Insulina Si Tratamentul Cu Insulina

IOAN A.
VERE{IU NICOLAE HNCU GABRIELA ROMAN
INSULINA SI,
TRATAMENTUL CU INSULIN
Prof. univ. dr. Nicolae Hncu
Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj
Catedra de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice
Conf. univ. dr. Ioan Andrei Vereiu

ef lucrri dr. Gabriela Roman

Psiholog Mirela Pop

Spitalul Clinic Judeean Cluj
Centrul Clinic de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice
Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei

IOAN A. VEREIU
INSULINA I TRATAMENTUL CU INSULIN / Ioan A. Vereiu
Cluj-Napoca, Echinox, 2004
ISBN 9738298-43-1
IOAN A. VERE{IU NICOLAE HNCU GABRIELA ROMAN
INSULINA
SI
, TRATAMENTUL CU INSULIN
COLABORATOR
Psiholog
MIRELA POP
EDITURA ECHINOX
CLUJ-NAPOCA , 2004
Cules: autorii
Tehnoredactare si design: MGV Transilvania
Aprut 2004. Bun de tipar: Februarie 2004

Format: 50x70x18. Coli tipar: 14
Editura ECHINOX
C.P. 80, O.P. 1, Cluj-Napoca
E-mail: echinox@mail.dntcj.ro
ISBN 9738298-43-1
INSULINA I TRATAMENTUL CU INSULIN
Cuprins
1. Introducere................................................................................................................3
2. Insulina......................................................................................................................6
3. Fiziologia secreiei i aciunii insulinei.................................................................10
3.1. Elemente de embriogenez i morfopatologie a pancreasului endocrin......10
3.2. Biosinteza insulinei..................................................................................17
3.3. Secreia insulinei.....................................................................................18
3.4. Mecanismele de aciune a insulinei.........................................................22
3.4.1. Aspecte generale..................................................................................22
3.4.2. Receptorii pentru insulin.....................................................................22
3.4.3. Cile de semnalizare post- receptor.....................................................25
3.4.4. Ci alternative de semnalizare.............................................................27
3.4.5. Transportorii de glucoz......................................................................27
3.4.6. Efectele metabolice al aciunii insulinei................................................28
4. Glucagonul, somatostatina, amilina i factorii de cretere
insulin-like...............................................................................................................33
4.1. Glucagonul..............................................................................................33
4.2. Somatostatina .........................................................................................34
4.3. Amilina ....................................................................................................34
4.3. Factorii de crestere insulin-like ...............................................................35
5. Fiziopatologia clinic a insulino-deficienei .........................................................37
6. Fiziopatologia clinic a insulino-rezistenei ........................................................43
7. Preparatele farmaceutice de insulin ...................................................................46
7.1. Consideraii introductive...........................................................................46
7.2. Farmacocinetica i farmacodinamica insulinelor comerciale......................49
7.3. Insulinele prandiale (cu aciune rapid i durat scurt)..........................52
7.4. Insulinele bazale (cu aciune intermediar i lung)................................53
7.5. Amestecurile de insuline..........................................................................55
8. Strategia tratamentului cu insulin..................................................................58
8.1. Regimurile de insulinoterapie
(Prof. Dr. N. Hncu, Dr. I.A. Vereiu)........................................................58
8.2. Tehnica administrarii insulinelor ..............................................................70
8.3. Mijloace de administrare a insulinelor .....................................................72
8.4. Pstrarea insulinelor ...............................................................................74
8.5. Perfuzia subcutanat continu cu insulin
(Dr. Gabriela Roman) .................................................................................76
8.6. Tactica tratamentului cu insulin .............................................................94
8.6.1. Obiectivele glicemice ale tratamentului cu insulin .............................94
8.6.2. Etapele tratamentului cu insulin .........................................................95
8.6.3. Iniierea tratamentului cu insulin ........................................................96
8.6.4. Ajustarea dozelor de insulin ............................................................100
9. Automonitorizarea .............................................................................................109
10. Monitorizarea glicemic continu (Dr. Gabriela Roman) ................................112
1
11. Particulariti ale tratamentului cu insulin .....................................................115
11.1. Tratamentul cu insulin la copii i adolesceni ....................................115
11.2. Tratamentul cu insulin la vrstnici .....................................................116
11.3. Tratamentul cu insulin la gravide
(Dr. Gabriela Roman) ..........................................................................118
11.4. Tratamentul cu insulin pre- i intra-operator
(Dr. Gabriela Roman) ..........................................................................125
11.5. Tratamentul cu insulin n crizele hiperglicemice (acidocetoza diabetic, starea
hiperglicemic hiperosmolar)
(Dr. Gabriela Roman) ...........................................................................128
12. Strategia tratamentului cu insulin in diabetul zaharat tip 1 ........................131
13. Tratamentul cu insulin n diabetul zaharat tip 2
(Prof. Dr. N. Hncu).............................................................................................134
14. Complicaiile tratamentului cu insulin ...........................................................191
14.1. Lipodistrofia (lipoatrofia i lipohipertrofia) ............................................191
14.2. Alergia la insulin (localizat i generalizat) .......................................191
14.3. Tulburrile de refracie ........................................................................192
14.4. Edemul insulinic ..................................................................................192
14.5. Creterea n greutate ..........................................................................192
15. Hipoglicemiile la pacienii tratai cu insulin ...................................................194
16. Bariere psiho-sociale n tratamentul cu insulin
(Psiholog Mirela Pop) .........................................................................................198
17. Eficacitatea bazat pe evidene a tratamentului cu insulin .........................226
18. Probleme socio-economice n tratamentul cu insulin
(Prof. Dr. N. Hncu, Dr. I. A. Vereiu) .................................................................230
19. Anexe ..................................................................................................................237
Anexa 1 - Structura primar i teriar a insulinei ...................................237
Anexa 2 - Pachetul de insuline i administrare a lor, Novo Nordisk .......238
Anexa 3 - Pachetul de insuline i administrare a lor, Aventis ................239
Anexa 4 - Pachetul de insuline i administrare a lor, Lilly .....................240
Anexa 5 - Diverse glucometre .................................................................241
Anexa 6 - Locul de administrare al insulinelor. Lipohipertrofie ...............242
Anexa 7 - Pompa de insulin MiniMed ...................................................243
Anexa 8 - Pompa de insulin Disetronic ................................................244
Anexa 9 - Algoritmul insulinoterapiei n cetoacidoza diabetic ..............245
Anexa 10 - Algoritmul insulinoterapiei n strile
hiperglicemice hiperosmolare ................................................246
Anexa 11 - Evidene clinice n tratamentul cu insulin ................................247
Anexa 12 - Cum s nu educm pacienii cu diabet ................................263
Anexa 13 - Prof. G. Bolli ............................................................................267
2
1. INTRODUCERE
Despre tratamentul cu insulin se poate spune c reprezint caracteris-
tica cea mai specific a diabetologiei ncepnd din ianuarie 1922. Dei
descoperirea i introducerea insulinei n arsenalul terapeutic a reprezentat
unul dintre momentele cruciale, de adevarat glorie, n istoria medicinii, care a
i adus ulterior nu mai puin dect trei premii Nobel unor mari cercettori (din
pcate, primul dintre ele, cel atribuit n 1923 pentru descoperirea insulinei,
reprezint o "ran" nc deschis pentru medicina romneasc prin injustiia
fcut profesorului N.C. Paulescu, asupra creia voi reveni), acest moment a
"ridicat vlul" de pe un domeniu practic necunoscut medicinii pn atunci i
anume ngrijirea de durat a unor pacieni care i auto-administreaz (marea
majoritate) un medicament prin injecii n condiii de ambulator. n acelai timp
a devenit destul de repede evident faptul c descoperirea i administrarea
