FARMACOLOGIE

CURS 28 ANTIBIOTICE II
Exist 3 condiii pe care trebuie sa le ndeplineasc un antibiotic : microbul care produce boala trebuie sa fie n spectrul de activitate al antibioticului. antibioticul sa ptrund n form activ la locul infeciei. trebuie s se in seama i de reaciile adverse ale antibioticului. Microbii sunt clasificati dupa forma (coci, bacili, germeni spiralati) si in functie de coloratia Gram : A. Bacili gram pozitivi : bacilul tetanic, clostridii. B. Coci gram pozitivi : streptococi, stafilococi. C. Coci gram negativi :Neisseria gonoree, meningitis. D. Bacili gram negativi : Salmonella, Shigella, Yersinia (enterobacterii), Haemophyllus Influenzae. E. Germeni de tranzitie : Chlamidii, Ricketsii, Mycoplasme. La inceput s-au descris 3 mari spectre : - spectrul penicilinei G - actioneaza pe bacili gram , coci gram, coci gram - . - spectrul aminoglicozidelor - actioneaza pe coci gram /- , bacili gram - spectrul larg (Tetraciclinele, Cloramfenicolul) - actioneaza pe bacili sau coci gram sau - , Rickestii, Chlamidii, Mycoplasme. Majoritatea penicilinelor au spectru asemanator cu penicilina G, cu exceptia unnora care au spectru un pic largi (cuprind si bacili gram -). Rifampicina actioneaza pe microbii din spectrul penicilinei G bacilul Koch. Cefalosporinele au spectru de tip penicilina G. Astazi exista 4 generatii de cefalosporine : - generatia I - are spectru tip penicilina G. - generatia II - are spectrul penicilinei G si al aminoglicozidelor. - generatia III - are spectrul asemanator cu aminoglicozidele ingustare de spectru. - generatia IV - spectru asemanator din generatia III, dar foarte rezistent. Macrolide (Eritromicina) si falsele macrolide au spectru asemanator cu al aminoglicozidelor. Sulfamidele au spectru larg. Deficientele acestei clasificari : - nu cuprinde toti microbii (leptospire, spirochete, treponeme). - nu face diferenta intre aerobi si anaerobi. - nu tine seama de rezistenta dobandita. - exista si un spectru ingust de tip Eritromicina actioneaza pe bacili gram , coci gram , unele Chlamidii. - Cefalosporinele nu sunt incluse ; spectrul variaza in functie de generatie.
1

- spectrul penicilinei G nu include si stafilococii. BETA LACTAMINE A. GRUPA PENICILINELOR Sunt derivati de la acidul penicilanic. Modificarea foarte mica a structurii duce la inactivarea proprietatilor anibiotice. Structura: - o legatura lactamica, ce poate fi desfacuta de unele enzime bacteiene numite lactamaze acidul penicilanic este inactivat. - o legatura amidica, ce poate fi desfacuta de unele enzime bacteriene amidaze. Inlocuirea unui radical cu alt radical de sinteza duce la formarea penicilinelor de semisinteza, ce pastreaza nucleul de origine naturala. Radicalul de sinteza R1 este important pentru ca, de regula, acest radical influenteaza spectrul activitatii antibacteriene. - radicalul R are importanta farmacocinetica. Nucleul comun explica proprietatile comune ale penicilinelor, inclusiv mecanismul de actiune. Mecanism de actiune : impiedica formarea peretelui bacterian, avand efect bactericid degenerativ. La sinteza peretelui bacterian participa 30 de enzime bacteriene. Sinteza are loc in 3 etape, intra si extracelular. In mare, peretele bacterian este format din lanturi peptidice (peptidoglican), paralele cu membrana celulara. Ulterior, in cursul sintezei, aceste lanturi sunt solidarizate de legaturi transpeptidice. Penicilina G se leaga in principal, de enzime ce functioneaza ca transpeptidaze. Protein enzimele bacteriene de care se leaga penicilina G sunt PBP (Penicilin binding proteins). Nu toate penicilinele se leaga de aceste PBP se pot asocia 2 peniciline, efectul obtinut fiind de sumatie. Unele PBP nu contribuie la formarea peretelui bacterian. Foarte probabil, exista PBP implicate in formarea septului transbacterian ce asigura forma bacililor, iar fixarea penicilinelor de aceste PBP duce si la o modificare de forma a microbului bacilii devin sferici, filamentosi se degradeaza mai usor. BENZILPENICILINA
R1 CO NH CH3 CH3 CO O R

Inlocuirea radicalului R1 , din structura acidului penicilanic, cu benzil Benzilpenicilina = Penicilina G.

