MUTAII METABOLICE EREDITARE

Mutatiile unor gene, la om, pot provoca tulburari grave ale

metabolismului celular, si astfel determina aparitia unor maladii
metabolice ereditare.
Maladiile genetice de metabolism sunt de doua tipuri:
- autosomale, cand genele afectate se gasesc pe autosomi, caz
in care maladia prezinta o frecventa egala la cele doua sexe si
- heterosomale, cand genele afectate se gasesc pe heterosomi,
in special pe cromozomul X; aceste maladii au o frecventa diferita
la cele doua sexe.
I. O prima categorie de mutatii genice ce pot genera
tulburari ale metabolismului sunt enzimopatiile.
Enzimele sunt biocatalizatori (fermenti) care intervin in
reglarea complexelor procese metabolice celulare sau extracelulare
(tisulare); datorita actiunii lor sunt posibile transformarile
biochimice din organismele vii, de asimilatie si dezasimilatie.
Fermentii sunt substante relativ complexe, alcatuite de obicei
din doua componente:
- una de natura proteica (apoenzima, apofermentul)

si

- cealalta, neproteica, de natura organica, cu masa moleculara

mica, denumita coenzima (cofermentul).
Enzimele se produc in celule in anumite structuri - organitele
celulare (reticulul endoplasmatic, aparatul Golgii, ribozomi etc.).
Biosinteza lor, ca si a proteinelor, este dirijata si controlata de catre
factorii ereditari - genele. Numarul exact de enzime din
1

organismul uman nu este cunoscut. Se apreciaza insa - 10.000, din

care cca 200 pot prezenta defecte, deci enzimopatii. In general ele
se transmit ereditar, ca recesive - autosomale si unele heterosomale (in special X-linkate).
In functie de specificul activitatii metabolice, enzimele
cu defecte (sintetizate cu erori) pot influenta metabolismul
aminoacizilor,
proteic
(exemplu:
fenilalanin-hidroxilaza,
tirozinaza, lactaza), glucidic (exemplu: galactozo-1 fosfat uridil
transferaza, glucozo-6 fosfataza, fructokinaza, glucokinaza etc.),
lipidic (lipoproteinolipaza, hexozaminidaza etc.).
Terapia enzimopatiilor se poate realiza prin:
- preparate enzimatice de origine umana, obtinute prin
extractii din culturi in masa de celule umane implicate in
biosinteza enzimatica;
- administrarea unor enzime sau proteine de substitutie; spre
exemplu, hemofilicii A se trateaza cu proteine specifice concentrate cu factorul VIII de coagulare obtinut din sange uman
sau din culturi in masa de celule carora li s-a transferat, prin
inginerie genetica, gena responsabila a sintezei factorului VIII;
- manipularea mediului, care se traduce prin inlaturarea din
regimul alimentar a unor produse care nu pot fi metabolizate; spre
exemplu, in cazul hipolactaziei (imposibilitatea consumului de
lapte datorita absentei enzimei lactaza), bolnavii respectivi elimina
laptele din hrana. Asemanator se trateaza fenilcetonuria, prin
eliminarea fenilalaninei din alimentatie.

II. Maladii genetice in metabolismul proteic

Proteinosinteza umana necesita prezenta a 20 de aminoacizi,
dintre care noua sunt esentiali (histidina, izoleucina, leucina,
metionina, fenilalanina, treonina, triptofanul si valina); ei trebuie
preluati din alimentatie, deoarece nu pot fi sintetizati de organism.
In metabolizarea, spre exemplu, a fenilalaninei intervin mai
multe enzime care asigura includerea acestui aminoacid in
constitutia multor proteine plastice sau transformarea sa in diferite
substante intermediare necesare organismului, pana la degradarea
lor totala in CO2 si H2O.
Inactivarea acestor enzime sau absenta lor totala, datorata
unor mutatii genice, produce o serie de maladii in metabolizarea
fenilalaninei.
1. Fenilcetonuria este provocata de deficienta sau absenta
unei enzime hepatice - fenilalanin-hidroxilaza, care transforma
fenilalanina in tirozina. In aceasta situatie, in organism se
acumuleaza acid fenil piruvic, care, datorita analogiei lui
structurale cu fenilalanina, se substituie acesteia, degradand
metabolismul proteic si afectand sistemul nervos; acidul fenil
piruvic fiind toxic pentru sistemul nervos, produce oligofrenia
fenil-piruvica (idiotii fenil-piruvici).
Incidenta bolii este de 1/25 000 de nou-nascuti.
Detectarea bolii: prezenta acidului fenil-piruvic in urina, care
in reactie cu FeCl3 da o coloratie verde caracteristica.
Gena mutanta ce determina blocarea sintezei enzimei
hepatice este autosomala-recesiva; boala are o distributie egalala
cele doua sexe.