insulinei nu a asigurat dect supravieuirea imediat a pacienilor i c de fapt
reuita tratamentului depindea de o ajustare continu a dozelor- sarcin care
pentru mult timp a revenit practic numai medicului curant- precum i de capa-
citatea pacienilor de a respecta, pe termen lung, indicaiile stricte care se
interferau serios cu calitatea vieii lor. Mai mult, odat cu creterea speranei
de via a pacienilor cu diabet zaharat prin tratamentul cu insulin, medicina
se vedea confruntat cu un capitol nou, foarte puin cunoscut i anume com-
plicaiile cronice ale diabetului (E. von Jger a publicat n 1855 n "Beitrgen
zur Pathologie des Auges" ceea ce este considerat prima descriere a
retinopatiei diabetice, iar pn n 1875 T. Leber a inventariat n literatur 19
cazuri. Lui J. Rollo i se atribuie prima descriere a neuropatiei diabetice pe-
riferice n 1797 n "An Account of Two Cases of the Diabetes Mellitus", ns
aceast complicaie a fost rar diagnosticat pn dup descoperirea insulinei).
Un pesimist ar putea s spun c n cele peste opt decenii care au tre-
cut de la descoperirea insulinei nu s-au produs schimbri majore n adminis-
trarea ei. ntr-adevr, calea de administare obinuit a rmas cea subcutanat
i deci pacientul trebuie s se foloseasc n continuare de ac i de siring,
injeciile se fac de mai multe ori pe zi, hipoglicemia este un incident aproape
inevitabil i pentru prea muli nc dintre pacieni mentalitatea de bolnav cro-
nic umbrete viaa lor i a celor apropiai lor.
Optimistul are ns i el numeroase i consistente argumente atunci cnd
spune c schimbrile sunt evidente. Seringile de unic folosin, acele ultra-
fine, pen-urile, pompele de insulin, insulinele cu farmacocinetica si farmaco-
dinamica diferit i, mai nou, analogii de insulin (cu profile farmacodinamice
i mai individualizate), auto-monitorizarea, conceptul strategic al "mputerni-
cirii" pacientului (empowerment) i nu n ultimul rnd accesul la insulin (cel
puin ntr-o mare parte din rile lumii), sunt progrese incontestabile, care au
dus la o cretere vizibil a calitii vieii pacienilor i a speranei lor de via.
Probabil c este o fatalitate faptul c marile descopeririri, cum este cea a
3
insulinei, au drumul marcat de dispute de prioritate, erori flagrante sau victime
ale unor nedrepti istorice. Galen a folosit n scrierile lui termenul de diabet
fr a meniona ns faptul c termenul i aparinea contemporanului su,
Aretaeus din Cappadocia. Teoria lui Galen, conform creia diabetul este o
afeciune renal, a "rezistat" n medicin timp de mai mult de cincisprezece
secole. Faimosul Claude Bernard n-a acceptat niciodat faptul c necunos-
cutul student neam Victor Hensen a descoperit concomitent cu el glicogenul
hepatic.
Probabil c cea mai flagrant nedreptate l-a avut ns ca victim pe for-
midabilul cercettor, medic, dascl i nu n ultimul rnd, filosof, care a fost pro-
fesorul Nicolae C. Paulescu (tiu c, n abordarea acestui subiect, "subiec-
tivismul patriotic", ar putea fi un repro uor de invocat). Pentru cei care sunt
interesai n detalii recomand crile, realmente pasionante, ale profesorului I.
Pavel "The priority of N. C. Paulescu in the discovery of insulin", Ed. Academiei
R.S.R., Bucureti 1976 i "Corespondena n sprijinul prioritii lui N. C.
Paulescu n descoperirea insulinei", Ed. Academiei R.S.R., Bucureti 1986.
Acurateea tiinific cu care a descris efectele "pancreinei", este adevarat c
n condiii experimentale, la cine, n articolele publicate n 1921, a fost
recunoscut unanim i ar fi fost argumente suficiente pentru a i se atribui i lui
premiul Nobel. Este poate suficient s citez doar dou fragmente din rspun-
surile primite de profesorul Pavel la scrisorile lui: "Acordarea Premiului Nobel
pentru medicin n 1923 a fost cea mai nefericit alegere din toat istoria aces-
tor premii Lucrrile lui Paulescu au o clas mai nalt dect ale cercettorilor
canadieni" a scris profesorul Rolf Luft, preedintele de atunci al Federaiei
Internaionale de Diabet i "Dup prerea mea i Paulescu trebuia s
primeasc Premiul din pcate, nu exist nici un mecanism prin care Premiul
Nobel, odat decernat, s poat fi revocat" i-a rspuns profesorul Arne
Tiselius, membru al Institutului Nobel. Dar profesorul Paulescu a fost i este,
n istoria medicinii i tiinei romneti, mult mai mult dect un mare nedrep-
tit, iar lectura celor dou cri ale lui "Fiziologie filosofic. Instincte sociale.
Patimi i conflicte. Remedii morale" i "Noiunile de suflet i Dumnezeu n
fiziologie", reeditate la editura Anastasia n 1995 i respectiv n 1999, este un
argument mai mult dect convingtor.
De ce o carte (numai) despre tratamentul cu insulin? n literatura naio-
nal a specialitii noastre au fost scrise multe monografii remarcabile dedicate
diabetului zaharat. n cuprinsul acestora, ca i n cel al majoritii monografiilor
din literatura strin tratamentului cu insulin i revine doar o seciune, fapt de
neles dac inem cont de complexitatea ntregii problematici a diabetului
zaharat (etio-patogenie, epidemiologie, complicaii acute i cronice, tratament
dietetic, oral s.a.). Din pcate, dei n multe dintre crile de mai sus se gs-
esc multe (uneori prea multe) algoritmuri i tabele pe baza crora se fac reco-
mandri de stabilire a dozelor de insulin, transpunerea lor n practic nu este
deloc uoar. Nu rareori diabetologii cu experien i dezvolt propriile algo-
4
ritmuri, care ns au o not prea personal i sunt greu de mprtit altora.
Am constatat att "pe proprie piele", ct i din experiena de aproape zece ani
de lucru cu rezidenii, c tratamentul cu insulin reprezint nc "piatra de
ncercare" a practicii de zi cu zi a diabetologului i nu numai a lui. De altfel,
atunci cnd mi-am nceput cariera medical insulina era utilizat de psihiatri
(pentru tratamentul cu "ocuri insulinice" al unor psihoze) i de ctre interniti
pentru tratamentul "sindromului duodenal", pentru explorarea secreiei gastrice
sau pentru stimularea apetitului.
Nu am lipsa de modestie de a pretinde c pot oferi soluii acestor pro-
bleme, ns sper ca mcar unii dintre cititori (medici sau chiar pacieni) s
gseasc aici unele rspunsuri sau sugestii.
Nici un moment nu trebuie uitat faptul c tratamentul cu insulin repre-
zint doar una dintre componentele management-ului complex al pacientului
cu diabet zaharat (educaie, screening-ul pentru complicaiile cronice, abor-
darea co-morbiditii, evaluri periodice .a.) i c medicul nu trebuie s-i
epuizeze eforturile niciodat ntr-o singur direcie.
Dei introducerea unui capitol de fiziologie a secreiei i aciunii insulinei
ar putea atenua caracterul practic al crii, cred c cei care sunt interesai i de
aceste aspecte vor gsi ceea ce doresc, iar cei n criz de timp pot s-l "sar".
Este o onoare pentru mine faptul c D-l Prof. Nicolae Hncu a acceptat
colaborarea i coautoratul la aceast carte. Nu tiu ce poate fi mai reconfor-
tant profesional dect s apari pe coperta unei cri alturi de maestrul tu. De
asemenea, le mulumesc celor dou colege ale mele, d-na dr. Gabriela Roman
i d-oarei Mirela Pop pentru excelentele capitole cu care au participat la
aceast carte, remarcabile i pentru faptul c aceste capitole reflect o real
experien personal.
Nu n ultimul rnd, le sunt recunoscator d-nei dr. Monica Negrean i d-nei
Cristina Zegreanu pentru indispensabilul ajutor pe care mi l-au dat n
redactare.
Le suntem recunosctori reprezentanelor Aventis-Romnia, Lilly-Romnia,
NovoNordisk-Romnia i Romdiamed pentru generoasa i dezinteresata
susinere a editrii acestei cri.
P.S
n luna august 2003 la lista nedreptilor care au marcat destinul acestui om
aparte, Profesorul N. Paulescu, s-a mai adugat una. Dup ndelungi eforturi,
Prof. N Hncu, n numele Federaiei Romne de Diabet, Nutriie i Boli
Metabolice, a reuit includerea n calendarul Federaiei Internaionale de
Diabet (IDF) a "Premiului Paulescu", a crui prim decernare urma s aib loc
cu ocazia celui de al XVIII-lea congers al IDF de la Paris. Cu aceeai ocazie
urma s fie dezvelit i o plac comemorativ, n numele Societii Romne
de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice, la istoricul spital Hotel Dieu, unde
5
Prof. Paulescu i-a nceput cariera, alturi de Prof. Lanceraux, mentorul su.
n ajunul acestor festiviti un articol aprut ntr-un ziar parizian a readus vehe-
ment n discuie controversata activitate politic a Prof. Paulescu din deceniile
2 i 3 ale secolului trecut, fapt care a dus la anularea celor dou momente
menite s repare parial o injustiie major. Nu am nici abilitatea nici intenia de
a perora pe marginea unui subiect att de delicat cum este antisemitismul.
M-am strduit s citesc crile "nemedicale" ale Prof. Paulescu (pstrate din
fericire n fondul Bibiotecii Universitare "Lucian Blaga" din Cluj) i recunosc
faptul c ele pot fi de-a dreptul ocante pentru cititorul de astzi. Cred ns c
acestea trebuie neaprat analizate n contextul politic, istoric, social i eco-
nomic al anilor '20. Pe de alt parte ns, caracterizarea lapidar fcut
Profesorului de ctre un filosof i comentator politic contemporan nou, ca
"fascist i rasist" o consider simplist, nedreapt i prin acestea, inacceptabil.
Cineva care a definit naionalismul ca "... iubirea natural care-i leag ntre
dnii pe membrii unei naii. Baza naionalismului este familia, iar suprema
form natural e neamul... Bestial nu este naionalismul ncadrat n iubirea
social a neamului tu; bestial devine cel care rupt de aceast comunitate de
iubire, alunec n aventura revoluiilor sngeroase, mpotriva familiei i nea-
mului... " merita mult mai mult...
Alturat reproducem comentariul Prof. G. Bolli, primul deintor al premiului
IDF N. C. Paulescu decernat cu ocazia celui de al II-lea Congres al Federaiei
Romne de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice, Satu Mare, nov. 2003.
Ioan Andrei Vereiu

