Capitolul V, PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL Majoritatea covargitoare a substanfelor medicamentoase care penetreaz’ bariera hematoencefalicd exerciti actiune divers’ asupra SNC, deseori cu repercursiuni nedorite, Dar numai cele cu ac{iune salutiferd la nivelul SNC si care pot fi utilizate in practica neurologica constituie grupul farmacologic de »Substanfe care influenjeazi funefiile SNC”. Elucidarea mecanismului de actiune amedicainerclo: din grapa data este dificild, deoarece in diverse zone ale creierului transmisia excitatiei nervoase este asigurat& de multipli mediatori: acetilcolina, noradrenalina, adrenaiina, dopamina, serotonina, acidul gama-aminobutiric (GABA), histamina ete. Rezultanta actiunii neurotropelor se poate manifesta atat prin inhibifia, cat gi prin stimularea funcfiilor SNC. in baza acestui criteriu medicamentele cu influent supra sistemului nervos central se clasificd in felul urmitor: A. Inhibitori ai functiilor SNC___B. Stimulatori ai functiilor SNC |. Narcoticele . Alcoolul etilic Hipnoticele . Antiepilepticele 5. Antiparkinconionele Analgezicele . Neurolopeticele Tranchilizantele (anxioiticele) Sarurile de titi ‘Stimulator psihomotorii . Nootropele . Actoprotectoarele - Adaptogenele: Antidepresantele . Analepticele 98PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL INHIBITORI FUNCTILOR SISTEMULUI NERVOS CENTRAL 5.1. Anestezicele generale Anestezicele generale sunt un grup complex de substanfe medicamentoase cu efecte inhibante asupra sistemului nervos central si care genereaz& starea de narcoza. Prin definitie, narcoza reprezinta o suspendare completa si reversibilii a functiilor sistemului nervos central exprimata prin somn narcotic din care bolnavul nu poate fi temporar trezit, analgezie, sistarea reflectivitiii si relaxarea musculaturii striate. Actiunea narcoticelor se realizeaz la nivelul axului cere- brospinal, incepand cu zonele din etajul cortical gi continuand cu cele din etajul subcortical. Ca urmare, are loc inhibarea functiilor vitale, controlate de centrii bulbari. In final, apare o abolire complet’ a functiilor SNC menjinut’ pe durata acfiunii nareoticului Perioada de timp de la administrarea anestezicelor generale (eterul etilic) si pani la instalarea stirii de narcozi se imparte in mai multe perioade. Cunoasterea acestora este absolut necesara pentru stabilirea momentului optim pentru declangarea actului chirurgical si, de asemenea, pentru prevenirea unor incidente nedorite legate de narcoz. Perioada de inducfie se caracterizeazi prin analgezie, amnezie, miscAri respiraforii neregulate, fenomene iritative, generate de suprimarea unor mecanisme inhibitoare (inhibarea celulelor Golgi). Perioada de inductie poate fi subimpartita in doua faze: Q faza de analgezie initialé (de betie) manifestata prin trecerea progresiv la starea de inconstienfa, bolnavul riminind omniprezent, scdiderea sensibilitiii dureroase, amnezie. Perceptia senzoriald este pistrati, Pe parcursul acestei faze pot apare halucinatii, euforie, vise; Q. faza de iritagie instalaté 0 dati cu pierderea cunostinjei. Pe parcursul acestei faze apar fenomene de excitatie psihomotorie, tonus muscular crescut, respiratie accelerati si neregulati, tahicardie, cresterea neinsemnati, a tensiunii arteriale, midriazi moderatd. Perioada de anestezie general caracterizati prin somn narcotic (din care bolnavul nu poate fi temporar trezit), analgezie, abolirea perceptiilor senzoriale, relaxarea musculaturii striate. In evolujia acestei perioade se disting trei faze: Q faza de somn narcotic superficial caracterizati prin analgezie, tonus muscular crescut, inhibifia reflexului de clipire, diminuarea reflexului faringian, laringian si peritoneal, midriaza discreta; Q faza de somn narcotic profund consemnati de inhibitia treptati a reflexelor, relaxarea musculaturii striate, sciderea freeventei gi cresterea amplitudinii miscdrilor respiratorii, scdiderea moderati a tensiunii arteriale, normalizarea diametrului pupilar;FARMACOLOGIE SPECIALA O faza de alarmd in care se constati o tulburare marcati a respiratiei ca urmare a paraliziei musculaturii respiratorii, sciderea iminenti a tensiunii arteriale si abolirea reflexului pupilar fotomotor. Perioada toxick marcati de abolirea respiratiei spontane, colaps, stop cardiac, midriaza fixa gi exitus Perioadele si fazele enumerate sunt caracteristice eterului etilic. Ele nu pot fi delimitate in cazul substanfelor narcotice moderne, care sunt mult mai active gi la care acestea se succed intr-un ritm mult mai rapid, suprapundndu-se. Clasificarea anestezicelor generale: 1.Anestezice generale inhalatorit: > lichide volatile: halotan (Ftorotan"), enfluran (Etran*), (Foran®), eter pentru narcoza (eter etilic); > substanfe gazoase: protoxid de azot. 2. Anestezice generale intravenoase: propanidid (Sombrevina"), tiopental sodic (Pentotal"), oxibutirat de sodiu, droperidol, ketamina (Ketalar®, Calipsol"), metohexital (Brietal"), diprivan (Propofol®), etomidat (Hipnomidat®), hexenal. zofluran 1, Anestezice generale inhalatorii Fai de preparatele anestezice se inainteaz urmatoarele cerint rapida a narcozei in lipsa stadiului de iritare, profunzime suficienté, dirija satisfacdtoare, lipsa efectelor indezirabile, pret accesibil. Caracteristica calitativa a inofensivititii preparatelor anestezice prezintd diapazonul anestezic ~ diferenta dintre concentratia minima, la care preparatul provoaci anestezie si concentratia toxicd minima, care induce inhibarea centrelor de importanja vitala. O valoare inalt a acestui indice este 0 dovada cert a inofensivitatii preparatului dat. Substantele pentru anestezie inhalatorie prin difuzie simpli pitrund din pulmoni in snge. Absorbtia preparatului in singe depinde de concentratia lui in aer, de volumul si frecventa respiratorie, permeabilitatea alveolelor, solubifitatea substanfei anestezice in sange si fesuturi. Majoritatea preparatelor pentru anestezie inhalatorie se distribuie uniform in organism si se elimina prin pulmoni sub forma neschimbati, Eterul etilic posedii activitate anestezici exprimati, toxicitate redusi, diapazon anestezic larg, insi este dificil de dirijat, comparativ cu preparatele fluorului sau cele gazoase. La folosirea eterului se disting toate perioadele si fazele narcozei descrise ‘mai sus. Faza de analgezie se caracterizeaza prin inhibitia sensibilitiqii algice, instalarea litate 100PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL pistrarea cunostinfei, insd se deregleazi orientatia. Faza de excitare are o durata de 10-20 minute. Se constati pierderea cunostinfei, excitare verbalo-motorie, midriazi, accelerarea respiratiei, tahicardie, tuse, hipersecretia glandelor salivare sibronsice, este posibili voma, apnoea, stopul cardiac. Pentru faza anesteziei chirurgicale este caracteristic’ pierderea cunostinjei, lipsa sensibilititiialgice, areflexie. Se constati miozi, bradicardie, stabilizarea TA, relaxarea musculaturii striate. Eterul potenjeazi si prelungeste acfiunea preparatelor antidepolarizante curareforme. Functia renal se inhibi, este posibila albuminuria, dezvoltarea acidoz. ‘Trezirea postanestezica este indelungata, timp de 30 minute, pentru restabilirea functici cerebrale fiind necesare cateva ore. In perioada postanestezica este posibil voma, dezvoltarea bronhopneumonici induse de actiunea iritanti a eterului asupra mucoasei cdilor respiratori La supradozarea preparatului se declanseaz’ perioada toxicd in care are loc abolirea respirajiei spontane si inhibarea centrului vasomotor, survine asfixia, insuficienfa cardiovascular. Daca nu se intreprind misurile corespunzatoare, bolnavul poate muri. La ora actuald eterul etilic este putin utilizat din cauza ‘complicatiilor severe. Raspdindire larg’ in anesteziologie a cApsitat Ftorotanul (Halotan") caracterizat prin diapazon anestezic mare, activitate anestezic& inalta (intrece de 3-4 ori eterul), inducere rapid a narcozei (peste 3-5 minute), cu o fazi de iritafie scurtd, usor irijabild gi o revenire din anestezie timp de 5-10 minute. Preparatul induce 0 relaxare mai pufin exprimati a musculaturi striate, bradicardie, scdderea tensiun arteriale. Sunt posibile aritmiile cardiace induse de influenta direct a halotanului asupra miocardului gi sensibilitiyii lui faya de adrenalin’, Din aceste considerente, administrarea