C1.

NOIUNI INTRODUCTIVE
Conf. Dr. Olah Neli - Kinga
Disciplina Industria medicamentului i biotehnologii
farmaceutice
activitilor specifice domeniului industriei
farmaceutice;
regulilor de Bun Practic de Fabricaie (B.P.F.) sau
GMP (Good Manufacturing Practice) i de Bun
Practic de Laborator (B.P.L.) sau GLP (Good
Laboratory Practice);
modului de preparare a diferitelor forme farmaceutice
i clase de medicamente la nivel industrial, a
condiiilor specifice de preparare, utilajele folosite i
parametrii de proces.
Teme studiate
Materii prime i ambalaje de uz farmaceutic
Obinerea compuilor activi farmaceutici prin sinteze chimice i regulile
specifice de Bun Practic de Fabricaie a ingredientelor farmaceutice active
Regulile de Bun Practic de Fabricaie personalul, localurile,
echipamentele, calificarea, igienizarea
Regulile de Bun Practic de Fabricaie documentaiile specifice, achiziii,
depozite, asigurarea i controlul calitii, regulile de Bun Practic de
Laborator
Validrile de proces i a igienizrii
Cercetarea i dezvoltarea de medicamente. Modaliti de autorizare a
medicamentelor
Teme studiate
Regulile de Bun Practic de Fabricaie fabricaia diferitelor forme
farmaceutice soluii, preparate sterile, unguente, supozitoare,
(procesarea, ambalarea, depozitarea, validarea de proces, controlul n
proces)
Regulile de Bun Practic de Fabricaie fabricaia diferitelor forme
farmaceutice pulberi, granule, capsule, comprimate, radiofarmaceutice
(procesarea, ambalarea, depozitarea, validarea de proces, controlul n
proces)
Fabricaia extractelor vegetale (metode, condiii specifice de Bun Practic)
Fabricaia remediilor homeopatice (metode, condiii specifice de Bun
Practic)
Teme studiate
Suplimentele alimentare n contextul industriei farmaceutice. Legislaie
specific i tipuri de produse
Cosmeticele n contextul industriei farmaceutice. Legislaie specific i tipuri
de produse
Biotehnologii farmaceutice metode fermentative. Antibioticele
Biotehnologii farmaceutice metode de inginerie genetic. Preparate
biologice
Bibliografie
1. S. Leucua, Tehnologie farmaceutic industrial, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 2001.
2. I.Popovici, D. Lupuleasa, Tehnologie farmaceutic, vol. 1 i 2, vol. 3, Ed. Polirom, Iai, 1997,
2008.
3. Ghid de Bun Practic de Fabricaie, ed. 2012
4. M. Coman, C. Bota, C. Pop, Industria medicamentului . Baze teoretice i aplicaii, Ed.
Medical Universitar Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca, 2003.
5. M. Coman, C. Bota, C. Pop, Biotehnologii farmaceutice, Ed. Medical Universitar Iuliu
Haieganu, Cluj-Napoca, 2004.
6. Maas & Peither, GMP manual, vol. 1-5, Maas & Peither GMP Publishing, Germania, 2007.
7. Michel T. Murray, Encyclopedia of Nutritional Supplements, Prima Publishing, California,
USA, 1996.
8. Niir Board, Modern Technology of Cosmetics, Asia Pacific Business Press Inc., India, 2004.
9. Olah N., Industria medicamentului si biotehnologii farmaceutice, suport de curs de uz intern ,
2012
Mod de evaluare
Curs prezenta obligatorie in proportie de 70 %
Examen
Scris sau grila - 50 % din nota finala

Verificare pe parcurs (sfarsit de noiembrie)

Scris sau grila - 10 % din nota finala si 50 % din nota de verificare pe parcurs

Lucrari practice posibil 2 LP de recuperat (recuperari la sfarsitul fiecarei

luni, maxim 1 LP)
Referatele de la laboratoare
10 % din nota finala si 50 % din nota de verificare pe parcurs