Ian. 2004
6
Comment about Paulescu's discovery of insulin
A few years ago I fell in love with the fascinating book by Michael Bliss "The disco-
very of Insulin". Going through the historical chapters, I was impressed by the intuition
and determination of Frederick Banting, the generous help of J.J.R. Macleod and
James Collip, whose work ultimately resulted into the formulation of a pancreatic extract
suitable for injection into humans. This resulted as the discovery of the most life
saving drug of mankind. At the time I read the Bliss' book, I had no idea of the role
played by Nicolae Paulescu in the history of discovery of insulin. Although his name
was mentioned, Bliss did not expand on the work of Paulescu considerably and I was
left with the impression that Paulescu belonged to the quite large group of people of
those who were "close to discover insulin but eventually didn't".
It has been only in November 2003 that I understood the real contribution of Nicolae
Paulescu to the discovery of insulin after reading his original paper "Recherche sur le
rle du pancras dans l'assimilation nutritive" (published in Archives Internationales de
Physiologie 17:85-103, 1921), kindly donated to me by Prof. Pierre Lefebvre from
Liege, the city where Paulescu's paper was printed on 31st August 1921. It is difficult
to express the surprise, the admiration and the enthusiasm for the experiments
described by Paulescu. It is clear that in November 1920, Paulescu already made the
"perfect" experiment where he injected a dog with diabetes (secondary to pancreatec-
tomy which he had done himself) an extract of pancreas from another dog. He shows
in a table the decrease of initial hyperglycaemia after the injection of pancreatic extract
and its subsequent rebound with time, thus proving not only the blood glucose lower-
ing effect of his extract but also the time action profile of his extract. In addition,
Paulescu has proven that the effect of the pancreatic extract is not limited to blood and
urinary glucose, but extends to ketone body metabolism and protein metabolism as
well. In other words, Paulescu has fully elucidated the key role of internal secretion of
pancreas on multiple metabolic pathways. In the same paper, Paulescu describes
several other experiments all confirmatory of the previous experiment thus proving con-
sistency of his experimental work.
Paulescu did not make his pancreatic extract available for use in humans affected by
diabetes mellitus. The Toronto group in 1922 did it. Therefore Banting and Macleod
got the Nobel Prize. Interestingly, the committee gave the prize not for the discovery of
insulin but for making it available to humans. Therefore, the question of "discovery" of
insulin is still open.
Without starting or reiterating the old dispute on the individual merits of the discovery
of insulin, I think that it is time to value the pioneering work of Paulescu who has
preceded that of Banting and his Canadian colleagues by at least one year. The scien-
tific, methodological and research approach by Paulescu to the problem of the pancre-
atic extract is impressive, and the elegance of his convincing paper simply astonishing.
I believe that Nicolae Paulescu should be recognised as the scientist who has first
demonstrated beyond any doubt the blood glucose lowering effects of a pancreatic
extract in animals (in addition to the effects on ketone body and protein metabolism).
Banting and the Toronto group remain the people who "re-discovered" insulin and made
it available for use in humans.
Prepared on 29 Dec 03 for N. Hancu

Prof. Geremia B. Bolli
Di.M.I.
University of Perugia
6*
2. INSULINA
Insulina, hormonul hipoglicemiant produs de celulele din pancreasul
endocrin, este o protein de dimensiuni relativ mici, pe care baza de date
SCOP (Structural Classification of Proteins) o ncadreaz in clasa "Proteine
mici, Grupa Insulin-like". Este format din dou lanuri polipeptidice, care
nsumeaz 51 de aminoacizi. n soluie, n funcie de concentraie i de pH, se
gsete sub form de monomeri, dimeri i hexameri, care au forma unor
cristale romboedrice. Tendina la oligomerizare produce mici variaii ale
lanurilor laterale i ale lanului central, ca rezultat al constrngerilor pe care le
impune structura cuaternar structurii teriare, ns care nu influeneaz activ-
itatea moleculei (3). Dei dup primele cercetri s-a crezut c insulina are o
greutate molecular mai mare (aprox. 12.000 daltoni), s-a constatat ulterior c
aceasta se datora oligomerizrii i c greutatea real este de 5.808 daltoni.
S-au constatat interesante asemnri structurale ale insulinei cu doua alte
polipeptide i anume relaxina i bombyxina-II, ceea ce poate oferi ocazia unor
speculaii filogenetice. Relaxina este un hormon care intervine in travaliu (pro-
duce o "relaxare" a simfizei pubiene), produce "acomodarea" uterului i influ-
eneaz motilitatea spermatozoilor. Este format din dou polipeptide cu 24 de
aminoacizi i are o structur teriara foarte asemantoare cu insulina.
Bombyxina-II a fost descoperit la viermele de mtase (Bombyx mori) ca un
peptid de origine cerebral care produce reducerea concentraiei trehalozei
(principalul glucid la aceast specie) n hemolimf i induce meioza in ovar.
Similitudinea structural cu insulina este de 50% pentru lanul A i de 32%
pentru lanul B i este primul polipeptid insulin-like descris la nevertebrate (4).
Structura primar a insulinei (anexa 1) a fost descris n 1955 de ctre F.
Sanger (Premiul Nobel n 1959)(3).
Molecula de insulin este format din dou lanuri polipeptidice, lanul A acid
(fig.2.2), format din 21 de aminoacizi i lanul B, bazic (fig.2.3), format din 30
de aminoacizi.
Cele dou lanuri sunt unite prin dou puni disulfidice, Cis A 7 - Cis B 7 i
Cis A 20 - Cis B 19, iar lanul A mai are o punte disulfidic "intern" Cis A 6 -
Cis A 11. Lanul A este o strucur aparent compact n jurul creia este nfu-
rat lanul B. n tabelul 2.1 sunt redate diferenele n structura primar a insu-
linei la mai multe mamifere.
Tabelul 2.1. Diferenele n structura primar a insulinei la