c si B-adrenomimeticelor in decursul anesteziei cu ftorotan este contraindicati, Preparatul in cauzt deprimd secretia glandelor brongice, gastrice. Circa 20% din ftorotan se supune biotransformérii in organism. Yofluranul si enfluranul dup’ proprietitile farmacologice se aseamsin’ cu fiorotanul, ins’ spre deosebire de acesta intr-o masuri mai mica sensibileazi miocardul fag de catecolamine i mai accentuat relaxeazi musculatura striata. Protoxidul de azot este o substanti gazoasi practic netoxic’. Nu posedi actitine iritanta si nu provoacd efecte adverse. Dezavantajul principal consti in activitatea narcotic’ minor (provoac anestezie doar in concentratie de 94-95% in aerul inspirat). Utilizarea unor concentratii att de inalte este practic imposibili din cauza instalirii hipoxiei spontane. in anesteziologie se indica in amestec cu oxid de azot de 80% si oxigen de 20%. Deseori se foloseste in combinatie cu alte preparate anestezice (eter, ftorotan si substanje medicamentoase pentru anestezic neinhatatorie), 101FARMACOLOGIE SPECIALA 2, Anestezice generale intravenoase Preparatele pentru anestezie neinhalatorie (tab. 16, pag, 103) se administreaz parenteral intravenos (rarcori enteral). Clasificarea anestezicelor generale intravenoase (dupa durata actiunii): 1, Cu duraté de actiune scurté (pnd la 15 minute): propanidid, ketamind, metohexital, diprivan. 2. Cuduraté de actiune medie (20-30 minute): tiopental de sodiu, hexenal. 3. Cu durata de actiune durabild (60-90 minute): oxibutirat de sodiu. Propanididul (Sombrevina*) prezinta un lichid uleios care se distinge prin rapiditatea actiunii, efectul instalandu-se timp de 30-40 secunde. Durata actiunii anestezice constituie 3-5 minute. Se utilizeazi pentru anestezie (intercurenta) in efectuarea interventiilor chirurgicale de scurta durata. Poute provoca urmituurele efecte indezirabile: Kipoventilajie cu apnoe scurti nemijlocit dupa administrare, tahicardie moderata, hipotensiune. Persist pericolul trombogenezei ca urmare ‘a aciunii iritante pe traectul venelor. Este descompus de catre colinesteraza plasmaticd. Ketamina (Ketalar’, Calipso!) este 0 substan pulverizanta utilizaté sub form de solutii pentru administrare intramusculara si intravenoasi. Provoaci o stare similar neuroleptanalgeziei, anestezie chirurgicalA nu se dezvoltd, La administrare intravenoasa efectul apare peste 30-60 secunde si continud 5-10 minute, iar la cea intramuscular — peste 2-6 minute gi continua 15-30 minute. Relaxarea musculaturii scheletice mu are loc, se constati migcari involuntare ale extremitifilor, cresterea TA, tahicardie, uneori sialoree, cresterea tensiunii intraoculare. In perioada postoperatorie deseori se semnaleaza halucinajii, vise neplacute. Metohexitalul (Brieta/*) este un derivat al acidului barbituric. Narcoza apare peste 30 secunde dupa administrare. Se utilizeaza in interventiile chirurgicale de scurti durata si anestezia de pomnire. Poate provoca hipotensiune, tahicardie, iritarie la locul de administrare, uneori bronhospasm, apnoe. Tiopentalul de sodiu (Pentoral") induce anestezie la un minut din momentul administririi, cu o durata de 20-30 minute. Preparatul se acumuleaza in fesutul adipos si se inactiveaza in ficat. Poate genera mioclonii, laringospasm, iar la eliminare rapid pot aptirea colaps, apnoe. ‘Oxibutiratul de sodiu este analogul sintetic al metabolitului natural -GABA. Fiind administrat intravenos, oxibutiratul de sodiu (spre deosebire de GABA) traverseaza usor bariera hematoencefalica, exercitand actiune inhibitoare asupta funefiilor SNC. Pe langi efectul anestezic, poseda actiune somnifers siantihipoxica. Activitatea analgezica este moderati cu asigurarea unei relaxiri marcate a musculaturii striate. Perioada de anestezie general apare peste 30-40 minute de la administrarea intravenoasa gi are o durata de 1,5-3 ore. Preparatul poate fi administrat $i peroral inducdnd narcoza in 40-60 minute cu o durata de 1,5- 102PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULU) NERVOS CENTRAL 2,5 ore. Toxicitatea preparatului este minora, Uneori se dezvolta hipokaliemie, este posibild voma. Oxibutiratul de sodiu se foloseste pentru anestezie de pornire si de baz, pentru analgezia nasterilor, in calitate de preparat amtitusiy, in caz de ‘edem cerebral hipoxic. in anesteziologia contemporana se asociaza, de regula, doua sau trei preparate anestezice, ceea ce contribuie la inlaturarea fazei de iritare si la declangarea anesteziei. Avantajul anesteziei combinate consta in posibilitatea diminuarii influentei toxice a componentelor amestecului si reducerii efectelor adverse. Tabelul 16 Preparate anestezice generale Wr] Denumirea Forma de 7 a ee Modul de administrare Halotan Tnhalator 055% n amestecul 1. |, falolan | Flacoane de 260 mi ed Propanicis 2. | prepa | Fiole de 576-10 mi | Inravenos ce 0,005-0.01 akg Tiopental sodic 3. | Thiopentalum deere fe Intravenos cate 0,4-0,6 g ‘atrium ea ii9 Ketamina | Flacoane de 1% ~ | _,\nlfavenos solufie de 1% cate 4. — 0,002 g/kg. Intramuscular solutie Ketaminum | 20:mi, de5%- 10m! ‘2G cmp o.o0e og 5.2. Alcoolul etilic Alcoolul etilic este o substanta cu actiune anestezica tipica. La administrarea local exercita efect antiseptic exprimat, datorita capacitaii de a coagula proteincle microbiene. Este folosit pentru dezinfectarca instrumentclor, prelucrarea mainilor chirurgului si a cémpului operator. Activitatea antimicrobiand reste concomitent cu majorarea concentratiei lui. Totodata, pentru prelucrarea Pielii se recomandi utilizarea alcoolului etilic de 70% care patrunde in straturi mai profunde ale epidermului decat cel de 95%, care manifest’ actiune tananta. Farmacocinetica. Administrat peroral, alcoolul etilic se absoarbe rapid din stomac (pana la 20%) si intestinul subtire (80%). Viteza absorbtiei depinde de confinutul tractului digestiv si intensitatea peristaltismului. Lipidele gi glucidele refin absorbtia. Circa 90% din alcoolul administrat in organism se metabolizeazi pand la CO, si HO. Oxidarea in ficat este insoyiti de eliminarea unei cantitigi mari de energie (7,1 kkal/g). Eliminarea alcoolului etilic in stare neschimbata este realizata prin intermediu pulmonilor, rinichilor si glandeicr sudoripare. ——— 103FARMACOLOGIE SPECIALA Farmacodinamia. Actiunea resorbtiva a alcoolului etilic e indreptata, indeosebi, asupra sistemului nervos central. El exerciti un efect inhibant care se accentueazi pe masura cresterii concentratiei aleoohului etilic in singe si in encefal si se realizeaza prin 3 faze principale: 1) iritatie; 2) anestezie general 3) agonie, Incadrul primei faze apare euforia, buna dispozitie, omul devine peste masuri de sociabil, vorbare}. Se deregleaz’ reactiile psihomotorii, comportamentul, autocontrolul, aprecierea adecvat& a ambiangei. La cresterea concentratiei de alcool etilic in singe survine analgezia, somnolenfa, ulterior se deregleazi cunostinta, se inhiba reflexele spinale. Survine faza de anestezie general, care este de scurti durata i trece in faza de agonie. Diapazonul anestezic mic gi faza Adeiritafie pronuntaté nu permit folosirea alcoolului etilic in calitate de anestezic ‘general Alcoolul etilic exercitd influenga asupra termoreglairii, manifestata prin cresterea termolizei. Ca rezultat, la frig alcoolul etilic favorizeaz supraricirea, dar nu 0 impiedicd, cum deseori se crede, Efectul diuretic al alcoolului este’ indus de reducerea productiei hormonislui antidiuretic de edtre lobul posterioral hipofizei. Alcoolul etilic provoac& hipersecretia glandelor salivare si gastrice, intensificd secretia HCI, reduce activitatea pepsinei care se intensificd pe misura cresterii concentratiei alcoolului. Concentratiile inalte de alcool etilic miresc productia de mucus de citre glandele gastrice, provoacé spasmul pilorisului si micgoreazi motilitatea gastrica Indicatit. in practica medicala actiunea resorbtiva a alcooluluietilic practic nu se foloseste, acesta fiind rareori utilizat in calitate de remediu antisoc, somnifer gi sedativ. in caz de utilizare indelungata se dezvolta toleransa gi dependent. Intoxicatie. Intoxicatia acuti cu alcool etilic survine lao concentratic a acestuia in plasma sanguin de 3-4 g/l, iar moartea la o concentratie de 5-8 g/l din momentul abolirii respiratiei. jn caz de coma alcoolica se va asigura in primul rand o respiratie adecvata. Cu acest scop se etectueaza toaleta cavitatit bucale, curdjarea cailor respirator superioare, oxigenoterapia, iar in caz de necesitate ~ ventilajie artificiala a plimdnilor. Este bine venita administrarea analepticelor respiratorii (cordiamina, cafein’i, bemegrid), spalitura gastric, tratamentul simptomatic (utilizarea preparatelor cardiovasculare, antivomitive §.2.),aflarea la cald. Intoxicajia cronica cu alcool etilic (alcoolismul) se caracterizeaz printr-o simptomatologie variati. Sunt afectate in primul rand activitatea nervoa superioari, manifestata prin sciiderea capacitiii de munc& mintala, atentiei gi memoriei, pot apiirea si tulburari psihice (delirium tremens), leziuni ale inervatiei periferice (neurite, polineurite). Sunt posibile deregliri mareate si din partea organelor interne: gastritd cronica, cirozi hepatica, distrofia adipoasa a inimii gi rinichilor, Are loc degradarea psihic& si fizica a personalitati. 104PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL Tratamentul alcoolismului se efectueaza in stationar. Refuzul de la alcool trebuie si facd treptat, in caz contrar pot apirea fenomene grave de abstinen\a (acces de delirium tremens). Tratamentul include preparatul disulfiram (teturam), care se administreaza cu cantitagi mici de alcool etilic. Mecanismul de actiune al teturamului consti in retinerea oxidarii alcoolului etilic la nivelul acetaldehidei (inhibi aldehiddehidrogenaza). Acumularea ultimei in organism provoaci imtoxicatie insotita de senzatie de frica, dureri precordiale, cefalee, hipotensiune, transpiratie abundentd, greaja, voma. Efectele enumerate formeaza la pacienti reflexe negative la alcoolul etilic. Se utilizeaz, de asemenea, un preparat al teturamului cu durata de actiune lunga esperal (Radoter*), comprimatele caruia se implanteaz’ subcutanat, Se recomanda ca tratamentul medicamentos al alcoolismului si se asocieze cu psihoterapia 5.3. Hipnoticele Hipnoticele sunt medicamente care induc somnu! sau faciliteaza instalarea lui. Administrarea asigura instalarea mai rapidi a somnului si cresterea duratei acestuia, consecinja fiind reducerea frecventei si duratei hiposomniilor. in calitate de remedii hipnotice se utilizeaz preparatele cu actiune de tip narcotic, care nu pot fifolosite in anesteziologie din cauza diapazonului anestezic mic (barbiturice, unii compusi alifatici) si, de asemenea, unele tranchilizante. Clasificarea hipnoticelor: 1. Hipnotice cu actiune narcoticd: LL. Compusi heterociclici: a) derivatii acidului barbituric: luminal (Fenobarbital®), etaminal sodic (Pentobaribital”, Nembutal"), ciclobarbital (Reladorm’). b) derivaii imidazopiridinei: zolpidem (Ivadal"); ©) derivarii ciclopirolonului: zopiclon (Imovan"). 1.2. Compusi alifatici: cloralhidratul, bromisovalul (Bromural"). 2. Tranchilizante (anxiolitice) cu actiune hipnotica~—derivatii benzodiazepine nitrazepam (radedorm, eunoctin), diazepam (sibazon, seduxen, relanium), fenazepam. In fiziologia contemporana somnul este tratat ca o stare fiziologic’ a organismului in care activitatea structurilor hipnogene acreierului este miriti, iar a sistemului reticulat ascendent activator — scizuta} Preparatele hipnotice modifica interferenja acestor dou sisteme in favoarea celei hipnogene. Mecanismul de acfiune al hipnoticelor nu este pe deplin elucidat. Se presupune c& barbituricele exerciti actiune inhibant& asupra activitii sistemului reticulat activator al trunchiului cerebral, in timp ce tranchilizantele actioneazi OEFARMACOLOGIE SPECIALA preponderent asupra sistemului limbic. Nu se exclude, de asemenea, influenta preparatelor nominalizate asupra sintezei si eliminari “peptidei somnului”. Somnul hipnotic este asemanditor celui fiziologic, in sensul ci bolnavul poate fi trezit, ceea ce este imposibil in somnu! narcotic. Totodata, somnul provocat de _majoritatea hipnoticelor dupa evolutie se deosebeste de cel fiziologic. in somnul fiziologic se succed dou’ perioade: somnul lent” si somnul “rapid”. Majoritatea hipnoticelor modifica structura somnului prin\ctesterea perioadei de somn lent? scurtarea perioadei de instalare a somnului gia duratei somnului cu unde lente, reducerea perioadelor de somn cu unde rapide in care apar miscari rapide ale globilor oculari si vise. Suspendarea hipnoticelor se manifest prin fenomenul “rebound”, caracterizat prin cresterea duratei somnului “rapid”, insotit de vise, ‘cosmaruri nocturne. Mecantsmut de acttune. Hipnoticele barbiturice determina efect deprimant asupra sistemului nervos central ca urmare a facilitirii mediatiei GABA-ergice (se leaga de un receptor specific din imediata vecinatate a canalelor de clor, fapt ce permite un influx crescut al acestui ion), cu hiperpolarizarea membrane neuronale si hipoexcitabilitate excitatorie a glutamatului care actioneaz ca aminoacid excitator in sistemnul nervos central Farmacocinetica. Fiind administrate oral, barbituricele se absorb foarte bine lanivelul tubului digestiv, leg’ndu-se variabil de proteinele plasmatice, distribuite pe larg in {esuturi. Ulterior sunt supuse oxidarii microsomale hepatice (indeosebi fenobarbitalul). Eliminarea barbituricelor se face in principal pe cale renal, sub forma de metaboliti glucuronoconjugat Administrarea indelungatd a derivatilor acidului barbiturie conduce la aparitia fenomenului de inductie enzimaticd, Acesta atinge intensitatea maxima dupa o saptimana de tratament neintrerupt si se mentine o perioada variabil de timp (de la edteva zile la cateva sAptmani dupa sistarea administrarii), Acest fenomen este determinat de stimularea biosintezei hepatice a urmitoarelor enzime: citocromul P,,,, NADPH ~ citocrom C reductaza, glucuronil —transferaza, ALA (acid delta—aminolevulinic)—-sintetaza si aldehiddehidrogenaza. Efectele farmacodimanice si indicatiile hipnoticelor. Derivatii barbiturici pot avea efecte sedative, hipnotice sau narcotice, in funcfie de doza. Unele barbiturice, de exemplu, fenobarbitalul, posed’ si proprietiti anticonvulsivante (Ia doze echivalente cu cele hipnotice). Se administreaza, de reguld, in calitate de hipnotice, ins sunt utilizate gi in calitate de sedative (1/3-1/5 din doza hipnotica). Fenobarbitalul este si un antiepileptic activ. Efecte adverse, Administrarea barbituricelor poate genera urmatoarele efecte adverse: somnolenta, sedare, senzafii de molescala, dereglarea reacfiilor psihomotorii, atenjiei. © asemenea stare poarti denumirea de fenomenul postactiune sau rebound. Cu eat mai lent se eliming preparatul din organism, cu att mai pronunfat este efeetul de postactitme 106PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL Administrarea prelungita (siptiméni sau luni) a barbituricelor conduce la instalarea fenomenului de tolerant’ si poate fi cauza dependenjei medicamentoase, psihice si fizice. La utilizarea grupei date de preparate in doze terapeutice rareori se constati efecte nedorite, insa sunt posibile: reactii alergice, artralgii, hepatiti, hipotonie, ataxie. Reprezentantii principali ai hipnoticelo Luminalul (Fenobarbitalul*). in doza de 100-200 mg, administrat oral sau intravenos, fenobarbitalul induce efecte hipnotice instalate in 30-45 de minute si cu o durati mare de actiune (peste 6-8 ore). Este indicat in hiposomniile de mentinere. Provoaci reactie de somnolenté si sedare neplicuta la trezire. Dozele de 20-40 mg administrate oral, induc efect sedativ, util in caz de agitatie psihomotorie, nevroze, manevre medicale sau chirurgicale, dup’ administrarea demedicamente cu efecte stimulante centrale. in doz de 200 mg fenobarbitalul este indicat in tratamentul convulsiilor de diverse etiologii. Pentru prevenirea crizelor convulsive la bolnavii epileptici este folosit in doz de 100 mg de 3 ori in zi, oral. In doze mici manifest efect hipotensiv, antiaritmic gi anestezic local. Etaminalul sodic se acumuleazi in jesutul adipos si se elimina repetatin singe Somnul survine rapid (peste 15-20 minute) si dureazii 3-6 ore. Exercita efect sedativ, hipnotic, narcotic si anticonvulsiv. Intoxicatia acuta cu barbiturice survine in cazul supradozarii intamplatoare sau premeditate a preparatelor. Apare inhibarea functiei SNC, in cazuri grave se dezvolta coma, pierderea cunostintei, inhibitia activititi reflectorii, suprimarea centrelor bulbare (scade volumul respirator, presiunea arterial, se constatai hipotermie si hipoxie). Tratamentul