EI YA) 3 Sueletatea Remind de Medieing Internd EET O 2) Je) s Ay TERAPIEINTENSIVA| S Ghid de profilaxie a tromboembolismului venos Autori: Prof. Dr. Leonida Gherasim Prof. Dr. Dinu Antonescu Prof. Dr. Dan Tulbure Prof. Dr. Ana Maria Vladareanu Continutul ghidului a fost avizat de urmatoarele societati stiintifice: « Societatea Romana de Anestezie si Terapie Intensiva + Societatea Romana de Chirurgie + Societatea Romana de Medicina Interna + Societatea de Neurologie din Romania * Societatea Romana de Ortopedie si Traumatologie « Societatea Romana de Tromboza si HemostazaGhid de profilaxie a tromboembolismului venos Abrevieri: ACPP = Americal College of Chest Physicians, AFLS=antiphospholipid syndrome, aPTT = timpul de tromboplastina partial activat, AT = antitrombing, AVC = accident vascular cerebral, AVK = antivitaminice K, CE = clorapi elastic, CPI = compresie pneumatics intermitents, EMA = European Medicines Agency, EP = embolie pulmonir, FA = fibrilatie atriala, FOA = Food&Orug Administration, FP4 = factorul plachetar 4, HGMM = heparin cu greutate molecular micd, HIC = hemoragie intracranian8, HIT = heparin-induced ‘trombocytopenia, HNF = heparin’ nefractionat8, IC = interval de confident, ICU = intensive care unit, IMC = indice de mas8 corporal8, INR = International Normalized Ratio, IUA = International Union of Angiology, lv = intravenos, NIHSS = National Institutes of Health Stroke Scale, PCI = percutaneous intervention, PVP = pompa venoasa de picior, RFG = rata fitririt glomerulare, RMN = ezonanta ‘magneticd nulears, RR = risc relat, RRR = reducerea risculul relativ, sc = subcutanat, SCA = sindroame coronariene acute, SCR = studi clinice randomizate, TEV = tromboembolism venos, TF(FT) = tisular factor (factor tisular), TMA = traumatisme medulare acute, TP = timp de protrombin3, TVP = tromboz8 venoass profunds, US = ultrasunete 1. INTRODUCERE La patru ani dupa Editia a doua a Ghidului de profilaxie a tromboembolismului venos a devenit necesara elaborarea unui nou ghid, diferit ca structura si continut de ghidul precedent. Datele stiintifice noi, din ce in ce mai numeroase si experienta medical acumulat, au condus la o abordare, in parte diferita, a diagnosticului, tratamentului si profilaxiei trombozei — in general — si a TEV. Astzi este unanim acceptat ca preventia TEV este mai eficace decat tratamentul TEV constituit. Alte cateva elemente au facut necesar8 actualizarea recomandarilor de preventie a TEV intr-un nou ghid: 1. Noile anticoagulante orale apdrute in ultimii 4-5 ani tind sa inlocuiasca clasicele AVK. Ele au intrat in practica medicald (deocamdat& dabigatran, rivaroxaban, apixaban) in preventia TEV, in preventia stroke-ului din FA dar si cu alte indicafii limitate. Eficienta i siguranta lor in terapie este dovedité. in plus aspirina, antiplachetarul clasic, a fost reconsiderata in tromboprofilaxie la pacientii cu chirurgie ortopedic’. 2. Noile antitrombotice, altele decat antifactorXa si antitrombinice, sunt in cercetare avansatd si pot schimba orientarile in TEV: medicatie antifactorVlla, antifactorVilla, antifactorixa si antiTF/factorVlla. Cunoasterea lor ofer8 o alta perspectiva in preventia si tratamentul trombozei. 3. In recomandirile actuale pentru tromboprofilaxie dar si pentru tratamentul TEV, sunt luati in considerare atat factorii de risc pentru trombozé cat si factorii de risc pentru sangerare. Au apérut astfel ‘noi scoruri de risc (Padua, Rogers, Caprini) si scoruri pentru sangerare in TEV. Folosirea acestor scoruri in practica clinic& sporeste baza stiintific’ a tromboprofilaxiei (relatia eficient3/risc). 4, S-au conturat mai bine domeniile in care tromboprofilaxia are un rol esential: cancer, pacientii medicali cu boala acut8, bolnavii "critic", trombofilile, pacientii neurologici cu deficite motorii, persoanele varstnice cu patologie si activitate restrictionat’. 5. Ghidul nou ACCP 9 (2012) formuleaz’ noi orientéri in tromboprofilaxia si in tratamentul TEV si, element important, realizeazi trecerea de la ghidul “explicativ" (ediille anterioare) la un ghid “demonstrativ’, in care se regasesc datele din studiile clinice analizate riguros prin parametrii statistic Prezentul ghid, rol al experientei, competentei si colabordril unui grup multidisciplinar, isi propune sd actualizeze principalele probleme pe care le ridica tromboprofilaxia in practica actual din tara noastr’. 1.1, Date generale (epidemiologice Tromboembolismul venos (TEV) manifestat ca tromboza venoasi profunda (TVP) si embolism pulmonar (EP), reprezinté un capitol actual de patologie, de important’ majorg. Evenimentele trombotice sunt comune la pacientii medicali, chirurgicali, ortopedici, neurologici, in serviciile de terapieintensiva, tn sarcina, dar si la bolnavii cronici spitalizati. Prevalenta TEV este bine cunoscutd pe baza studiilor clinice efectuate inaintea erei tromboprofilaxiei sistemice (tabelul 1). Tabelul 1. Riscul absolut de TVP la pacientil spitalizati*(1) (Grupa de pacienti Prevalenta TVP (%) Pacienti cu afectiuni medicale 10-20 Chirurgie general’ 15-40 Interventii chirurgicale ginecologice majore 15-40 Interventii chirurgicale urologice majore 15-40 Neurochirurgie 15-40 ‘Accidente vasculare cerebrale 20-50 /Artroplastie de sold sau genunchi, chirurgia soldului 40-60 Traumatisme majore 40-80 Leziuni ale maduvei spinarii 60-80 Pacienticritici 10-80 *Rate bazate pe teste diagnostice obiective pentru TVP la pacienti care ny primesc tromboprofilaxie. TEV este a 2° complicatie medical postoperator si a 3° cauza de mortalitate in chirurgia major’ abdomino-pelvina si in chirurgia ortopedic’. Embolia pulmonar’ fatal se produce, adesea neasteptat, la 0,2 - 0,4% dintre pacientii spitalizati, mai frecvent in serviciile cu profil medical (2). TEV este important din punct de vedere al evenimentelor acute (imediate — TVP, EP fatal sau nonfatal) dar si cet al urmiarilor sale pe termen lung (sindromul posttrombotic, riscul de recurenta, hipertensiunea pulmonara cronicd tromboembolic’) Studiile numeroase si riguroase din ultimele dou decenii au aratat cd TEV este o afectiune care poate fi prevenit’, dacd sunt cunoscuti factorii de risc asociati si sunt aplicate mésurile de tromboprofilaxie, in special farmacologice, verificate ca eficient&, |.2 Motivatia tromboprofilaxiei Eficienta tromboprofilaxiei, cu grade variate de reducere a riscului absolut sau relativ, a fost dovedits pentru heparina nefractionaté (HNF), heparinele cu greutate molecularé mici (HGMM), fondaparina si partial pentru aspirind. Noile anticoagulante orale (apixaban, dabigatran, rivaroxaban) au adus de asemenea dovezi de eficienta si sigurantd, in special in chirurgia ortopedicd. in chirurgia generalé, studille de tromboprofilaxie cu HNF si HGMM au semnalat reducerea semnificativa a riscului TVP simptomatice sau asimptomatice cu 66% si, respectiv 76% (3). Studiile MEDENOX cu enoxaparina, PREVENT cu dalteparina si ARTEMIS cu fondaparina au confirmat rezultatele anterioare (4). © metaanaliz’ privind tromboprofilaxia cu HGMM, HNF sau fondaparina versus absenta tromboprofilaxiei, la 5206 pacienti medicali, a semnalat c& tromboprofilaxia a redus TVP simptomatic§ cu 39 cazuri la 1000 pacienti tratati (cu risc inalt) si cu 2 embolii pulmonare la 1000 pacienti tratati. Efectele pe EP nonfatale, hemoragii majore si mortalitate nu au fost semnificative statistic. Metaanaliza a sugerat c& tromboprofilaxia farmacologica are beneficii majore la pacientii cu risc inalt de TEV (2). 1.3 Stratificarea riscului Stratificarea riscului pentru TEV reprezint’ o etapa esentialé pentru a decide strategia si metodele de tromboprofilaxie, ca si estimarea prognosticului pacientilor. Este important de stabilit dacd toti pacientii internati necesita evaluarea individuala a riscului, precum si justificarea deciziei de tromboprofilaxie. In general, exist’ doud modalitati prin care se pot stabili deciziile in favoarea tromboprofilaxiei (Ghidul ACCP 8)(1). Prima abordare estimeazé riscul individual de TEV, tinand seama de multitudinea factorilor de risc general acceptati (tabelul 2).Tabelul 2. Factori de risc pentru tromboembolismul venos Interventille chirurgicale sau ortopedice ‘Traumatismele (majore sau ale membrelor inferioare) Imobilizarea (>3 zile) Accidentul vascular cerebral (in special asociat cu deficit motor) Neoplaziile Tratamentul antineoplazic (hormono-, chimio-, sau radioterapie) Antecedentele de TEV Varsta peste 40 ani Sarcina si perioada postpartum Tratamentele hormonale Contraceptivele orale sau terapia de substitutie hormonal pe baz de estrogeni Modulatorii selectivi de receptori estrogenici (raloxifen, tamoxifen etc) Afectiunile medicale acute (inclusiv acutizarea unor afectiuni medicale cronice) Insuficienta cardiaca sau respiratorie Infarctul miocardic acut Bolile inflamatoril intestinale ‘Sindromul nefrotic Infectiile acute severe Sepsisul Trombofilia ereditara sau dobandita Anticorpil antifosfolipidici Deficitul de proteina C, S, antitrombind III Rezistenta la proteina C activata (factor V Leiden) Neoplaziile mieloproliferative Hemoglobinuria paroxistica nocturna Obezitatea Fumatul Varicele la nivelul membrele inferioare Cateterizarea venoasa centrala Factori de risc sunt fie preexistenti la pacient, inainte de conditia patologic’ actuals, fie factori de risc asociati bolii actuale (medical8, chirurgical’, ortopedic’ etc). La majoritatea pacientilor coexist’ mai multi factori de risc, cu pondere variata, astfel incat riscul este global si individual. Gradul de risc permite incadrarea intr-un nivel de risc (mic, moderat, mare). ‘A doua abordare orienteaz sau stabileste decizia de tromboprofilaxie la grupe speciale de pacienti (de ex. medicali, chirurgicali, oncologici, cu factori trombofilici etc.) la care sunt estimati factorii de risc specifici. Ambele abordari au argumente pro si contra. jn prezent sunt recomandate pentru tromboprofilaxie folosirea scorurilor de risc (de predictie), stabilite diferentiat pentru pacientii medicali sau chirurgicali. Pentru pacientii medicali este recomandata (ACCP 9) folosirea scorului de predictie Padua, formulat pe baza a 11 factori de risc, ierarhizati cu pondere (vezi capitolul Il). Pacientii cu un scor cumulativ 24 puncte sunt incadrati ca avand risc inalt, iar cei cu scor <4 ca rise sc&zut. In lucrarea citat’, TEV s-a produs la 11% dintre pacientii cu risc inalt versus 0,3% din cei cu rise scdzut (5). Pentru