2. Alcaptonuria este o maladie metabolica ereditara, provocata de

o mutatie a genei care blocheaza sinteza enzimei homogenizatoxidaza din ficat si rinichi. Aceasta enzima metabolizeaza acidul
homo-gentizic (alcaptonul). In lipsa enzimei, acidul se acumuleaza
in sange, trece in urina si, fiind un puternic reducator, alcaptonul se
oxideaza rapid, determinand o coloratie inchisa a urinei.
Gena afectata este autosomala-recesiva.
3. Albinismul este o maladie metabolica ereditara, provocata
de o gena autoosomala-recesiva; maladia apare in marea majoritate
a cazurilor la descendentii indivizilor heterozigoti, aparent
sanatosi. Gena mutanta sintetizeaza enzima tirozinaza care
metabolizeaza tirozina in melanina. Boala se caracterizeaza prin
absenta melaninei din piele, par, ochi - boala este asociata cu
tulburari de vedere si sensibilitate la lumina.
4. Tirozinoza est o maladie genetica a metabolismului
proteic, foarte rara, cauzata de deficienta enzimei p-hidroxipiruvatoxidaza, care induce acumularea tirozinei in sange si eliminarea ei
masiva prin urina. Boala nu este foarte grava, fiind caracterizata
numai printr-o slabiciune musculara.
5. Cretinismul sporadic cu gusa este o maladie ereditara
care se datoreste absentei unei enzime ce intervine in
transformarea tirozinei in tiroxina sau triiodotironina. Acest blocaj
al hormogenezei tiroidei conduce la hipertrofia glandulara (aparitia
gusei) si la intarziere mintala.
Un alt tip de maladii ereditare in metabolismul proteic sunt
cele care afecteaza sau blocheaza sinteza unor proteine specifice;
printre cele mai cunoscute sunt hemoglobinopatiile, care induc
sinteza unor hemoglobine anormale. In prezent se cunosc peste 300
de hemoglobinopatii.
4

Hemoglobina umana normala - de tipul A (Hb.A) este

constituita din patru catene polipeptidice: 2 catene de tip si 2
catene de tip . Gena catenei este plasata pe cromozomul 16, iar
gena cateneipe cromozomul 11. Datorita unei mutatii genice se
provoaca inlocuirea (substituirea) acidului glutamic (aminoacid din
pozitia a VI-a a catenei cu valina; rezulta transformarea Hb.A
intr-o hemoglobina anormala - Hb.S.
Prezenta Hb.S determina aparitia unei hemoglobinopatii
numita anemia falciforma - maladie ereditara in care eritrocitul ia
forma de secera. Maladia este determinata de o gena recesivaautosomala (cromozomul 11), care, in stare homozigota, este
letala. Moartea survine ca urmare a particularitatii Hb.S de a
polimeriza dupa eliberarea oxigenului din capilare; se produce
astfel blocarea circulatiei in anumite organe.
Persoanele heterozigotate au o gena normala (Hb.A) si una
anormala (Hb.S); bolnavii au 25-40% Hb.S si sunt aparent
normali, cu o durata de viata normala. Aceste persoane se poate
spune ca au un anumit avantaj selectiv, in sensul ca au o rezistenta
mai mare la parazitul malariei - Plasmodium falciparum
(malariae). Acest protozoar este adaptat la metabolismul celular
specific hematiei normale - in forma de disc, incat prezenta unor
hematii anormale in forma de secera micsoreaza dezvoltarea
parazitului. Din aceasta cauza heterozigotii fac forme usoare de
malarie fata de indivizii normali. Frecventa acestei gene mutante se
mentine mult mai mare in multe tari mediteraneene si africane (cca
20% din populatie).
Alte tipuri de hemoglobinopatii pot aparea in principal prin
deletia celor doua gene,sauin functie de aceste modificari
sunt cunoscute:

- Hb.thalassemia

si

- Hb.thalassemia.
Numele acestor hemoglobinopatii provine de la grecescul
thalassa, care inseamna spatiul din zona Marii Mediterane, unde a
fost identificata maladia.
Thalassemiile sunt maladii ale sangelui, raspandite, in mod
deosebit, in regiunile tropicale si subtropicale, si isi datoreaza
persistenta in populatie prin rezistenta crescuta fata de malarie.
Unele thalassemii mai puternice necesita transfuzii sanguine si duc
la moarte in adolescenta sau chiar mai devreme, in situatia unor
hemoragii accidentale sau fiziologice.
Heterozigotii nu necesita tratament medical special.
Se pare ca aparitia acestor maladii, care se intalnesc si la noi
in tara, are ca punct de plecare trei regiuni ale Africii (Senegal,
Benin si Bantum), de unde s-au raspandit in restul lumii, dar mai
ales in zona mediteraneana
III. Maladii genetice ale metabolismului acizilor nucleici
Una din cele mai cunoscute maladii ereditare determinate de
perturbari ale metabolismului bazelor azotate este asa-numita guta.
Boala consta in cresterea concentratiei de acid uric in sange; acest
acid este produsul final de degradare a bazelor purinice (A.,G.).
Hiperuricemia se datoreaza unei supraproductii de acid uric si unei
insuficiente excretii. In procesul de formare a acidului uric intervin
o serie de enzime, deci maladia este o enzimopatie. Determinismul
genetic al maladiei nu este inca bine cunoscut, insa se pare ca este
vorba de o gena autosomala dominanta.

O alta enzimopatie ereditara este xantinuria; ea este

provocata de mutatia unei gene autosomale-recesive, si fenotipic se
caracterizeaza prin faptul ca in sange creste xantina care se va
elimina prin urina. Xantinuria se datoreste unei enzime
nefunctionale - xantinoxiolaza - care intervine in calea metabolica
a purinelor, astfel ca in muschi se pot acumula cristale de xantina,
iar bolnavul resimte dureri si prezinta debilitate.

IV. Maladii genetice ale metabolismului glucidic

In organismul uman glucidele se pot gasi ca zaharuri simple
(glucoza, fructoza, galactoza etc.) in sange sau in lichidul
extracelular, si ca zaharuri complexe (de exemplu glicogenul, care
este un lant poliglucozidic) in celule, tesuturi sau organe.
Astazi se cunosc numeroase maladii genetice metabolice care
pot genera aparitia unor blocaje functionale ale metabolismului
glucidic in procesele de sinteza a glicogenului din diferite glucide
simple sau in procesele de hidroliza ale lui, urmate de eliberare de
energie.
1. Galactosemia este o maladie genetica autosomalarecesiva, caracterizata prin incapacitatea de a metaboliza
monozaharidul galactoza. Boala este provocata de absenta unei
enzime, galactozoo-1 fosfat-uridil-transferaza, astfel ca
monozaharidul galactozo-1 fosfatul nu este metabolizat, el se
acumuleaza in organism avand efecte toxice; apar tulburari
gastrointestinale, deshidratare, retard mintal.
2. Fructosuria este o maladie genetica foarte rara
(1/130.000), provocata de o gena autosomala-recesiva. Boala se
manifesta prin acumularea fructozei in sange, respectiv in urina,