intoxicatiet acute cu barbiturice consta in: 2 eliminarea toxinei din organism prin spalitura gastric’, hemodializa sau hemoperfuzie si alcalinizarea urinei prin administrate intravenoas’ de bicarbonat; 2. combaterea alcalozei respiratorii sia hipoxiei cerebrale prin administrare de oxigen, intubatie oro-traheala si ventilaie controlati; 2. combaterea colapsului prin administrare de amine adrenomimetice, solutii hidroelectrolitice; 2 “Heutralizarea toxinei in tubul digestiv prin administrare orala de cirbune activat sau sorbitol; 2. fortarea diurezei prin administrarea de furosemid (numai dupa corectarea hipotensiunii) si prin alealinizarea urinei in scopul eliminarii toxinei, 107FARMACOLOGIE SPECIALA ‘Zo\pidemul (Ivadal") este un derivat al imidazopiridinelor. Reduce timpul adormirii, micsoreazi numarul trezirilor nocturne, mareste durata somnului. Intr-o masura mai mic& decat barbituricele, favorizeaza dezvoltarea tolerantei si dependentei medicamentoase, mai putin deregleaza structura somnului. Efectele adverse survin rar, inregistrandu-se dureri abdominale, reactii alergice, cefalee. Zopiclonul (Imovan") face parte din derivatii ciclopirolilor, in paralel cu actiunea hipnotica exercita efect psihotrop. Se distinge prin afinitate inalta fay de complexul receptorilor GABA, nu perturbeaza structura fiziologicd a somnului. Este tolerat bine de organism, practic nu provoacd fenomenul “rebound” si alte efecte de postactiune. Din efectele adverse se pot semnala reactiile alergice, rareori nauzee, vomi. Cloralhidratul este un derivat alitatic. Lxereita efect hipnotic pronunfat cu o durati de 8 ore. Practic nu deregleaz structura somnului gi nu se cumuleaza in organism. Poate provoca toleran{a, dependent medicamentoasa, fizic& si psihica. Se utilizeaz peroral si rectal in calitate de preparat hipnotic, sedativ si anticonvulsivant. Efecte adverse ale cloralhidratului sunt acjiunea iritant’ exprimati siactiunea toxica asupra organelor parenchimatoase si cord. Hipnoticele benzodiazepinice Majoritatea preparatelor din clasa hipnoticelor benzodiazepinice, pe lang actiune anxiolitic’ manifesta efect hipnotic exprimat. Caracteristicile farmacologice generale ale benzodiazepinelor sunt descrise la capitolul Tranchilizantele. Nitrazepamul (Radedorm', Eunoctin') este un derivat benzodiazepinic 1a care predomina efectul hipnotic. Preparatul posedi si activitate anxiolitic’, sedativa, anticonvulsivanta si miorelaxant’, Efectul hipnotic este realizat in urma interactiunii en receptorii henzodiazepinici, cea ce contribnie In cresterea sensibilitifi receptorilor GABA-ergici fat de GABA sila intensificarea actiunii deprimante a preparatului, Efectul hipnotie se dezvolta peste 30-60 minute de la administrare si dureaza 8 ore. Postactiunea este slab pronuntata, cumuleaza in organism, Spre deosebire de barbiturice, mai pufin deregleaza structura somnului posedii diapazon terapeutic mare si intr-o masura mai mica provoacd toleranga gi dependengi medicamentoasi. Diazepamul (Sibazon", Seduxen", Relanium') prezinta un preparat anxiolitic cu spectru larg de actiune. Se fixeaz& pe receptorii benzodiazepinici ai sistemului limbic, talamusului si hipotalamusului sporind sensibilitatea receptorilor GABA-ergici. Pe lingi actiune anxiolitic& poseda efect hipnotic, spasmolitic, miorelaxant si anticonvulsivant putemnic. 108PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL Tabelul 17 Preparate hipnotice fr | Denumirea | Forma de prezentare | Modul de administrare Fenobarbital | Comprimate a cate iy | preetaenes OOO a Pororal cate 0,05-0,1 g a) ee, | Peroral cate 0,6 g 3 Reconetey Coben 00g Peroral cate 0,005-0,01 g iaaran ‘Comprimate a cate | Peroral cate 0,002-0.01 g de 4, Diazepam | 9,005 g;0,002g;0,04 g | 3-4 ori pe zi; intramuscular $1 ane Fiole de 0.5% - 2 mi intravenos céte 2 mi | eee com Ors a Cate | Peroral cate 0,0075-0,015 g Zolpidem ‘Comprimate a cate @| Accom ins Peroral cate 0,01 g 5.4. Antiepilepticele Antiepilepticele sunt preparate medicamentoase utilizate in scopul prevenitii convulsiilor, sau echivalentelor lor, specitfice epilepsiei (vezi tab. 18). Epilepsia este o boald destul de frecventi (afecteaza circa 1% din populatia globului), caracterizata prin aparitia unor crize, total imprevizibile ca numa, moment de aparitie sau frecvenfi. Maladia este cauzati de o dereglare functional lanivel cortical. in functie de afectare si intinderea acesteia se manifesta clinic prin variate miscari involuntare (pan la convulsii tonico-clonice), cu sau fir pierderea cunostintei (in formele severe acest aspect este intotdeauna prezent). Exista si forme de epilepsic fir manifestiri motorii (vezi mai jos). Degi se cunose circa 40 de tipuri de epilepsie, crizele epileptice se pot impart in doud grupe: partiale si generalizate. a) Crizele partiale debuteaza intr-o anumiti zona a unei emisfere a cortexului cerebral si sunt consecinfa unei leziuni anterioare a scoarfei (infarct, traumatism, abces, encefalita etc.). Crizele partiale sunt de 3 tipuri: > Crize partiale simple —focarul este limitat ca intindere. Pacientul prezint& unele migc&ri necontrolate (Ia nivelul degetelor, manii, gatului etc.), dar rimane constient. Durata acestei crize este de circa 30 secunde. > Crize partiale complexe (crize psihomotorii). in aceste crize, excitatia corticald acoperi arii extinse pe una din emisferele cerebrale. Pacientul este inconstient i poate prezenta o varietate de miscari necontrolate. 109FARMACOLOGIE SPECIALA > Crize partiale secundar generalizate. Pornind de la un focar epileptogen, excitajia cuprinde zone extinse pe ambele emisfere cerebrale. Pacientul este inconstient si, dup’ unele manifestiri, se mimeaza o criza partial simpla sau complexa, intra in faza de convulsit tonico-clonice. Dupa o perioad’ de contractur’ generalizati a musculaturii striate — faza tonica, ce dureaza 30-60 secunde, urmeaza faza clonic, cu contracturi si relaxri musculare ce fin circa dou minute. b) Crizele generalizate se caracterizeaza prin debutul excitatiei corticale simultan pe ambele emisfere cerebrale insofita find intotdeauna de pierderea cunostingei. Sunt si ele de trei tipuri: + Crizele akinetice (petit mal”) se caracterizeaza prin lipsa manifestarilor motorii. Pacientul este incongtient cirea 30 secunde. © Crizele mioclonice. Apar contrac{ii de scurta durati ale diferitelor grupe musculare, corespunzitor ariei motorii interesate (orbicularul ochiului, man, picior ete.). * Convulsiile tonico-clonice sunt asemanatoare cu cele consecutive crizelor partiale secundar generalizate, dar care nu sunt precedate de manifestiri caracteristice crizelor partale simple sau partiale complexe. Convulsiile tonico-clonice caracterizeazi asa-zisa epilepsie majora ‘sau ,,grand mal”. O forma aparte de epilepsie este reprezentati de status epilepticus, insotit de crize convulsivante cu pierderea cunostinei care in lipsa terapiei duce inevitabil la exitus. Indiferent de tipul de criza epilepticd (cu excepfia celor generalizate akinetice), procesul debuteaz cu activarea unui focar epileptogen, care descarc& © serie de potentiale de acfiune. Acestea, in functie de tipul de epilepsie, se rispandesc pe arii diferite ca intindere. in generarea potentialelor de actiune un rol crucial il detin canalele rapide de Na‘. La p&trunderea acestui ion in celula are loc declangarea fenomenului. Nu este exclus, e& acjiunes unui gir de antiepileptice se datoreaz cresterii confinutului de acid gamaaminobutiric (GABA). Se sustine ideea, ci efectul anticonvulsivant poate fi indus si de actiunea preparatelor asupra diferitelor tipuri de ATP-aze ale terminatiilor nervoase, ceea ce trebuie si se risfranga asupra eliberirii mediatorilor. Din aceste considerente, mecanismul de aefiune al antiepilepticelor const’ in diminuarea excitabilititii neuronilor din focarul epileptogen $i stoparea rispindirii impulsatiei patologice. in cazul unor preparate aceasta se objine prin blocarea canalelor de sodiu, iar a altora prin activizarea receptorilor GABA- ergici (fenobarbital, benzodiazepine). 110PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL Clasificarea preparatelor antiepileptice dupa utilizarea clinica: 1. Preparate utilizate in crizele tonico-clonice generalizate (grand mal). luminal (Fenobarbital®), fenitoini (Difenina*), primidon (Hexamidina"), acid valproic, clonazepam, carbamazepina (Finlepsina®), lamotrigina, 2. Preparate uilizate in crizele partiale complexe (crize psihomotorii): carbamazepina, difenina, luminal, primidon, clonazepam, beclamid (Cloracon’), lamotrigina, 3. Preparate uttlizate in crizele akinetice (petit mal). etosuximids, trimetadion (Trimetina), acid valproic, clonazepam, lamotrigina. 4. Preparate wtilizate in crizele mioclonice: clonazepam, acid valproic. 5. Preparate utilizate in status epilepticus: diazepam, lorazepam, clonazepam, luminal, difenina sodica, preparate narcotice. Fenobarbitalul se refer’ la preparatele hipnotice, derivat al acidului barbituric. Efectul antiepileptic se manifesta in doze subhipnotice, Mecanismul de actiune. inhibi excitabilitatea neuronilor focarului epileptic. in cazul administrarii indelungate se cumuleaza si poate provoca dependenta medicamentoasi, Fenitoina (Difenina®) — poseda actiune antiepileptic’ selectiva. Mecanismul de actiune. Contribuie la eliminarea activi din neuronii creierului a ionilor de Na’ si scade excitabilitatea celulelor encefalului, marind in acelasi timp continutul de GABA. Se absoarbe bine din tubul digestiv, se biotransforma in ficat sub forma de metaboliti si se elimina din organism prin rinichi. Reducerea cu 50% a continutului preparatului in plasma se realizeaza timp de 20-30 ore. Spre deosebire de fenobarbital, nu exercita influenta inhibant& general asupra SNC. Efecte adverse. Venti, tremor, nistagm, diplopie, gingivi nauzee, vom, reactii alergice Primidonul (Hexamidind®) este derivatul pirimidinei. Dupa structura chimica se aseamiini cu fenobarbitalul, ins este mai putin activ si mai putin toxic. Efecte adverse. Poate provoca cefalee, nauzee, ataxie, reactii alergice. Beclamida (Cloracon*) face parte din grupul f-clorpropionamidei. Poseda activitate anticonvulsivanti pronungatd. Mecanismul de acfiune. inbiba transmisia impulsurilor de la caile piramidale sisegmentare spre motoneuronii maduvei spin: Efecte adverse. Actioneazii negativ asupra ficatului, miduvei osoase, rinichilor. Carbamazepina este derivat al dibenzodiazepinei. Efectul antiepileptic se asociazi cu cel psihotrop — ridicd dispozitia, sporeste activitatea vital. Este eficienti in crizele psihomotorii, ins& poate fi utilizatd in crizele epileptice majore siminore, hiperplastica, m1FARMACOLOGIE SPECIALA Efecte adverse. Dispepsie, verti), cefalee, dereglarea acomodatiei, leucopenie, trombocitopenie. ‘Trimetina prezinta derivatul oxazolidionelor. Mecanismul de actiune, Inhiba reflexele polisinaptice ale maduvei spinirii, seade labilitatea neuronilor sii. Este eficient in crize epileptice minore si in echivalentele psihice si vasomotorii. Concomitent cu actiunea anticonvulsivanti, manifesta activitate analgezic’. Se absoarbe bine din tractul digestiv gi se distribuie uniform in organism. Se scindeazi in ficat prin demetilare gi se elimina lent din organism. in cazul administririi indelungate se cumuleaza. Efecte adverse. Provoaci somnolenti, nauzce, cefalee, vertij, fotofobie, reacfii alergice, modificiri din partea sistemului sanguin (anemie, monocitozi, agranulocitoza, trombocitopenie), rareori hepatite, nefroze, ataxie, dereglarea memoriei, halucinatii Contraindicagii. Afeciiuni ale sangelui, renale, hepatice, ale neryului optic, sarcina. Etosuximida ~ reprezentant al grupei succinimidelor. Mecanismul de acfiune. Inhiba activitatea GABA-transferazei, cea ce indic’ {a influenga preparatului asupra proceselor de transmisie sinaptic’, contribuind astfe! la acumularea mediatorilor cu efect inhibitor in SNC. Este mai pufin toxic& decat trime Indicafii. in cazul crizelor epileptice majore si mioclonice. Efecte adverse. Sciderea poftei de mancare, dureri abdominale, diaree, nauzee, voi, cefalee, somnolenfi, ataxie, eozinofilie, neutropenic, agranulocitoza, anemie aplastica. Rareori deregleaz functia renal, pot surveni reacfiialergice. Contraindicagii. Maladii ale singelui, renale, hepatice, ale nervului optic; sarcind, hipersensibilitate fafA de preparat. Acidul valproic este deosebit de eficient in toate formele de epilepsie. Mecanismul de actiune este complex. Compusul blocheaz’ canalele rapide de sodiu, ceea ce il face eficient in controlul convulsiilor tonico-clonice si crizelor parfiale. Totodata, acidul valproic inhibi enzima GABA-transferaza, creand conditii pentru acumularea GABA in structurile centrale. Si prin acest mecanism acidul valproic de asemenea este eficient in terapia crizelor partiale si generalizate mioclonice. Lamotrigina blocheaza canalele de sodiu, crescdnd perioada refractard a celulei nervoase. Se utilizeazi in convulsiile induse prin electrogoc gi in tratamentul crizelor epileptice rezistente la alt terapie (in general in asociere cu un alt agent medicamentos). Se absoarbe bine digestiv si este metabolizata prin glucuronoconjugare, Perioada de injumatiire este de 10-30 ore. Se elimina renal. Lamotrigina poate induce greafi, voma, atonie, disartrie, ameteli ete, 12PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULU! NERVOS CENTRAL in status epilepticus eficiena terapeuticd se obfine la administrarea intravenoasi a diazepamului si clonazepamului. Concomitent, parenteral, pot fi administrate siruri saline ale fenobarbitalului, difeninei si preparate anestezice inhalatorii Tabelul 18 Preparate antiepileptice Be [_Denumires, | Formade prezentare | Mod de administrare Difenina 1 | pipheninum _ | Comprimate actte0,117g | Peroral cate 0,117 9 Primidon ; si Peroral cate 0,5 g de 2 | Primidonum _ | Comprimate a cate 0.25.9 4-3 off inzi Comprimate a cate 0.3 9: drajeuri a cate 0,3 9; ‘Acid valproic capsule a cate 0,3 | Peroral cate 0,5-1,2.g de 3. ‘Acidum sirop de 5,7% in flacoane | 3 or in zi; intravenos — valproicum ‘de 100 gi 150 mi; 5-10 mgikg c/zi pulbere parenterala a cate 400 mg in flacoane 4, | __clonazepam Peroral cate Cionazepamum_| Comerimate a cite 0,001 9 0,001-0,002 Carbamazepina | Comprimate a cate 02g, 6 | Cateramepton Ong. Peroral cate 0,2-0,4 g 6, | __Lamotrigina | Comprimate a cate 0,025 g; Peroral cate Lamotriginum 0.05 si 0,19. 0,025-0.1g 5.5. Antiparkinsonienele Boala Parkinson, descrisd pentru prima oara de catre James Parkinson (1817) ca paralysis agitans, este desemnata de patra simptome principale: ‘+ rigiditate musculara, consecinfi a dereglirii mecanismului inhibitor central; * tremor involuntar in repaus, care se atenueazé uzual, in timpul miscarilor voluntare; ‘+ scdderea forfei de contractie a musculaturii striate; + hipokinezie cu tulburari de postura si echilibru. Boala si sindromul parkinsonian sunt determinate de apariia unor leziuni degenerative ale neuronilor dopaminergici din corpul striat (nucleul caudat si putamen) si substanja neagra., Aceste leziuni se soldeaz cu reducerea substanial a concentratiei de dopamina (peste 80%). Din aceste considerente, unul din principiile de baz ale farmacoterapiei parkinsonismului prezint& lichidarea 113,FARMACOLOGIE SPECIALA deficitului de dopamind prin administrarea predecesorului siu ~ L-DOPA, care traverseaza barierele tisulare gi sub influenga dopa-decarboxilazei se transforma in dopamina. Sporirea activitafii sistemului dopaminergic este posibili, de asemenea, pe calea intensificirii elimindirii dopaminei sau stoparii recaptirii ei neuronale. Structurile nervoase mentionate contin $i cantitate semnificativa de acetilcolin’, pe Lingi enzimele implicate in sinteza si hidroliza ei; neuronii colinergici in boala Parkinson nu sunt afectati. in conditii normale, neuronii dopaminergici inhibé mediatia GABA-ergicA Ja nivelul corpului striat, in timp ce neuronii colinergici exerciti un efect stimula- tor. Se consider’ ci aceastitrelajie antagonista intre mediatia dopaminergic si cea colinergic& asigurd controlul extrapiramidal al activitstii musculaturii striate In parkinsonism acest control devine ineficient ca urmare a dezechilibrului functional dintre cele dows tipuri de mediatie, determinat de deficienta sistemului dopaminergic. Din aceste considerente, terapia bolii Parkinson are la dou modalititi farmacodinamice rationale, in scopul echilibrarii relati sistemul dopaminergic si cel colinergic: + redresarea mediatiei dopaminergice; ihibarea activititii colinergice excesive. Clasificarea _preparatelor antiparkinsoniene: 1. Preparate care amplificd procesele dopaminergice: 1.1. Preparate, predecesoare ale dopaminei: levodopa, Madopar', Nakom*, 1.2. Dopaminomimeticele: bromcriptind (Parlodet*). 