Colocviu
Scris sau grila - 30 % din nota finala
Industria medicamentului sau industria
farmaceutic
este aceea ramur a industriei care se ocup cu formularea, prepararea i
marketingul medicamentelor.
Industria farmaceutic are 2 subramuri principale:
prepararea de substane sau ingrediente farmaceutice active (IFA) sau API
(active pharmaceutical ingredients);
prepararea medicamentelor sub diferite forme farmaceutice.
Este guvernat de Regulile de Bun Practic de Fabricaie (R.B.P.F. sau GMP)
Ultima editie din martie 2012
Orice unitate industrial farmaceutic trebuie s aib autorizare de
funcionare de la ANM, respectiv s aib:
autorizaie de fabricaie pentru fiecare flux tehnologic de producere a medicamentelor;
autorizaie de B.P.F. pentru fiecare flux tehnologic de producere a unor IFA/API sau
medicamente.
Medicament
este orice substan sau combinaie de substane:
- care au proprieti pentru tratarea sau prevenirea bolilor la
om;
- care se poate administra la om pentru restabilirea,
corectarea sau modificarea funciilor fiziologice prin
exercitarea unei aciuni farmacologice, imunologice sau
metabolice, fie pentru stabilirea unui diagnostic medical.
Medicamentele preparate la nivel industrial trebuie s fie
autorizate pentru punerea pe pia de ctre ANM pe baza unei
documentaii foarte detaliate a asupra calitii, eficienei i
siguranei acestora.
Medicament
Medicamentul de origine vegetal este un medicament care
conine ca ingrediente active material exclusiv vegetal i/sau
preparate vegetale.
Medicamentul radiofarmaceutic este orice medicament care la
administrare conine ncorporat n scopuri medicale unul sau
mai muli radionuclizi (izotopi radioactivi).
Ingredientul farmaceutic activ (IFA) este orice substan sau
amestec de substane care se intenioneaz a fi folosite n
fabricaia unui medicament i care, cnd se folosete la
fabricaia unui medicament devine ingredientul su activ.
Trebuie s aib aciune farmacologic sau efect n
diagnosticare, vindecare, ameliorare, tratament sau prevenirea
unor boli sau s afecteze structura i funcionarea organismului.
ISTORICUL REGULILOR DE BUN PRACTIC DE
FABRICAIE
Calitatea, eficacitatea i sigurana foarte importante
OMS emis ghid B.P.F. acceptat n peste 100 de ri
La nivel UE, EMEA a emis EU-GMP
1938 - Prima versiune n SUA, de ctre FDA
1968 Anglia, apoi Canada, Japonia, Australia
1999 Conferina Internaional de Armonizare ICH,
SUA + UE + Japonia
ISTORICUL REGULILOR DE BUN PRACTIC DE
FABRICAIE - Romnia
1997 Prima ediie
2001 revizuire
Anexe cu calificarea i validare
Modificarea semnificativ a glosarului
2003 revizuire
Certificarea de ctre persoana calificat
Anex cu IFA
2006 revizuire
Aliniere la noua legislaie
2009 revizuire
Managementul calitii
Managementul riscului
ISTORICUL REGULILOR DE BUN PRACTIC DE
FABRICAIE - Romnia
Septembrie 2010 - revizuire
Imbunatatirea Ghidului pentru fabricatia substantelor
farmaceutice active
Revizuirea anexelor cu Fabricatia gazelor mediv=cinale si
Medicamente pentru investigatie clinica

Martie 2012 - revizuire

Imbunatatirea capitolului Documentatie
Revizuirea anexelor cu Sisteme computerizate si Fabricatia
medicamentelor derivate din sange si plasma umana
Introducerea partii III Documente legate de BPF unde s-a
inclus si Managementul riscului in domeniul calitatii

Structura ultimului Ghid de B.P.F.
Glosar
Partea I Cerine de baz pentru
medicamente
Cap. 1 Managementul Calitii
Cap. 2 Personalul
Cap. 3 Localurile i echipamentele
Partea II Cerine de baz pentru substanele active folosite ca
materii prime
Cap. 1 Introducere
Cap. 2 Managementul Calitii
Cap. 3 Personal
Cap. 4 Cldiri i faciliti
Cap. 5 Echipamente de proces
Cap. 6 Documentaie i nregistrri

Cap. 4 Documentaia Cap. 7 Managementul materialelor

Cap. 8 Producia i controalele n proces
Cap. 5 Fabricaia
Cap. 9 Ambalarea i etichetarea pentru identificarea IFA i a produselor
intermediare
Cap. 6 Controlul calitii
Cap. 10 Depozitare i distribuie
Cap. 7 Contractul de fabricaie i Cap. 11 Controale de laborator
control Cap. 12 Validarea
Cap. 8 Reclamaiile i retragerea Cap. 13 Controlul schimbrii
produsului Cap. 14 Respingerea i refolosirea materialelor

