osteogenesis by recombinant human transforming

groMh factor-beta

in calvarial defects of adult baboons (papio ursi-

123. Wang EA, Rosen V, D'A essandro JS, Bauduy M, Cordes p, Harada T, et al. Recombinant human bone morphogenet c protetn nduces bone formaton. Proc Natl Acad Scl USA 1990:87:222a 2224.

nus) J Bone Miner Res 1996;11:93&945. 106. Ze lin G, Beck S, Hardwick R, Linde A. Opposlte effects of recomb nant
human transformtng growth factor-beta 1 on bone regeneration in vtvo: effects of exclusion of periosteal cells by m croporous membrane. Bone 1998;22:613 62A.

124.

Asah na l, Sampath TK, Nish mura l, Hauschka pV. Human osteogenic protein 1 lnduces both chondrob astrc and osteoblast c d fferentratton of osteoprogen itor cells derived from newborn ral ca v aria. J Cell Biol 1993t123521-933.

107. lt4ohammed S, Pack AR, Kardos TB. The effect of transformrng growth
factor beta one (TGF-beta 1) on wound healing, with or wrthout barrier membranes, n a Class ll furcat on defect in sheep. J Per odonta Res 1998;33:335-344.
$

125. Takuwa Y Ohse C, Wang tA, Wozney JM, yamash ta K. Bone morpho_
genetic protein 2 st mulates alka ine phosphatase activity and co lagen synthesis n cultured osteobiastic cells, lVC3T3-il. Biochem B ophys
Res Commun

7991174:96

lAL

126. Kobayashi M, Takiguchi

108. Wikesjo UMt, Raz SS, Stgurdsson TJ, Tatakis DN, Lee MB,
0ngprpattanakul B, et al. Periodontal reparr tn dogs: etfect of recombinant human transforming groMh factor-beta1 on gu ded ttssue
regeneration. J C in Per odontol

yamaguch A, Deguchi K, Shtonome lV, et al. Recombinant human bone morphogenetic prote_ in-2 sttmulates osteoblasttc dlfferenttatton tn cel s solated from human
T, Suzuki R,

penodonta igament.

.1

Dent Res 1999;78:1624-1633.

I99B;2E:47548L

127 Rutherlord

r09.

RB, Charette lV, Rueger D. Role of osteogenrc (bone

Tatakis DN, Wikeslo UME, Razl SS, Sigurdsson TJ, Lee MB, Nguyen T, et al. Periodontal repair in dogs: effect of transforming

growlh factor-beta 1 on alveo/ar bone and cementum regeneration. J Clin Perodontol 200a:27:698 704.

morphogenetic) protein and platelet-derived groMh factor tn perodontal wound healing. In: Genco Rj, Hamada S, Lehner T, lVcGee J, Mergenhagen S (eds). Molecular pathogenests of penodontal
Disease. Washrngton DC: Amer can Society of Microbiology press:

--0.

Wikesjo UME, Llm WH, Razi SS, Sigurdsson TJ, Lee MB, Tatakis DN,

Hardwick WR. Periodontal repair n dogs: a bioabsorbable calctum carbonate corai imp ant enhances space provis on for alveolar bone
regenerat on in conjunction with guided tissue regeneratton. J Periodontol 20a3;74:957 964.

19941427437. 128. Thomadakis G, Ramoshebi LN, Crooks J, Rueger DC, Ripamonti

lm m
u

U.

nolocalization of bone morphogenet c prole n 2 a nd -3 a nd oste_ ogenic protetn 1 during mur ne tooth root morphogenesis and in other craniofacra structures. EurJ Oral Sci 1999;107:368-377. 129. Aberg T, Wozney J, Thes eff L Expression patterns 0f bone morphogenetic proteins (Bmps) in the developing mouse tooth suggest roles in morphogenesis and ce I differentiation. Dev Dyn 1997;210:383-396. 130. lVorotome Goseki-Sone M, lshrkawa l, Olda S. Gene express on of growth and diflerentiation factors 5, -6, and -7 in developing bovrne