pacientii cu interventii de chirurgie generali sau abdomino-pelvina, riscul de TEV depinde de factorii specifici procedurii chirurgicale. Stratificarea riscului de TEV necesité luarea in considerare a ambilor factori. Pe baza datelor din Patient Safety on Survey a fost elaborat scorul Rogers Un alt model de evaluare a riscului - scorul Caprini - a fost validat pe baza studillor in diverse specialit’ti chirurgicale (vezi capitolul IV). Pentru decizia de tromboprofilaxie la nivel individual sau pentru grupe specifice de pacienti este necesaré de asemenea evaluarea_factorilor_de_risc_hemoragic, De reguli, tromboprofilaxia farmacologicd (in special cu HGMM) nu determina hemoragii semnificative, astfel incdt raportul beneficiu/risc este net in favoarea tromboprofilaxiei. Atat pentru pacientii medicali, cat si pentru cei 4chirurgicali, au fost elaborate scoruri de risc hemoragic (scoruri predictive) pe baza a 11 factori de risc independenti. Ulcerul gastroduodenal activ, séngerarea in antecedente (in ultimele 3 luni) si trombocitopenia (<50x107/L) sunt factorii de risc hemoragic cei mai important (6). O parte din factorii de risc hemoragic sunt si factori de risc pentru TEV, astfel incét analiza riguroasd a tuturor elementelor determing decizia individual de tromboprofilaxie (vezi anexa 3). \.4 Strategia profilaxiei TEV Metoda sau mijloacele de tromboprofilaxie alese depind de nivelul de risc stabilit pentru pacientul spitalizat. Metodele - farmacologice si/sau mecanice - se aplicd diferentiat in functie de recomandarile mentionate la fiecare capitol de patologie. Gradele de recomandare a tromboprofilaxiei - conform ACCP 9 - se regasesc in anexa 2 a prezentului ghid. De mentionat c8 recomandirile folosesc doua expresii cu intelegere diferita: "se recomanda'" si "se sugereazi". Multe din recomandarile actuale se bazeaz3 pe studii si evidente din SCR sau metaanalize, dar o parte exprima opiniile expertilor implicati {in elaborarea ghidurilor. Exist8 dificultti practice in definirea riscului individual si a scorului de risc, necesare pentru stabilirea oportunitatii tromboprofilaxiei. Se tinde spre simplificarea gradului de risc in “risc sc&zut sau mic" si "rise inalt" si ca urmare si a recomandarilor de tromboptofilaxie. Este astfel necesara definirea pacientilor care nu necesita decat masuri generale de tromboprofilaxie si a pacientilor cu risc inalt la care misurile de tromboprofilaxie trebuie aplicate riguros (2). Pentru pacientii spitalizagi care au grad de risc sc&zut, tromboprofilaxia poate reprezenta o optiune individuals, raportul beneficii/risc fiind echilibrat (neutru). 1.5 Durata profilaxiei TEV Ca regula generald, profilaxia tromboembolismului venos la pacientii spitalizati se intinde pe o perioada de 5-14 zile, pan’ in momentul in care riscul tromboembolic devine mic sau dispare (de exemplu, pana la mobilizarea pacientilor). in numeroase situatil speciale (de ex. pacienti cu neoplazie si tratament activ, interventii chirurgicale majore, pacienti cu deficite neurologice majore etc.) riscul trombotic se mentine pentru perioade mai lungi de timp, obligand la continuarea in ambulator a mijloacelor de tromboprofilaxie. Extinderea duratei profilaxiei se refer, in special, la profilaxia care se extinde dincolo de perioada initial8 a spitalizarii, pand la aproximativ 30-35 zile (2). in studiul EXCLAIM, la pacientil spitalizati cu boal medical, profilaxia pe durata extins& cu enoxaparina a redus incidenta TEV (RR=0,62), a TVP simptomatice (RR=0,20) dar nu si a EP fatale sau mortalitatii (7). in chirurgia ortopedic’ major’ extinderea profilaxiel cu HGMM pana la 35 zile comparativ cu 10-14 zile a redus riscul TEV cu aproximativ 50% (8). in chirurgia abdominalo-pelvina riscul de TVP este mai mare in prima sau a doua s&ptiman8 postoperator dar embolia pulmonara fatal’ se poate produce mai tarziu, element care sustine optiunea tromboprofilaxiei extinse la 2-4 ssptamai Profilaxia "extins3" sau prelungita se face cel mai frecvent cu o HGMM, iar in cazuri selectate cu AVK, Particularitatile tromboprofilaxiei prelungite sunt detaliate la capitolele respective ale ghidului. Screening-ul pentru tromboembolismul venos Metodele de screening pe baza cirora s-a stabilit incidenta TVP si subsecvent a TEV au fost: scintigrafia cu fibrinogen marcat radioactiv, pletismografia de impedanta, venografia de contrast si ecografia duplex. in practica medical actual pentru diagnosticul TVP sunt folosite ultrasonografia venoasi (US venoas’) — in mod curent si mai rar RMN venos si venografia de contrast. Ultima este metoda de referint&, relevantd clinic, cu exceptia trombozelor distale, mici; are inconvenientele unei metode invazive cu substanta de contrast. In prezent, metoda de screening si diagnostic cea mai utilizaté este ultrasonografia venoasa: are o mare acuratete in TVP simptomatica si asimptomaticd, este disponibild pe scar’ larg’ si repetabil’. Criteriile principale ultrasonografice de diagnostic ale TVP includ: absenta compresivitatii venei (criteriul principal), vizualizarea trombusului si a caracteristicilor sale, dinamica anormala a fluxului la explorarea Doppler. Depistarea US a TVP are relevant clinic’, datorit’ asocierii dovedite intre TVP si EP. Absentatrombusului intr-o vena proximald (sau distalé) nu exclude posibilitatea unui eveniment embolic pulmonar, Screening-ul de rutin folosind US Doppler nu este 0 metod’ comuna la pacientii internati cu afectiuni medicale acute sau chirurgicale. La populatia cu prevalent mic’ a TVP, screening-ul ultrasonografic poate furniza rezultate fals pozitive sau fals negative, far consecinte terapeutice, in special daca rezultatele nu sunt incadrate intr-un context clinic (2). La pacientii cu factori de risc multipli sau scor de risc inalt, US Doppler poate aduce elemente de diagnostic pozitiv pentru diagnosticul TVP asimptomatice. in absenta unor studii clinice riguroase privind utilitatea screening-ului pentru TVP la pacientii medicali, Ghidul ACCP 9 subliniaza c& “explorarea se asociaz’ cu un cost apreciabil si inconveniente, fara dovada beneficiului. Pentru bolnavii "critici" "se sugereaz’ impotriva screening-ului ultrasonografic de rutina pentru TVP" (2). 1.7 Metodele de profilaxie Metodele de profilaxie a TEV sunt metode mecanice - cu eficienta limitaté - si metode farmacologice, cu eficienta dovedit’. Nivelul de risc trombotic al pacientului, riscul de sangerare i conditia medical individuals (boali de baz’, comorbiditati) orienteazé decizia si mijloacele de tromboprofilaxie. Metodele de tromboprofilaxie se aplicd concomitent cu masurile generale valabile la toti pacientii cu rise, precum si cu masurile specifice bolii care predispune la TEV. 1. Metode generale Imobilizarea la pat (peste 2-3 zile) si mobilitatea restrictionat& sunt factori importanti de staza venoasa si factori de rise importanti pentru TEV. Interventiile chirurgicale majore, chirurgia ortopedic’ a soldului, accidentele vasculare cerebrale cu mobilitate restrictionat au risc major de TEV, in principal prin elementele care conduc la stazi venoas’. Mobilizarea precoce si sustinuts si, la pacientii la care acest lucru nu este posibil, mobilizarea pasiva si activ’ a membrelor inferioare si cresterea velocitdi fluxului sanguin in venele profunde prin mijloace mecanice, au un rol important in tromboprofilaxie (4). Hemoconcentratia creste suplimentar riscul de TEV, in asociatie cu staza venoasé; hidratarea adecvatd a pacientului cu boala chirurgicala sau medical reprezinti o masura necesard. 2. Metodele mecanice folosite in preventia TEV includ ciorapii elastici (CE), dispozitivele pentru compresie pneumatic3 intermitent (CPI) si pompele venoase de picior (PVP). Acestea reduc, variabil, staza venoasa ~ factor de risc important pentru TVP ~ deplasdnd fluxul sanguin superficial spre sistemul venos profund via venele perforante. Se obtine astfel o crestere a velocitatii fluxului sanguin in sistemul venos profund. Metodele mecanice sunt folosite mai frecvent la pacientii chirurgicali sau ortopedici si mai putin la cei medicali. Alegerea unei metode sau a alteia depinde de situatia clinic’ a pacientului. Dispozitivele mecanice alese trebuie s& aiba dimensiuni adecvate care s permit’ mobilizarea membrelor inferioare si s8 nu exercite 0 compresie prea mare la nivelul gambelor care s8 reduc fluxul arterial si s8 produca ischemie consecutiv. Avantajul metodelor mecanice in tromboprofilaxie este reprezentat de faptul cd pot fi singurele metode folosite - cu oarecare beneficii - la pacientii cu risc mare de TEV dar si cu risc de sangerare sau care sAngereaza. in situatii definite, metodele mecanice se pot asocia tromboprofilaxiei farmacologice. Studiile clinice riguroase care au cercetat beneficiile fiecdrui tip de profilaxie mecanica a TEV, nu au condus la rezultate concludente. O metaanaliza a 22 de studi care au folosit CPI si PVP, in special la pacientii chirurgicali, nu a demonstrat sau exclus un efect benefic pe mortalitate sau EP, dar a semnalat reducerea riscului de TVP (2,9). Rezultatele insumate ale studiilor de compresie mecanicd comparativ cu heparina, nu au confirmat sau exclus efectul benefic sau detrimental pe TVP; compresia mecanicd s-a asociat cu reducerea riscului de sangerari postoperatorii comparativ cu heparina. Concluziile privind eficienta metodelor mecanice de tromboprofilaxie sunt dificil de formulat. Din datele prezentate in Ghidul ACCP 9 (2) se pot rezuma urmatoarele: 6- Giorapii elastici (benzile elastice) pot fi eficace in prevenirea TVP simptomatice si posibil a EP la pacientii medicali spitalizati. La pacientii cu stroke, benzile elastice se pot complica in 5% din cazuri cu leziuni cutanate. = CPI nu reduce EP Ia pacientii chirurgicali, dar reduce constituirea TVP. = Tromboprofilaxia mecanicd cu CE sau CPI, cu toate beneficiile incerte, este preferabilii absentei profilaxiei la pacientil cu risc de TEV si care au in acelasi timp risc inalt de séngerare. Folosirea metodelor de profilaxie mecanic& a TEV are indicatii particulare la fiecare grup’ important& de pacienti (de ex. boalé medical8, interventie chirurgicald sau ortopedic’, cancer, etc.) in raport cu riscul de TEV si riscul de sangerare. Gradul recomandarilor este astfel divers. 