Cap. 9 Autoinspecia Cap. 15 Reclamaii i retrageri
Cap. 16 Fabricani sub contract
Cap. 17 Ageni, intermediari, comerciani, distribuitori, reambalatori i
reetichetatori
Cap. 18 Reguli specifice pentru IFA fabricate prin culturi de celule / fermentaie
Cap. 19 IFA folosite n studii clinice
Cap. 20 - Glosar
Structura ultimului Ghid de B.P.F.
Partea III Documente legate de BPF
Cap. 1 Dosarul standard al locului de fabricatie
Cap. 2 managementul riscului in domeniul calitatii
Cap. 3 Ghid privind sistemele de calitate in domeniul
farmaceutic
Cap. 4 Certificatul seriei in cazul Acordului de
recunoastere mutuala
Structura ultimului Ghid
Anexa 1 Fabricaia medicamentelor sterile
de B.P.F.
Anexa 2 Fabricaia medicamentelor biologice
de uz uman
Anexa 3 Fabricaia medicamentelor
radiofarmaceutice
Anexa 4 Fabricaia medicamentelor de uz
veterinar, altele dect cele imunologice
Anexa 5 Fabricaia medicamentelor
imunologice de uz veterinar
Anexa 6 Fabricaia gazelor medicinale
Anexa 7 Fabricaia medicamentelor de origine
vegetal
Anexa 8 Prelevarea materiilor prime i a
materialelor de ambalare
Anexa 9 Fabricaia lichidelor, cremelor i
unguentelor
Anexa 10 Fabricaia medicamentelor sub form
de aerosoli presurizai pentru inhalat, cu valv
dozatoare
- anexe
Anexa 11 Sisteme computerizate
Anexa 12 Utilizarea radiaiilor
ionizante n fabricaia medicamentelor
Anexa 13 Fabricaia medicamentelor
pentru investigaie clinic
Anexa 14 Fabricaia medicamentelor
derivate din snge i plasm umane
Anexa 15 Calificarea i validarea
Anexa 16 Certificarea de ctre o
persoan calificat i eliberarea seriei
Anexa 17 Eliberarea parametric
Anexa 19 Probe de referin i
contraprobe
TERMENI SPECIFICI
Fabricantul este posesorul unei autorizaii de fabricaie conform art.748 din Legea
95/2006 privind reforma n domeniul sntii, titlul XVII Medicamentul. Orice
fabricant trebuie s dispun de un sistem de asigurarea calitii.
Fabricantul sub contract este un fabricant acre execut anumite etape ale fabricaiei
n numele fabricantului original.
Asigurarea calitii (AC) este un concept larg care cuprinde toate subiectele care,
individual sau colectiv, pot influena calitatea unui produs; reprezint un ansamblu
de msuri care urmresc obinerea de produse a cror calitate s corespund
scopului pentru care au fost concepute. Din punctul de vedere al IFA, AC este suma
acordurilor stabilite n scopul asigurrii c toate IFA au calitatea cerut de folosirea
lor i c toate sistemele de calitate sunt respectate.
Controlul calitii (CC) este acea parte din B.P.F. care se ocup de prelevarea
probelor, specificaii, testare i procedurile de organizare, documentare i eliberare
care garanteaz c testele necesare i relevante au fost efectuate, c materialele nu
sunt eliberate spre folosire i produsele finite nu sunt eliberate spre vnzare sau
distribuie pn cnd calitatea lor nu a fost declarat ca fiind corespunztoare.
Unitatea de calitate / control este o unitate organizaional independent de
producie care ndeplinete responsabilitile de AC i CC.
TERMENI SPECIFICI
Procedurile sunt documente care descriu operaiile care trebuie efectuate,
precauiile care trebuie luate i msurile care trebuie aplicate i care sunt direct sau
indirect legate de fabricaia unui medicament.
Specificaia este un document care descrie n detaliu cerinele pe care trebuie s le
ndeplineasc produsele sau materialele folosite sau obinute n timpul fabricaiei i
servesc ca baz pentru evaluarea calitii.
Criteriul de acceptabilitate este o limit numeric, interval sau orice alte msuri
corespunztoare pentru acceptarea rezultatelor testului.
nregistrarea este un document care furnizeaz istoricul fiecrei serii de produs,
incluznd i distribuia, precum i toate celelalte situaii relevante care influeneaz
calitatea produsului.
Semntura este nregistrarea persoanei care a efectuat o anumit operaie sau
verificare.
TERMENI SPECIFICI
Materialul este un termen general pentru materii prime, adjuvani, produse
intermediare, IFA, materiale de ambalare.
Materia prim este orice substan utilizat la fabricaia unui medicament,
excluznd materialele de ambalare.