mai multe mamifere.
7
Monomerul de insulin este o structur globular cu un "nucleu" hidrofob i
o manta format n principal din aminoacizi polari ns avnd i dou zone
hidrofobe care n cursul dimerizrii i hexamerizrii sunt acoperite.
Insulina folosit iniial era n stare amorf, pn n 1925 cnd Abel a reuit
pentru prima dat cristalizarea insulinei, iar nou ani mai trziu Scott a
descoperit faptul c cristalele romboedrice sunt complexe de Zn-insulin.
Analiza cristalelor cu raze X s-a fcut iniial cu o rezoluie de 2,8 (Hodgkin
1969) ajungndu-se apoi pn la 1,1 (1981). Hexamerul de insulin este for-
mat din asamblarea a trei dimeri de insulin n jurul a doi ioni de Zn, situai la
o distan de 17 , n direct relaie cu His B 10 din fiecare dimer.
Lanul A are dou regiuni anti-paralele care formeaz un alfa-helix imper-
fect, stabilizate prin legtura disulfidic intern, iar cele dou extremiti,
-COOH i NH2 sunt situate n acelai plan. Lanul B are de asemenea o con-
formaie de alfa-helix, iar la nivelul glicinelor din poziiile B20 i B23 se produce
rsucirea acestuia n sens invers ceea ce i confer aspectul literei V. Legtura
disulfidic A7-B7 este situat la suprafaa moleculei, iar legtura A20-B19 face
parte din nucleul hidrofob (3).
La pH neutru i la concentraii fiziologice (aprox 1ng/ml) insulina este dis-
tribuit sub form de monomeri (forma activ a hormonului), pentru ca la con-
centraii mai mari s formeze dimeri, iar n prezena Zn s se produc
asocierea n hexameri. Formarea dimerilor este mediat de interaciunile
hidrofobe dintre mai muli aminoacizi din lanul B, care formeaz i legturi de
hidrogen cu aceiai regiune (B24-B26) din molecula vecin.
Conformaia monomerului de insulin poate avea variaii de la un cristal la
altul (Derewenda et al cit de 3) datorate n primul rnd captului NH2 al lanu-
lui B. Acesta poate avea dou conformaii exterme, starea "T" n care acest
capt al lanului B este desfurat i starea "R" n care captul NH2 este o
extensie a lanului B. Relevana acestor modificri conformaionale nu este
nc clar (Nagawa i Tager 1991).
Analiza cristalografic a monomerului nativ de insulin este imposibil
datorit faptului c la concentraii necesare formrii cristalelor insulina este
ntotdeauna dimerizat. Conformaia moleculei de insulin care se regsete
practic n toate cristalele, i deci i n circulaia sanguin, este cea din dimerul
simetric (molecula 2, conform conveniei din China, fa de molecula 1, din
dimerul asimetric).
Hexamerul de insulin este toroidal i foarte stabil. Granulele secretorii
mature din celulele -pancreatice conin arii dense de aprox 50 diametru, cu
o conformaie asemntoare cu a cristalului hexameric de insulin. S-a propus
8
astfel c hexamerul cu doi ioni de Zn este forma de depozitare a insulinei,
aceast form rspunznd att criteriului de eficien a depozitrii i ferind n
acelai timp insulina de aciunea enzimelor proteolitice (Blundell et al 1972).
Studii ulterioare (prin rezonan magnetic nuclear) au demonstrat faptul c
hexamerul 2 Zn-insulin mai conine un locus, n centrul hexamerului, n care
este legat un ion de Ca, care are de asemenea un efect stabilizator.
Fenolul este folosit ca i conservant n preparatele comerciale de insulin
(0,2%) i poate uneori s transforme cristalele romboedrice n structuri mono-
ciclice (prin "desfurarea" lanurilor B).
La concentraii de 10 ori mai mari ale Zn dect cele necesare cristalizrii
insulinei i cnd n locul fosfatului se folosete acetatul ca soluie tampon, pro-
dusul devine insolubil la pH de 7,4. Cu aceast tehnologie au fost produse
dou insuline cu efect prelungit, insulina "Ultralente", forma cristalin i cu
efect mai ndelungat i insulina "Semilente", forma amorf cu un efect mai
scurt.
Amestecarea insulinei cu protamina, n prezena Zn, fenolului sau meta-cre-
zolului produce un precipitat. Acest precipitat a fost realizat pentru prima dat
de ctre Hagedorn i colaboratorii la Copenhaga n ncercrile de a prelungi
efectul insulinei administrat subcutan. Ei au constatat c acest precipitat,
obinut prin titrare, are o solubilitate minim la pH-ul fiziologic i faptul c n
cursul titrrii se produce un moment n care proporia este cea potrivit, pe
care Hagedorn l-a numit "izofan". Analiza chimic ulterioar a acestui precipitat
arat o proporie de doi ioni de Zn i 22 de molecule de fenol per hexamer i o
molecul de protamin la 8,5 monomeri de insulin (Derewnda et al, 1989).
Bibliografie
1.Edlund H. - "Factors controlling pancreatic cell differentiation and func-

tion", Diabetologia, 44: 1071-1079, 2001.
2.Klppel G., Gepts W., In't Veld P.A. - "Morphology of the pancreas in nor-
mal and diabetic states" in "International Textbook of Diabetes Mellitus", eds
K.G.M.M. Alberti, R.A. DeFronzo, H. Keen and P. Zimmet, John Wiley & Sons
Ltd.: 223-259, 1998.
3.Insulin. Monomers, dimers and hexamers. Principles of proteins structure
using the internet. www.bbk.ac.uk/PPS2/index.htm. Accesat in 15.01.2003.
4.Ying-Yin Cheng - Structure/Function Relationship of Insulin and Related
Hormones. www.chem.uwec.edu/Chem406/Webpages/Ying/page1. htm.
Accesat in 15.01.2003.
9
3. FIZIOLOGIA SECREIEI I ACIUNII INSULINEI
3.1. Elemente de embriogenez i morfopatologie a

pancreasului endocrin
Studiul morfologiei macro- i apoi microscopice a pancreasului a fost o pre-

ocupare a anatomitilor mult nainte de a se face vreo legtur ntre acesta i
diabetul zaharat. Spre exemplu, au trecut zeci de secole de la descrierile pan-
creasului fcute de ctre "coala hippocratic" i pn la descrierea "diabetu-
lui pancreatic" de ctre von Mehring i Minkowski i au trecut mai mult de 50
de ani de la descoperirea insulelor, care-i poart numele, de ctre Paul
Langerhans, pn la recunoaterea rolului lor n secreia endocrin a pan-
creasului. Oarecum la fel, dei embriogeneza pancreasului era relativ bine
cunoscut, primele cercetri datnd din 60, progresele fcute n ultimul dece-
niu n genetic ncep abia acum s dezvluie mecanismele moleculare ale
diferenierii, proliferrii, dezvoltrii funciilor specifice i supravieuirii celulelor
pancreatice. Dei ar putea s par ca innd de domeniul cercetrii zise fun-
damentale, i deci avnd un interes "limitat" pentru practicieni, pe cunoaterea
acestor mecanisme se bazeaz conceptul de "plasticitate" a pancreasului, cu
importante implicaii etio-patogenetice i terapeutice.
La ora actual eforturile cercettorilor sunt concentrate n direcia
identificrii (1):
- celulelor stem i a celulelor progenitoare pancreatice, capabile de
auto-regenerare i de difereniere specific;
- semnalelor care genereaz proliferarea anumitor celule progenitoare
pancreatice specifice;
- semnalelor de "instruire" care induc diferenierea celulelor stem i/sau a
celulelor progenitoare n celule -pancreatice, capabile s secrete n mod
fiziologic insulina.
Embriogeneza pancreasului ncepe n sptmnile 4-5 prin formarea celor
doi muguri pancreatici, ventral i dorsal, din celulele endodermale ale epiteliu-
lui intestinului primitiv (2). n spt. a 7-a se produce fuziunea celor doi muguri,
care vor forma capul i, respectiv, corpul i coada pancreasului. Din spt. 8-9
pot fi identificate deja toate cele patru tipuri de celule endocrine (dispersate i
nereunite nc n insule Langerhans), iar din spt. 10-12 sunt prezente i struc-
turile acinare exocrine (cu granule de zimogeni). Semnalele de iniiere a "pro-
gramului pancreatic" au ca int reprimarea unei familii de gene (hh) respon-
sabile de dezvoltarea intestinului. Aceste semnale sunt activina- B i factorul
de cretere a fibroblatilor (FGF) secretate de ctre notocord, cel puin pentru
mugurele dorsal (1). n tranziia de la endoderm la structurile pancreatice inter-
vin mai muli factori de transcripie, dintre care doar o parte sunt cunoscui
(pdx-1, p-48, pax-4, pax-6, beta 2, Nkx 2.2, Nkx 6.1) (3) (fig. 3.1)
10
Fig 3.1. Factorii de transcripie care intervin n formarea
structurilor pancreatice (3).
Fig. 3.1 Etapele diferenierii celulelor pancreatice (p48, pax6, ipf1/pdx1,