2

CH2

R1 : Spectru de activitate : coci gram /- si bacili gram . De asemenea, este activa pe germeni spiralati : Treponema, Leptospira, Borelia. Tulpini rezistente : stafilococul auriu, enterococul. Foarte sensibil la penicilina G este pneumococul. Este activa si pe germenii al caror numar de tulpini rezistente nu este foarte mare. Farmacocinetica : penicilina G este distrusa de activitatea clorhidropeptica se administreaza numai injectabil i.m. sau i.v. Distributia tisulara este in general buna : patrunde in majoritatea tesuturilor si organelor. Patrunde realtiv putin in LCR. Totusi, cand meningele este inflamat, penetrabilitatea penicilinei G creste, concentratia de penicilina din LCR atingand valori de 5-10% din concentratia sanguina. Penicilina se dozeaza in U.I.(unitati internationale). 1 U.I. = cantitatea de penicilina G care in cultura pe geloza a stafilococului auriu de tip Oxford determina o zona inhibitorie de 24 mm. 1 U.I. = 0,6 g Eliminarea se face pe cale urinara, in principal prin secretie tubulara (Cl Penicilinei G > ClCreatininei ). T1/2 al penicilinei G este de 30 min. medicamentul dispare dupa 4-5 ore de la administrare. Secretia tubulara este inhibata prin PROBENECID creste T1/2 al penicilinei G.Probenecidul inhiba si secretia la nivelul plexurilor coroide prin care penicilina G era eliminata din LCR in sangeProbenecidul creste conc. penicilinei G in LCR. Reactii adverse : - nu este toxica - da reactii alergice nu se aplica pe tegumente si mucoase si nu se administreaza injectabil subcutanat (sunt cele mai alergogene cai de administrare). - da convulsii cand se administreaza in cantitati crescute intrarahidian. - are actiune iritanta locala (doare). - da reactie HERXHEIMER = apare datorita eliberarii masive de endotoxine ca urmare a distrugerii unui numar mare de germeni (de ex. de treponeme) si se manifesta astfel : febra, frison, cefalee, mialgii, artralgii,, greata, varsaturi si chiar reactivarea leziunilor sifilitice. De aceea, se incepe cu doze mici sau retard, administrandu-se si antiinflamatoare nesteroidiene. Tratament - pentru streptococ si pneumococ ; dozele sunt relativ mici: 1,6 -2,4 milioane U.I. / 24 ore; se administreaza cate o doza la 6 ore -pentru microbii cu sensibilitate medie : bacili G + , leptospire , streptococus pyogenes - se admin. 4 mil. de UI / 24 ore