3, Metode farmacologice A. Heparinele sunt agenti anticoagulanti larg folositi in profilaxia si tratamentul TEV, dar si in numeroase alte indicatil in patologia cardiovascular’ si noncardiovasculara jn Romania sunt aprobate pentru pentru profilaxia TEV: heparina nefractionata (HNF) si mai multe heparine cu greutate molecular mica (HGMM): dalteparina, enoxaparina, nadroparina, reviparina si tinzaparina. Indicatille si folosirea lor sunt partial diferite pentru fiecare tip de HGMM (vezi si anexa 3). Al. Heparing nefractionaté (HNF) a fost primul agent farmacologic folosit in preventia TEV. Are un efect anticoagulant major in administrare parenterala si pastreaz’, si astazi, un rol important in profilaxia si tratamentul TEV. HIF are o structura molecular complex’, cu aproximativ 45 unitati zaharidice, dar numai 1/3 din molecule au secventa polizaharidica care este responsabila de mare parte din efectul anticoagulant Mecanismul anticoagulant major implicd legarea heparinei de AT iar complexul heparin’/AT inactiveazi trombina (Fila) si factorli Xa, IXa, Xla si Xila. Prin inactivarea trombinei sau atenuarea generarii acesteia, heparina previne formarea fibrinei si inhib’ activarea indus’ de trombin’ a plachetelor, factorilor V, Vill si IX. Dup& administrarea sc sau iv heparina circulant se leaga de proteinele plasmatice, celulele endoteliale si macrofage, fenomen care contribuie la reducerea activitatii anticoagulante si la rezistenta la heparin (10) Pentru preventia TEV se foloseste HNF administrata sc in doz’ de 5000 UI x2/zi sau 5000 UI ¥3/zi. La aceast doz efectul anticoagulant este incomplet, dar cel antitrombotic este semnificativ prin interventia complexului heparinic/AT pe alti factori ai coagularii. La dozele administrate sc in scop profilactic, riscurile hemoragice sunt mici, dac& sunt excluse contraindicatiile comune tuturor anticoagulantelor. Controlul anticoagularii (aPTT) nu este necesar in conditile folosirii dozelor profilactice (10,11). Disfunctia renala nu constituie o problema intrucat clearance-ul heparinei se realizeaza rapid printr-un mecanism celular dependent de doz, prin legarea de receptorii endoteliali si macrofage. Riscul de trombocitopenie indusi la heparind (HIT) poate apare la orice doz de HNF, in special la administrare prelungita (> 5 zile) sau repetata ‘A2.Heparinele cu greutate molecularé micd sunt produse din HNF prin depolimerizare chimic’ sau enzimatica; au 0 greutate molecular medie de 4000 — 5000 Daltoni, care corespunde la 16 unitati zaharidice. Prepararea diferit’ a HGMM a condus la diferente ale proprietatilor farmacokinetice si deci, a regimurilor de administrare. jn prezent HGMM sunt agentii farmacologici cei mai larg folositi in profilaxia TEV; ele isi gasesc aplicarea in multiple sectoare de patologie: de ex. tratamentul TEV, tratamentul trombozelor arteriale acute, cardiologia interventional’, dializ. HGMM folosite in Roménia in profilaxia TEV, dozele si rit mul de administrare sunt sintetizate in tabelul 3. Recomandarile producatorilor sunt utile in practica folosirii lor (vezi si anexa 3).Tabelu! 3: Modul de administrare a HGMM in profilaxia tromboembolismului venos Tipul HEMM_ Doza si ritm de administrare | Enoxaparina (Clexane) ‘4000 Ul (40 m@-0,4 mL) /zi sc. Dalteparina (Fragmin) 5000 Ul (0,4 mt) /2i sc. Nadroparina (Fraxiparine) 2850 — 5700 UI (0.3-0.6 ml/zi sc. (in functie de gradul de rise si de greutatea pacientului) Tinzaparina (Innohep) ‘3500 UI (0,35 ml) /zi sc pacienti cu rise moderat 4500 UI (0,45 ml) /zi sc.~ pacieni cu risc mare sav foarte mare Reviparina (Clivarin) 4200 UI (0.6 mL) /zi sc.~ pacienti cu risc mare sau foarte mare 1432 Ul (0.25 mL) /zi se pacienti cu rise mic-moderat La fel ca HNF, HGMM produc efectul anticoagulant major prin legarea de AT si cataliza inhibitiei trombinei si a numerosilor factori de coagulare. HGMM au o activitate inhibitorie fat de trombina, dar aceasta este mai mic’ decat fata de factorul Xa. 50-70% din lanturile de zaharide din HGMM sunt prea scurte pentru a cataliza inhibitia trombinei. Pentru majoritatea HGMM raportul intre activitatea antiFXa si cea antiFlla este de 2/1 pana la 4/1. fn afard de actiunea pe Fila si FXa, HGMM se leag’ in micd masura de proteinele plasmatice si de celule, cu importante consecinfe biologice: legarea redus de proteinele plasmatice face raspunsul anticoagulant mai predictibil si controlul biologic al coagul8rii inutil; legarea redusi de macrofage conduce la un mecanism de clearance predominant renal, iar de plachete la formarea minima a anticorpilor HIT (11). HGMM sunt preferate fata de HNF in profilaxie, avand numeroase avantaje (12): - rspuns anticoagulant predictibil si eficacitate similar’ in preventie, - isc hemoragic mic, - administrare unicd/zi si posibilitatea tratamentului ambulator, - rise foarte mic de trombocitopenie imuna indusd de heparind (HIT), = administrare pe cale sc, in dozé fix sau adaptaté la greutate, = monitorizarea coagularii nu este, in general, necesar8; posibild ins la pacientii cu disfunctie renala sila persoanele obeze. Eliminarea HGMM se face pe cale renala si efectul antiFXa este inalt corelat cu clearance-ul creatininei, Dup doze multiple profilactice de enoxaparind, in conditii de insuficient renal8, clearance- ul se reduce cu aproximativ 39%, permiténd acumulare de enoxaparind. HNF nu are probleme similare in caz de disfunctie renali (12). Pentru dozele terapeutice de HGMM, un Cler<30ml/min contraindicd administrarea anticoagulantului. In cazul dozelor profilactice, HGMM nu s-au dovedit a creste riscul de complicatii hemoragice, independent de gradul disfunctiei renale (13). Pentru pacientii cu Cler<30ml/min si care necesitd tromboprofilaxie, producdtorul enoxaparinei recomanda o doz’ profilactic’ de 30 mg/zi Disfunctia renal’, problema important in recomandérile de tromboprofilaxie, dar si in folosirea anticoagularii pe termen lung, obligé Ia evaluarea obligatorie a functiei renale inaintea aplicarii recomandarilor, in special la diabetici, varstnici, hipertensivi HNF si HGMM sunt agentii farmacologici cel mai des folositi in preventia TEV la pacientii medicali si chirurgicali. Efectele benefice ale dozelor profilactice au fost demonstrate pentru grupe variate de pacienti cu risc trombotic, indiferent de varstd si sex. Alegerea intre HNF si a HGMM ar trebui 8 se bazeze pe rezultatele studillor clinice mari si pe raportul eficient§/cost. Datele insumate din 5 studii clinice mari, la pacienti medicali spitalizati (5368 pacienti) folosind profilaxie anticoagulant cu HGMM vs. HNF nu au adus rezultate clare: nu s-au putut exclude beneficii sau efecte detrimentale pe TVP, EP si mortalitate global8. Sangerdrile majore au fost ins& mai putine la HGMM, dar in cifre absolute numai cu 5 mai putine la 1000 pacienti tratati (12). fn Ghidul ACCP 9 se mentioneaza cd "exist probe consistente care arati un efect similar al HGMM si HNF pe reducerea trombozei la pacientii medicali spitalizati pentru o boala acut" (2). Pentru chirurgia ortopedicd datele sunt in favoarea unei HGMM, in principal pe reducerea TVP (simptomatice si asimptomatice). Datele din 8mai multe studii de eficient3/cost pentru HGMM si HNF in tromboprofilaxie, au sugerat cd elementul de cost este neutru (2) ‘Alegerea intre HGMM si HF in profitaxia TEV se face in practica pe baza preferintei medicului curant si pe preferinta si complianta pacientului. Totusi HGMM au cAstigat in Romania preferinta pentru profilaxia TEV. B. Fondaparina este un inhibitor indirect al factorului X. Structura sa se bazeaza pe regiunea pentazaharidicd a moleculei de heparin specificd pentru legarea de antitrombind (AT). Mecanismul sau de actiune este diferit de al HNF si HGMM: se leagdi de AT si produce o modificare conformational in structura AT care mareste reactivitatea cu FXa. Subsecvent fondaparina este eliberata din complexul ‘AT/FXa si activeaza aditional molecule de AT. Activitatea specific’ a fondaparinei este mai mare decat a HGMM, Fondaparina are greutate molecular mic (1728) si timpul de imjumstatire lung (17 ore). Nu se leaga de proteinele plasmatice si produce un raspuns anticoagulant predictibil. Ca urmare a efectului predictibil nu se recomand monitorizarea efectului sau anticoagulant. Se administreaza sc o datd/zi, atat in profilaxia cat sin tratamentul TEV. Pentru preventia TEV se foloseste 0 dozi standard de 2,5 mg sc o data/zi dar pentru tratamentul TEV constituit doza medie este de 7,5 mg sc 0 dat8/zi, cu variatii individuale intre 5 mg si 10 mg/zi. Fondaparina se elimina pe cale renala si administrarea sa este contraindicata la un Cler<30ml/min, Eficacitatea antitromboticd a fondaparinei este similar cu a heparinelor in preventia TEV, tratamentul TVP si EP. Riscul hemoragic este de asemenea similar (11). Fondaparina nu se leaga de FP4 si nu produce HIT, spre deosebire de heparine, in special HNF. Este recomandata in tratamentul pacientilor cu HIT pentru efectul antitrombotic. Fondaparina este recomandati ca alternativ’ la HGMM, jn profilaxia TEV la pacientii chirurgicali, ortopedici, medicali sau la alte grupe cu risc trombotic. Dozele profilactice nu au risc de sAngerare. De regula, nu se recomanda in profilaxia TEV din sarcin’ ‘in prezent, indicatiile fondaparinei ca antitrombotic sunt largi si ele se intind de la eventuala profilaxie extins a TEV, la tratamentul TVP, EP sau in cardiologie Fondaparina este prima generatie de agenti analogi sintetici inhibitori indirecti ai FXa. in studii clinice de faza IV/Ill sunt studiati a 2a generatie de agenti antitrombotici ca idraparinux, idrabiotaparinux, SR123781A, M118, semuloparin. Acestia sunt inalt selectivi antifactorXa si au minima activitate antitrombinicd. Se administreaza pe cale sc si au timp de injumatatire extrem de variat de la 16-18 ore la 80 ore. Locul acestora in profilaxia si tratamentul TEV nu este stabilité fiind inca in etapa investigationala. C. Anticoagulantele orale C1. Antivitaminicele K (acenocumarol, warfarina) sunt rar indicate si folosite in profilaxia TEV, in special in profilaxia prelungita pe termen lung: de ex. in chirurgia ortopedicd major sau la pacientii la care persist nedefinit factorii de risc si au recurente trombotice. Dezavantajele profilaxiei cu AVK sunt cele intdlnite si in tratamentul TEV sau cel al evenimentelor embolice sistemice: efect anticoagulant partial predictibil si cu variatii mari ale nivelului INR, multiple interactiuni cu medicamentele si alimentele, fereastr3 terapeutica relativ ingust, necesitatea monitorizarii INR la intervale de sdptimni (4-8 