deoarece enzima hepatica - fructokinaza - este ineficienta in

transformarea fructozei in fructozo-1 fosfat.
3. Diabetul zaharat este o boala genetica metabolica,
caracterizata printr-o crestere exagerata a glucozei (hiperglicemie)
si glicozurie, ca urmare a dereglarii metabolismuluyi glucidic.
Cauza consta in lipsa insulinei sau inactivarii ei de catre
antagonisti.
Declansarea bolii este facilitata si de alti factori: obezitate,
varsta, sex (frecventa mai mare la femei), tulburari endocrine,
sarcina, infectii etc. Tratamentul se realizeaza prin administrarea
periodica a insulinei plus prin regim alimentar.
Cercetarile recente au evidentiat doua tipuri de diabet:
1. Diabet de tip I care este insulino-dependent. Maladia
apare atunci cand sistemul imun ataca si distruge celulele
pancreasului care produc insulina (celulele ). Boala incepe de
obicei din copilarie si are un caracter progresiv, astfel ca 50% din
bolnavi mor in primii 10 ani de la manifestarea maladiei.
Din punct de vedere genetic au fost identificate trei gene
mutante care determina aparitia diabetului insulino-dependent; mai
recent au mai fost decelate doua gene pe cromozomii 11 si 6;
aceasta demonstreaza natura poligenica a diabetului de tip I.
2. Diabetul de tip II este o forma mai usoara a maladiei, dar
are o frecventa mult mai mare. Cercetarile de genetica moleculara
au aratat ca mutatiile in gena care sintetizeaza enzima glucokinaza
reprezinta cauza a cca 60% dintre cazuri.

V. Maladii genetice ale metabolismului lipidic

Un exemplu in acest sens il constituie hiperlipidemia
idiopatica, provocata de o gena autosomala-recesiva, care
determina sinteza enzimei lipoproteinlipaza. Aceasta enzima are
rolul de a hidroliza grasimile neutre reprezentate de trigliceride
(85-90%) si cantitati mici de colesterol, acizi grasi si liberi,
fosfatide etc. Bolnavii prezinta cantitati sporite de trigliceride.
O alta maladie este hipercolesterolemia familiala,
determinata de faptul ca lipoproteinele de densitate joasa (lowdensity lipoprotein), principalii carausi de colesterol, proveniti din
lipidele din alimente, nu sunt cuplate de receptorii celulari specifici
si nu pot fi degradate intracelular.
Datorita unor mutatii ale genelor de sinteza a acestor
receptori, lipoproteinele de joasa densitate (L.D.L.) sunt depozitate
in peretele arterelor, inducand formarea placilor aterosclerotice si
aparitia unor maladii coronariene.
Lipoproteinele cu densitate joasa (L.D.L.) sunt particule
sferice lipoproteice care circula in sistemul sanguin, iar nivelul
ridicat al acestora este strans legat de maladiile vasculare,
coronariene.
Pana in prezent se cunosc cca 50 de mutatii ale genei
receptorului celular pentru L.D.L.-colesterol, din care 2/3 sunt
deletii, iar restul sunt insertii.
Hipercolesterolemia familiala este o maladie autosomala,
dominanta, monogenica si este raspandita mai ales in tarile
dezvoltate.

ALTE MALADII DE METABOLISM

Metabolismul mineral este de asemenea afectat de unele
maladii ereditare, cum este, de exemplu, hemocromatoza, care
consta in marirea cantitatii de fier de la 3,5 g, la 20-40 g in epiteliul
tractului intestinal.
O alta maladie metabolica ereditara de acelasi tip este
atransferinemia congenitala, prin care se reduce puternic
concentratia fierului din plasma, de la 100 g/ml la 14-20 g/ml,
dar creste in ficat, miocard, rinichi, pancreas etc.
Mai sunt cunoscute de asemenea o seama de maladii
metabolice ereditare provocate de sensibilitatea marita a unor
persoane fata de diverse medicamente si aditivi alimentari.
Dezvoltarea cercetarilor de genetica moleculara la nivel de
populatie umana a aratat ca enzimopatiile pot determina la unele
persoane o reactie anormala la medicamente de uz curent. A aparut
astfel o noua ramura a geneticii - farmacogenetica - disciplina care
isi propune sa evidentieze reactiile anormale ale unor persoane la
medicamente, reactii care au cauze genetice - mutatii care duc la
aparitia de enzimopatii.
Datorita faptului ca medicamentele reprezinta o mica parte
din influentele mediului, au fost extinse observatiile si asupra altor
factori: alimente, aditivi alimentari, alti agenti toxici; a aparut
astfel un nou domeniu - ecogenetica.

10