Patologia extrapiramidala

Boala Parkinson
Coreea acuta si cronica
Degenerescenta hepato-lenticulara

dr ST

Boala Parkinson

Entitate heterogena etiopatogenic, caracterizata de un deficit dopaminergic in circuitele

extrapiramidale striatale, ce se manifesta mai ales prin rigiditate, tremor si
hipobradikinezie. Varsta uzuala de debut dupa 50 ani, dar exista si forme juvenile.
Descrisa initial ca shaking palsy in 1817 de catre James Parkinson
Prevalenta 1-2 in general si 1% la peste 65 ani. Afecteaza ambele sexe.
Etiopatogenie genetica si factori de mediu.

2
dr ST

Etiopatogenie
- efect toxic al sinucleinelor si neurofibrilelor rezultate din polimerizarea acestora, cu formarea
de corpi Lewi, intr-o succesiune stadiala descrisa de Braak ca incepand in nucleii
dorsal motor al vagului si tractului olfactiv, apoi locus coeruleus, bulb, punte si ulterior in
substanta nigra, nucleul dorsal al rapheului, hipotalamus. Ultimul stadiu este al implicarii corticale.
- oricum primii neuroni care degenereaza prin stress oxidativ si disfunctie mitocondriala sunt cei
din pars compacta a substantei nigra cu deficit de sinteza de dopamina, care, la nivelul de depletie
neuronala 50-70% , respectiv dopamina 80% duce la aparitia simptomelor de boala.
- pe langa dopamina, mai apar disfunctii ale altor mediatori: acetilcolina, serotonina, GABA,
sistemul adrenergic.

dr ST

Imagerie functionala in Parkinson

Reducea metabolismului striatal la 18F-deoxyglucose PET

Scaderea captarii si decarboxilarii DOPA la 18F-dopa PET
Alterarea legarii de receptorii dopaminergici cu 11C-raclopride PET
Reducea captarii ligandului transportorului de dopamina la 123I -CIT SPECT
Hiperechogenitate a substantei nigra la echografia transcraniana
Denervare cardiaca la scintigrafia cardiaca (iod-123) meta-iodobenzylguanidine (MIBG)

dr ST

Aspecte clinice (1)

Preclinice
afectare olfactiva tulburari senzitive atipice, dureri atipice dorsolombare
tulburari de somn (agitatie, automatisme motorii, vocalizari , trairi motorii ale viselor)
constipatie, seboree.
Semne motorii
rigiditate (semn Noica si Negro), mers cu absenta balansului bratelor, ingreunare
progresiva a miscarilor care sunt intepenite, postura caracteristica in semn de
intrebare, ridicare dificila din pat , imobilizare.
tremor postural 4-6Hz, mai ales la maini, dar si la cap, membre inferioare, initial
unilateral si la emotii, ulterior bilateral si permanent.
hipobradikinezie (miscari lente, putine), rar hiperkinezie paradoxala, dar si episoade
akinetice (freezing), imposibilitatea de acte motorii simultane,
instabilitate posturala cu caderi
facies hipomimic, posturi anormale (camptocormie)

TRAP (tremor rigiditate akinezie postural instabil)

dr ST

dr ST

Aspecte clinice (2)

Semne nonmotorii

tulburari cognitive
apatie, depresie, anxietate, halucinatii, fatigabilitate,
hipofonie,
tulburari de somn (somnolenta diurna, insomnii sau agitatie nocturna, accentuata si de
nicturie)
afectare sistem vegetativ (constipatie, transpiratii, sialoree, disfunctie vezicala,
disfunctii sexuale, hipotensiune ortostatica).
dureri atipice (lombare, umeri)
akathisie

dr ST

Aspecte clinice (3)

Scale de severitate :
UPDRS (I mental, II activitati cotidiene, III performanta motorie, IV complicatii terapie)
Hoehn & Yahr 5 stadii (1 =unilateral; 2=bilateral; 3=bilateral si reflexe posturale; 4 =
ajutor din partea altei persoane; 5= pacient imobilizat la pat).
Complicatii tardive ale medicatiei antiparkinsoniene
motorii = fluctuatii ale efectelor (lipsa de raspuns, wearing - off, akinezie de sfarsit de
doza, efecte tip on-off, raspuns intarziat, freezing)
diskinezii : de varf de doza (coreice, distonice), distonie off, bifazica.

dr ST

Diagnostic diferential

Parkinsonismul medicamentos neuroleptice, antiemetice.