saptimani) (15). C2. Folosirea medicatiei anticoagulante in profilaxia si tratamentul TEV a cdpatat un nou impuls odatd cu cercetirile ample din ultimii 10 ani privind noii agenti farmacologici care tintesc initierea sau propagarea cascadei coaquldirii. Lista noilor anticoagulanti, majoritatea in cercetare clinica, este ampla; acestia au ca tint’ terapeutica etape sau factori individuali ai cascadei coagularii. Blocarea initierii coagulirii vizeaza complexul factor tisular/Factor Vil, dar noii agenti experimentali inc nu se regasesc in practica clinic’. Faza a doua a trombogenezei — propagarea coagulirii ~ implic& factorii IXa si Xa si cofactorii acestora, factorul Villa si factorul V. Punctele nodale in propagarea coagularii sunt factorul Xa si trombina (Ila) si majoritatea agentilor anticoagulanti clasici si noi, actioneazé direct sau indirect la acest nivel, Pana in ultimii ani, numai HNF, HGMM si fondaparina erau singurii agenti antitrombinici sau 9in terapie. In prezent dintre noile anticoagulante, dabigatran, rivaroxaban si apixaban s-au adagat heparinelor, fondaparinei si AVK pentru preventia si tratamentul TEV. Anticoagulantele noi acceptate in practica clinicd au fie actiune antifactorXa , fie antitrombinic’; acestea si-au cpatat un loc in recomandarile din ghiduri, ca alternative la agentii anticoagulanti "clasici" (15). Indicatiile noilor anticoagulante depasesc ins’ TEV, extinzdndu-se in preventia stroke-ului din FA si tratamentul SCA Lista inhibitorilor directi de factor Xa este relativ mare si practic sunt agentii anticoagulanti noi cei mai bine studiati (tabel 4). Tabel 4. inhibitoril directi de factor. Xa: Rivaroxaban oral Apixaban oral Edoxaban oral Darexaban oral Betrixaban oral Otamixaban iv Inhibitorii directi de factor Xa au fost cercetati in studii clinice mari, cu indicatie variat3: preventia si tratamentul TEV, preventia stroke-ului (inclusiv recurent) in FA, preventia ischemiei recurente in SCA. in prezent numai rivaroxaban si apixaban au aprobari FDA si EMA pentru administrarea in conditii clinice bine definite: ei se regasesc ca recomandari alternative la HGMM, in profilaxia si tratamentul TEV, in special la pacientii cu chirurgie ortopedica. Rivaroxabanul este un compus activ cu efect antifactorXa si administrare oral. Nivelul plasmatic de varf se realizeazd la 2-3 ore dup’ administrare si timpul de injumatatire este de 7-11 ore. Eliminarea principala este renala, dar 1/3 este metabolizat in ficat. Greutatea corporal, varsta si sexul nu au © influenti semnificativ’ asupra parametrilor farmacocinetici si farmacodinamici. Efectul anticoagulant este predictibil si dependent de doz. Rivaroxaban se administreaz in doz orala fix’ de 20 mg o datd/zi. in Europa rivaroxaban este aprobat pentru preventia TEV la pacientii adulti care sunt supusi unel interventii chirurgicale de electie pentru substitutia soldului sau genunchiului (protez3 total’ a soldului sau genunchiului, tratamentul TEV si preventia stroke-ului in FA nonvalvulara (16,17). Apixabanul este, ca si rivaroxabanul, un inhibitor direct de FXa; el inhib’ activitatea factorului X libera sau asociat cheagului. Dup§ administrarea oralé nivelul plasmatic de varf este atins la 3 ore si timpul de injumatatire este de aproximativ 12 ore (8-14 ore). Eliminarea se face pe multiple cai: renals, intestinala si metabolism oxidativ. Alimentatia nu interfer’ cu absorbtia sa, Apixabanul se administreaz’ pe cale orala 2,5 mg x2/zi in cazul preventiei TEV; dozele pentru alte indicatii sunt mai mari, ajungand pnd la 5-10 mg x2/zi. Studille cu apixaban ca medicatie antitrombotica s-au efectuat in: preventia TEV, tratamentul TEV, preventia stroke-ului in FA si sindroamele coronariene acute. in studiile de preventie a TEV la Pacientii cu artroplastie de genunchi sau sold, la pacientii medicali, apixabanul a avut comparator enoxaparina 40 mg o daté/zi. Durata profilaxiei s-a extins intre 10-14 zile si 35 zile (8). Apixabanul s-a dovedit superior in preventia TEV total si a mortalitatii globale, Rata hemoragiilor majore si a celor non- majore relevante clinic a fost mai mica (in artroplastii). Apixabanul este aprobat in Europa si SUA ca alternativa la mijloacele conventionale (HGMM; HNF; AVK) in profilaxia TEV (dup’ artroplastie de genunchi sau sold), Dabigatranu| etexilat este un prodrog oral al dabigatran, o molecula mica care actioneaz’ ca inhibitor direct de trombind si blocheaza specific si reversibil activitatea trombinei libere si de la nivelul trombusului, enzima cu rol central in procesul de coagulare. Spre deosebire de AVK care au efecte anticoagulante interferand cu multipli factori de coagulare (Il, Vil, IX, proteina C si S) dabigatran are efect inhibitor direct si selectiv pe trombina si prezerva alte mecanisme hemostatice ale cascadei coagulgrii (18). Dabigatran etexilat dupa administrare orala este repede absorbit si bioconvertit in forma sa activa in enterocite si hepatocite. Nivelul plasmatic de varf este la 2 ore dup’ administrare, iar timpul de 10‘injumatatire 14-17 ore. Efectul dabigatran ca inhibitor al trombinei este rapid spre deosebire de ceea ce se intémpla in cazul AVK (efect anticoagulant deplin la 4-5 zile). Eliminarea dabigatran se face pe cale renal’, ceea ce impune reducerea dozelor in caz de disfunctie renal. Doza zilnica standard este de 150 mg x2/zi (la 12 ore), dar doza necesita reducere la varstnici si in disfunctia renala (110 mg sau 75 mg X2/zi). Dabigatran are actiune anticoagulant predictibilé si interactiune limitaté cu alti agenti farmacologici. Monitorizarea de rutind a coagularii nu este necesara. In caz de sangerare, posibil atribuit’ efectului dabigatran, se poate efectua orientativ aPTT, care ins’ nu este specific si nu cuantificd precis efectul sau anticoagulant. Dabigatran a fost evaluat in studii clinice ample in preventia si tratamentul TEV si in preventia stroke-ului la pacientii cu FA nonvalvulara. El este aprobat in Europa ca indicatie alternativa in preventia TEV (la pacientii cu artroplastie de genunchi sau sold), tratamentul TEV si in FA nonvalvulara (8,19). D. Antiagregantele plachetare Rolul plachetelor sanguine in tromboza din sistemul venos a fost considerat pana in ultimii ani neimportant si nesemnificativ, spre deosebire de rolul lor major in aterotromboz. Antiagregantele plachetare nu si-au gasit astfel un loc in prevenirea TEV. Ghidul ACCP 8 (2008) prevedea: "nu se recomanda utilizarea aspirinei in monoterapie pentru profilaxia TEY, la toate grupele de pacienti - grad de recomandare 1A" (11). CAteva studi mai vechi (inainte de anul 2000), cu serioase limite metodologice, comparand aspirina cu warfarina sau HGMM in chirurgia ortopedicd major’, au semnalat o incidenta mai mare trombozei venoase in grupul cu aspirina (20). Metodologia si rezultatele inconsistente au condus la studiul PEP (Pulmonary Embolism Prevention Trial). Acesta, efectuat pe un numar mare de pacienti (13 356), care au folosit aspirin 160 mg/zi vs placebo pentru 35 zile, a semnalat insa o reducere moderat’ a riscului de TVP simptomatic’ (RR=0,71) si de EP (RR=0,47) la grupul cu aspirin’, la pacientii cu chirurgie ortopedicd si rise major de TEV. in prezent aspirina - asociaté sau nu cu alte mijloace de tromboprofilaxie are recomandari speciale in chirurgia ortopedica (fractura sau proteza de sold, protezd de genunchi). Pentru pacientii cu chirurgie major non-ortopedica si risc mare de TEV dozele mici de aspirin pot fi recomandate numai in circumstantele in care HNF si HGMM sunt contraindicate si nu existd risc inalt de complicatii hemoragice majore (Ghidul ACCP 9). Aspirina nu este recomandata in prezent in profilaxia TEV la pacientii medicali. Il, PROFILAXIA TEV LA PACIENTII MEDICALI li.1 Date generale Afectiunile medicale reprezinti un grup de boli heterogen ca severitate, durata de internare, tratament si prognostic, Pacientii cu boali medical acutd sau cu stare critic’, pacientii oncologici sau imobilizati la pat (ex: neurologici) cumuleazd, de obicei, factori de risc multipli pentru TEV. Riscul de TEV este de 8 ori mai mare la pacientii cu boali medical acuta decat in populatia generald (2). Incidenta TEV la tipul de pacienti medicali semnalat, internat in spital si care nu primesc tromboprofilaxie este variat& si este in general de 5% (22). in studiul PREVENT, frecventa episoadelor de TEV simptomaticd sau asimptomatica (explorare US) a fost de 4,96%, la 12 zile de internare. Incidenta este variabila in raport cu boala de baz’, metodele de diagnostic folosite (US Doppler, venografie) si prezenta sau absenta tromboprofitaxiei (2,23). La pacientii medicali internati in spital, majoritatea trombilor venosi sunt localizati la venele gambei si sunt asimptomatici; tromboza venoasd se poate extinde proximal in prezenta factorilor de rise trombogeni persistenti, la aproximativ 25% din cazuri devenind simptomatici. Embolia pulmonard este mai frecvent’ in servicille medicale (boal& acut&) comparativ cu cele chirurgicale si 70-80% din EP fatale se produc la pacientii cu boli medicale internati in spital sau imediat dupa externare (1). 1Studiile clinice si metaanalizele efectuate pe un numar mare de pacienti medicali internati au constatat si subliniat ci tromboprofilaxia farmacologicd reduce EP fatale cu 64%, EP simptomatice cu 58% si TVP simptomatice cu 53% (1,3). Profilaxia TEV la pacientii cu boalé medical, internati in spital, este in general subutilizata datorit’ subestimérii riscului trombotic si a beneficiului obtinut prin tratament, dar si de teama accidentelor hemoragice, mai ales la pacientii critici sau cu comorbiditati. Se estimeazd c& intre 21% si 62% din pacientii cu boali medical, cu risc moderat-inalt de TEV, nu beneficiazd de tratament preventiv (2). 