1.3. Preparate, inhibitoare ale monoaminooxidazei-B: selegilina (Depreni) 2. Preparate care stopeazi influenta glutamatericd: midantan, 3. Preparate care blocheazi receptorii colinergici: trihexifenidilul (Ciclodot®), preparatele atropinei, Triperiden®, difeniltropina clorhidrat (Tropacina), dietazina clorhidrat (Dinezina’). Levodopa prezinta izomerul levogir al dioxifenilalaninei. Se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. Se metabolizeaza prin decarboxilare, conjugare, reaminare si O-metilare. Efectul maximal se instaleaza peste 25-30 ore. Eliminarea se realizeaza prin rinichi. Levodopa prezinti predecesorul metabolic al dopaminei si noradrenalin La administrarea lui in organism creste continutul de catecolamine in SNC, ceea ce amplificd mediafia adrenergica. Preparatul mareste volumul miscatilor, atenueaza tremorul, Indicafii. Boala Parkinson, parkinsonism simptomatic. 4PREPARATE CARE AGTIONEAZA ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL Efecte adverse. Unul din efectele adverse principale este dezvoltarea tolerantei (atenuarea efectului curativ al levodopei). Concomitent pot fi semnalate nauzee, vom, anorexie, insomnie, flaging, hipotonie ortostaticd, aritmie, midriaza, amplificarea tremorului. Contraindicatii. Glaucom, afectiuni grave ale sistemului cardiovascular, hipertensiune arteriali, maladii ale sangelui, tulburdri exprimate ale functiei hepatice, renale, glandelor endocrine, primul trimestru de sarcind, aliptarea, copii pind la 12 ani in scopul reducerii efectelor adverse, indeosebi dezvoltarea toleranjei, si icArii efectului curativ al L-Dopei s-au sintetizat preparate ce contin L-Dopa siinhibitori ai decarboxilarii ei extracerebrale. Dintre acestea mentionam: Nakomul* conine 0.25 g de levodopa gi 0,5 g de benserazida Bromeriptina dupa structura chimic& prezinti un derivat semisintetic al alealoizilor de ergot. Stimuleazi receptorii D,-dopaminergici. Suprima productia prolactinei si a hormonului de crestere. Efecte adverse. Great’, voma, hipotensiune ortostatica, diskinezie, constipatie. Selegilina (Deprenil") face parte din inhibitorii MAO-B, inhiba procesele de inactivare a dopaminei. Se utilizeaza in combinaie cu levodopa. Amantadina clorhidrat (Midantan*). Blocheazi receptorii glutamatic diminuand pe aceasti cale influenta stimulatorie excesiva a neuronilor glutamatici corticali din neostriatum, dezvoltati pe fondul insuficientei dopaminei. Ultima atenueaz manifestirile clinice ale maladiei Parkinson —rigiditate, tremor, akinezie. S-a stabilit ci midantanul posedii si actiune neuroprotectorie fat de neuronii substanjei negre datorata inhibifiei receptorilor neuronilor mentionati si reducerii pitrunderii ionilor de calciu in celula. Midantanul se utilizeaza in tratamentul bolii Parkinson si parkinsonismului simptomatic (postencefalic sau cerebrovascular), preponderent in cazul cand levodopa este contraindicatd. Ameliorarea starii bolnavului are loc peste 1-2 zile si mai mult; efectul maxim se constatd peste céteva zile, uneori siptimani. Reactii adverse: insomnie, halucinatii, hipotensiune ortostatic’, dispepsie, cefalee. Pentru a reduce efectele adverse, este adecvati utilizarea combinati cu levodopa. Trihexifenidilul (Ciclodol). Se absoarbe bine din tractul digestiv si ‘comparativ rapid se excreta renal sub forma de metaboliti si in stare neschimbata, Este un blocator central si periferie al sistemelor colinergice, actiunea centrala fiind mai puternica, Este mai eficient in contextul rigiditafii musculare, practic neacfiondnd asupra tremorului. Inhiba sialoreea. tsFARMACOLOGIE SPECIALA Indicatii. Boala Parkinson, ateroscleroza postencefalicd, boala Little (diplegia spasticd infantil), paralizii spactice cauzate de dereglarea sistemelor piramidal si extrapiramidal, profilaxia gi tratamentul tulburarilor extrapiramidale in farmacoterapia cu neuroleptice. Efecte adverse. Xerostomie, tahicardie, cresterea tensiunii intraoculare, constipatii, retentia urinei, reactii alergice; in caz de aterosclerozi exprimatii — anxietate, great, vom, euforie, Contraindicatii. Glaucom, fibrilatie atrial, afectiuni hepatice si renale, maladii cardiovasculare, hipertensiune arteriala, aterosclerozi exprimati Difeniltropina elorhidrat (Tropacina") dupa proprietajile farmacologice se aseamind cu atropina, fiind ins& mai putin activa fata de N-colinoreceptorii periferici. Tropacina poseda proprietaji ganglioplegice. Exerciti actiune spasmoliticd asupra musculaturii netede a organelor interne si vaselor sanguine. Indicajit. Parkinsonismul de orice etiologie (idiopatic, postencefalitic, aterosclerotic), afectiunile extrapiramidale provocate de neuroleptice, pareze gi paralizii spastice. fn tratamentul parkinsonismului uneori se utilizeaza gi alte colinoblocante centrale: triperidenul, dinezina, etpenalul si altele. Toate preparatele antiparkinsoniene enumerate nu se referi la remediile tratamentului etiotrop. Ele doar anihileazi sau atenueazi sindromul parkinsonismului, efectul curativ persistnd numai pe durata administriri lor. Tabelul 19 Preparate antiparkinsoniene a= eae Forma de prezentare | Mod de administrare dio | _preparatului Levodopa Comprimate a cate 0,5; 1 Larodopin 0254 Peroral cate 0,25-0,1 g Midantan ‘Comprimate flmate @ 2... smanerien Meso Peroral cate 0,05-0,1 9 z ‘Selegiling Comprimate a cate | Peroral cate 0,005-0,01g Selegiinum 0,005 si 0,01 g inzi Trihexifeniait ‘Comprimate a cate 4. | -ranonphenia 0.0024 Peroral cate 0,001-0,1 9 6PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL 5.6. Analgezicele Substantele analgezice sunt preparate care deprimi selectiv sensibilitatea algica fird a deregla constiinga Clasificarea: 1, Preparate cu actiune preponderent central: 1. Analgezice opiacee — stupefiante: morfini, codein’, omnopon, fentanil, piritramida, pentazocin’, butorfanol. 1.2. Preparate neopiacee: ketorolac (Ketanov"), dimenoxadol clorhidrat (Estocina"), 1.3. Analgezice cu actiune mixta — tramadol. 2. Preparate cu acflune preponderent periferied — analgezice nestupefiante (preparatele din acest grup sunt expuse in compartimentul antiinflamatoare nesteroidiene). 5.6.1. Analgezice stupefiante si antagonistii lor Combaterea durerii prin mecanism nervos central reprezinti efectul principal al acestei clase de substanfe care genereazi gi alte actiuni in cadrul SNC, teritoriul vascular, renal, respirator etc. Analgezicele stupefiante (opiacee), spre deosebire de cele nestupefiante, se caracterizeaza prin: 1. fect analgezic exprimat in cadrul traumelor, infarctului de miocard, tumorilor; 2. Influenfa specifica asupra SNC (dezvoltarea euforiei, dependentei fizice si psihice, tolerantei, sindromului de abstinent’); 3. Prezenja antagonistilor specifici. Efectele farmacologice ale analgezicelor opiacee si antagonistilor lor sunt determinate de interactiunea cu receptorii de opiace localizati atat in SNC, cat siin {esuturile periferice. Se disting urmitoarele tipuri de receptori de opiace ~ miu, kapa, delta, sigma, epsilon. Liganzii endogeni ai acestor receptori sunt encefalinele, endorfinele. Din aceste considerente, preparatele date sunt definite caanalgezice opiacee in functie de principiul interactiunii substanjelor medicamentoase cu receptorii opiacei, distingem urmatoarele grupe farmacologice de baz’: Clasificarea analgezicelor opiacee dupa principiul interactiunii cu receptorii de opiacee 1 Agonisti: morfind, codeind fosfat, rimeperidin’ (Promedo!"), fentanil. Il. Agonisti —antagonisti: pentazocin’, butorfanol, nalorfin’. IIL Antagonistis naloxon clorhidrat, naltrexon. 7FARMACOLOGIE SPECIALA Clasificarea analgezicelor opiacee dupa origine: I. Preparatede origine vegetal: 1. Alcaloizii opiului ~ morfinis, codeini fosfat. 2. Preparatul novogalenic al opiului — omnopon. IL, Preparate sintetice: Derivatii fenilpiperidinei — fentanil Derivajii difenilmetanului — piritramida (Dipidolor*), Derivayii benzomorforanului ~ pentazocina (Fortral") Derivagit fenantrenei — tramadol (Amadol®, Mabron®). Preparate din alte grupe ~tilidin (Valoron"), dimenoxadol clorhidrat (Estocin’"), in sens etimologic, denumirea de opiu provine de la cuvantul grecese ce defineste nofiunea de sue si se refer la picaturile de lichid albicios ce se scurge din capsulele de mac alb (Papaver somniferum album) a incizia lor imediat dup ciderea petalelor. La contactul cu aerul, sucul se oxideaza rapid colorandu-se in ‘aro si transformandu-se intr-o substanfa de consistent moale, care si reprezinta opiul, Ultimul contine peste 20 de alcaloizi (principii active), imparyii in mai multe grupe in functie de structurd, yee Clasificarea alcaloizilor de opiu dupa structura chimica: 1. Derivatii fenantrenei, ce se caracterizeazé prin influent exprimaté asupra SNC: morfina, codeina, tramadol. 