Parkinsonism tumoral, vascular rare, unilaterale.
Parkinsonismul postencefalitic (crize oculocefalice distonice, narcolepsie, etc)
Tremorul esential
Atrofiile multisistemice (asociaza uzual si semne cerebeloase, tulburari
vegetative majore)
Maladia Wilson
Parkinsonism toxic (CO, mangan, etc)
Hidrocefalia interna
Alte boli degenerative (dementa cu corpi Lewi, corticobazala, etc).

dr ST

TRATAMENT
Medicamentos (patogenic antiparkinsonian,
dar si simptomatic)
Terapie fizica recuperatorie
Chirurgical

dr ST

10

Clase medicamentoase

L-DOPA + inhibitori de DOPA decarboxilaza (carbidopa si benserazid)

contin uzual asociere de 4:1 in doze de 25/100mg sau 50/200mg; reprezinta inca gold standard-ul
terapiei medicamentoase, amelioreaza toate simptomele motorii, dar mai ales rigiditatea si
bradikinezia, dar nu si caderile. Beneficiul maxim 6-7 ani. Exista si produse cu eliberare prelungita.
Doza de start 125mg x2/zi, cu crestere la 3-4 zile in functie de toleranta; 4-5 prize pe zi, doze
medii 2-3 cp a 250mg (in jumatati), doze maxime cam 5-6 cp a 250mg. Nu se ia la masa. Efecte
adverse posibile, hipotensiune, voma, aritmii, halucinatii, ulcer, infarct miocardic.
agonistii dopaminergici (pramipexol, ropinirole, rotigotine)
- pramipexol initiere cu 3x 0,125mg, doza medie 1,5mg/zi, maxima 4,5mg/zi.
- ropinirole initial 3x0,25mg, doza medie 8-12mg/zi, maxima 24mg/zi. Efecte adverse halucinatiii,
confuzie, somnolenta, hipotensiune, voma.
- rotigotine - patch transdermic cu eliberare 24 ore, retras de FDA, reintrodus ulterior.
- se pot asocia cu L-DOPA in sindromul de on-off, cu scadere pana la 25% din doza L-DOPA.
inhibitorii MAO-B (selegilina, rasagilina)
- intarzie momentul introducerii L-DOPA la pacientii cu forme incipiente de boala. Pot da confuzie,
agitatie. Selegilina 5-10m/zi. Rasagilina 0,5-1mg/zi, ar avea beneficii similare cu agonistii
dopaminergici si efecte neuroprotectoare.
inhibitorii de COMT (tolcapone, entacapone)
- entacapone cp 200mg, 5 cp /zi, doar asociat cu L-DOPA!!! careia ii prelungeste actiunea. Indicatia
majora in sindromul wearing-off si on-off
dr ST

11

Clase medicamentoase

aticolinergicele (trihexifenidil, biperiden)

utile doar la cazurile cu tremor necontrolabil, au efecte adverse majore, mai ales cognitive
(halucinatii, confuzie), dar si contraindicatii legate de glaucom, aritmii, adenom prostata, ileus etc.
Trihexifenidil cp 2 mg , uzual 3cp/zi. Biperiden 1-2mgx2/zi.
amantadina
ar actiona pe receptorii NMDA, fiind utila in distoniile si diskineziile tardive, dar amelioreaza si
tremorul in faze incipiente de boala. 100-300mg/zi.
Combinatii= STALEVO (L-DOPA , inhib decarboxilaza, entacapone)

MEDICATIA SIMPTOMATICA
- Antidepresive, Nortriptilina sau (ISRS)- sertralina, paroxetina, citalopram.
- neuroleptice atipice in halucinatiile si psihozele majore, neremediate de eliminarea
anticolinergicelor, selegilina, amantadina, agonisti dopaminergici. Se administreaza medicamente
de tip Quetiapine sau Clozapine.
- dementa se poate ameliora partial cu produse de tip Rivastigmina (Exelon) indicatie IA , sau
Donepezil (Indicatie IB) ; Memantine (inca neaprobat).
- agitatia nocturna si tulburarile de somn clonazepam
- hipotensiunea ortostatica = fludrocortizon, agonisti alfa adrenergici (midodrin)

dr ST

12

Scheme uzuale de tratament 1
La debut, cand nu exista simptome / semne ce afecteaza capacitatea functionala
a pacientului: se introduce terapie cu I-MAO B de tipul Rasagilinei 1mg/zi