11.2 Factori de risc specifici Riscul de TEV la pacientii spitalizati cu boalé medical poate fi mic sau inalt. Recomandarile actuale de tromboprofilaxie se bazeazé pe evaluarea sistematicd a factorilor de risc trombogeni prezenti la internare. Ghidurile ACCP anterioare anului 2012 au stabilit afectiunile medicale cu risc de TEV (tabelul 5). Multi pacienti au insa factori de risc multipli si riscul global de TEV este mai mare decat cel estimat pentru boala de baz’. Tabelul 5: Afectiuni medicale cu rise de TEV " insuficientd cardiac congestiva | Insuficienta respiratorie (sever) | Concer | infarct miocardic acut | | Boli neurologice cu deficit motor (membre inferioare) | Boll inflamatorilintestinale Mieloproliferari Colagenoze cu anticorpi antifosfolipidici Trombofili congenitale | Sindrom nefrotic | Pacienti medicali fn stare critic’ Pentru evaluarea riscului de TEV la pacientii medicali este prezentat in Ghidul ACCP scorul de risc Padua (risk assessment models ~ RAM). Scorul de risc Padua a fost construit pe baza a 12 factori de risc comuni pentru TEV, intr-un studiu prospectiv de cohorta la 1180 pacienti spitalizati cu afectiuni medicale (tabelul 6). Scorul de rise 24 reprezinta risc inalt, iar <4 risc scSzut (5). Tabelul 6: Model de evaluare a riscului de TEV (scala Padua): Elemente de bazi = ‘Scor Cancer activ 3 TeV anterior 3 Mobilitate restrictionata 3 Conditii trombofilice cunoscute 3 ‘Traumatism si/sau chirurgie recente (<1 lund) 2 Varsta inaintata (270 ani) 1 Insuficienta cardiacé si/sau respiratorie 1 Infarct miocardic acut sau stroke ischemic 1 Infectie acuta si/sau boal’ reumatologic’ 1 Obezitate (IMC230 kg/m2) 1 Tratament hormonal actual 1 in studiul amintit, 63,3% din pacienti aveau risc sc&zut (scor <4) si 37% risc inalt (scor 24), dintre pacientii fara tromboprofilaxie (HGMM, HNF sau fondaparina), TEV s-a produs la 11% din pacientii cu risc inalt vs 0,3% la pacientii cu rise scdzut. La pacientii cu scor 24 riscul de TVP simptomaticd (la 90 zile) a fost de 6,7%, al EP nonfatale de 3,9% si al EP fatale de 0,4%. Scorul de predictie Padua a TEV poate reprezenta un model de evaluare de aplicat sistematic in clinica la pacientii medicali spitalizati, in vederea stabiliril oportunitatii tromboprofilaxiei. in acelasi timp cu evaluarea riscului de TEV la pacientii medicali acuti spitalizati, este necesara si evaluarea - la internare - a riscului de sAngerare. Raportul intre riscul trombotic si riscul hemoragic usureaza decizia de tromboprofilaxie farmacologicd si/sau mecanici. 12Un studiu mare observational (IMPROVE) si-a propus s8 examineze rezultatele profilaxiei TEV si evolutiei clinice la pacientii spitalizati cu boal’ medical acut8. O subanalizé a studiului a cercetat rata sAngerdrilor majore si minore in timpul spitalizarii, factorii independenti de risc de sangerare (la internare) si construirea unui scor de risc (6) Incidenta cumulativ’ a sangerarilor la 14 zile dupa internare a fost de 3,2% (1,2% sangerari majore si 2,1% non-majore). La o analiz’ de regresie multipla au fost identificati 11 factori de risc asociati sAngersrii si ponderea acestora, in stabilirea unui scor de risc (tabelul 7) (2,6) Tabel 7: Factorii de risc de séngerare si scorul de risc* Factori de rise sangerare Puncte Ulcer gastroduodenal activ 45 Sangerare in ultimele 3 luni 40 Numar trombocite <50x10°/L 40 Varsta 285 ani 35 Insuficieng’ hepatica (INR>1,5) 25 Insuficienta renala sever (RFG<30ml/m’) 25 Internare in unitate terapie intensivl/coronarieni 25 Cateter venos central ; 25 Boalé reumatic’ 20 Cancer (actual) 2.0 Sex masculin 10 *Factori independenti de risc identificabili prin model de regresie multipla Scorul de risc 27 a fost considerat un indicator de sangerare probabil. Aproximativ 54% din sngerarile majore s-au produs la 10% din pacientii medicali spitalizati cu 0 boalé medicalé acuta. SAngerrile majore si minore au fost extrem de rare la pacientii cu scorul de risc de sangerare <7. Folosirea HGMM sau aspirinei ca tromboprofilaxie nu s-a asociat semnificativ cu incident mai mare a sdngerSrilor, spre deosebire de HNF. De subliniat c& factorii de risc de sangerare sunt in acelasi timp si factori de risc pentru TEV. ‘in sintez’, pentru fiecare pacient cu boald acutd medicalé sau boald severa este necesara evaluarea completa pentru stabilirea atat a riscului de TEV, dar si a riscului de sdngerare. Folosirea scorurilor de risc poate ajuta la definirea tipului de tromboprofilaxie si la posibilele riscuri hemoragice. Scorul de risc de sangerare este util pentru folosirea tromboprofilaxiei farmacologice si, in special, in cazul tratamentului anticoagulant al evenimentelor TEV. 1.3 Mijloacele de profilaxie Mijloacele de tromboprofilaxie la pacientii cu boala medical internati sunt comune cu cele folosite la pacientii chirurgicali: profilaxie farmacologic’ si metode mecanice. Analiza studiilor mari de tromboprofilaxie prezentatd amnuntit in Ghidul ACCP 9 permite cateva sublinieri cu valoare practica (2 1. Medicatia antitromboticd mai frecvent folosit’ a fost HNF SO0QUI x2 sau x3/zi, HGMM (ex. enoxaparina 40 mg sc 0 dat3/zi, dalteparina S000UI/zi) si fondaparin 2,5 me/zi 2. Tromboprofilaxia cu HGMM, HNF, fondaparind s-a asociat cu reducerea semnificativa a TVP (simptomatice si asimptomatice cu minim 50%), a EP fatale, dar fara vreun rezultat statistic semnificativ pe EP nonfatal8, sangerari majore si mortalitate generala (comparativ cu placebo). 3. Datele comparative in tromboprofilaxie intre HGMM si HNF, au aratatat un efect similar pe reducerea TVP; profilaxia cu HGMM s-a asociat insa, cu incidenta mai micd a séngerdrilor majore (HNF 1,2% vs HGMM 0,4%). 4. Durata profilaxiei farmacologice pentru pacientii spitalizati a fost intre 5 si 11 zile. Extinderea profilaxiei a fost necesard si dupa externare in cazul persistentei factorilor de risc trombogeni sau a riscului recurentei TEV. in studiul EXCLAIM extinderea duratei profilaxiel cu enoxaparina (3824 zile) a redus incidenta evenimentelor TEV, dar fard vreun beneficiu pe mortalitate. Riscul de hemoragii majore a fost semnificativ crescut (7). 135. Aspirina, ca agent in tromboprofilaxia TEV la pacientii medicali spitalizati, a fost folosita in Putine studii, cu date limitate si de slaba calitate. Datele disponibile nu permit vreo recomandare. 6. Mijloacele mecanice de tromboprofilaxie sunt folosite in special la pacientii chirurgicali cu rise jinalt de sangerare. Rezultatele astfel obtinute nu pot fi extinse la pacientii medicali, Benzile elastice si compresia pneumatic’ intermitentd pot fi preferabile absentei profilaxiei la pacientii care au in acelasi timp risc inalt de TEV si de sngerare. Tromboprofilaxia mecanica poate fi si o solutie tranzitorie la pacientii medicali pana la revenirea la profilaxia cu HGMM RECOMANDARI Recomandirile actuale de tromboprofilaxie (ACCP 9), mai extinse decat in ghidurile anterioare, se bazeaz pe mai multe studii si experienta. Ele ofer’ o gam larg’ de optiuni pentru aplicare la pacientii cu boald medicals acuta spitalizati. Pentru pacientii medicali cu boali acuta spitalizati si cu risc crescut de tromboza, se recomanda tromboprofilaxie anticoagulant cu HGMM, HNF (x2/zi) sau fondaparina - grad de recomandare 18. 2. Pentru pacientii medicali cu boali acuta spitalizati si cu risc scdzut de tromboz’ nu se recomanda ("recomandare impotriva") folosirea profilaxiei farmacologice sau mecanice - grad de recomandare 1B. 3. Pentru pacientii medicali cu boald acuta spitalizati si care sangereaz4 sau au risc inalt de sangerare, nu se recomanda ("recomandare impotrivi") tromboprofilaxie anticoagulanta — grad de recomandare 1B, 4. Pentru pacientii medicali cu boalé acuta spitalizati cu risc crescut de tromboza si care sdngereaza sau cu risc inalt de sangerare majora, se sugereaz folosirea tromboprofilaxiei mecanice cu benzi elastice - grad de recomandare 2C - sau compresie pneumatic’ intermitent& ~ grad de recomandare 1C, dect absenta tromboprofilaxiei mecanice. Cand riscul de sangerare scade si dac persist riscul de TEV, se sugereazi ca tromboprofilaxia farmacologica sa se substituie tromboprofilaxiei mecanice ~ grad de recomandare 2B. 5. Pentru pacientii medicali cu boala acuté spitalizati si care primesc initial 0 perioad’ de tromboprofilaxie se sugereaz sé nu se extind’ durata tromboprofilaxiei (recomandare ‘impotriva) dincolo de perioada de imobilizare a pacientului sau a perioadei de spitalizare (pentru boala acuta) - grad de recomandare 2B. A Profilaxia TEV la pacientii cu stare critica Termenul de pacienti critici se refer8 la pacientii internat in servicille de terapie intensiva (ICU) care prezinta una sau mai multe disfunctii de organ cu prognostic vital. Pacientii pot avea boli acute severe/sepsis, soc, sindrom de detresi respiratorie, insuficienta hepatic’ sau renal8 etc,, dezechilibre electrolitice sau metabolice severe sau/si au nevoie de mijloace si terapii specifice pentru a mentine functille vitale [ventilatie mecanicd, administrare continu’ de substante vasopresoare, cateterism venos central (CVC)}. Tipul de patologie intAlnita la pacientii cu stare criticd este extrem de divers dar, in general, pacientii cumuleazé factori de risc multipli pentru TEV, incadrandu-se in grupa de risc inalt. O parte din factorli de risc predateaz’ interndrii in ICU (chirurgie recent’, complicatii, sepsis, stroke, insuficient& cardiaca sau respiratorie, neoplazie) dar altii apar in timpul internarii in ICU (imobilizare, ventilatie mecanicd, sepsis, etc). Incidenta TVP la pacientii critici este foarte variat& (intre 13 si 37%), in raport cu spectrul diferit al bolnavilor, metodele de evaluare folosite si aplicarea sau nu a metodelor de tromboprofilaxie. in acelasi timp pacientii au risc crescut de evenimente hemoragice, in special gastrointestinale (24,25). Riscul de hemoragii majore la pacientii care nu primesc tromboprofilaxie cu heparina este intre 2,7 si 5% si procentul poate varia mult in raport cu profilul patologic al cazurilor 14internate in ICU (26). Printre factorii de sangerare mai importanti sunt: numarul de trombocite, parametrii coagularii (TP, aPTT), disfunctia renal8, antecedentele hemoragice, diagnosticul la internare. Studille de tromboprofilaxie farmacologica sau cu metode mecanice la pacientii critici sunt putine si furnizeazi rezultate neconcludente. in preventia TEV au fost folosite doze profilactice de HNF, nadroparina, dalteparina. Studiul randomizat mare (3764 pacienti) care a comparat dalteparina (5000 Ut/zi) cu HNF (5000 UI x2/zi) nu a consemnat nici o diferenta in rata TVP asimptomatice (5,1% vs 5,8%), a sangerarilor majore (5,5%), mortalitatii in ICU sau in spital. EP simptomatica s-a produs, insa, la mai putini pacienti care au primit dalteparin comparativ cu HNF (1,2% vs 2%; RR=0,58) (27). ACCP 9 a formulat recomandarea de tromboprofilaxia TEV la pacientii critici, mai putin pe baza datelor din studille clinice, cat mai ales pe experienta si opinia expertilor (2). RECOMANDARI 1. La pacientii cu stare critic’, se sugereaza folosirea tromboprofilaxiei cu HGMM sau