2. Derivayit izochinolinei, care inhiba activitatea contractila a muschilor (spasmolitice): papaverini, halotan (Ftorotan*) Preparatul de referinfa din grupul analgezicelor opiacee este morfina extras pentru prima dati din opiu de catre farmacistul german Sertiumer in 1806. Farmacocinetica. Absorbjia morfinei din tractul digestiv este individual (sunt relatiri despre ahsorhie satisficitonre si moderati) In plasma sanguin’ formeaza complexe cu proteinele, Se distribuie in toate organele si tesuturile. Penetreaza bariera placentara, find determinat in laptele matern, mai dificil traverseazi bariera hematoencefalica. Se metabolizeazi preponderent in ficat, se elimina cu bila, este posibila reabsorbyia (circulatia enterohepatic’). Ulterior morfina si conjugatii ei se elimina in stare neschimbata exclusiv prin rinichi si in cantitafi mici cu masele fecale. Efectul se manifesta la administrarea perorala peste 20-30 min, intramuscular peste 10-15 min, intravenoasd peste | minut Farmacodinamia. Mecanismul acfiunii analgezice este determinat de: 1. Deprimarea procesului de transmisie interneuronal a impulsurilor algice in partea centrald a caii aferente la nivelul maduvei spinirii, porjiunilor centrale ale mezencefalului si diencefalului, anumitor portiuni ale creierului ca urmare. 118PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL a) interacjiunii cu receptorii de opiacee miu-1 supraspinali si cu receptorii de opiacee miu- si capa- spinali; b) inhibirii activitatii adenilatciclazei, canalelor de calciu (pentru unele preparate de potasiu); ©) hiperpolarizarii membranei neuronale; 4) diminuarii eliminarii neurotransmititorilor durerii legati de stimulatia nociceptica: a peptidei (substan(d P), colecistokininei, somatostatinei, L-glutaminei s.a. 2, Dereglarea perceptiei subiectiv emotive a aprecierii durerii si reactiilor la ea (in urma influenfei analgezice si tranchilizante). Influenta morfinei asupra diversilor receptori de opiacee determin’ mozai actiunii Iui asupra SNC Mortina inhiba: 1, Anumite zone ale scoarjei si formatiunii reticulate, ceea ce determin’ efecte /somnifere si tranchilizant 2. Centrul respirator, diminuand sensibilitatea lui la bioxidul de carbon, iar prin aetiune reflectrie a micgorares freevenfeirespiratorii (eparitia respiraiei Cheyne-Stokes); Centrul vasomotcr, provocdn hipotensiune; V |. Centrul termoreglator—scade temperatura corpului; . Centrul tusiv al trunchiului cerebral, se inhiba reflexul tuseis . Launele persoane centrul vomei; © - . Reflexele polisinaptice. Aawee Morfina excita: i hipotalamusului, responsabili de emotie (provoaca euforie); i nervului oculomotor (mioza, intensificarca sccretici hormonului antidiuretic si micsorarea diurezei); 3. Centrul nervului vag (provoaca bradicardie); 4, Zona hemoreceptoare (trigger zone), situata la fundul ventriculului IV si care stimuleaza centrul vomitiv; 5. Centrii miduvei spinarii, cea ce duce la cresterea tonusului sfincterilor; 6. Reflexele monosinaptice (genu-cubital). Morfina actioneazi asupra receptorilor de opiacee ai organelor cu musculaturi neteda, marind tonusul bronhiilor (favorizeaza, de asemenea, eliminarea histaminei), intestinului, sfincterului Oddi, cdilor biliare, ureterelor (disurie). Scade secrefia pancreasului, eliminarea bilei, ca urmare se stopeazi propulsarea chimului prin intestin, survin constipatii. pe 19FARMACOLOGIE SPECIALA Indicatii. Dureri stabile, cauzate de traume, intervenfii chirurgicale, infarct de miocard, tumori maligne, tusea, ce prezinté pericol vital, dispnee exprimaté, insuficienfa cardiac, edem pulmonar. Intoxicatia acuta cu morfind se manifesta prin: . Pierderea cunostintei, stare stuporoasi; Inhibarea respiratiei, aparitia respiragiei Cheyne-Stokes, hipoxie exprimati, acidoza tisulara, cianoza pielii si mucoaselor; permeabilititii vasculare; . Excitarea nervului oculomotor —mioza Inhibitia centrului vasomotor ~ hipotensiune arteriala. Cresterea 4. 5, Stimularea centrului nervului vag—bradicardie; 6. Hipertonie musculara, bronhospasm, convulsii tonico-clonice; 7. Dereglarea termoreglatii, scdderea temperaturii, acidozi. Tabelul 20 Asistenta medicala in intoxicatia acuta cu morfina Wr. | Taliturarea si detoxicarea | Wr | Restabilirea funcfillor vitale ale do. toxinei do organismului ‘Spalslura gasinica repatata 7 1. | cu solute permanganat de | 1, | Solutle atopina sulfa de 0.1% potasiu de 0,02% Purgativ salin-sulfat de 2. | magneziu, sufat de sodiu | 2 Inhalarea oxigenului 30.0 Analeptice respiratorii: sol.etimizol 4 5%-2.4 ml intramuscular, intravenos a Diureza forts 3. | de 1-2'0n in 1, venilarea artificiala a | plaménitor, 2 ml de cordiamina subcutanat ‘Administarea iiravenoasé @ solitiei de hidrocarbonat de ; 4 | Sede an gama coma | * Tncatzirea corpull clorura de soci de 0.9% a Dializd pentonealé Solute nalorfina clorhiarat, solutie naloxond clorhidrat | 5) Solutie clorura de tiamina de 5% — | 6. | de 0,04%-1,2 mi intravenos cu repetare peste 10-15 min (ins nu mai mutt de 8 mi) 3 ml intramuscular 120PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL in cazul aparitiei dependentei medicamentoase se indic& preparatele din grupul agonistilor ~ antagonistilor, antagonistilor specifici, tranchilizantelor, antidepresantelor, nootropelor, vitaminelor. Codeina difer’i de morfind prin: 1, Inbibarea mai pusin acentuaté a centrului respirator: 2. Influenta mai atenuata asupra musculaturii inte: metabolice; 3. Seutilizeaza inc inelor si proceselor te de preparat antitusiv in tusea neproductiva. Pentru omnopon este caracteristic: 1, Este un preparat neogalenic (0 sum’ de alcal morfinei constituie 50%); 2. Mai putin creste tonusul musculaturii netede (congine papaverina); 3. Spre deosebire de morfini, se intrebuinfeaza si in durerile insofite de spasmmul musculaturii netede. Etilmorfina, dupa proprictatile farmacologice, este similara morfinei, insi exercit acjiune antitusivi mai pronunjati. Se utilizeaza in calitate de preparat antitusiv gi in oftalmologie: cheratite, infiltrate (posed’ actiune iritanti, care conduce la dezvoltarea analgezici yi ameliorarea circulaiei limfatice). i opiului, unde continutul ‘Trimeperidina (Promedo!"), spre deosebire de morfini: 1. Este un preparat sintetic; 2. Manifest o activitate analgezica mai atenuati; 3. Este mai putin toxic; 4, Influeneaz mai putin centrii trunchiului cerebral; 5. Micsoreazi tonusul muscular al bronhiilor, colului uterin, ureterelor, genereazi un spasm mai moderat al muschilor c&ilor biliare si intestinului; 6. Intensificd activitatea contractila a miometruluis 7. Spre deosebire de morfina, se utilizeazi si in durerile cauzate de spasmul cfilor biliare, ureterelor si intestinului Particularitatile fentanilului in raport cu morfina: 1. Prezinti un preparat sintetic; 2. Poseda proprietii analgezice mai accentuate; 3. Este mai toxic; 4, La administrarea intravenoasa actioneazi mai rapid (peste 1-3 min), insi pe o durati scurti (20-30 min), iar la administrare intramusculara efectul ‘maximal se instaleaza peste 3-10 minute; 5. Provoaci inhibitia exprimata a centrului respirator (pani la apnee), cauzeaz rigiditatea musculaturii toracice gi a peretelui abdominal. 