1.

1 Secolul Alzheimer

Progrese n nelegerea bazei biochimice, celulare i moleculare genetice a

Boala Alzheimer a fost att de rapid n ultimii ani nct este aproape imposibil

Texte ca aceasta pentru a ine pasul cu evoluiile. Au trecut aproape 90 de ani

Deoarece Alois Alzheimer a raportat pentru prima dat boala care poart numele
su i nu este nerealist

S cread c prevenirea sau tratamentul raional vor fi disponibile nainte de

anul

2007, cnd "secolul Mzheimer" se ncheie.

Multe contribuii semnificative din diverse domenii au ajutat la producerea celei

mai pure

Imaginea pe care o avem despre boala Alzheimer. Nici chiar munca lui Alzheimer
na putut

Au fost fcute fr noi tehnici de colorare i fixare a esuturilor, aplicarea de

Teoria celulelor, imbunatatiri in definitiile si diagnozele psihiatrice si teorii privind

Baza organic a bolilor psihiatrice. Pe msur ce secolul al XX-lea a progresat,

epidemiologic

i studiile de familie au contribuit la nelegerea impactului

Boala Alzheimer asupra societii umane i a dus la realizarea faptului c exist

genetice

Cauzele bolii. Studiile sofisticate de esut ale creierului au permis o definiie mai
clar

A leziunilor care caracterizeaz boala Alzheimer i au furnizat informaii despre

acestea

Cum aceste leziuni sunt legate de progresul bolii. Biochimia a oferit

Instrumente pentru izolarea i caracterizarea molecular a componentelor

majore ale plcilor

i ncurcri, precum i identificarea altor defecte moleculare care apar n timpul

Evoluia bolii. Utilizarea celulelor cultivate a permis studiile dinamice ale unora
dintre ele

Procesele moleculare i celulare care sunt asociate cu boala. Mulumit

Uluitoare progrese n mutaiile genei genomului tehnologic recombinant

predispozant
La boala Alzheimer au fost identificate i modele de animale valoroase au acum

Fost dezvoltat. Chiar i n momentul n care aceast carte se pregtea, sa fcut

un mare pas nainte

n producerea unui model de oarece al bolii. Folosind tehnologia microinjeciei,

Au fost generai oareci transgenici care supraexprim o protein precursor

amiloid uman

(APP) care transporta o mutatie (APP717v-* r) gasita in cazurile familiale de

Alzheimer

(Games et al., 1995). Examinarea neuropatologic atent a creierului

Din aceste oareci transgenici dezvluie prezena unui numr mare de celule
extracelulare

Tioflavin S-pozitiv A [3 depozite, plci neuritice, pierderi sinaptice, astrocitoz

i

Microglioz. ncercri preliminare de identificare a legturilor neurofibrilare cu

anticorpi tau

Au fost negative. Cu toate acestea, animalele sunt nc de numai aproximativ un

an i viaa

Spanul unui oarece de laborator poate fi la fel de mare ca 24 de luni. Ca i la

oameni, placa

Densitatea crete cu vrsta la aceti oareci transgenici. Aceste oareci susin un

rol primordial

Pentru APP / A [3 n geneza bolii Alzheimer i poate oferi un model preclinic

Pentru testarea medicamentelor potenial terapeutice n boala Alzheimer.

Multe ntrebri raman de rspuns, dar progresul cercetrii este n mod clar de
aa natur

Multe puzzle-uri, care se preau de nentemeiate acum un deceniu, nu sunt

departe de a fi

Fiind explicat.

1.2 Istoricul precoce al demenei i al bolii Alzheimer

Definiiile rafinate ale tulburrilor psihiatrice, n special ale demenei, au fost

cruciale

Pentru nelegerea diferitelor forme de demen. Recenzii despre istoria

Demena i boala Alzheimer au fost publicate (Torack, 1978, 1983;

Amaducci i colab., 1986; Berrios, 1987, 1990) i rezult o mare parte dintre
urmtoarele

Aceste articole.

nainte de sfritul secolului al XIX-lea, definiia demenei era vag i termenul

Se refer de obicei la deteriorarea mental general asociat cu boala cronic a

creierului.

Pn la sfritul acelui centur, demena era n mare msur sinonim cu

pierderea memoriei.

ntr-adevr, nc din 1838, Esquirol a definit mai multe tipuri de demen,

inclusiv a

Forma senil, "demena senil", despre care a spus c era asociat cu "progresul
vrstei"

i a implicat "pierderea memoriei memorie deosebit de recent".

De la mijlocul secolului al XIX-lea, nu numai c s-au fcut eforturi pentru a gsi

patologice

Anomalii asociate cu demena (i alte tulburri cerebrale), dar i

Au fost disponibile tehnici de diagnosticare mbuntite att pentru identificare

ct i pentru cuantificare

Severitatea demenei.