- este antibiotic de electie in meningita la adult ( mai mult de 90% din cazuri sunt produse de meningococ); datorita penetrabilitatii relativ reduse se administraza in doze relativ mari : 16-20 mil. de UI pe 24 ore la interval de 4 ore - in tratamentul septicemiilor se admin. 20-40 de mil. de UI la 3 sau la 4 ore -in endocardite bacteriene 40-50 mil / 24 de ore la un interval de 4 ore Administrarea se face injectabil. Daca se inj in acelasi loc doze mari apare necroza cu abces aseptic; de aceea se admin . in perfuzie iv. Prin modificarea radicalului R rezulta o penicilina cu farmacocinetica diferita. Daca R este Na sau K farmacocinetica este cea descrisa mai sus.Folosirea uneia sau celeilalte , se face in functie de situatie: - in insuficienta cardiaca se foloseste penicilina G potasica - in insuficienta renala se foloseste penicilina G sodica deoarece K se elimina greu. Daca R este procaina produsul se numeste Procain-Penicilina G = ProcainBenzilpenicilina. Procain-Penicilina este putin solubila in apa medicamentul se absoarbe relativ greu de la locul injectarii i.m. avand efect retard. Aceasta absorbtie lenta prelungeste timpul de mentinere a Penicilinei G in organism exista concentratii serice active si la 24 de ore de la administrare. De aceea, intervalul intre 2 administrari este mai mare decat la Penicilina G este mai usor acceptata de bolnavi. De asemenea, un alt avantaj ar fi faptul ca Procain-Penicilina este mai putin dureroasa la administrarea i.m. Reactii adverse : la reactiile adverse al Penicilinei G (in special cele alergice) se adauga si riscul alergiei la Procaina (atentie la pacientii tratati cu Gerovital). Daca R este Benzatina, produsul se numeste Benzatin Bezilpenicilina (MOLDAMIN). Este mai putin solubil decat Procain Penicilina G si se absoarbe mai greu decat Procain Penicilina G de la locul administrarii realizeaza concentratii serice mici pe durata foarte lunga (raman urme plasmatice si la 28 de zile de la 1 administrare i.m.). De aceea, este putin activa in tratamentul infectiilor acute. Se foloseste in : - profilaxia infectiilor streptococice la pacientii ce au avut reumatism articular acut. - in tratamentul sifilisului, pentru ca realizeaza concentratii constante pe termen lung de Penicilina G. Se administreaza 1 data pe saptamana. Daca R este fenoxi metil produsul se numeste Fenoximetil Penicilina sau Penicilina V.
O CH2

Are aceleasi proprietati farmacodinamice si farmacocinetice cu Penicilina G, dar are o particularitate : rezista la actiunea acidului clorhidric. Cu toate acestea, absorbtia digestiva este relativ slaba se foloseste in infectii usoare sau moderate. PENICILINE DE SEMISINTEZA Daca R1 este aminobenzil AMPICILINA.
NH2 CH2

produsul se numeste aminobenzilpenicilina sau

R1 :

Are urmatoarea particularitate : are spectru mai larg decat Pencilina G, incluzand bacili gram negativi : Proteus, Haemophilus este o Penicilina cu spectru largit. Pe microbii pe care Penicilina G este activa, Ampicilina este de 6-8 ori mai putin activa. Ampicilina este distrusa de penicilinaza nu este activa pe microbii penicilinazosecretori. Pentru largirea spectrului de actiune, se folosesc preparate asociate cu inhibitori de penicinilaza : AMPICILINA Sulbactam (un derivat penicilinic ce inhiba puternic majoritatea penicilazelor) = SULTAMICILINA. Ampicilina rezista la activitatea clorhidropeptica, de aceea se administreaza pe cale orala. Absorbtia digestiva este relativ modesta 40-60% din cantitatea administrata. Ampicilina administrata oral este utila in infectii usoare si moderate. In infectiile severe se administreaza injectabil. Biodisponibilitatea ampicilinei este foarte asemanatoare cu a Penicilinei G, cu deosebirea ca ampicilina se concentreaza mult in bila, realizand concentratii de 200 de ori mai mari decat in sange. Se elimina urinar in forma activa. Reactii adverse : - poate produce dismicrobism intestinal, dar cu o frecventa destul de rara, pentru ca multi microbi intestinali au dezvoltat rezistenta. - este cea mai alergizanta penicilina. Frecventa reactiilor alergice depinde de boala tratata : in mononucleoza infectioasa frecventa este de peste 90%. Indicatii : tratamentul infectiilor cu germeni sensibili : - infectii biliare - se concentreaza foarte bine in bila. - infectii urinare - ampicilina se elimina pe cale urinara in forma activa si este activa si pe germenii gram negativi. - tratamentul meningitelor cu streptococ, meningococ, haemophilus la copii. AMOXICILINA
5

Este o penicilina cu spectru largit, avand acelasi spectru cu Ampicilina. Proprietati farmacocinetice : - este distrusa de penicilinaza. - rezista la actiunea HCl, dar se absoarbe mai bine ca Ampicilina (90- 100%) ; absorbtia este buna si rapida, si de aceea : - nu produce dismicrobism intestinal. - realizeaza concentratii serice de 3 ori mai mari decat Ampicilina. - desi exista si sub forma de prepatrate injectabile, se admite ca nu este nevoie de administrare injectabila. Pentru largirea spectrului de actiune, se folosesc preparate asociate cu inhibitori de penicinilaza : AMOXICILINA o sare a acidului clavulanic (antibiotic betalactamic, cu actiune slaba antibacteriana, dar inhiba eficient betalactamazele) = AUGMENTIN sau AMOKSIKLAV. PENICILINE ACTIVE PE STAFILOCOC Aceste peniciline sunt rezistente la actiune penicinilazei microbiene. Daca R1 este dimetibenzil, produsul se numeste METICILINA .
CH3