HNF, fata de absenta profilaxiei - grad de recomandare 2C. 2. La pacientii cu stare critic’ si care sangereazé sau cu risc inalt pentru sangerari majore, se sugereazé tromboprofilaxie mecanicd - grad de recomandare 2C - pana cand scade riscul de sAngerare; ulterior se sugereazd inlocuirea tromboprofilaxiei mecanice cu tromboprofilaxia farmacologica - grad de recomandare 2C. Observatie: Recomandérile de tromboprofilaxie Ia pacientii critici in Ghidul ACCP 9 sunt diferite de cele prevéizute in Ghidul ACCP 8. Se foloseste expresia "se sugereaza" in loc de "se recomandd" (Ghidul 2008), iar gradul de recomandare a tromboprofilaxiei farmacologice este de 2C in loc de 1A. 115. Profilaxia TEV la pacientii neurologici Stroke-ul, traumatismele medulare sau interventiile chirurgicale neurologice insotite de paralizii ale membrelor inferioare, de durata variat, sunt conditii cu risc inalt de TEV. Stroke-ul, in special prin freventa sa, ridicd probleme speciale de profilaxie a TEV. TVP diagnosticata prin metode obiective s-ar intalni la 56% din pacientii cu stroke si mobilitate restrictionat. Incidenta TEV poate fi mai mare dac pacientii cu stroke, adesea pacienti critici, cumuleaza si alti factori de risc decat imobilizarea la pat (28). Embolia pulmonara, complicatie a TVP, determin’ aproximativ 5% din decesele precoce din stroke-ul acut, find 2 3-a cauzi important’ de deces, dup’ stroke-ul propriu zis si infectiile acute. Preventia TEV devine astfel un element important in tratamentul stroke-ului acut (28,29) Metodele de tromboprofilaxie ale TEV in stroke-ul acut sunt cele general recomandate: doze mici de HNF sau HGMM si mijloace mecanice (compresie pneumatica intermitenta si benzi de compresie elastic8). Acestea au recomandri diferite in stroke-ul ischemic si in stroke-ul hemoragic (HIC), in raport cu riscul de sangerare sau resangerare. Studille privind eficienta tromboprofilaxiei TEV in stroke-ul ischemic sunt putine si rezultatele pozitive sau negative - subliniate in ACCP 9, privesc date insumate din studii mici sau extrapolate, in parte, de la pacientii medicali, Rezultatele studiului special PROTECT (certoparina vs HNF) la pacientii cu stroke si NIHSS 4-30 sunt concordante cu cele semnalate in ACCP 9 (2,30). © metaanaliz’ privind efectele HNF (doze profilactice) in preventia TEV la pacientii cu stroke acut si mobilitate restrictionat8 a ardtat ci profilaxia cu HNF vs. far HNF a condus la reducerea TVP simptomatice (cu 33) si a embolillor pulmonare (cu 5) dar la o crestere a hemoragiilor majore aditionale (cu 5) (per 1000 pacienti tratati) (2,31). Comparand datele privind tromboprofilaxia cu HGMM si HNF a rezultat 0 moderat8, dar semnificativa superioritate a HGMM (doze profilactice) fata de HNF: reducerea suplimentara a 8 evenimente de TEV per 1000 pacienti tratati, dar fara nici o diferent pe mortalitate sau complicatii hemoragice (32) Profilaxia farmacologicd a TEV ‘n stroke-ul ischemic incepe tipic la 48 ore de la debutul AVC si durata se extinde atata timp cat mobilitatea ramane restrictionat’, in medie 10-14 zile, pana cind programul de recuperare demonstreaza rezultate pozitive. Riscul de sangerare la dozele profilactice de 15hepariné este mic si egal pentru HNF si HGMM, raportul beneficiu/risc fiind in favoarea tromboprofitaxiei farmacologice. Dintre metodele mecanice de tromboprofilaxie, compresia pneumatica intermitenta aplicaté Pe muschii si vasculatura gambei a furnizat unele rezultate semnificative: reducerea a 36 TEV simptomatice si a 9 EP la 1000 pacienti tratati (2). in schimb pentru benzile elastice nu s-a demonstrat sau exclus un efect benefic sau negativ in preventia TEV. Benzile elastice pot determina, in schimb, complicatii cutanate (studiul CLOTS), in conditiile tulburSrilor vasomotorii $i trofice proprii stroke-ului (33). RECOMANDARI Recomandarile ACCP 9 sunt concordante cu rezultatele studiilor de profilaxia TEV in stroke-ul ischemi 1. La pacientii cu stroke ischemic si mobilitate restrictionatd se sugereaz3 doz profilactic’ de heparing (HNF sau HGMM) sau compresie pneumaticd intermitenta fati de absenta Profilaxiei - grad de recomandare 28. Complementar recomandarii se sugereazi dozi profilacticd de HGMM fata de doza profilacticd de HNF - grad de recomandare 2B. 2. La pacientii cu stroke acut si mobilitate restrictionat& se sugereaz si nu se aplice benzi elastice — grad de recomandare 2B. Observatie: Recomandérile din ACCP 9 pentru profilaxia TEV in stroke-ul ischemic sunt diferite de cele prevézute in ACCP 8, unde tromboprofilaxia farmacologicé era prevézuté cu grad de recomandare 1A. 1.5.1 Preventia TEV in stroke-ul hemoragic (HIC) si activitate restrictionatd are elemente diferite fata de stroke-ul ischemic, avand in vedere riscul potential de sangerare sau resangerare la administrarea de doze profilactice de heparine. Studiile privind efectele tromboprofilaxiei in stroke-ul hemoragic sunt foarte putine si neomogene; rezultatele sunt in bund parte extrapolate de la stroke-ul ischemic. Datele insumate arata cd profilaxia cu heparine (doze mici) nu creste semnificativ riscul de resangerare, in schimb se asociaz8 cu mai putine TVP simptomatice (33) si emboli pulmonare (5), la 1000 Pacienti tratati (2,34). Lipsesc date riguroase referitoare la rezultatele profilaxiei mecanice in stroke-ul hemoragic, astfel incdt recomandarile din ghidul ACCP se bazeaz’ pe datele obtinute la pacientii cu stroke ischemic. RECOMANDARI (ACCP 9}: 1. La pacientii cu HIC (primar) si mobilitate restrictionat’ se sugereaza administrarea de doze Profilactice de heparina sc (HNF sau HGMM) incepute intre 2 si 4 zile de la debutul stroke-ului sau compresia pneumatic’ intermitent’ - grad de recomandare 2C. Se sugereaz’, de asemenea folosirea de HGMM fata de doza profilactic’ de HNF - grad de recomandare 2B, 2. La pacientii cu HIC (primara) si mobilitate restrictionat’ se sugereaz’ si nu se aplice compresie elasticd — grad de recomandare 2B. Observatie: Recomandarile din ACCP 9 pentru profilaxia TEV in HIC, sunt in parte diferite de cele prevézute in ACCP 8. Pentru pacientii cu HIC se recomands pentru inceput, compresie pneumatic’ intermitenta — grad de recomandare 18 si la pacientii stabili, se sugereazi doze mici de HNF sc, nu mai devreme de ziua a doua dupa debutul hemoragiei - grad de recomandare 2C. Ca si pentru stroke-ul ischemic, recomandarile de profilaxie farmacologic’ ale TEV in ACCP 9 sunt mai prudente ca grad de recomandare decat cele prevazute in ACCP 8, 1.6 Profilaxia TEV la pacientii oncologic Pacientii oncologici au risc inalt de TEY, riscul estimat fiind de 6 ori mai mare decat in populatia general. Frecventa TEV la pacientii spitalizati cu cancer variazé intre 0,6 si 18%. Cancerul este responsabil de aproximativ 20% din totalul episoadelor de TEV, iar TVP asimptomatica poate fi descoperit’ pana la 40% dintre pacientii oncologici. Chimioterapia antineoplazic’ amplifics semnificativ riscul de TEV (35,36). 16Diagnosticul TEV asociat cancerului are implicatii clinice importante pentru preventie si tratament. Riscul de TVP este de 2 ori mai mare si de EP de 3 ori mai mare la pacientii cu chirurgie oncologic’ decat la pacientii chirurgicali fri cancer. Raspunsul la terapie al TVP in cancer este, cel mai adesea incomplet, iar TEV recurent este de 3 ori mai mare, chiar dup’ terapie anticoagulanta. Riscul de sAngerare este de asemenea de 2 ori mai mare, in relatie cu tratamentul anticoagulant prelungit (35,37). Dezvoltarea unui episod de TEV la pacientii cu cancer reduce semnificativ supravietuirea (37). Reducerea TEV, preventia acestuia la pacientii oncologici are astfel un impact major pe morbiditate, evolutie si mortalitate in cancer Mecanismele prin care se dezvolt’ tromboza la pacientii oncologici sunt multiple (35,38): 1, Tumora insagi elibereaz’ proteine sau factori procoagulanti (generarea de trombina, factor tisular~ FT). 2. Tumorile mari (de ex. limfoame) produc compresie venoasa si staz3. 3. Tumorile stimuleaz’ productia de citokine, iar nivelul inalt al acestora activeaza sistemul de coagulare, 4, Metodele de tratament in cancer (chirurgia, chimioterapia) dubleaz’ sau tripleaza riscul de tromboza. . 1.6.1 Factorii de rise generali_si specifici la pacientii cu tumori maligne sunt multipli si au pondere variabilé la fiecare pacient. Ei sunt clasificati conform Ghidului Societatii Americane de Oncologie Clinic’ fn 3 grupe importante (tabelul 8): 1. factori corelati cu pacientul (generali); 2. factori corelati cu tipul (localizarea) si extensia cancerului; 3. factori corelati cu tratamentul (35). Tabelul 8. Factorii de rise pentru TEV la pacientii cu boalé neoplazict 1. Factori general individual 2. Factori corelati cu cancerul a. Localizarea primars (gastrointestinala, cerebral, pulmonar8, ovariana, renalé, hematologic) b. — Primele 3-6 luni dup’ diagnostic ¢. _Boald metastazat’ 3. Factori corelati cu tratamentul: a. Chirurgie major’ recent’ Spitalizare actuala Chimioterapie activa Terapie hormonal activi Terapie angiogenic’ actuala sau recent’ Agenti care stimuleaz’ eritropoieza g.