Pn la elaborarea unor proceduri histologice care s permit pstrarea

seciunilor creierului

i n mod corespunztor colorate, ncercri de a descoperi modificri patologice

n

Bolile asociate creierului s-au bazat n principal pe modificrile anatomice brute,

cum ar fi mrimea,

Culoare, mas i cantiti relative de material lichid i solid. n 1822, de exemplu,

Bayle a raportat modificri ale arahnoidului la pacienii cu simptome motorii i
psihiatrice,

i numeroase studii au sugerat c demena senil a fost asociat cu cerebrale

Atrofie cortical, ventricule mrit i modificri ale consistenei fizice a

esutului cerebral.

Odat cu apariia unor metode mbuntite de depozitare, conservare i

colorare a esuturilor,
Combinate cu microscopia, oamenii de tiin aveau la dispoziie tehnici de
examinare

Creierul cu detalii fr precedent, iar muli dintre ei au recunoscut c a fost a

ansa de a gsi modificri patologice n tulburrile psihice care ar putea fi prea

mici pentru a fi

Detectat utiliznd examinarea anatomic brut. n ultimele decenii ale secolului

al XIX-lea

Secolul, studiile microscopice i histologice au permis vizualizarea necroticului

Celulele creierului, plcile senile i ncurcrile neurofibrilare, chiar nainte de

Alzheimer

Le-a descris n primul su pacient.

n 1882, Blocq i Marinesco au descris plci (adesea numite "focuri militare" la

Timpul) n creierul unui epileptic care nu avea dementa. Acest lucru este
considerat de muli

Istoricii de tiin s fie prima descriere a plcilor neuritice. Ulterior,

Plachete similare au fost gsite n creierul pacienilor cu alte boli. De exemplu,

n 1898, Redlich a observat plachete n creierul a doi pacieni senile cu pierderea

memoriei

i confuzie; Ambele creieruri au prezentat atrofie cerebral. n 1907, Fischer a

remarcat "militar"

Necroza "n cortexul cerebral al 12 din 16 pacieni cu demen senil, dar

Nu a reuit s gseasc un numr semnificativ de plci la oricare dintre cei 45 de

pacieni diagnosticai cu progresiv

Paralizie dar fr demen.

Au fost detectate, de asemenea, incursiuni neurofibrilare n probele de creier

nainte de Alzheimer

Le-a descris. Fragnito, n 1904, a observat degenerarea neurofibril i

deteriorarea n

Celulele cerebrale corticale ale creierului de la pacienii cu demen senil i trei

ani mai trziu

Fuller a descris, de asemenea, acumulrile neurofibrilare n demena senil.

Adzheimer nsui a contribuit semnificativ la progresele nregistrate n

conservarea i
Colorarea esutului cerebral i, pn n 1910, au fost disponibile multe metode
pentru colorarea creierului

esut; Mai mult de zece dintre ei au putut detecta neurofibrili.

La nceputul anilor 1900, a fost clar c cel puin unele boli mintale au fost
cauzate de

Modificri patologice n creier. ntr-adevr, sifilisul a fost una dintre puinele boli
mentale

Pentru care era cunoscut o cauz fizic specific. Dementa din cauza infarctului
cerebral

Cauzate de arterioscleroza a fost, de asemenea, cunoscut la persoanele n

vrst, dei altele

Pacienii cu demen au fost gsii la autopsie pentru a avea atrofie cerebral

general

Fr leziuni arteriosclerotice. Trebuie avut n vedere c demena nu a fost aa

O problem de sntate public n acele zile, aa cum este n zilele noastre:

sperana de via la

nceputul secolului era cu mult sub 65 de ani, deci demena senil nu era aa

comun. Cu toate acestea, sa tiut c demena ar putea aprea la orice vrst i

"prezen

Demena "a fost o entitate recunoscut a bolii.

Micarea de psihanaliz a lui Freud a fost, de asemenea, puternic la nceputul

acestui moment

Centul i ideile sale c boala mintal se datoreaz n principal tulburrilor

subcontientului

Mintea era n contradicie cu cei care credeau c astfel de tulburri au fost

cauzate

Prin leziuni patologice specifice, celulare i chimice. Marele psihiatru,

Kraepelin, a fost unul dintre principalii susintori ai teoriei organice a bolilor

mintale i

El a avut o mare influen n definiia eventual a bolii Alzheimer.