Plant medicinal este planta ntreag sau pri ale acesteia care sunt utilizate n
scopuri farmaceutice.
Materia prim pentru IFA este o matrie prim, produs intermediar sau un IFA care
este folosit la fabricarea unui IFA i care este ncorporat ca un fragment structural
semnificativ n structura IFA.
Materialul de ambalare este orice material utilizat la ambalarea unui medicament,
excluznd ambalajul exterior destinat transportului sau expediiei. Ele sunt primare
acele materiale care intr n contact direct cu medicamentul respectiv secundare
acele materiale care nu intr n contact direct cu medicamentul.
TERMENI SPECIFICI
Produsul intermediar este un material parial procesat care mai trebuie s
treac i prin alte etape de fabricaie nainte de a deveni produs vrac.
Produsul vrac este orice produs care a trecut prin toate etapele de fabricaie
cu excepia ambalrii finale.
Produsul finit este un medicament care a trecut prin toate etapele de
producie incluznd i ambalarea n recipientul final.
Data de expirare este data inscripionat pe recipientul/eticheta unui
produs indicnd timpul n care produsul rmne n specificaiile stabilite
dac este pstrat n condiii corespunztoare i dup care nu mai trebuie
folosit.
Data de retestare este data la care un material trebuie reexaminat pentru a
asigura c este nc adecvat pentru folosire.
TERMENI SPECIFICI
Seria sau lotul este o cantitate definit dintr-o materie
prim, material de ambalare sau produs procesat ntr-
un singur proces sau serie de procese, astfel nct s
poat fi considerat omogen. Ex. toate unitile unei
forme farmaceutice, fabricate din aceeai cantitate
iniial de materie prim i care a suferit aceleai serii
de operaii de fabricaie.
Numrul de lot sau serie este o combinaie
caracteristic de cifre i/sau litere care identific n
mod specific o serie.
TERMENI SPECIFICI
Infectat nseamn contaminat cu ageni biologici externi,
capabil s rspndeasc o infecie.
Sterilitatea este starea caracterizat prin absena organismelor
vii.
Impuritatea este orice component prezent ntr-un produs care
nu este entitatea dorit.
ncrctura microbian este nivelul i tipul de microorganisme
care pot fi prezente n materii prime, produse intermediare i
finite i nu reprezint o contaminare, dect dac depete
anumite limite.
TERMENI SPECIFICI
Carantina este statutul materiilor prime, materialelor de ambalare,
produselor intermediare, vrac sau finite, separate fizic sau prin alte mijloace
eficiente, n ateptarea unei decizii asupra eliberrii sau respingerii lor.
Fabricaia reprezint toate operaiile privind achiziionarea de materiale i
produse, producie, ambalare, controlul calitii, eliberarea, depozitarea,
distribuia medicamentelor sau IFA, precum i controalele asociate.
Producia reprezint toate operaiile implicate n prepararea unui
medicament de la recepia materialelor trecnd prin procesare i ambalare
pn la obinerea produsului finit.
Ambalarea constituie toate operaiile, incluznd umplerea i etichetarea, pe
care le suport un produs vrac pentru a deveni un produs finit.
Critic este noiunea care descrie o etap din proces, o condiie din proces, o
cerin a unui test sau orice alt parametru sau articol relevant, care trebuie
s fie controlate n cadrul unor criterii predeterminate, pentru a asigura c
produsul i ndeplinete specificaiile.
TERMENI SPECIFICI
Controlul n proces reprezint verificrile efectuate n timpul
fabricaiei n vederea monitorizrii i, dac este necesar, a
adaptrii procesului , pentru a se asigura c produsul este
conform specificaiilor sale. Ex. controlul mediului ambiental,
controlul echipamentelor poate fi considerat tot un control n
proces.
Contaminarea este introducerea nedorit a impuritilor de
natur chimic, microbiologic sau a altor materiale strine
ntr-o materie prim, IFA, produs intermediar sau finit n timpul
produciei, prelevrii, ambalrii sau reambalrii, depozitrii sau
transportului.
Contaminarea ncruciat este contaminarea unui material sau
produs cu un alt material sau un alt produs.
TERMENI SPECIFICI
Deviaia este abaterea de la o instruciune sau un standard stabilit.
