C5.

ASPECTE PARTICULARE ALE

REGULILOR DE BUNA PRACTICA
DE FABRICATIE
Validarea de proces si validarea
igienizarii echipamentelor
Conf. Dr. Olah Neli - Kinga
VALIDAREA
Pentru orice proces critic
Studiile de validare trebuie s consolideze buna
practic de fabricaie i trebuie s fie conduse n
conformitate cu proceduri definite.
Rezultatele i concluziile trebuie s fie nregistrate.
Orice modificare a unui proces duce la validare sau
revalidare
Orice proces trebuie revalidat periodic, chiar dac nu
exist modificri
PLANIFICAREA I DOCUMENTAIA
Plan standard de validare Protocolul de validare
rezumat scurt, concis i clar i s Descrie ce trebuie fcut
conin date despre cel puin
urmtoarele: Condiiile de acceptare
politica de validare; Raportul de validare
structura organizatoric a Face referire la protocol i
activitilor de validare; rezultate
o prezentare concis a Descrie deficienele
facilitilor, sistemelor, Orice modificare trebuie
echipamentelor i proceselor justificat
care vor fi validate;
Face recomandri
tipizate pentru documente:
tipizatul folosit pentru protocoale Concluzii
i rapoarte;
planificri i programe;
controlul schimbrilor;
referiri la documentele existente.
TIPURI DE VALIDARE
n mod normal, validarea procesului trebuie s fie
terminat naintea distribuiei i vnzrii
medicamentului (validare prospectiv).
n cazuri excepionale, cnd acest lucru nu este posibil,
poate fi necesar s se valideze procesele n timpul
fabricaiei de rutin (validare concurent).
Procesele folosite de un anume timp trebuie de
asemenea validate (validare retrospectiv).
Orice validare ncepe cu calificarea echipamentelor de
lucru critice
Asigur rezultatele de ncredere
VALIDAREA PROSPECTIV
trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele:
a) descrierea pe scurt a procesului;
b) rezumatul etapelor critice de procesare care trebuie s fie
investigate;
c)lista echipamentelor/facilitilor care trebuie s fie utilizate (incluznd
echipamentul de msurare/monitorizare/nregistrare), mpreun cu statutul lor
referitor la calibrare;
d) specificaiile produsului finit, pentru eliberare;
e) lista metodelor analitice, dup caz;
f) controalele n proces propuse, cu criteriile lor de acceptabilitate;
g) testri suplimentare care trebuie s fie realizate, cu criterii de
acceptabilitate i validarea analitic, dup cum este cazul;
h) planul de prelevare;
i) metode pentru nregistrarea i evaluarea rezultatelor;
j) funcii i responsabiliti;
k) calendarul propus.
VALIDAREA CONCURENT
Trebuie justificat, documentat i aprobat
Documentaia este identic cu cea de la validarea prospectiv
VALIDAREA RETROSPECTIV
Se bazeaz pe date istorice
Se bazeaz dar nu se limiteaz la:
nregistrri de procesare i ambalare
Grafice de control n proces
Registre de ntreinere
Controlul schimbrilor
Studii de eficien i stabilitate

Se realizeaz pe 10-30 serii consecutive

VALIDAREA IGIENIZRII
Confirm eficacitatea igienizrii
Confirm alegerea corect a detergenilor
dezinfectanilor
Folosirea de metode de analiz validate pentru
demonstrarea eficacitii igienizrii
Se valideaz doar curarea zonelor critice, dei
igienizarea presupune curarea ntregului
echipament
Se monitorizeaz periodic pentru a asigura eficiena
continu
VALIDAREA IGIENIZRII
Validarea procesului de igienizare trebuie efectuat n mod
obligatoriu n urmtoarele situaii:
concomitent cu validarea unui utilaj nou sau validarea procesului de
fabricaie al unui produs nou;
cu ocazia oricrei modificri semnificative a unui utilaj sau proces de
fabricaie;
cu ocazia oricrei modificri semnificative a procedurilor de igienizare.
Validarea operaiilor de igienizare se bazeaz n principal pe
verificarea c, dup efectuarea igienizrii respective, pe prile
interesate ale aparaturii nu rmn resturi de produs sau de
detergeni (utilizai pentru igienizare) n cantitate mai mare
dect o limit prestabilit.
CRITERIUL ALEGERII POZIIILOR CELOR
MAI NEFAVORABILE