-,1
-

Koo

Kl

Susin C, Wlkesjo UME, Chol SH, Km CK. TransforminggroMh

-2.

factor-beta1 acceleraies resorpiion of a calcium carbonate bromaterial rn periodontal defects. J Periodontol 2007:78:723-129. Moon lS, Chal JK, Cho KS, Wikesjo UtVE, Ktm CK. Effects of potyglactin
mesh combined with resorbable calcium carbonate or replamtneform

I
3.

hydroxyapatte on periodonta repair n dogs. Cl n Periodontol 1996;23:945-951.

Teare JA, Ramoshebi LN, Ripamonti U. Penodontal t ssue regeneration

by recomb nant human transform ng growth factor-beta 3 in Pap o urstnus. J Periodontal Res 2008;43:1-8.

-,-. --,.
-

Reddl AH. Bone morphogenetic proteins: from basic science to clin cal appl cations. J Bone Jornt Surg Am 2001;83-A Suppl 1 (Pt 1):S1-56. Reddi AH, Huggins C. Biochemical sequences in the transformaton of normaL fibrob asts in ado escent rats. Proc Natl Acad Sci USA

iooth at the root form ng stage. B ochem Btophys Res Commun 1998;244:85 90. 131. Sena K, Morotome Baba O, Terashima T, Takano y, lshikawa l. Gene expression of groMh d tferentiation factors tn the developing periodontium of rat molars. J Dent Res 200382:166-17I. 132. Wofman NM, HaiterseyG, Cox K, CelesteAJ, Nelson R, yamaji N, et

al. [ctopic induction of tendon and I ganient n rats by growth and differentiation factors 5, 6, and 7 , mem bers of the TG F-beta gene fa m Lly. J C in lnvest 1997;1OO:321 330. 133. Srgurdsson T.l, Lee MB, Kubota K, Turek TJ, Wozney JIVI, Wikesjo UME. Periodontal repair tn dogs; recombinant human bone morpho genetic protein 2 s gnif cantly enhances per odontal regenerat on. J Perodontol 1995;66:131 138.

-i.
-7.

1972:69:16a1-16A5. Urst MR. Bone: formation by autoinduction. Sc ence 1965;150:

893 899.
Luy4en FP, Cunningham NS, Ma S, Muthukumaran N, Hammonds RG, Nevins WB, et al. Purficatton and parttal am no ac d sequence of osteogenin, a protein iniiiating bone differentiatron. J Biol Chem

134. Sigurdsson TJ, Nygaard

L, Tatakis DN, Fu t, Turek TJ, Jin L, et al. Periodontal repa r in dogs: evaluation of rhBMP-2 carriers. lnt J Periodontics Restorative Dent i996;16:524-537.

1989;264: 13377-13380.
-

18.

Reddi AH. Role of morphogenet c proteins in skeleta t ssue engineer ing and regeneratron. Nat Biotechno 1998;16:247-252. Wozney JlV. Bro ogy and clin cal applicatrons of rhBMP,2.

135. Wikesjo UME, Xiropaid s AV, Thomson RC, Cook AD, Selvig KA, Hardwick WR. Periodontal repair n dogs: rhBMp 2 significantly enhances bone formation under provisions for guided tissue regenerat on. C in Per odontol 2003:30:7A5-714
J

,19.

ltJ

13 lngineria tisularS parodontald: dcceflt pe factori de cregtere

136
WkesLo UME, Xropaid sAV, Thomson RC, Cook AD, Selvg KA, Hardw ck WR. Periodontal repa r in dogs: space-providing ePTFE devi'
'

Bowers G, Felion F, N4iddleton C, Glynn D, Sharp S, lVel onig J, et al Histologrc companson of regeneration in human intrabony defects when osteogenin is comb ned wth demineralized freeze dried bone allograft and wth purif ed bovine col agen. J Periodonto 1991;62:690

ces increase rhBlVP-2/ACS-induced bone formation J C in PerLodontol 2a03:30:715 725. 137. King GN, Hughes FJ. Bone morphogenet c protein-2 st mulaies ce recru tment and cementogenesis during ear y wound healing. J Cl n
I

742.