1.3 Alois Alzheimer i boala sa

I, i. . . . . . I

Kraepelin a fost eful Clinicii de Psihiatrie din Mnchen, unde Alois Alzheimer
A fcut "descoperirea" lui. Kraepelin a fcut deja contribuii importante pentru
noi

nelegerea diferitelor forme de demen, n special a celor asociate

Psihozele, arterioscleroza cerebral i demena senil. El a devenit convins

C bolile minii au fost cauzate de anomalii ale esuturilor, celulelor i

biochimicelor,

Iar institutul pe care la condus a reprezentat aceast ipotez. Alzheimer a inut la

fel

Condamnri i a cutat, folosind tehnici histologice actualizate, s contribuie la

Baza neuroanatomic a bolii psihiatrice.

Cu mai mult de 10 ani nainte de descrierea lui Alzheimer a "primului" pacient cu

Boala Alzheimer, el i Kraepelin au detectat leziuni arteriosclerotice i cerebrale

Atrofie la creierul de 50-70 de ani cu demen ("demen arteriosclerotic").

Una dintre metodele de colorare care era valoroas pentru munca lui Alzheimer
i cea pe care o avea

Folosit pentru detectarea leziunilor la "primul pacient", a fost o procedur

modificat de colorare cu argint

Dezvoltat de Bielschowsky n 1903, care a permis neurofibrilelor n interiorul

neuronilor

colorate.

La 3 noiembrie 1906, Alzheimer a participat la o ntlnire a Germaniei de Sud-

Vest

Alienitii (psihiatrii) din Tubingen, unde a prezentat istoria cazului celebru acum

Care a condus la botezul bolii Alzheimer. Un an mai trziu a publicat rezultatele

ntr-o lucrare intitulat "Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde"

Boala cortexului cerebral "] (Alzheimer, 1907). Pacientul a fost de 51 de ani

Femeie care era geloas de soul ei, a artat semne de paranoia i pierderea de
memorie

Pierderea de memorie pe termen scurt a fost deosebit de defect i simptomele

ei au fost progresive.

La patru ani i jumtate dup ce a vizitat pentru prima oar Alzheimer, pacientul
a murit ca a
Rezultatul deteriorrii cronice a simptomelor sale. Alzheimer nu putea gsi nimic
evident

Anomalii macroscopice ale creierului ei, dei atunci cnd a examinat seciunile
creierului

Dup microscopie dup colorarea lui Bielschowsky, a observat atrofia celular i

neurofibrilare

nclcri. "Focarele miniere" (plcile) au fost abundente n cortexul cerebral, n

special

n straturile superioare. Alzheimer a observat, de asemenea, leziuni

arteriosclerotice.

n momentul n care Kraepelin a publicat cea de-a opta ediie a acestui manual
renumit de psihiatrie

(Psihiatrie: studiul Ein Lehrbuch Studierende und Arzte) n 1910, mai multe
creiere

Din cazuri de demen presenil au fost studiate, iar plcile i ncurcrile au fost

Gsite n cele mai multe dintre acestea. Acest lucru a condus Kraepelin pentru a
prezenta moneda "boala lzheimer".

Dei el a dat numele formelor prezeniale de demen caracterizate de

Patologia descris de Alzheimer, se pare c el a considerat c este esenial

La fel ca i demena senil, i c aceasta difer de forma senil, n special n

ceea ce privete

Ca vrsta de debut. Argumentele cu privire la prezena demenei sau nu

Este pur i simplu o form de debut precoce a demenei senile a durat de la acel
moment pn la recent.

n prezent, se accept n general c cele dou forme sunt identice din punct de
vedere patologic i

n orice caz, ambele tipuri sunt denumite boala Alzheimer.

Au fost invocate multe argumente pentru a explica de ce Kraepelin este att de

dornic

Numit boala Alzheimer pe baza studiilor de doar o mn de creier. Pentru

De exemplu, sa sugerat c a fost dornic s justifice finanarea cercetrii la adresa

luiClinic sau c a dorit ca un membru al propriului su institut s fie creditat cu
discoveta

~ De asemenea, sa propus s doreasc s consolideze cazul organic

Cauza bolilor psihiatrice pentru a contracara teoriile lui Freud. Torack (1978) chiar

Sugereaz c "n realitate, nici Alzheimer, nici Kraepelin nu au stabilit boala

Alzheimer

Boal; Freud a fcut asta ".

Alzheimer a publicat un studiu al unui alt caz al bolii n 1911 (Alzheimer,

1911; Tonkogony i Moak, 1988), dei de data aceasta nu a gsit neurofibrilare

nclcri. Pn n 1912, aproape 50 de articole au fost publicate pe plci i

ncurcate n

Dementa, i sa recunoscut c ncurcrile i plcile senile nu au fost semnificative

Crescute n sifilis, tulburri afective i demen arteriosclerotic.