Nkx2.2, Nkx6.1 = factori de transcripie, E = ziua de via embrionar, P1 =
prima zi post-natal) (3,4)
O parte dintre factorii de transcripie intervin i n dezvoltarea sistemului ner-

vos, ntre acetia i mugurii pancreatici, fiind o strns relaie de vecintate n
primele faze ale embriogenezei (3) Exist i alte similariti ntre embriogeneza
celulelor pancreatice endocrine i neurogenez (2, 4). De altfel, n evoluia filo-
genetic, peptide nrudite cu insulina se gsesc n neuronii gigani ai sistemu-
lui nervos al nevertebratelor i sunt implicate n procesul de cretere, pentru
ca apoi aceste peptide s fie prezente n celule endocrine dispersate n canalul
alimentar, iar insulele Langerhans s apar abia la vertebratele primitive (2).
Unele caracteristici electrofiziologice ale celulelor mature mai sunt prezente
doar la nivelul neuronilor (Dean P.M., Matthews E.K., 1970, cit de 2).
Factorul de transcripie Ipf1/Pdx1 (insulin promoter factor1/pancreatic duo-
denal homeobox factor 1) este necesar i ulterior, pentru a menine fenotipul
caracteristic celulei , (printre altele, secreia de insulin i expresia trans-
portorului de glucoza GLUT 2). Este de menionat faptul c n patru dintre cele
cinci tipuri de diabet zaharat de maturitate cu debut la tineri (MODY), sub-
stratul genetic corespunde unor factori de transcripie i, de asemenea, mai
muli factori de transcripie par a fi implicai n patogeneza diabetului zaharat
tip 2 (5).
11
Aa-zisa "plasticitate" a pancreasului endocrin se definete ca fiind capaci-
tatea acestuia de a-i adapta masa de celule n vederea asigurrii home-
ostaziei glicemice optime (6). Aceast caracteristic a fost observat att n
condiii fiziologice (sarcina), ct i patologice (obezitate, diabet) i ea se rea-
lizeaz printr-un echilibru dinamic ntre creterea masei de celule (prin repli-
care i neogenez) i scderea ei (n principal prin apoptoz). Fig. 3.2.
Fig. 3.2. Mecanismele prin care se realizeaz plasticitatea i

meninerea masei de celule -pancreatice.
Aa cum se vede din figura de mai sus, masa de celule existent la un

moment dat este heterogen din punct de vedere al capacitii de dife-
reniere/proliferare. Masa de celule senescente, dei i-a pierdut capacitatea
de difereniere, continu s fie funcionala pentru o lung perioad, chiar dac
la parametri diferii de celulele tinere.
Al doilea grup major de mecanisme, cu efect determinant asupra
masei/funciei-celulare, sunt cele responsabile de moartea celular. Aceasta
se produce prin apoptoza i/sau necroz.
Necroza este rezultatul unei disfuncii celulare acute, care duce la creterea
rapid a volumului celulei, ruperea membranei celuare i dispersarea n spa-
iul extracelular a coninutului acesteia, fiind afectate astfel i celulele vecine i
genernd un efect chemotactic pentru celulele proinflamatoare (7). Acest
proces morfopatologic este caracteristic tipului 1 de diabet, autoimun, i este
paralel cu ceea ce a fost descris de ctre Gepts W n 1965 ca i insulit, adic
12
infiltrarea limfocitar a insulelor Langerhans i cu prezena marker-ilor circu-
lani ai agresiunii autoimune ndreptat mpotriva antigenelor celulelor.
Intensitatea procesului de distrucie a celulelor este variabil, el fiind aproape
complet la un an de la debutul diabetului, atunci cnd debutul se produce
nainte de pubertate, i mult mai atenuat cnd debutul se produce dup vr-
sta de 20 de ani. Exist deci o heterogenitate a susceptibilitii celulelor la
agresiunea inflamator/imun, produs de factori (inductori sau protectori) care
ar putea fi manipulai n scop terapeutic (7).
Apoptoza (moartea celular "programat") este un proces mult mai
complex, activ, implicnd un consum energetic i care este dirijat de sem-
nale/receptori specifici, bine conservai n evoluia filogenetic. Morfologic con-
st n condensarea cromatinei nucleare, reducerea volumului celulei i for-
marea corpilor apoptotici care sunt apoi fagocitai, prevenindu-se astfel
dispersarea coninutului celulei n interstiiu i deci amorsarea unui rspuns
inflamator/imun (8). Dac necroza este un proces caracteristic diabetului
zaharat tip 1 autoimun, apoptoza este mecanismul principal prin care se
produce reducerea masei de celule n diabetul zaharat tip 1 i - foarte
probabil - i n diabetul zaharat tip 2 (7, 8) (fig 3.3).
Fig 3.3. Mecanisme de inducere a apoptozei celulelor pancreatice.

(Chandra J et al, Diabetes, 50, 2001)
n tabelul 3.1 sunt redai civa dintre inductorii apoptozei -celulare i

efectorii acestora
13
Tabelul 3.1. Inductori ai apoptozei celulelor i efectorii acestora (7, 8)
Un alt mecanism care poate influena masa de celule [masa de celule =

volumul relativ al celulelor (% din pancreas) x masa pancreasului] existent
la un moment dat este hipertrofia acestora, indus de diveri stimuli. Ea poate
fi tranzitorie i ar putea fi deci un mod mai "economicos" de adaptare pentru
c n acest caz "plasticitatea" nu implic replicarea/neogeneza i apoptoza (6).
Pe lng mecanismele mai sus descrise, masa i funcia celulelor sunt
influenate i de mai muli factori hormonali i metabolici. (tabelul 3.2).
Tabelul 3.2. Factori hormonali i metabolici care inhib sau

stimuleaz masa/funcia celulelor (9).
14
(Abrevieri: AGL= acizi grai liberi, IL-1= interleukina 1, IFN- =interferon-,
IGF-I, IGF-II=factorii de cretere insulin-like I,II, GH= hormonul de cretere,
PRL= prolactina, PL= hormonul lactogen placentar, TGF= transforming growth
factor, HB-EGF= proteina factor de cretere epidermal-like, care leag hepari-
na, aFGF= factorul de cretere fibroblastic acid, VEGF= factorul de cretere
vascular endotelial, PDGF= factorul de cretere derivat din trombocite, HGF=
factorul de cretere hepatocitar/scatter factor, GLP-1= polipeptidul glucagon-
like 1, GIP= polipeptidul gastroinhibitor, IAPP= polipeptidul insular amiloidic
(amilina), CCK= colecistokinina, NGF= factorul de cretere nervoas, NT-3=
neurotrofina-3, Pref-1= factorul preadipocitar 1, FA-1= antigenul fetal 1, PSP=
proteina calculilor pancreatici, PTP= proteina pancreatic filiform.)
Insulele Langerhans, la adult, sunt n numr de aprox. 1 milion (reprezen-

tnd 3% din masa total a pancreasului), conin aprox. 3000 de celule
endocrine fiecare, au un diametru mediu de 140 m i sunt distribuite printre
acinii exocrini, fiind mai dense la nivelul cozii pancreasului i mult mai rare n
poriunea posterioar a regiunii cefalice (care este bogat n celule PP i
provine embriologic din mugurele pancreatic ventral) (2,10). Au un "miez" for-
mat din celule (70-80 % din masa de celule endocrine) i o "manta" format
din celulele A (care secret glucagon i constituie 15-20% din masa endo-
crina), celulele D (secret somatostatina i au o proporie relativ de 5-10%) i
celulele PP (secret polipeptidul pancreatic i au o proporie relativ de
15-25%) (2). Aceast arhitectur a insulelor precum i vascularizaia de tip
portal a acestora, n care celulele sunt dispuse n amonte, iar celelalte celule
endocrine i acinii exocrini n aval, constituie suportul morfologic al relaiilor de
tip paracrin ntre acestea i anume, efectul trofic al insulinei asupra acinilor
exocrini i supresia secreiei de glucagon de ctre insulin (ceea ce explic
atrofia pancreasului exocrin i lipsa supresiei secreiei de glucagon n diabetul
tip 1) (3).
Tabelul 3.3. Principalele caracteristici morfo-funcionale ale celulelor

pancreasului endocrin (2, 10).
15
Proporia
Din punct de vedere al morfopatologiei "clasice", modificrile pancreasului