Periodonto 2a0l:28:46547 5.

t52 Ripamonti U, lleliotis [], van den Heever B, Redd AH Bone morphogenetic proteins induce pertodontal regeneration in the baboon (Papio
153

138. King GN, King N, Cruchley

AT, Wozney JlV, Hughes FJ Recombinant human bone morphogenettc prote n-2 promotes wound hea ing in rat periodontal fenestration defects. J Dent Res 1997;76:1460_1470 139. TalwarR,di SilvioL, HughesF.J, KngGN Effectsof carrlerrelease kinetics on bone morphogenetic protein-2 induced perodonta regen

ursinus). J Perlodontal Res 1994;29:439-445. Huang KK, Shen C, Chiang CY, Hsieh YD, Fu t. Effects of bone morphogenetic prote n-6 on per odontaL wound healing in a fenestratton

eration in vlvo. J C in Perrodontol 2A0I;28:344347.

140. Choi SH, Kim CK, Cho KS, Huh JS, Sorensen

RG, Wozney JM,

Wikesjo UME. Effect of recomb nant human bone morphogenetic proteln 2/absorbable collagen sponge (rhBMP-2/ACS) on healing n 3-wal

defect of rats. J Periodontal Res 2005;40:1 10. r54 R pamonti U, Hel ots IV, Rueger DC, Sampath TK. lnduction of cemen togenes s by recombinant human osteogenic protein 1 (hop l/bmp-7) in the baboon (Papio urs nus). Arch Ora Bio 1996;41:12I-126 155. Ripamonti U, Crooks J, Teare J, Petit.lC, Rueger DC Per odonta t ssue regeneration by recomblnant human osteogenic proteln-1 n per odontally-induced furcation defects ofthe primate Papio ursinus. S Afr J Sci 2002;98:361 368. 156. Giannob le WV, Ryan S, Shih I\1S, Su DL, Kaplan PL, Chan TC. Recomblnant human osteogenic proteln-1 (0P 1) stimu ates per odontal wound heal ng in c ass lll furcation defects. J Periodonto

141.

rntrabony defects in dogs. J Periodontol 2002;73:63-72 lshikawa l, Kinosh ta A, Oda S, Roongruangphol T Regenerat ve therapy

n periodontal diseases. Histo ogical observatlons after mp antation of rhBMP-2 in the surg cally created periodontaL defects rn adults dogs' Dentistry nJapan 1994;31;141 146.

142. K noshita A, Oda S, Takahashi K, Yokota S' lshikawa l. Periodontal regeneration by app ication of recombinant human bone morphogenet c prote n-2 to horjzontal circumferentia defects created by experimental
perodontitis in beagle dogs. J Periodontol 1997;68:1m iOq 143. Selvg KA, Sorensen RG, WozneyJM, Wkesi6 UMt Bone repair fo owing recomb nant human bone morphogenetic protein-2 stimu ated
period onta I regen eration. J Per

1998;69,129 137.

157.

lsrael Dl, NoveJ, Kerns KM, Kaufman RJ, RosenV Cox KA' Wozney JM. Heterodimer c bone morphogenetlc prote ns show enhan-

i58.