La debut, dar dupa ce simptomele bolii devin evidente, deranjante:
Pacient sub 65 ani:
- agonist dopaminergic (pramipexol, ropinirole, sau rotigotine)
- Daca situatia profesionala impune o ameliorare rapida se poate incepe cu L-DOPA
(asociat cu inhibitori DOPA decarboxilaza)
- Nu se recomanda inceperea / terapia cu anticolinergice decat in situatii de
exceptie, cu tremor sever neresponsiv la alta medicatie, la pacienti fara tulburari
cognitive.
La peste 65 ani se poate incepe direct cu L-DOPA, cu titrare progresiva a dozelor.

dr ST

13

Scheme uzuale de tratament 2
Daca in faze mai avansate raspunsul terapeutic nu mai este corespunzator:
- se creste progresiv doza de agonist dopaminergic pana la maxim 4,5mg pramipexol, 24mg
ropinirole, 16mg rotigotine
- daca nu se obtine raspuns terapeutic se asocizaza doze mici L-DOPA, sau (mai ales daca apare
wearing-off motor) se asociaza entacapone (sau se trece la Stalevo la dozele echivalente de L
DOPA)
- mai rar practicat, daca nu avea, se asociaza Rasagiline in loc de L-dopa
- la cei care au avut de la inceput L-DOPA se trece la Stalevo, sau se adauga Entacapone
(200mg la fiecare doza L DOPA), eventual asociind in caz de raspuns insuficient agonist
dopaminergic.
- In oricare din variantele anterioare se ajunge practic la asociere Stalevo agonist
dopaminergic Rasagiline
- In cazul aparitiei dischineziilor se adauga Amantadina, se divizeaza dozele LDOPA (preferabil se
trece la Stalevo), se pot incerca agonistii dopaminergici cu eliberare prelungita.
- In situatii complet incontrolabile se poate incerca Apomorfina parenteral, sau in cazul unor
perioade off lungi, diskinezii severe, se poate administra L DOPA / carbidopa gel intestinal pe
sonda intestinala administrata laparoscopic.
- In caz de esec terapie neurochirurgicala (DBS)
dr ST

14

Terapia chirurgicala

Diskinezii incontrolabile, tremor masiv, necontrolat medicamentos, persoane

in general mai tinere.
Fluctuatii motorii majore necontrolabile
Fara dementa, fara alte contraindicatii
DBS = stimulare profunda la nivelul palid medial, VIM talamic, subtalamus
implant de celule embrionare producatoare de L-DOPA, fara succes
factori neurotrofici locali

dr ST

15

Coreea cronica Huntington

Maladie genetica degenerativa cu transmisie AD,

caracterizata de miscari coreice si tulburari cognitive cu
evolutie spre dementa.
Mecanismul afectiunii:
gena IT15 localizata pe cromozomul 4p ce codifica o
proteina huntingtina ce induce prin mecanisme incerte
apoptoza in unele grupe neuronale.
afecteaza mai ales neostriatul, cu atrofie de nucleu caudat,
ulterior si cortexul prefrontal.
se pierd mai ales neuronii spinosi de dimensiuni medii din
caudat si putamen, biochimic aparand o marcata reducere
de GABA, si GAD in nucleii bazali.
dr ST