Pe parcursul probelor de validare trebuie identificate

prile cel mai dificil de curat, fie datorit
conformaiei, fie poziiei: pe acestea trebuie efectuate
probele destinate s verifice eficacitatea curirii; este
logic s se presupun c dac operaiile de curire i
igienizare se dovedesc eficiente fa de aceste pri
sau poziii (locuri) nefavorabile, cu att mai mult vor
avea eficiena fa de restul aparaturii.
CRITERIUL ALEGERII PRODUSULUI CEL
MAI NEFAVORABIL
n cazul aparaturii utilizate pentru mai multe produse diferite, trebuie s se
identifice acela care conine principiul activ cel mai greu de ndeprtat prin
operaia de curare prevzut: n acest scop se alege acela mai puin
solubil n ap (pe baza probelor experimentale directe sau a datelor
cuprinse n farmacopee sau publicaii similare).
CONTROALE I CONDIII DE
ACCEPTARE
Analizele de laborator de efectuat: n general se
determin resturile din principiul activ mn i, atunci cnd
se utilizeaz, resturile de detergeni;
Instruciunile detaliate pentru executarea acestora
(metoda de analiz), cuprinznd urmtoarele indicaii:
aparatura i reactivii care se folosesc;
mostra produsului mn de folosit i eventuala lui
pretratare; acesta trebuie s fie n stare lichid, n
soluie sau suspensie pregtit ntr-un anumit
mod, sau n forma sa obinuit de fabricaie;
tratamentul preliminar care trebuie aplicat prilor
aparaturii, pieselor martor sau tampoanelor de
examinat;
procedeul de determinare a reziduurilor din principiul
activ mn;
procedeul de determinare a reziduurilor de detergent
(n general prin analiza conductometric a apelor
de splare);
numrul de repetri de efectuat (de regul trei);
metodele de calcul ale rezultatelor.
Toate metodele de analiz adoptate trebuie n
prealabil validate i trebuie s aib o sensibilitate
compatibil cu criteriile de acceptare.
Criteriile de acceptare pentru fiecare analiz:
Pentru principiul activ mn se stabilete n
general ca limit sensibilitatea metodei
de analiz utilizat, care trebuie s fie de
mrimea dozei maxime ineficace (creia
nu-i corespunde nici o reacie
farmacologic sau de 1/1000 din doza
farmacologic (doza minim creia i
corespunde un efect terapeutic), funcie
de care dintre cele dou este mai sczut.
Referirea la doza maxim ineficace este n
mod special important n cazul
produselor toxice.
pentru detergeni, dac se utilizeaz metode
conductometrice, limita este n mod
normal de ordinul a civa S.
este de asemenea prevzut o examinare
vizual a prilor i/sau a pieselor martor
la care trebuie s se constate absena
oricrei urme vizibile de impuriti.
VERIFICAREA EFICIENEI CICLULUI DE
SPLARE
Proba de validare comport aplicarea unui ciclu de
splare redus fa de cel prevzut de procedeul
standard (de exemplu cu o cantitate mai mic de ap
i/sau o durat inferioar).
Experimentarea are drept scop de a pune la punct un
ciclu de splare redus, de aa natur nct dup
aplicarea acestuia pe prile i/sau piesele martor
murdrite conform celor descrise mai sus, cantitile
rmase din principiul activ mn i din detergentul
utilizat s se ncadreze n criteriile de acceptare
prevzute.
VALIDAREA CU CIP
- Ciclul de splare este n general compus din mai multe faze (presplare, splare, limpezire),
pentru fiecare dintre acestea trebuind s se standardizeze parametrii operativi optimi (durata,
debitul apei de splare, temperatura, cantitatea de detergent, etc.).
- Trebuie s se verifice i s se rezolve urmtoarele aspecte critice:
- Debitul apei de splare i de limpezire: pompele utilajului trebuie s asigure constant debitul stabilit,
n interiorul tubulaturii supuse splrii, n aa fel nct acestea s fie complet pline pe parcursul
tratamentului; n acest scop are o importan deosebit verificarea metrologic i etalonarea
manometrelor i debitmetrelor cu care trebuie dotat utilajul.
- Dispozitivele de stropire trebuie dimensionate i amplasate astfel nct s garanteze c apa de splare
ajunge pe toate prile interesate ale utilajului.
- n interiorul utilajului supus splrii nu trebuie s existe puncte de stagnare a apei.
- Pe parcursul fazelor de splare n care este prevzut utilizarea detergenilor, trebuie s se asigure o
concentraie constant a acestora.
- Temperatura apei pe parcursul diferitelor faze de splare trebuie s se menin ntre valorile
prestabilite (n general ntre 60o 80o C). n acest scop o atenie special trebuie acordat sistemului
de reglare a temperaturii, precum i instrumentelor de msur i control aferente.
- n cazul n care funcionarea instalaiei de splare este asigurat de un sistem computerizat, acesta la
rndul su trebuie validat.
PROTOCOLUL DE VALIDARE
Abrevieri i definiii
Descrierea aparaturii care constituie
obiectul operaiei de curire, completat
dac este necesar de diagrame, scheme
etc.;
Dac utilajul este dotat cu dispozitiv
clean-in-place, trimitere la calificarea
acestuia
Descrierea procedurii de curare (sau
trimitere la aceasta, dac este deja
codificat) care constituie obiectul
validrii.
Descrierea detaliat a regulamentului de validare; n special trebuie
clar specificate urmtoarele informaii:
descrierea ciclului de splare redus care trebuie aplicat;
prile i/sau poziiile cele mai nefavorabile asupra crora
trebuie efectuate probele de validare, cu descrierea criteriilor
adoptate pentru alegerea acestora;
descrierea eventualelor piese martor i/sau tampoane de
utilizat;
produsul mn i principiul activ mn de utilizat, cu documentarea
criteriului adoptat (experimental sau bibliografic) pentru
alegerea acestora;
metodele de depunere a eantioanelor din produsul mn (i
unde este cazul, de detergent) pe prile sau/i pe piesele
martor examinate;
metode de analiz care trebuie folosite pentru determinarea
principiului activ mn i a detergentului cu indicarea sensibilitii
metodei i indicarea validrii acestora;
numrul de repetri de efectuat (de regul cel puin trei).
Probe experimentale
Condiii de acceptare
Competene i responsabiliti
Revalidare
Documente anexate
RAPORTUL DE VALIDARE
Descrierea schematic a probelor efectuate i rezultatele obinute;
Descrierea detaliat i justificarea eventualelor abateri/deviaii
Concluzii