n diabetul zaharat tip 1 pot fi considerate ca avnd puine elemente caracte-
ristice. "Insulita", adic infiltrarea limfo-monocitar a insulelor Langerhans
(observat nc de ctre von Mehring), este un proces distribuit neuniform, pe
aceiai seciune putnd chiar s lipseasc sau s fie prezent doar n unele
insule (de obicei aparinnd aceluiai lobul exocrin) (11). La un an de la debu-
tul diabetului tip1 se pot constata insule n care celulele lipsesc complet (n
aprox 70% dintre insule), insule cu populaia de celule intact i insule cu infil-
tratul limfo-monocitar. Se mai pot observa o moderat atrofie a pancreasului
exocrin i uneori o moderat fibroz interstiial, ambele fiind nespecifice i
inconstante. Progresele importante s-au fcut ns n ultimele dou decenii i
au fost datorate studiilor de imunohistochimie (12,13) care au relevat faptul c
celulele (nu i celulele A, D i PP) ale pacienilor cu diabet tip 1 exprim la
suprafaa lor molecule din clasa II a complexului major de histocompatibilitate
HLA (98% dintre aceti pacieni au alelele DR3 i/sau DR4), dei acestea nu
sunt prezente n mod normal la suprafaa celulelor endocrine. Aceast modifi-
care transform celulele n celule care pot prezenta autoantigeni sau
autoantigeni modificai limfocitelor T-helper autoreactive (care, secretnd
diverse citokine, activeaz prin mecanisme paracrine macrofagele i
limfocitele T citotoxice), devenind astfel inte ale unui proces de agresiune
autoimun prin inducerea apoptozei sau a necrozei acestora. Aceleai modi-
ficri, dar de intensitate mai redus au fost descrise i n diabetul autoimun cu
debut tardiv (LADA) (2).
n ceea ce privete morfopatologia pancreasului n diabetul zaharat tip 2,
variaiile cantitative privind numrul, volumul i coninutul n granule secretorii
ale celulelor endocrine, constatate n diverse studii, nu pot fi considerate ca i
caracteristice, probele studiate provenind de la loturi inomogene ca vrst,
vechime a diabetului, indice de mas corporal. Relativ caracteristic este
ns aa zisa "amiloidoza" insular (remarcat de Opie E.L n 1900), datorat
depunerii extracelulare, strict limitat la nivelul insulelor care conin celule , a
unui material amorf care s-a dovedit a fi format dintr-un polipeptid fibrilar de-
numit "polipeptidul insular amiloid" sau "amilina". Acest polipeptid este prezent
i n granulele secretorii ale celulelor i face parte din familia calcitoninei
16
(care mai include polipeptidul nrudit cu gena calcitoninei, CGRP i
adrenomedulina) (14, 15, 16). Dac ntre cantitatea de amilin insular i vr-
sta pacienilor cu diabet zaharat tip 2 s-a constatat o relaie direct proporio-
nal, mai puin clare sunt relaiile cu vechimea diabetului i severitatea aces-
tuia (2). Cel puin n studii experimentale, s-a constatat faptul c depunerea de amilin
este uniform i severitatea ei se coreleaz invers cu masa de celule , i (17).
3.2. Biosinteza insulinei

Biosinteza insulinei se desfoar dup modelul de acum destul de bine
cunoscut al sintezei hormonilor polipeptidici. De altfel, celula dispune de
organitele specifice acestui scop i anume un reticul endoplasmic rugos abun-
dent i granule secretorii. Semnalul inductor (glucoza), acionnd la nivelul
regiunii promotoare a genei proinsulinei, situat pe braul lung al cromozomu-
lui 11, iniiaz sinteza de ARN mesager i transcripia preproinsulinei (un pro-
hormon cu 110 aminoacizi), care apoi este translatat la nivelul reticulului
endoplasmic rugos i scindat n proinsulin. Aceasta la rndul ei, este trans-
portat n aparatul Golgi, care are un mediu bogat n Zn i Ca i unde se
formeaz granulele de secreie imature. n interiorul acestor granule proinsuli-
na este scindat, de ctre endopeptidazele legate de membran, n produi de
scindare succesiv (proinsulin scindat la nivelul aminoacizilor 65,66 i proin-
sulin scindat la nivelul aminoacizilor 32,33, din care apoi sunt ndeprtai
aminoacizii adiaceni locului de scindare), pentru ca n final s rmn insuli-
na i peptidul C (conecting peptide) (fig 3.4).
Fig. 3.4. Procesarea proinsulinei

Granulele care conin cristale de insulin (hexameri avnd n centru un atom
Lanul A
Lanul B
Lanul A
Lanul B
17
de Zn) sunt numite granule mature. Cristalizarea hexameric a insulinei are
probabil scopul de a stabiliza moleculele i de a stopa aciunea peptidazelor.
Aceste granule pot rmne n compartimentul de depozitare a insulinei, pot fi
absorbite n granule mai mari unde insulina este degradat prin crinofagie, sau
secretate prin exocitoz. ntreg acest proces de biosintez dureaz aprox
dou ore (din care 5-10 min revin transcripiei i scindrii preproinsulinei n
proinsulin, 30 min formrii granulelor secretorii imature i aprox. 60 min.
scindrii proinsulinei n insulin i peptid C).
Pragul de concentraie al glucozei care stimuleaz sinteza proinsulinei, este
mai mic dect cel necesar secreiei insulinei, ceea ce, n condiii fiziologice,
previne depleia complet de insulin a celulelor (18). Stimularea sintezei de
proinsulin de ctre glucoz i ali secretagogi depinde de capacitatea celulei
de a genera ATP, iar cuplarea stimulului metabolic cu biosinteza este asigu-
rat de creterea concentraiei intracelulare de K.
Studierea mutaiilor naturale i a celor induse artificial ale moleculei de
insulin au contribuit la elucidarea unor aspecte ale biosintezei i aciunii aces-
teia (19). Au fost identificate cteva familii n care unii membrii aveau o mutaie
punctiform n gena insulinei, ceea ce genera molecule de insulin modificate
ca structur primar (Val-A3 era nlocuit cu Leu, Phe-B24 nlocuit cu Ser i
Phe-B25 nlocuit cu Leu), care au o imunoreactivitate practic identic cu
insulina normal, ns cu o capacitate de legare de receptori mult redus.
Indivizii cu aceast mutaie, transmis autosomal dominant, au forme uoare
de diabet sau scdere a toleranei la glucoz. Fiind heterozigoi, aceti pacieni
secret i molecule normale de insulin ns au o hiperinsulinemie evident
datorit remanenei prelungite n circulaie a moleculelor de insulin anormal.
A fost de asemenea descris la membrii ctorva familii cu hiperproinsulinemie
asimptomatic o mutaie n molecula de proinsulin (Arg-65 nlocuit cu His)
care altereaz procesarea intra -celular a acesteia (nerecunoaterea locu-
lui de clivare a lanului A de peptidul C).
3.3. Secreia insulinei

Procesul de biosintez a insulinei se ncheie cu formarea granulelor secre-
torii mature care conin insulina biologic activ. Fiecare celul conine
aproximativ 13,000 de granule secretorii (20). Calea principal de eliberare a
insulinei din celulele n spaiul interstiial este exocitoza Ca2+-dependent a
granulelor secretorii. Studii efectuate n ultimul deceniu au reuit s descifreze
mai multe dintre complexele evenimente ale procesului pre- i post-exocitotic
n celulele endocrine (21).
Stimulul fiziologic al secreiei de insulin, glucoza, produce la concentraii n
domeniul normalului, oscilaii ale potenialului de membran ntre platouri de
depolarizare (peste care se suprapun secvene de poteniale de aciune) i
intervale inactive de repolarizare (22), care sunt consecina unor oscilaii ale
18
concentraiei intracelulare a Ca2+ i care se materializeaz n secreia pulsato-
rie a insulinei. Activitatea electric a celulelor este liniar dependent de con-
centraia glucozei i atunci cnd aceasta depete aprox 360 mg/dl descr-
carea potenialelor de aciune devine practic continu.
La nivelul membranei celulelor au fost identificate cel puin 10-20 de tipuri
de canale ionice dintre care cele mai importante n secreia insulinei sunt
canalele de K+-ATP dependente i canalele de Ca2+ dependente de voltaj.
Canalele de K+-ATP dependente sunt spontan deschise la concentraii mici ale
glucozei i prin efluxul ionilor pozitivi de K+ se menine electronegativitatea
intracelular caracteristic potenialului de repaus. Ptrunderea glucozei n
celulele , prin intermediul transortorilor GLUT 2 i apoi glicoliza genereaz
creterea concentraiei de ATP (i scderea celei de ADP) ceea ce are ca o
prim consecin nchiderea canalelor de K+-ATP dependente scderea elec-
tronegativitii intracelulare, deschiderea canalelor de Ca2+ dependente de
voltaj i influxul ionilor de Ca2+ i declanarea depolarizrii. ATP-ul acioneaz
ca i un blocant al canalelor de K+ n timp ce Mg-ADP produce deschiderea
acestora. Celula depolarizat mai poate rspunde i la ali stimuli electro-
genici cum este arginina care are o molecul puternic electropozitiv i care
are un efect minor asupra secreiei de insulina la concentraii mici ale
glucozei ns acest efect devine major la concetraii mari ale glucozei, atunci
cnd canalele de K+ sunt complet nchise (23) (fig 3.5)
Fig 3.5. Modificrile electrofiziologice produse de stimularea