16

Coreea cronica Huntington

Aspecte clinice
Varsta medie de debut 30-50 ani, dar exista si forme juvenile, ce dubuteaza atipic cu
rigiditate-hipokinezie-epilepsie-retard mental , apoi tardiv apar miscarile coreice.
Miscarile coreice rapide, imprevizibile, asimetrice, ilogice, nu pot fi controlate
voluntar, dispar in somn. Apar la nivelul mimicii faciale, musculaturii gatului, limbii,
corzilor vocale, diafragmului, membrelor superioare si inferioare producand modificari
de mers (dansant, topait, impulsiuni laterale), miscari ale mainilor (pot scapa obiecte,
vrsa pahare, etc), altereaza scrisul, miscari ale capului, vorbirea patinata, intretaiata,
grimase bizare. Pot fi rare, sau frecvente.
Semne asociate hipotonie musculara, scadere ponderala, rar bulimie,
Tulburarile mentale
initial tulburari de caracter (nervozitate, irascibilitate, accese de furie, rar homicid sau
suicid in accese depresive).
- functiile intelectuale propriu-zise : indiferenta, apatie, scaderea atentiei si secundar
tulburari mnezice, pentru ca ulterior sa apara afectarea intelegerii si rationamentelor
pana la dementa globala.
- exista forme clinice pur psihiatrice cand debuteaza cu dementa, la varstnici, si tardiv
apar miscarile coreice ce elucideaza etiologia dementei.
dr ST

17

Coreea cronica Huntington

Diagnostic diferential

Alte miscari involuntare- ticurile, hemibalismul,

Sindroamele coreice din poliglobulie, maladia Fahr, AVC subtalamice, encefalite,
anticonceptionale orale, lupus eritematos, coreo-acantocitoza (AR)
Alte demente : Alzheimer, vasculara, dementa si striatita leuetica, etc,

Tratament

sfatul genetic si detectia intrauterina (celule amniotice) a genei IT15

coenzima Q ??
scaderea hiperfunctiei dopaminergice:
neuroleptice : Haloperidol 10-40 pic /zi (1-4mg); Clorpromazina 50mg x2/zi;
depletia dopaminei cerebrale : Tetrabenazina 50-200mg, Reserpina cp 0,25mg ; 14cp/zi
terapie simptomatica a depresiei (antidepresive)
Nu exista terapie eficace a dementei coreice.

dr ST

18

Coreea acuta Sydenham

Descrisa in 1685 de Sydenham ca dans al Sf Vitus.

Este strans legata de reumatismul articular acut streptococic, facand parte din criteriile
majore de diagnostic.
CRITERII MAJORE : cardita, poliartrita migratorie, coreea Sydenham, nodulii
subcutanati Meynert, eritemul marginat.
CRITERIILE MINORE : - epidemiologice, febra, artralgiile, interval PR crescut (EKG),
VSH, fibrinogen, ASLO, exudatul faringian si teste serologice pozitive pentru
streptococ.
DG + ptr RAA = 2 criterii majore sau 1 major + 2 minore.
Mecanismul patogenic al coreei acute = autoimun, prin reactivitate incrucisata intre
anticorpii antiglicoproteina membranara streptococica si glicoproteine asemanatoare
din membrana neuronala. Latenta de 2-5 luni intre infectia streptococica si coree.
Anatomopatologic leziuni inflamatorii cerebrale perivasculare, degenerari
neuronale, glioza in striat, cortex frontoparietal, talamus, nucleu dintat.

dr ST

19

Coreea acuta Sydenham

1.

ASPECTE CLINICE
triada miscari coreice + hipotonie + labilitate emotionala,
pentru miscari coreice fruste testul indicelui, testul manometrului, extensia
membrelor, protruzia limbii, etc
forme clinice severe = starea de rau coreic Charcot , cu agitatie extrema, miscari
coreice ample, continue, epuizante, hiperterime, deshidratare, delir, insuficienta
renala,
coreea moale, cu hipotonie extrema , cu mers si alte miscari imposibile.
TRATAMENT
Tratament etiologic, antistreptococic.
Benzatin peniclina 1,2MU im, doza unica, sau, Penicilina V 500mgx2/zi, 10 zile sau
Amoxicilina 25-50mg/kg/zi in trei prize, sau cefalosporine de prima generatie 10
zile, sau Eritromicina 4cp/zi 10 zile in caz de alergie la penicilina.
- Profilaxia recurentelor : Benzatin penicilina 1,2MU / 600000UI sub 30kg; sau
Eritromicina 250mgx2/zi,
- trat. pana la varsta de 20 ani, sau cel putin 10 ani dupa atac, sau toata viata la cei
cu recurente sau cardita severa, sau operatii de plastie valve.
dr ST