__Prezentade CVC a Riscul de TEV variaz’ in raport cu localizarea initial a tumorii: au risc mai mare tumorile cerebrale, de pancreas, plim&n, tumorile colonice, renale, ovariene si neoplaziile hematologice (limfoame, mielom multiplu, etc) (35). Un studiu de cohorta (66 329 pacienti cu cancer) a gasit o incidenta a TEV in primele 6 luni de 12,3/1000 pacienti. Incidenta cea mai mare a TVP a fost in cancerul oso, de ovar, cerebral si pancreatic, respectiv 37,7; 38,6; 32,1 si 22,7 per 1000 pacienti, la 5 ani Tromboza venoasa a fost consemnaté si in anul care a precedat diagnosticul de cancer (ovar, pancreas, plémani, stomac). Pacientii cu metastaze la distant au avut o crestere a riscului de 1,9 ori (39). Pacientii oncologici si care primesc terapie activa au risc crescut de TEV. in chirurgia oncologic’ — abdominal, ginecologicd - TEV este o cauzi comuna de mortalitate postoperatorie, adesea chiar in conditii de tromboprofilaxie. Preventia TEV cu doze mici de HNF, HGMM sau fondaparind se asociaza cu reducerea semnificativa a riscului, mai ales daca profilaxia se intinde pe o perioada de 2-4 sdptiméni (2). Terapiile non-chirurgicale ale cancerului cresc de asemenea riscul de TEV. Rata TEV a fost de 2-5 ori mai mare in cazul tratamentului cu tamoxifen (modulator selectiv al receptorilor de estrogen). Terapia curent sau recent8 cu inhibitori angiogenici (talidomida, lenalidomida) creste riscul de TEV, in special cand este combinata cu chimioterapie si/sau doze mari de dexametazona. Riscul de TEV este intre 17% si 726% la pacientii cu mielom multiplu si care primesc talidomid’ in combinatie cu dexametazon’ (35,40,41,42). Agentii stimulanti ai eritropoiezei (eritropoetina sau darbepoietina) cresc riscul cu aproximativ 67%, comparativ cu pacientii care nu primesc acest tip de terapie. Cateterul venos central (CVC) este folosit frecvent la pacientii cu boala neoplazica si terapie activ’; insertia cateterului poate fi urmat de edematierea bratului (in special insertia periferic8) si mai rar de sepsis sau EP. CVC mentinut mult timp se asociazé cu risc de tromboz’ venoasa de subclavie sau vend cava superioara. Incidenta trombozei de cateter este estimatd la sub 5% (43). Profilaxia trombozei de cateter se face mentinand conditille optime de asepsie si eventual administrandu-se doze profilactice de heparin sau AVK (doze mici). Experienta cu administrarea de medicatie anticoagulanta este limitat’. Intr-o analiza’ sistematic& care a inrolat 3611 pacienti cu cancer, CVC si variate scheme de tratament antitrombotic rezultatele tromboprofilaxiei au fost minime. Heparina in doze profilactice s-a asociat cu reducerea TEV simptomatic, dar nu a influentat decesul, singerdrile majore si infectia (44). Rezultate similare au fost observate sila terapia cu AVK (doz mica — 1 mg warfarin zilnic), cu exceptia cresterii riscului de sangerare. fn Ghidurile ACCP 8 si ACCP 9 nu este recomandata tromboprofilaxia de rutind la pacientii cu cancer si CVC (1,2). 11.6.2 Metodele folosite in tromboprofilaxia TEV la pacientii cu boala neoplazica sunt similare celor folosite la pacientii medicali. Exist’ diferente de recomandari intre pacientii spitalizati pentru cancer, pacientii cu chimioterapie sistemica in ambulator, pacientii cu interventie de chirurgie oncologic’ si pacientii cu TEV confirmat (pentru preventia recurentei evenimentului trombotic). in tromboprofilaxia farmacologicé au fost recomandate sau sugerate doze profilactice de HNF, HGMM, fondaparind si doze mici de AVK. O analiza’ a datelor insumate de la 2857 pacienti cu neoplazii solide si care au primit tromboprofilaxie cu HNF sau HGMM a ardtat reducerea semnificativa a TVP simptomatice (RR=0,55) dar nici o influent& asupra mortalitatii la 12 luni (RR=0,93) sau a sdngerdrilor majore sau minore (RR=1,3 si RR=1,05)(45). Fondaparina s-a dovedit cel putin la fel de eficace comparativ cu dalteparina in preventia TEV. Warfarina in dozi mica a fost folosit& cu indicatii profilactice la 1656 de pacienti cu chimioterapie pentru cancer. Warfarina s-a asociat cu 0 reducere semnificativ’ a TEV (RR=0,15) dar si cu o crestere semnificativ’ a sangerarilor majore (RR=4,24) si a celor minore (RR=3,34). Mortalitatea la 6 luni si pan’ la 5 ani nu a fost redus’ (2). fn_sintez8, riscul de singerare in tromboprofilaxia cu warfarina depaseste astfel avantajul potential de reducere a TEV si folosirea sa este mai mult decat discutabil8. in ultimii ani au fost publicate mai multe ghiduri de profilaxie si tratament al TEV la pacientii oncologici: Ghidul American Society of Clinical Oncology (ASCO 2007), Ghidul National Comprehensive Cancer Network (NCCN 2008) si Ghidul American College Chest Physicians (ACCP 2012). Fiecare ghid subliniaz’ necesitatea tromboprofilaxiei in conditii clinice specifice. RECOMANDARI Recomandarile ACCP 9, pentru tromboprofilaxia TEV la pacientii in tratament ambulator, prevad urmatoarel 1. La pacientii ambulatori cu cancer care nu au factori de rise aditionali pentru TEV, nu se sugereaza profilaxia de rutin’ cu HGMM sau HNF - grad de recomandare 2B; nu se recomands folosirea profilacticd de AVK ~ grad de recomandare 2C. 2. La pacientii ambulatori cu tumori solide si care au factori de risc aditionali pentru TEV si care sunt la rise scdzut de sAngerare, se sugereaza doze profilactice de HGMM sau HIF fata de absena profilaxiei - grad de recomandare 2B. ** Factoril de risc aditionali pentru trombozé venoasé a pacientii ambulatori cu cancer includ: trombozé venoasé in antecedente, imobilizare, terapie hormonal, inhibitori angiogenetici, talidomida si lenalidomidai (2). 3. La pacientii ambulatori cu cancer si CVC nu se sugereaza profilaxia de rutin’ cu HGMM sau HNF - grad de recomandare 28; nu se sugereaza folosirea profilactic’ de AVK - grad de recomandare 2C. 18Observatie: Recomanddrile ACCP se referd la pacientii cu cancer si tratament activ ambulator; pentru pacientii care urmeazé sé fie tratati chirurgical recomandérile de tromboprofilaxie perioperatorie sunt diferite. Astfel Ghidul ACCP 9 recomanda profilaxia de rutina, corespunzatoare tipului de chirurgie, la pacientii oncologici cu tratament chirurgical - grad de recomandare 1A. O recomandare similard este pentru pacientii cu cancer, imobilizati la pat (mobilitate restrictionat’) si cu boalé medical acuta = grad de recomandare 1A. Metodele meca specifice. de tromboprofilaxie pot fi utilizate in plus de cele farmacologice in conditii 1,7 Profilaxia TEV I Je cu trombofi Trombofilia ereditara si sindromul antifosfolipidic (AFLS) primar si secundar, sunt conditiile patologice din ce in ce mai cercetate la pacientii cu TEV zis idiopatic, la persoanele cu antecedente familiale trombotice, in TEV recurent sau in trombozele cu localizéri neobisnuite. Evaluarea factorilor trombofilici in cursul sarcinii cu probleme trombotice este, de asemenea, de actualitate, Principalele tipuri de trombofilie ereditara sunt: mutatia factorului V Leiden (FV Leiden), deficitul de antitrombing I (AT sau ATIII), deficitul de proteina C, deficitul de proteina S, mutatia protrombinei G20201A,, cresterea concentratiei factorului Vil, disfibrinogenemille. Trombofilia cAstigat se intdlneste in special in AFLS. Trombofilia ereditar§ reprezinta un factor de risc important pentru TEV; poate reprezenta singurul factor de risc prezent la un pacient sau se poate asocia cu unul sau mai multi factori de risc conventionali (de ex. postoperator sau in sarcin8). Un factor trombofilic ereditar se gaseste la 24-31% dintre pacientii cu TVP, comparativ cu 10% din grupul control. Factorul V Leiden este cauza cea mai frecventd a sindromului trombofilic, reprezentand intre 40 si 50% din totalul cazurilor (46). Prevalenta tipului de trombofilie si rata riscului de tromboz venoasé sunt prezentate in tabelul 9. Tabel 9: Prevalenta factorilor de risc trombofilici si riscul TEV: Factor trombofilic Prevalenta in populatie RR Factorul V Leiden. 5% 5-7 Mutatia genei protrombinei 202014. 2% 23 Deficitul de AT 6,04% 15-20 Deficit de proteina C 0.3% 15-20 Deficit de proteind S 0.3% 15-20 Trombofilie castigata 1% - 5,6% 3410 Riscul de tromboza venoasa este diferit in diversele tipuri de trombofilie. Este cel mai mare in deficitul de AT, proteina C si proteind S dar prevalenta acestora este mica in populatia general’. Deficitul de AT produce rata cea mai mare de TEV recurent, comparativ cu alt tip de trombofilie ereditara (46,47). La explorarea persoanelor cu TEV pot fi intalnite deficite combinate de factori trombofilici, in special factorul V Leiden asociat cu deficit de AT, protein’ C sau proteina S (47). Prezenta a 2 factori trombofilici creste de aproximativ 3 ori riscul de TEV comparativ cu prezenta unui singur factor. la persoanele cu factori de trombofilie ereditar’ este necesar’ profilaxia TEV, dar tactica tromboprofilaxiei este diferitd in raport cu circumstantele clinice: ‘© Persoane cu trombofilie asimptomatica + Trombofilie cunoscuté si interventie chirurgical’ © Trombofilia si preventia TEV in sarcina * Prevenirea TEV recurent la persoanele cu factori trombofilici 1.7.1 Trombofilia asimptomatic’. Este descoperit8, adesea, in cursul unei evaluari (explorari) medicale la persoane aparent sdnatoase cu istoric familial de TEV sau cu manifestari de boald autoimun’. Incidenta actuala a TEV la persoanele cu trombofilie asimptomatic’ este mica: intre 0,1% la purtatorii de Factor V Leiden si 1,7% la cei cu deficit de AT sau cu defecte trombofilice combinate (mixte) (48). Riscul mic de TEV si absenta unor studi sistematice de profilaxie cu aspirin sau heparine au condus la cdteva recomandarri care tin de opinia expertilor. 19RECOMANDARE: La persoanele cu trombofilie asimptomatica (de ex. fara istoric de TEV) nu se recomanda (impotriva) pentru prevenirea TEV folosirea zilnic’, pe termen lung, a tromboprofilaxiei mecanice sau farmacologice - grad de recomandare 1C Pacientii_cu trombofilie ereditar’, fri evenimente de TEV in antecedente si care necesit& tratament chirurgical au risc inalt de tromboza prin cumulare de factori de risc (trombofilici si generali) Profilaxia TEV se efectueazi cu HGMM sau HNF, corespunzator cu gradul de risc impus de conditia chirurgicala (ex. interventie abdomino-pelvina pentru cancer, tromboprofilaxie prelungita etc). In aceasta recomandare se incadreaz’ de asemenea si pacientii cu factor V Leiden, riscul de trombozd fiind mai mic decat la alte defecte trombofilice. in cazul deficitului de AT riscul de TEV este deosebit de mare; postinterventie chirurgicald nivelul AT scade suplimentarr in primele 3-4 zile si la concentratii mici de AT rspunsul la profilaxia cu heparin& este insuficient (48). Pentru tromboprofilaxia TEV postoperator se folosesc metode alternative de profilaxie (ex. mecanice), eventual in combinatie cu AT (concentrat specific recombinant) 11.7.2 Recomandarile de preventie TEV in sarcina asociat cu trombofilia sunt diferite, in raport cu tipul de defect trombofilic si riscul familial de TEV. Riscul de TEV creste de 2-4 ori in prezenta trombofiliei si istoricului familial de TEV. Dintre defectele trombofilice, riscul trombotic cel mai mare in sarcin’ se intAlneste in cazul factorului V Leiden homozigot si in varianta homozigot& a protrombinei G 20201A (49,50). Pe baza estimarilor actuale, mentionate in Ghidul ACCP 9 se sugereaza ca tromboprofilaxia in sarcind s se efectueze: a. in cazul purtatorilor homozigoti a factorului V Leiden sau a mutatiei genei protrombinei (indiferent de istoricul familial). b. La femeile cu alti factori trombofilici ereditari cu istoric familial de TEV. c. Riscul trombotic, in cazul sarcinii cu trombofilie si istoric familial incepe precoce (chiar in primul trimestru), astfel incat preventia cu HGIMM ar trebui sd se