celulei . (23)
19
Canalul de K+ (inwardly - rectifying potassium channel) este format din patru
subuniti i exist dou tipuri de astfel de canale: Kir 6.1 i Kir 6.2. Primul este
prezent n celulele musculare netede vasculare i n astrocite i are caracte-
ristici diferite fa de cel de al doilea, care este prezent n majoritatea celulelor.
Fiecare canal de K+-ATP dependent este asociat cu un receptor pentru sul-
fonilureice (SUR), structur polipeptidic complex care face parte din familia
transportorilor numii "caseta care leag ATP "(ATP binding casette ABC). (fig
3.6)
Fig. 3.6. Topologia membranar a Kir6.2 i SUR1 (23).
Legarea / hidroliza nucleotidelor
S-au descris dou tipuri de astfel de receptori: SUR1, prezeni n celulele

i pancreatice, n celulele intestinale care secret GLP-1 i n neuroni, i
SUR2, cu dou subtipuri SUR2A, prezeni n musculatura scheletic i car-
diac, i SUR2B n celulele musculare netede.
Grodsky i col au demonstrat cu mai mult de 30 de ani n urm
(Endocrinolgy, 1968) faptul c secreia de insulin se desfoar bifazic, cu o
prim faz de secreie rapid (care dureaz 5-10 min), urmat de o faz de
secreie mai lent ns susinut n timp (cteva ore). Faza rapid de secreie
poate fi indus, alturi de glucoz, i de ali stimuli cum sunt sulfonilureicele,
ns pentru faza de secreie lent este necesar un stimul metabolic (ex
glucoza, aminoacizi).
Msurarea capacitantei membranei celulare (direct proporional cu
20
suprafaa acesteia) este metoda care a permis monitorizarea cu o foarte bun
rezoluie temporal (aprox 1 ms) a dinamicii traficului granulelor secretorii (24).
Alipirea membranei granulelor secretorii de membrana celular i deschiderea
porului de secreie produce o cretere a suprafeei acesteia din urm i astfel
o modificare a capacitanei care poate fi nregistrat.
O familie de proteine denumite SNAP (soluble NSF attachement protein,
NSF= N-ethylmaleimide sensitive fusion protein), este implicat n fuziunea
membranelor. Cele mai importante dintre acestea sunt syntaxina i SNAP-25,
aparinnd membranei celulare i synaptobrevina, care ine de membrana
granulelor secretorii. Acestea produc fuziunea membranelor dup modelul
unui fermoar (22). Aceste proteine, alturi probabil de proteine din familia
synaptotagminelor ar putea juca rolul de senzori pentru ionii de Ca2+. Un alt
grup de proteine care leag GTP, proteinele Rab, au de asemenea un rol
important n secreie, acionnd ca i "frne" ale acestui proces (25). n condiii
experimentale lipsa acestor proteine produce scderea toleranei la glucoz.
Din punct de vedere funcional dar i spaial pool-ul de granule secretorii
este format din mai multe compartimente. Imediat sub membrana celular sunt
situate granulele care constituie compartimentul gata pregtit pentru secreie
(readly-releasable pool). Aceste granule pot fi secretate imediat, fr nici o
pregtire (priming) prealabil. Un al doilea compartiment cuprinde granule
situate n apropierea primului (la o distan de aprox un diametru al granulelor)
care pentru a putea fi secretate necesit "pregtire". n timp ce secreia gra-
nulelor din primul compartiment nu necesit consum energetic, exocitoza celor
din al doilea compartiment este ATP-dependent (22). Proteinele SNARE nu
intervin numai n fuziunea membranelor, ci ele au i importantul rol de a
direciona influxul de ioni de Ca2+ spre zonele membranei plasmatice vecine cu
granulele secretorii.
Dup golirea, prin stimulare, a compartimentului "gata pentru secreie"
capacitatea de secreie se restabilete treptat pe parcursul a aprox 1,5 min
necesare reumplerii acestuia din compartimentul imediat vecin (22). Un al
treilea compartiment este format din granulele secretorii situate n citoplasm
i care parcurg traseul spre membrana celular prin micri saltatorii sau prin
difuziune lent, prin reeaua microtubular, n care un rol major l au kinesi-
nele ATP-dependente. n condiii experimentale, distrugerea reelei microtubu-
lare cu vincristin produce o reducere cu peste 50% a secreiei de insulin
indus de glucoz (26). Aceast reducere se coreleaz cu o scdere cu 85%
a micarilor saltatorii ale granulelor (22).
Reglarea metabolic a secreiei insulinei de ctre glucoz este mediat de
modificrile n concentraia K+ n spaiul sub-membranar. Modificrile concen-
traiei ADP i ATP "pregtesc" granulele pentru secreie prin modificarea pH-
ului intragranular. Odat produs exocitoza membranele granulelor secretorii
sunt endocitate printr-un proces mediat de clathrin.
Relevana pentru diabet a proceselor mai sus sumarizate este intens eva-
21
luat la ora actual. Perturbri n glicoliza sau n metabolismul oxidativ ar
putea induce modificri ale concentraiei dinamice a ADP i ATP. Polimorfismul
genelor care codific canalele de Ca2+ sau alte proteine care particip la exo-
citoz ar putea fi diabetogen. Polimorfismul unei singure nucleotide din gena
care codifica syntaxina s-a dovedit a se asocia cu vrsta de debut i necesarul
de insulin la pacienii cu diabet tip 2 (27). Nu n ultimul rnd, acizii grai liberi,
a cror concentraie n sngele portal este crescut la pacienii cu diabet i/sau
obezitate i/sau sindrom metabolic, exercit de asemenea efecte complexe
asupra secreiei de insulin. Prezena unui aport de acizi grai liberi este
necesar pentru secreia normal a insulinei. O cretere rapid a concentraiei
acestora amplific secreia de insulin indus de glucoz, prin creterea con-
centraiei de acil-CoA i stimularea unor enzime care intervin n exocitoz.
Expunerea cronic la concentraii crescute de acizi grai liberi produce acelai
efect, dar prin intermediul obezitii se reduce efectul stimulator al glucozei.
Creterea concentraiei de c-AMP are efect incretinic prin stimularea, via
lipaza hormono-sensibil din celulele , a lipolizei (28).
3.4. Mecanismele de aciune ale insulinei
3.4.1. Aspecte generale

Insulina este un hormon cu o ndelungat ontogenez, n cursul creia s-au
"rafinat" efecte metabolice multiple asupra majoritii celulelor. n urm cu mai
mult de o jumtate de secol Levine i Col (cit de 29) au emis ipoteza conform
creia insulina i exercit efectul principal, cel asupra glicemiei, prin facilitarea
transportului glucozei prin membrana celular, ipotez confirmat n 1971 prin
descoperirea de ctre Roth i Col a receptorilor insulinei. Ulterior au fost
descrise i unele dintre etapele post-receptor ale aciunii insulinei i n primul
rnd fosforilarea resturilor tirozinice a mai multor proteine citozolice, printre
care familia de proteine denumite "substratul receptorului de insulin" (cel mai
bine cunoscut este insulin receptor substrate-1), principalul generator de sem-
nale intracelulare, precum i efectul de stimulare a sintezei unui alt mediator
intracelular major, fosfatidilinozitolul 3-fosfat. Au rmas ns, din pcate, eveni-
mente produse de aciunea intracelular a insulinei incomplet cunoscute i de
asemenea i relevana lor pentru etio-patogeneza i tratamentul diabetului.
3.4.2. Receptorii pentru insulin