1.4 Progrese suplimentare cu plci i incurcri

Natura biochimic a plcilor senile se ntoarce mai departe dect descoperirea

Plci n creierul uman. Cnd au fost descoperite pentru prima dat, muli oameni
de tiin au vzut

Similitudinile dintre plci i alte depozite cunoscute n general ca "amiloid",

Din care numele peptidei depuse n plcile senile deriv numele su. Astfel de

Depozitele au fost detectate pentru prima dat n 1842 dup colorarea cu iod a
esuturilor de ctre Rokitansky

i, n anii 1850, Virchow a inventat numele "amiloid" pentru a le descrie aparent

Amidon-ca depozite. Bolile n care s-au format aceste depozite au fost n general

Denumite "amiloidoz". n 1859, Friedrich i Kekule au obinut dovezi c

Depozitele de "amiloid", departe de a fi amidon, au fost n principal proteinacee.

La nceputul anilor 1970, plcile au fost izolate din creierul bolii Alzheimer

Pacieni i supui analizei biochimice. Nikaido i colab., De exemplu, au artat

C principalul lor constituent a fost proteina: s-au demonstrat analizele de

aminoacizi

C plcile izolate au fost bogate n glutamat, glicin, leucin i alanin, n timp

ce placa

Miezurile au fost bogate n glicin, glutamat, aspartat, serin i leucin (Nikaido

i colab.,

1970, 1971). Aceste i alte studii au fost nceputul unor reacii biochimice grave
Investigaiile privind plcile Alzheimer i au coincis cu mbuntiri importante

n metodele biochimice de caracterizare a moleculelor celulare. Un alt mare

progres

A fost izolarea i secvenierea constituentului proteic major, [3-amiloidul

Peptida (A [3], din depozitele amiloid cerebrovasculare ale creierului Alzheimer

(Glenner

i Wong, 1984). Masters i colab. (1985) a confirmat ulterior aceast constatare

atunci cnd acestea

A izolat o peptid similar de plcile neuritice. Sequencing-ul AI3 a dus curnd la

Clonarea genei care o codific, care sa dovedit a fi o protein precursor mai

mare,

Proteina precursor 13-amiloid (APP).

Progresele majore n studiul nclcrilor neurofibrilare au coincis, de asemenea,

cu

Apariia unor tehnici avansate celulare i biochimice. Electron microscopic

Studiile (Kidd, 1963; Terr 5 1963) au furnizat informaii ultrastructurale despre

ele,

i Kidd a fost primul care se referea la "filamentele elicoidale pereche" care

cuprindeu

Incursiuni gasite in boala Alzheimer. Odat ce sprturile au fost izolate din punct
de vedere biochimic

(Crowther i Wischik, 1985; Wischik i colab., 1985), caracteristicile lor

moleculareAr putea fi mai uor caracterizat i Brion i colab. (1985), urmate de
alte grupuri,

Ulterior a artat c proteina de asociere a microtubulilor, tau, a fost important

Constituent de incurcaturi.

Componentele genetice ale bolii Alzheimer au contribuit de asemenea foarte

mult la aceasta

nelegerea noastr a bolii Alzheimer n general i a implicrii specifice

De [3-amiloid. Mai multe studii timpurii (Meggendorfer, 1925; Schottky, 1932;

Lowenberg

i Wagoner, 1934) au descris clusterizarea familial, n special n cazurile cu

debut precoce
Boala Alzheimer, sugernd c cel puin unele cazuri de boal Alzheimer ar putea
fi

Ereditar. ntr-un studiu clasic publicat n 1952, Sjorgren et al. (1952) a studiat 36
de cazuri

A bolii Alzheimer i a peste 1200 de rude i cu condiia s fie convingtoare

Dovezi c predispoziia la boal poate fi ereditar. Identificarea

Familii n care o form de debut precoce a bolii se comport ca un autozomal

clasic

Caracterul dominant a condus n cele din urm la descoperirea primei mutaii

cunoscute a fi asociate

Cu boala Alzheimer (Goate i colab., 1991).

Starea actual a plcilor i ncurcrilor n boala Alzheimer, genetica lui

Boala AIzheimer i rolul recent demonstrat al apolipoproteinei E n

Boala sunt descrise n restul capitolelor din acest volum.

Unde este cercetarea bolii Alzheimer care ne conduce? Desigur, produce o

nelegerea mai clar a modificrilor celulare i biochimice care stau la baza

proiectului

Iar acest lucru va conduce n mod inevitabil la abordri raionale ale

tratamentului sau prevenirii

A bolii. Astfel de aplicaii clinice vor fi la timp, pentru boala Alzheimer

Cel mai frecvent n grupul de vrst de peste 80 de ani, care, de asemenea, se

ntmpl s fie cel mai rapid

Grup de vrst n cretere n SUA i n alte ri dezvoltate. Nu va fi prea lung

nainte ca boala s devin, de asemenea, o problem major n rile

subdezvoltate, unde

Partea n vrst a populaiei este, de asemenea, n cretere.