144. Sorensen

RG, Wikesio U lr/ E, Kinosh ta A, Wozney

odonto 2002;7 3 :Ia20-1029 J M Per odonta repa

ced actvity in vtro and in vvo. Growth Factors 1996;13:291 300 Ripamonti U, Crooks J, Petlt JC, Rueger DC. Per odontaL tissue rege neration by combined applications of recomb nant human osteogen c prote n-1 and bone morphogenetic protein 2 A pilot study n Chacma baboons (Pap o ursinus). Eur J Oral Scl 2001;109:24I-248

(Cerern dogs: evaluat on of a bioresorbable caLcium phosphate cement

i45. Wkesj6 UME, Guglielmoni

dex) as a carrler for rhBlVP 2. J Clin Periodonto 20043l:19ffi04 P, Promsudthi A, Cho KS' Trombe li L, Sevg KA, et al. Periodontal repair rn dogsr effect of rhBMP-2 concentration on regeneration of alveolar bone and periodontaL attachment J Cl n Periodonto

1999;26:392400

159. Wikesjd UME,Sorensen RG, Kinoshta A, J an L, X, WozneyJM Periodontal repair n dogs: effect of recombinant human bone morphogenetic protein-12 (rhB[/P-12) on regenerat on of a veo]ar bone and per odontal attachment. J Clin PeriodontoL 2a04;31:662-670 160. Wikesjo UMt, PippigS, Kim C K, Kim TG, Leel S, Choi S-H Eflcacv and safety of rhGDF-5 ln advanced intrabony per odonta defects in

146. Wikesjo UlVlE, Lim WH, Thomson RC, Cook AD' Wozney JlV,
Harclwick WR. Per odontal repair in dogs: evaluation of a bioabsorbable space-providing rnacroporous membrane w th recomb nant human bone morphogenet c prote n-2. J Periodontol 2003;74:635 647

161.

dogs. J Periodonto 2a06;77rcsearch forurn abstract. Kim CS, Choi SH, Cho KS, Chai JK, Wkesjo UIVE, Km CK Periodontal heal ng n one-wal ntra-bony defects n dogs follow ng mplantation of autogenous bone or a coral-derived blomater a J Clin Periodonto 2005;32:583-589.

147. B umenthal NM, Koh-KunstG,

ALves

IVE Miranda D, Sorensen

RG,

Wosney JlV, Wikesjo UME, Effect of surgical mplantation of recombinant human bone morphogenetic protein-2 in a b oabsorbable col agen sponge or calcium phosphate putty carrier in intrabony per odontal defects tn the baboon. J Periodontol 2a02;73: 1 494-1506' 148. King GN, Hughes FJ. Effects of occlusal load ng on ankylosis, bone, and cernentum formation dur ng bone morphogenet c protein-2 stirnulated periodonta regeneration nvivo J Perlodonto 1999;70:11251

162

i63.

Kwon HR, Wkesl6 UlVt, Jung UW, eta. Perodontal regeneration following implantation of rhGDF 5 vs. ThPDGF n dogs..1 Dent Res 2OO9;BB (Special Lssue A) LADR-abstract i711. Windisch P, Stavropoulos A, Sculean A, et al A phase llA randomtzed, controlled, clln cal, and histolog cal pilot study evaluating rhGDF-5/b TCP for periodontal regeneration: c inical results J Clin Per odontol 2009;36 (Special Lssue 9) Abstracts of Europerio 6'
Ref no: tuABS065945.

135.

149. King GN, King N, Hughes FJ. Effect oftwo del very systems for
recomb nant human bone morphogenetlc protein-2 on periodontal regeneratron n vlvo. J Periodontal Res 1998;33:226 236 150. King GN, K ng N, Hughes FJ. The effect of root suface demineralization on bone morphogenetic protein-2- nduced hea ing of rat periodontaL fenestration defects. J Periodontol 1998;69:561 570.

164

Stavropoulos A, Sculean A, Wikeslo UlVt, et al A phase llA randomized, control ed, clinical, and histological p lot study evaluating rhGDF5/b-TCP for per odontal regeneration: histological results. J Clln Periodontol 2009;36 (Speca lssue 9). Abstracts of Europero 6 Ref no: EUABS064243.