20

Coreea acuta Sydenham

TRATAMENT (cont.)
2. Tratamentul imunosupresor si antiinflamator
Prednison 30-60mg/zi, 10 zile, apoi reducere cu 5mg/5zile, cu continuare cu AINS 4-6
saptamani.
3. Tratament simptomatic (al miscarilor coreice)
HALOPERIDOL, 20-40 pic/zi,, Majeptil, Clorpromazina, etc, 2-4 saptamani sau pana la
disparitia miscarilor coreice.

dr ST

21

DEGENERESCENTA HEPATOLENTICULARA (MALADIA WILSON)

Maladie genetica, autosomal recesiva, produsa de mutatia unei gene de pe

cromozomul 13.
Mecanism patogenic.
Gena afectata (ATP 7B) sintetizeaza o Cu - ATP-aza, implicata in eliminarea excesului
de Cu din hepatocit, dupa ce o parte este utilizat in sinteza unor enzime. Se asociaza si
o scadere cantitativa sau calitativa a ceruloplasminei, proteina de transport a a Cu in
plasma.
Cuprul neeliminat (la polul biliar) se acumuleaza in hepatocit pana la distructia
acestuia, determinand pe de o parte hepatita sau ciroza, iar pe de alta parte trecerea in
sange a unei mari cantitati de cupru, nelegat de ceruloplasmina, ce se depune in creier
(putamen, palid, talamus, cerebel, neocortex), ochi la nivelul membranei Descement
din cornee unde produce inelul Kayser-Fleischer, celule tubulare renale cu
amonoacidurie, pancreas, etc.

dr ST

22

DEGENERESCENTA HEPATO-LENTICULARA
- aspecte clinice

NEUROLOGICE
tremor al membrelor superioare, amplu, ca o bataie de aripa,
postural, dar si de actiune, insotit de spasm opozitional
rigiditate, hipokinezie, facies caracteristic, dizartrie, uneori disfagie
regres cognitiv pana la dementa
miscari coreice, posturi distonice, in final imobilizare la pat cu rigiditate marcata,
dementa, casexie, mutism, deces prin infectii intercurente.
HEPATICE hepatita acuta, cronica, ciroza, uneori deces precoce inainte de a
dezvolta semne neurologice (forma pur abdominala Kehrer)
OCULARE inelul Kayser-Fleischer
RENAL : aminaocidurie, rar sindrom nefrotic
altele : anemii hemolitice, cataracta in floarea soarelui, diabet

dr ST

23

DEGENERESCENTA HEPATO-LENTICULARA
- diagnostic

aspecte clinice sugestive

caracterul genetic, familial
inelul Kayser - Fleischer
probe hepatice enzime de citoliza crescute, sinteza proteica, etc
biopsia hepatica cuprul hepatic >250micrograme/gr tesut hepatic
ceruloplasmina sub 15 mg%, sau sub 0,15 unitati Ravin
cupruria >300 micrograme/zi
aminoaciduria >1-2 gr/24 ore
inelul Kayser Fleyscher
RMN cerebral nu este necesar decat pentru diagnostic diferential, desi poate fi
uneori modificat (hiposemnal / hipersemnal la nivelul nucleilor bazali)

dr ST

24

DEGENERESCENTA HEPATO-LENTICULARA
- tratament

terapie precoce, imediat diagnosticat; se dozeaza ceruloplasmina si la frati,

regim dietetic - fara alimente bogate in cupru: varza, mazare, sfecla, ciuperci, scoici,
raci, ciocolata, cacao, nuci, alune.
fixarea Cu in forme neabsorbabile, in intestin : administrare de sulfura de K, 2040mgx3/zi, ce formeaza sulfura de cupru.
eliminarea cuprului deja in exces in tesuturi:
Penicilamina; cp 250mg; 1 gram /zi +250mg B6; poate creste la 2 grame pe zi;
efectele adverse potentiale: rash, febra, leucopenie, lupus, sindrom nefrotic, sindr
miastenic. In caz de EA, se poate relua cu doze mici (250mg) asociat cu Prednison
20mg. In caz de esec  alte medicamente. Tratament toata viata.
Trientine 1 gr/zi (chelator de Cu, dar impiedica si absorbtia)
acetat de zinc 150-250mg/zi
Dimercaprol injectii im 3ml/zi , 5 zile, pauza de 2-3 saptamani, apoi reia schema.
transplant hepatic in caz de hepatita fulminanta sau ciroza severa, dar ulterior reia
tratamentul chelator.
dr ST

25