CH3

Spectrul de actiune : are spectrul Penicilinei G, dar este activa pe stafilococul auriu secretor de penicilaza. Fata de microbii sensibili la Penicilina G este mult mai slab. Meticilina este inactivata de HCl se administreaza numai injectabil. Exista tulpini de stafilococ auriu care au dezvoltat rezistenta la meticilina prin modificarea structurii PBP, de care se leaga meticilina. Exista microbi rezistenti la majoritatea penicilinelor, dar sensibili la meticilina. Exista si microbi reszistenti la meticilina, ce de obicei sunt rezistenti la toate penicilinele, streptomicina, aminoglicozide, cefalosporine. Acestia sunt sensibili la : Rifampicina, eritro,icina, clindamicina. Clasa Izoxalil-Penicilinelor Acestea sunt peniciline cu urmatorul radical : In functie de R1 si R2 avem urmatoarele substante : 1. Daca R1 = H, iar R2 = H OXACILINA 2. Daca R1 = H, iar R2 = Cl CLOXACILINA 3. Daca R1 = Cl, iar R2 = Cl DICLOXACILINA 4. Daca R1 = F, iar R2 = Cl FLUCLOXACILINA.
6

Are spectrul Penicilinei G (dar este mai slaba decat penicilina G) stafilococii penicilazo-secretori se foloseste numai pentru tratamentul stafilocociilor cu stafilococi penicilazo-secretori. Izoxolil-penicilinele sunt rezistente la actiunea HCl se administreaza oral. Oxacilina administrata pe cal orala se absoarbe moderat se da oral in infectii usoare. Pentru infectii severe se administreaza injectabil. PENICILINE ACTIVE PE PSEUDOMONAS AERUGINOSA (Bacilul piocianic) Bacilul piocianic este omniprezent in sectiile de urologie si in sectiile de terapie intensiva. Este foarte rezistent si dezvolta continuu rezistenta (toate antibioticele descrise anterior sunt inactive). Penicilinele active pe bacilul piocianic sunt Carboxipenicilinele. Dintre acestea, cea mai reprezentativa este Carbenicilina. Daca R1 este carboxibenzil, substanta se numeste CARBENICILINA.
CH2 COOH

Aceasta are structura asemanatoare cu Ampicilina este o penicilina cu spectru largit. Antibioticul este activ fata de bacilul piocianic, dar este foarte slab pe ceilalti microbi nu se foloseste decat in tratamentul cu piocianic. Carbenicilina este distrusa de HCl , dar prin esterificare rezulta varietati rezistente la HCl : - Carbenicilin indamin Na substanta se numeste CARINDACILINA. - Carbenicilin fenil Na substanta se numeste CARFENICILINA. Se concentreaza foarte bine in urina este folosit in infectiile urinare. In infectiile urinare se administreaza 4-6 g / 24 ore. In infectiile sistemice se administreaza 20-30 g / 24 de ore. B. CEFALOSPORINE Cefalosporinele sunt tot beta lactamine, avand acelasi mecanism de actiune ca Penicilina G. Au actiune bactericida. Sunt obtinute prin semisinteza. Sunt ineficiente pe stafilococul rezistent la meticilina si pe entrococi. Generatii de Cefalosporine : I. Generatia I - are spectru Penicilinei G si actioneaza si pe stafilococii penicilinazosecretori.
7