Recuperarea este introducerea unei serii de produs ntr-o alt serie i la un stadiu
definit al fabricaiei, n totalitate sau n parte, astfel nct la final s se obin un
produs calitativ corespunztor.
Reprocesarea este aciunea de a repeta anumite operaii de producie de la o
anumit etap de producie a unei serii de produs necorespunztor calitativ astfel
nct la final calitatea s poat fi considerat corespunztor.
Reprelucrarea este supunerea unui produs intermediar care nu se conformeaz
specificaiei la una sau mai multe etape de producie pentru a obine un produs
calitativ corespunztor.
Reconcilierea este o comparaie fcut, innd cont de variaiile normale, ntre
cantitatea de produs sau materiale teoretic i cea produs sau utilizat n mod real.
Este un tip de bilan.
Randamentul scontat este cantitatea de material sau procentul din randamentul
teoretic anticipat ntr-o etap de producie pe baza datelor anterioare.
Randamentul teoretic este cantitatea care va fi produs ntr-o etap de producie pe
baza cantitii de material care va fi folosit, n abesna unor pierderi sau erori de
producie.
TERMENI SPECIFICI
Validarea este aciunea prin care se dovedete, n concordan cu principiile de
B.P.F., c orice procedur, proces, echipament, material, activitate sau sistem
conduce n mod real la rezultatele ateptate.
Protocolul de validare este un plan scris care precizeaz modul n care va fi efectuat
validarea i definete criteriile de acceptabilitate.
Returnarea este napoierea la productor sau distribuitor a unui medicament care
prezint sau nu o neconformitate de calitate.
Calibrarea este un set de operaii sare stabilete, n condiii specifice, relaia dintre
valorile indicate de ctre un instrument sau sistem de msur sau valorile
reprezentate printr-o msur material i valorile corespunztoare cunoscute ale
unui standard. Demonstrarea c un anumit instrument sau dispozitiv produce
rezultate n limitele specificate, prin comparaie cu cele produse de o referin sau
un standard.
Calificarea este aciunea prin care se demonstreaz c un echipament funcioneaz
corect i conduce n mod real la rezultatele ateptate. Uneori este inclus n conceptul
de validare.
Sistemul computerizat este un sistem care include introducerea de date, procesarea
electronic i furnizarea informaiei destinat a fi utilizat pentru raportare sau
pentru control automat.
TERMENI SPECIFICI
Sasul este un spaiu nchis, cu dou sau mai multe ui, care este interpus ntre dou
sau mai multe camere, cu scopul de a controla fluxul de aer ntre acele camere cnd
trebuie s se intre. Ex. ntre spaii cu clase diferite de curenie, poate fi proiectat
pentru personal sau produse.
Zona curat este o zon cu control definit al mediului sub aspectul numrului de
particule i al contaminrii microbiene, construit i utilizat astfel nct s reduc
introducerea, generarea i reinerea contaminanilor n interiorul zonei.
Zona izolat este o zon construit i utilizat astfel nct s previn contaminarea
mediului extern cu ageni biologici din interiorul zonei.
ORGANIZAREA UNEI FABRICI DE
MEDICAMENTE
Departament de Aprovizionare
Depozite de materii prime i ambalaje
Sas la intrare/ieire
Zon de recepie
Zon de carantin
Zon de depozitare
Zon de produse respinse
Zone speciale pentru materii prime cu regim special (ex. toxice, stupefiante, etc.)
Zon de expediie
Zone de producie cu flux separat pentru fiecare form farmaceutic n parte
Sasuri la intrri i de comunicare ntre zone avnd clase de curenie diferite
Fiecare utilaj sau operaie n box separat
Condiii speciale ambientale n funcie de tipul de medicament
Fluxul de personal, cel de materiale i cel de produs nu trebuie s se intersecteze
ORGANIZAREA UNEI FABRICI DE
MEDICAMENTE
Depozit de produse finite Vnzri (cu depozit propriu-zis i birouri)
Sas la intrare
Zon de recepie
Zon de carantin
Zon de depozitare
Zon de produse respinse
Zon de expediie
Controlul calitii (laboratoare, camer contraprobe)
Asigurarea calitii (birouri)
Departament de Mentenan sau Asisten Tehnic (ateliere)
Departament de Cercetare-Dezvoltare +/- nregistrri
Departament de Marketing
Zon administrativ + Financiar-contabilitate