121FARMACOLOGIE SPECIALA 6. Se indica, de regula, in caz de neuroleptanalgezie in asociere cu droperidol si in ataractanalgezie in combinatie cu sibazonul Neuroleptanalgezi 1. Toxicitate mic: 2. Posibilitatea blocirii conductibilititii impulsurilor nervoase la diferite niveluri ale SNC, asigurdnd sumarea efectelor analgezice, pe de o parte a analgezicului opioid ~ fentanilului, pe de alti parte — a neurolepticului droperidol; 3. Spectru larg al actiunii curative; 4, Reversibilitate si dirijabilitate dupa anestezie, effect antisoc, efect sedativ. Ataractanalgezia difera de neuroleptanalgezie prin utilizarea tranchilizantului sibazon in locul newlepticului droperidol, se caracterizeazi prin: Pentazocina spre deosebire de morfin’: Prezint un preparat sintetic; . Cedeaz dup’ activitatea analgezica si durata de actiun |. Mai rar provoaca dependen{a medicamentoas’; Inhiba mai moderat respirajia; . Mairrar se dezvolta constipatii; . Contribuie la cresterea tensiumii arteriale gi dezvoltarea tahicardiei. Butorfanolul dupa proprietijile farmacologice este similar pentazocinei, fiind de 3-5 ori mai activ decat morfina, Mareste tensiunea in artera pulmonari si accelereazi lucrul cordului, datoriti c&rui fapt nu se recomandi in infarct de miocard. Respiratia se inhiba intr-o masuri mai mic, decat in cazul morfinei, mai rar provoaci dependent’ medicamentoasa, Se administreaza intravenos sau intra- muscular, uneori intranazal (peste 3-4 ore). Piritramida (Dipidolor’), analgezic opiaceu cu durata scurti de actiune, administrat in caz de dureri de divers& origine, indeosebi, in interventiile chirurgicale. Poate fi utilizat pentru neuroleptanalgezie, ataractanalgezie, Tilidina (Valoron’), derivatul acidului carbonic, se indie& per os sub forma de picaturi (exercitd actiune rapid’), sau sub forma de supozitoare si injectii in caz de dureri cauzate de traume, interventii chirurgicale, combustii, tumori, infarct de miocard, Dimenoxadololul clorhidrat (Estocind#) are 0 structura similar cu M-colino- blocantele (derivatul acidului etoxiacetic), Manifesté activitate analgezic’, antitusiva si moderat antiinflamatorie. Dupa efectul analgezic este mai putin activa decat morfina si promedolul. incalitate de antagonisti ai analgezicelor opiacce se indic& parenteral naloxonul si peroral — naltrexonul hope 122PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL in caz de intoxicatie se poate administra agonist-antagonistul Nalorfina clorhidrat, care combate inhibarea centrului respirator, bradicardia, voma, spasmul sfincterelor igestiv. Totusi, nalorfina manifesta activitate analgezit inhiba moderat respiratia, scade frecventa lor cardiace, ingusteaza pupila (mioza). in calitate de preparat analgezic, nalorfina nu se indic& din cauza actiunii psihozomimetice, aparitiei nauzeei si vomei. Tramadolul (Amadol", Mabron") este un analgezic cu activitate mixta (opioida + neopioida). El interactioneaza cu receptorii de opiacee, influentand activitatea sistemului monoaminergic, care participa la reglarea conductibil impulsurilor nervoase. Componentul neopioid al efectului analgezic, posibil, tine de recaptarea neuronal a serotoninei si noradrenalinei, Exercita activitate analgezicd moderata, practic nu provoacd dependen{i medicamentoasa. Asigura efect analgezic durabil, pind la 9 ore, nu deregleaza circulajia sanguina, poate induce voma. Ketorolacul (Ketanov') este un preparat cu actiune predominant analgezica, dar manifesta si efect antipiretic si antiinflamator, Se utilizeaza in tratamentul de scurta durata a durerii Tabelul 21 Preparatele analgezice opiacee Nr] Denumirea Forma de dio | preparatului prezentare Rows os erinexary Comprimate a cate ; Morfina 0019 Peroral si subcutanat cate Morphinum Fiole de 1% — 1 mi 0,019 Triramuscular, niravenos Fentanit Fiole de 0,005% ~ : 2 , ccte 0,00008 — 0,0001 g Phentanilum 2si5mi aan Pritramida cy | Iniramuscular cate 7'5-15 mq 2 Piritramigum peeecnene (1-2 mi) Z| Pentazocna | ~Fiole de 3%—1g° | Suboutanat, intramuscular Pentazocinum 2mi intravenos cate 0,03 g (1 mi) | Intramuscular cate 2mg, Butarfanol 5 Fiole de 0,2%-1mi | _intravenos cate 1 mg, Butorphanolum eee Capsule, comprmate | Peroral cate 50 mg sau 20 Tramado! | 2¢4le 50mg; picatuni | picaturi; subcutanat, 6. | pramac! | buvabile in flacoane — | _ intramuscular, intravenos 10 mi; fiole 1-2 ml, } cate 50-100 mg; rectal cate supozitoare rectale 100mg Comprimate a cate} Peroral cate 0,01 g de 3 on Peart 10mg; ini, intramuscular cate fiole de 3% = 1 mi 0,01-0,03 123FARMACOLOGIE SPECIALA 5.6.2. Analgezice nestupefiante (preparate antiinflamatoare nesteroidiene) Reprezinti o clasi de medicamente, eterogena din punct de vedere structural, care asociazi efecte analg tic si antiinflamator. Mecanismul actiunii antiinflamatorii este redat in capitolul XTV ,,Antiinflamatoarele”. Preparatele din acest grup sunt denumite antiinflamatoare nesteroidiene pentru a le deosebi de glucocorticoizi. Caracteristica comparative cu analgezicele opiacee: 1, Efectul analgezic este mai putin exprimat (mai frecvent se indica in cefalee, duireri dentare, minlgi 2. Manifesti efect analgezic, antiinflamator, antipiretic; 3. Nu provoaca dependenta medicamentoasa, euforie, abstinena, nu inhiba central respirator. Clasificarea analgezicelor nestupefiante dupa structura chimica: 1. Derivagit de acid salicilic: acid acetilsalicitic (Aspirina®), salicitamida (Algamon®, Salamid®), salicilat de metil, colina salicilat (Sahol*), acetilsalicilat de lizin& (Acelysin®, Aspisol®), diflunisal (Dolobid®), Alka — Seltzer; 2. Derivatii de pirazolon: metamizol (Analgina*), fenilbutazon (Butadion"), Spasmalgon', Anapirina®, Reopirina’ . Derivagii de anilind: paracetamol (Panadot®, Efferalgan"); Derivajii de indol: indometacin (Metindol®), sulindac (Clinoril*); Derivatii de acid fenilacetic: diclofenac, ketorolac; Derivasii de acid fenamic: acid mefenamic (Ponstel®, Tanston®), acid flufenamic (Arlef"); 7. Derivatii de acid propionic: ibuprofen (Brufen"), naproxen (Daprox entero®), ketoprofen (Ketonal*), acid tiaprofenic (Surgam®); 8. Derivatii de acid oxamic: piroxicam (Diclofen®, Erazon®), tenoxicam (Artrocam', Tilcotil®), meloxicam (Movalis*); 9. Diverse: acid niflumic (Donalgina®), dimexid, azapropazon (Prolixan®), bigofit, glucosaming (Donma’), nimesulid (Mesulid®, Nimesil"), amizon. Efectul analgezic al analgezicelor neopiacee se manifest prin dureri musculare (mialgii), dureri in articulafii (atralgii), dureri la nivelul nervilor (neuralgii), cefalee si dureri dentare. aus 124PREPARATE CARE ACTIONEAZA ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL Mecanismul efectului analgezic consti din 2 componente: 1. Componentul periferie: a) analgezicele neopiacee deregleaza sinteza, eliberarea si stimularea mediatorilor algici (prostaglandinelor, histaminei, serotoninei, kininelor); b) reduce activitatea enzimelor fibrinolitice (fibrinolizinei, proteazelor). 2 Componentul central actioneazi asupra tuberozitiilor (protuberantelor) talamice, mirind pragul lor de excitabilitate, impiedicd conducerea impulsurilor dureroase spre caile aferente. Mecanismul efectului antipiretic este, de regula, determinat de intensificarea procesului de termoliza prin intermediul dilatirii vaselor cutanate si intensificarii transpiratiei ca urmare a inhibitiei formarii prostaglandinei E, (PGE, ) $irestabilirii activititii neuronilor structurilor termoreglatoare cerebrale. Mecanismul efectului antiinflamator al antiinflamatoarelor nesteroidiene este determinat de urmatoarele proprietiji ale acestora: 1) inhibi activitatea ciclooxigenazei, reducdnd astfel formarea prostaglandinelor, endoperoxizilor, radicalilor liberi ai oxigenului cu inhibarea peroxidarii lipidelor; 2) inactiveazi histidindecarboxilaza, triptofandecarboxilaza si alte enzime, si reduce acfiunea histaminei, serotoninei sialtor substanje biogene (mediator inflamatiei); 3) stabilizeazi membranele lizozomale, diminueaza eliminarea enzimelor (proteazelor), inhibi reactia celulari in contextuliritafiei logogene, suprim formarea complexului antigen-anticorp; 4) reduce formarea de ATP si asigurarea énergeticd a proceselor biochimice cu rol in inflamatie (marind permeabilitatea vasculard si migratia leucocitelor); 5) impiedic& denaturarea proteinelor si exercitarea acti mentare: 6) inhiba activitatea fosfodiesterazei, majoreazi concentrajia de AMPc intracelular, 7) suprima influenja PGE, asupra imunit&gii celulare (asupra proliferarii limfocitelor-T, activititii chilerilor naturali, sensibilitigii receptorilor la limfocitele-T); 8) micsoreaz’ permeabilitatea capilarelor, diminueazi activitatea hialuronidazei; 9) exercit& actiune antiproliferativa, care consti in reducerea formarii granuloamelor ca urmare a diminuiti activitatii serotoninei, bradikininei din focarul inflamator, ce stimuleaz mitoza fibroblastilor. Ca urmare, se reduce formarea de mucopolizaharide si se previne dezorganizarea {esutul conjunetiv; 10)stimuteazi sinteza glucocorticoizilor. ititii anticomple- 125