Reprezentati : CEFALOTINA si CEFAZOLINA. INDICATII : infectii cu gram, in care penicilinele raman totusi medicatia de electie. II. Generatia a II-a - are spectrul Penicilinei G la care se adauga spectrul Aminoglicozidelor. Reprezentanti : CEFUROXIMA. INDICATII : - infectii cu Haemophilus rezistent la ampicilina - la bolnavii alergici la penicilina. - infectii mixte :aerobi anaerobi. III. Generatia a III-a - au un spectru ingust,(spectrul aminoglicozidelor) ce include fata de generatia a II-a, Pseudomonas aeruginosa. Reprezentanti : CEFTAZIDIMA (este cea mai activa cefalosporina din generatia a III pe Pseudomonas aeruginosa), CEFOPERAZONA, CEFTRIAXOMA. Sunt antibiotice de rezerva, pentru ca sunt foarte scumpe. INDICATII : - infectii nosocomiale cu bacili gram negativi - in septicemii de cauza necunoscuta. - infectii in care alte antibiotice sunt toxice. IV. Generatia a IV-a - au spectru larg si rezistenta mare la beta-lactamaze. Reprezentanti : CEFEPIMA, CEFPIROMA. INDICATII : - sunt rezervate pentru bolnavii imunosupresati . - infectii grave cu Pseudomonas Aeruginosa. AMINOGLICOZIDE Sunt substante formate din 2 sau mai multe zaharuri aminate. Mecanism de actiune Structura lor asemanatoare explica mecanismul de actiune comun al acestor medicamente : se fixeaza la nivelul ribozomilor, pe unitatile 30S, impiedicand sinteza proteinelor bacteriene are efect bactericid. Spectru de activitate Structura lor comuna face ca spectru sa fie acelasi pentru toate : coci gram -/ si bacili gram negativi. Bacilul Koch este sensibil la aminoglicozide, dar acestea nu se folosesc in TBC. Spre deosebire de peniciline, cele 4 familii de aminoglicozide nu dezvolta rezistenta incrucisata intre ele (rezistenta incrucisata apare numai in interiorul unei familii, nu intre familii). Cele 4 familii sunt : 1. Generatia I : STREPTOMICINA 2. Generatia II : KANAMICINA 3. Generatia III : GENTAMICINA
8

4. Generatia IV : NEOMICINA. Rezistenta la aminoglicozide este cu atat mai frecventa, cu cat familia de antibiotice a aprut mai devreme : Cel mai frecvent apare la Streptomicina, apoi la Kanamicina, apoi la Gentamicina. Farmacocinetica Structura comuna explica farmacocinetica foarte asemanatoare a lor : - toate au o molecula polara nu se absoarbe din tubul digestiv se administreaza injectabil. - molecula polara explica particularitatea distributiei aminoglicozidelor : - nu strabat bariera hematoencefalica (nu patrund in LCR) nu se folosesc in tratamentul meningitei. - nu patrund intracelular nu se folosesc in infectia cu bacilul Koch (deoarece b. Koch se dezvolta intracelular). - toate se elimina urinar. - se concentreaza foarte mult in endolimfa (explica toxicitatea pentru urechea interna) putand determina hipoacuzie pana la surditate. De asemenea, afecteaza ramura vestibulara a nervului VIII tulburari de echilibru. Kanamicina produce indeosebi tulburari cohleare, iar streptomicina si gentamicina mai ales tulburari vestibulare. - se concentreaza foarte mult in urina. Este nefrotoxic. - administrat in doze foarte mari intrapleural produce bloc neuromuscular (efect potetat de curarizante) : blocheaza canalele de Ca 2 presinaptice cu impiedicarea eliberarii de acetilcolina. Utilizarea terapeutica Nu mai este comuna. Bacilul Koch este destul de sensibil la Streptomicina. Kanamicina si Gentamicina sunt folosite in infectiile sistemice. Mai pot fi folosite in tratamentul TBC, insa de obicei nu se folosesc pentru a le proteja de dezvoltarea rezistentei dobandite sunt antiTBC de rezerva. Se dau in infectii digestive pentru ca : - nu se absorb din tubul digestiv. - pentru ca nu se absoarbe, nu produce reactii adverse :nefrotoxicitate, ototoxicitate. In infectiile digestive se da de obicei, Neomicina pentru ca este cea mai toxica (prezinta cel mai mare risc de oto/nefrotoxicitate). Utilizarea de aminoglicozide presupune compromiterea lor prin dezvoltarea tulpinilor rezistente. De citit din carte Tuberculostatice, Chinolone, Tetracicline, Cloramfenicoli.

10