intinda pe o lunga perioad’ de timp; beneficiul este ins indoielnic sau mic. Postpartum, profilaxia se poate face cu AVK (INR 2-3) sau, mai rar, cu HGMM. RECOMANDARI Recomandérile de tromboprofilaxia TEV in sarcina care asociaz’ un factor trombofilic sunt nuantate (46,48): 1. La femeia cu sarcina, fara istoric de TEV si care are un defect trombofilic homozigot pentru factorul V Leiden sau mutatia homozigoté a protrombinei G20201A si are de asemenea istoric familial de TEV, se sugereazi profilaxia antepartum cu doz profilactic de HGMM si profilaxie postpartum pentru 6 siptiméni, cu doze profilactice sau intermediare de HGMM sau AVK {INR 2-3) - recomandare mai bun decat absenta tromboprofilaxiei - grad de recomandare ‘2B. in cazul istoricului familial negativ pentru TEV se sugereaz4 urmérire clinicd atentd antepartum si profilaxie postpartum pentru 6 sptamani cu doze profilactice, interimare de HGMM sau AVK (recomandare mai buna decét ingrijirea de rutina) - grad de recomandare 2B. 2. La femeia cu sarcind si alti factori trombofilici, fara istoric de TEV dar cu istoric familial de TEV, se sugereazi urmarire clinic antepartum iar postpartum, profilaxie cu HGMM La femeile fara deficit de proteina S sau C se sugereazi profilaxie cu AVK (INR 2-3), mai mult decat ingrijirea de rutina - grad de recomandare 2C. 3. Pentru femeia cu sarcind si alte defecte trombofilice, fara TEV in antecedente si care nu au istoric familial de TEV se sugereazi urmarire atent’ (vigilenta) antepartum si postpartum decat profilaxie farmacologic’ — grad de recomandare 2C. 11.7.3 Prevenirea TEV recurent la persoane cu factori trombofilici reprezinta o problema de dezbatere cu argumente pro sau contra tratamentului anticoagulant prelungit sau indefinit dupa primul 20episod. Rata cea mai mare de TEV recurent se gaseste in cazul deficitului de AT, dar mutatia factorului V Leiden este cea mai frecvent’ procentual la primul episod de TV. Intr-un studiu (Leiden Thrombophylia Study) la pacientii cu TVP idiopaticd riscul TV recurente a fost similar la pacientii cu trombofilie ereditar& si la cei fard defect trombofilic. Extinderea anticoagularii dup’ un an nu a produs un beneficlu clinic, riscul hemoragic depasind numérul emboliilor pulmonare prevenite (51). Tn absenta unor studii cu rezultate riguroase privind prevenirea TEV recurent la persoanele cu factori trombofilicl, expertii au sugerat anticoagulare prelungit’ numai la pacientii cu trombofilie ereditara si rise inalt (48): - Dou’ sau multe tromboze spontane sau o tromboza spontana in caz de deficit AT sau AFLS - tromboz spontand cu risc vital (ex. EP, embolism cerebral, mezenteric sau tromboza de ven’ porta) - _ tromboza venoasé cu sedii neobisnuite (ex. mezenteric, cerebral) - tromboz8 spontand in prezenta unuia sau mai multor defecte genetice care predispun la evenimente tromboembolice IML, PROFILAXIA COMPLICATIILOR TROMBOEMBOLICE IN CHIRURGIA ORTOPEDICA Chirurgia ortopedic’ prezint& un risc important de aparitie a complicatiilor trombo-embolice. Fara masuri de profilaxie, incidenta lor poate atinge, in artroplastiile totale de sold sau de genunchi, intre 41 si 85% pentru trombozele venoase profunde si peste 10% pentru embolia pulmonar, care poate fi fatald (1). In ultimii 10-15 ani profilaxia a fost implementata in clinic’, cu ajutorul unor ghiduri alcatuite pe baza studiilor prospective randomizate si a metaanalizelor privind eficienta mijloacelor utilizate {Ghidul Uniunii Internationale de Angiologie, Ghidul Colegiului American al Medicilor de Boli Pulmonare (ACCP), Ghidul Academiei Americane a Chirurgilor Ortopezi (AOS), Ghidul (Roman) de preventie a tromboembolismului venos ed a sia Ila, etc]. In 2012, Colegiul American al Medicilor de Boli Pulmonare a actualizat ghidul de profilaxie al complicatiilor trombo-embolice (2). Pe baza acestei ultime actualizari, a Ghidului AAOS (3), si a celor doua editii ale Ghidului de preventie a tromboembolismului venos (Romania) sunt alcdtuite prezentele recomandari pentru prevenirea complicatiilor tromboembolice in chirurgia ortopedic’. W.1 Chirurgia ortopedic’ major’ (incluzdnd artroplastia total a soldului si a genunchiului si chirurgia fracturilor de sold) are cel mai ridicat risc de aparitie a complicatiilor tromboembolice. Din aceast cauz, pentru prevenirea complicatiilor tromboembolice venoase, se recomanda: 1. Pentru prevenirea TEV dupa artroplastia total de sold sau de genunchi se recomanda utilizarea HGMM, fondaparinux, apixaban, dabigatran, rivaroxaban, doze mici de HNF, doze ajustate dupa INR de antivitamine K, aspirind (grad de recomandare 18 pentru toate cele enumerate) sau dispozitive de CPI (grad de recomandare 1C), intrebuintate izolat sau in combinatie cu administrarea medicatiei, pentru minimum 10 - 14 zile. 2. Pentru prevenirea TEV dupa chirurgia fracturilor de sold se recomanda utilizarea HGMM, fondaparinux, doze mici de HNF, doze ajustate dup INR de antivitamine K, aspirin’ (grad de recomandare 18 pentru toate cele enumerate) sau dispozitive de CPI (grad de recomandare 1C), intrebuintate izolat sau in combinatie cu administrarea farmacoterapiei, pentru minimum 10-14 zile. 3. Dintre metodele farmacologice enumerate, se sugereazé administrarea de preferint’ a HGMM (ACCP), atat in artroplastiile de sold sau de genunchi, c&t si in chirurgia fracturilor de sold (grad de recomandare 2B pentru administrarea preferential a HGMM faté de fondaparinux, apixaban, dabigatran, rivaroxaban sau doze mici de HNF si grad de recomandare 2C fatd de doze ajustate dupa INR de antivitamine K sau aspirind). 4, Se sugereaz’ utilizarea concomitent& a profilaxiei farmacologice si a celei mecanice, cu dispozitive de CPI, in perioada interndrrii (grad de recomandare 2C). 2a5. Dupa chirurgia ortopedicd major’, se sugereazi extinderea profilaxiel TEV la 35 de zile de la interventia chirurgicala (grad de recomandare 2B). Coment Intre cea de a 8-a editie (2008) a ghidului de profilaxie a TEV a ACCP si cea actual, sunt o serie de deosebiri Cea mai pregnanté deosebire este aceea dintre indicatia impotriva administrérii aspirinei, singuré, in profilaxia TEV (grad de recomandare 1A) in editia a 8-a si indicatia ei actualé de utilizare in chirurgia ortopedicé majora (grad de recomandare 18). O serie de lucrari, mai vechi, arat& c& aspirina este ineficace sau inferioar ca eficienta celorlalte modalitati de tromboprofilaxie venoasa (4, 5, 6, 7, 8). Altele, dimpotriva sustin eficacitatea aspirinei. O cercetare facut in 148 de spitale din Australia, Noua Zeelanda, Africa de Sud, Suedia si Marea Britanie a inrolat 13356 fracturi de sold operate si 4088 de artroplastii de sold si de genunchi. S-au administrat 160 mg aspirina pe zi sau placebo timp de 35 de zile si s-a constatat o reducere semnificativa a emboliei pulmonare si a TVP la lotul cu aspirin’ fata de lotul placebo, in cazul fracturilor de sold operate, dar nu iin artroplastille de sold sau de genunchi. Reducerea riscului de EP la pacientii cu fractur’ de sold operat a fost de 43%, iar a riscului de TVP simptomaticd de 29% (9). Un studiu recent facut pe 219602 pacienti la care s-au utilizat pentru tromboprofilaxie HGGM. (dupa indicatia din 2007 a National Institute for Clinical Excellence din UK), a demonstrat c, la 90 de zile de la interventia chirurgicala, incidenta TEV la pacientii cu artroplastie totald de sold a crescut si nu a fost ‘imbunatatita la pacientii cu artroplastie total de genunchi (10). 0 cercetare recent pe 1568 pacienti cu artroplastii de sold si de genunchi, a utilizat aspirina la 1115 pacienti, antivitaminele K la 426 pacienti si HGMM la 27 pacienti. Incidenta TEV, a EP, a TVP proximale cat sia celei distale a fost de 1,2; 0,36; 0,45 si 0,36% in lotul care a primit aspirin’ si de 1,4; 0,9; 0,47 si 0,47% in lotul care a primit antivitamine K. Autorii considera ca la pacientii care nu au cauze suplimentare de risc, aspirina este eficace (11) © metaanalizé care cuprinde 70 de studii totalizind 99441 pacienti pentru a cerceta cauzele deceselor dupa artroplastiile de sold si de genunchi (373 decese), ajunge la concluzia ca utilizarea de rutind a anticoagulantelor potente pentru profilaxia TEV nu este justificat, pentru c3 ele nu reugesc 58 reducd mortalitatea globalé si nici cea prin EP (12). Desi unele studii arata superioritatea HGMM, aspirina apare ca 0 alegere acceptabila in prevenirea TEV (13). Cea mai grav si frecventé complicatie dup’ artroplastiile de sold si de genunchi este sdngerarea major, care poate impune o reinterventie sau determina o redoare articulara sau chiar 0 infectie(3). Spre deosebire de sdngerarile majore care au o frecventi de 1-3%, incidenta EP amenintatoare pentru viaté este mult mai scdzut’. Profilaxia EP trebuie si se bazeze pe o balantd intre riscul de sangerare cu efectele lui adverse pe de o parte si eficacitatea in prevenirea EP simptomatice pe de alt’ parte. AAOS propune o tromboprofilaxie multimodal care const’ in aprecierea preoperatorie a riscului TEV, efectuarea interventiei chirurgicale sub anestezie regionala hipotensiv’, administrarea iv a heparinei intraoperator inaintea prepardrii femurale (in artroplastia total de sold), aspirarea continutului intramedular femural, CPI, ciorapi elastici, mobilizarea precoce si profilaxie farmacologica pentru 4 ~ 6 s8ptiméni. Drogul preferat pentru chimioprofilaxie este aspirina (la cei operati, care au un risc sczut de TEV), céutandu-se evitarea expunerii abuzive a pacientilor la riscurile anticoagulantelor puternice, care sunt rezervate doar celor cu un risc mare de TEV. Fondaparinux, care in editia a 8-a a recomandérrilor ACCP era prima indicatie in profilaxia TEV dupa chirurgia fracturilor de sold, este considerat in actuala editie ca o posibilé alternative la HGMM. Avantajele reducerii TEV simptomatice cu 12 cazuri la 1000 de pacienti sunt contrabalansate de cresterea cu cel putin a 12 cazuri de sangerari majore la 1000 de pacienti (13). HGMM au dezavantajul injectdrii subcutanate zilnice si pot fi refuzate de pacienti. Alternativele sunt reprezentate de profilaxia mecanicé si anticoagulantele pe cale oralé. CPI, utilizata singurd, ar reduce riscul de TVP si EP, dupa chirurgia ortopedicé majord, cu mai putin de 50% (13). Ea are dezavantajul une’ tolerante reduse, fiind greu suportatd si acceptat de pacienti pe durata necesari (18 ore pe zi in timpul spitalizarii, dar si dupa externare), Statisticile dau o 22