Receptorii pentru insulin sunt structuri polipeptidice complexe care se
gsesc practic n toate esuturile vertebratelor, numrul lor pe suprafaa unei
celule variind ntre 40 n cazul eritrocitelor circulante i 200.000 n cazul
adipocitelor i al hepatocitelor (30). Gena acestor receptori este localizat pe
22
braul scurt al cromozomului 19 (19p13).
Precursorii receptorilor (proreceptor) sunt clivai post-translaional n dou
subuniti, i , care se dimerizeaz i care n drumul lor spre membrana
celular sunt glicate i acilate. Receptorul matur este un heterotetramer 2-2.
Subunitile sunt situate extracelular i conin locul de legare a insulinei, n
apropierea captului NH-terminal. Subunitile sunt legate de subunitile
prin puni disulfidice noncovalente i traverseaz membrana celular, pori-
unea intracelular coninnd resturi tirozinice fosforilate distribuite n trei regiu-
ni importante: regiunea juxtamembranar, domeniul catalitic i locul de fosfo-
rilare COOH-terminal (fig. 3.7).
Fig 3.7. Receptorul de insulin. (30)

Subunitile a
Receptorul pentru insulin face parte dintr-o familie care mai include recep-
torul pentru IGF-1 i aa-numitul insulin receptor-related receptor (IRR), un
receptor "orfan" pentru care nu s-a identificat nc un ligand. Omologia struc-
turii de aminoacizi n aceast familie este de 80%.
Subunitatea a receptorului n stare liber exercit un efect inhibitor asupra
kinazelor din zona intracelular. Fiecare subunitate are dou locuri de legare
a insulinei, care odat fixat produce modificri conformaionale ale celor dou
subuniti. Regiunea transmembranar a receptorului are, se pare, rolul de a
23
stabiliza modificrile conformaionale ale subunitilor a, induse de legarea
insulinei. Legarea insulinei i modificrile conformaionale ale subunitilor a
induc activarea tirozin kinazelor, ceea ce produce autofosforilarea resturilor
tirozinice ale subunitilor intracelulare (30). Autofosforilarea resturilor
tirozinice din regiunea intramembranar a subunitii este absolut necesar
pentru legarea domeniului fosfo-tirozinic al proteinelor din substratul recep-
torului de insulin (IRS). Autofosforilarea resturilor tirozinice din zona catalitic
(aa-numita "regulatory loop") crete de 10-20 de ori activitatea kinazelor.
Mutaiile din aceast serie duc la pierderea activitii biologice a receptorului i
n final la insulinorezisten sever. Secvena aminoacizilor din aceast zon
are similitudini cu cea a altor receptori cum sunt cei pentru IGF-1, IL-4.
Regiunea COOH-terminal a subunitii are funcii mai puin bine cunos-
cute i pare a fi implicat n activitatea mitogen a receptorului (29).
Efectul major al legrii insulinei de receptorii specifici const n facilitarea
transportului transmembranar al glucozei. Acest efect este prezent ns numai
n musculatura scheletic, n adipocite i la nivelul miocardului. Pe de alt
parte ns, insulina stimuleaz sinteza proteic n toate celulele, acionnd la
nivelul genelor specifice i favoriznd preluarea aminoacizilor i sinteza lipide-
lor n esutul adipos, ficat i musculatura scheletic i inhib lipoproteinlipaza
hormonosensibil. Insulina inhib gluconeogeneza la nivelul ficatului i
rinichilor i stimuleaz transportul transmembranar al ionilor i sinteza de ADN
n practic toate esuturile (fig. 3.8).
Fig 3.8. Efectele insulinei la nivelul esuturilor periferice (29).
24
3.4.3. Cile de semnalizare postreceptor
Multitudinea de efecte produse de insulin n diverse celule poate fi expli-
cat prin activarea unor ci diferite de semnalizare post-receptor (mesageri
secundari) (29). Dou dintre aceste ci sunt mai bine cunoscute: calea recep-
tor de insulin/fosfatidilinozitol-3-kinaza (IRS/PI 3-K) i calea Ras/proteinki-
naza mitogen activat (MAPK).
Substratul receptorului pentru insulin (IRS-1) este cel mai bine caracterizat
mesager secundar. Face parte dintr-o familie de proteine care include patru
membri (IRS 1-4), care au n comun trei secvene: domeniul omolog cu pleck-
strina, domeniul legrii fosfotirozinei i domeniul legrii ansei regulatoare.
El acioneaz ca i substrat i pentru alte sisteme de receptori cum sunt cei
pentru familia IL 6 (hormonul de cretere, omostatina), IL 2 (IL 2, IL 4, IL 9, IL
13 i IL 15) i pentru interferoni (IFN a/ i IFN ?) (30). IRS conine cel puin 8
locuri de fosforilare a tiroizinei i cel puin 30 de locuri de fosforilare pentru
serin/treonin.
IRS-1 poate exercita, paradoxal, un efect inhibitor asupra receptorului de
insulin, producnd insulinoreziseten. Astfel de forme de IRS-1 au fost
extrase numai din adipocite i din celulele musculare striate (sediile insuli-
norezistenei clinice!). Factorul de necroz tumoral (TNF ) induce insuli-
norezisten prin efectul inhibitor asupra activitii tirozinkinazice a receptoru-
lui de insulin i a IRS-1 (31).
Calea IRS/PI 3-K genereaz PI 3-K, apoi activeaz alte kinaze fosfatidili-
nozitol dependente, printre care proteinkinaza C (PKC) i, n continuare, alte
kinaze cum este serin/treonin (AKT kinaza)(produs al protoomogenei AKT)
care la rndul ei acioneaz asupra glicogen sintetazei (GSK-3). PKC poate
poate fi activat i de diacilglicerol i ea activeaz la rndul ei MAPK i pro-
duce transcripia factorului NF-KB care induce sinteza de proteine.
Calea Ras/MAPK este implicat n efectul proliferator i de cretere al insu-
linei. n fig. 3.9 este redat schematic modul de producere al specificitii aciu-
nii insulinei, iar n fig. 3.10 sunt prezentate cele dou ci majore de sem-
nalizare post-receptor.
25
Fig 3.9. Efectele tisulare specifice ale insulinei (29)
Specificitatea aciunii insulinei Numrul de receptori de suprafa
Fig 3.10. Activarea cilor de semnalizare intracelular de

ctre insulin (29)
Receptorul
de insulin
26
3.4.4. Cile alternative de semnalizare
n afara modului de aciune via receptorii specifici i substratul receptorului
pentru insulin (IRS), insulina poate produce efecte directe i asupra altor
proteine membranare sau citosolice. Astfel pp120 este o glicoprotein
hepatospecific care regleaz reciclarea receptorilor pentru insulin (29).
Receptorul pentru hormonul de cretere care leag proteine i insulin (GRB-
IR) produce, sub aciunea insulinei, o atenuare a rspunsului la stimularea pe
calea clasic. Existena acestor ci diferite de semnalizare argumenteaz de
asemenea diversitatea aciunilor insulinei n diferite esuturi.
3.4.5. Transportorii de glucoz

Funcia major a insulinei, aceea de a facilita transportul transmembranar i
intracelular de glucoz, se exercit prin intermediul unor proteine complexe
ataate mambranelor celulare i membranelor organitelor celulare numite
transportori de glucoz (GLUT). Familia de proteine GLUT are opt membri.
Prototipul folosit pentru descrierea acestor proteine este GLUT 4. Acesta este
un lan polipeptidic cu 12 domenii transmembranare. Prima ans extracelular
conine locurile de glicare, iar captul COOH-terminal, intracelular, conine situl
de fosforilare i o secven aminoacidic care faciliteaz endocitoza rapid a
transportorului (29).
GLUT 1 este prezent ubiquitar i este implicat n transportul transmembra-
nar al glucozei n condiii bazale, independent de insulin. n cele mai multe
celule, aceast cale este singura prin care se produce influxul de glucoz.
GLUT 2 este exprimat mai ales de ctre celulele pancreatice i hepatocite.
El asigur un flux transmembranar constant de glucoz la glicemii fiziologice
i la nivelul celulelor asigur cuplarea stimulului glicemic cu secreia de
insulin.
GLUT 3 este prezent mai ales la nivelul sistemului nervos central i avnd
o afinitate mare pentru glucoz asigur eficiena maxim pentru captarea
glucozei la acest nivel.
GLUT 4 este majoritar n celulele insulinosensibile, adipocite, celulele
musculare netede i miocite. El este depozitat n organite specifice, veziculele
GLUT 4. Stimulul insulinic produce translocarea din aceste locuri de depo-
zitare spre membrana celular (32). Veziculele GLUT 4 parcurg patru etape
evolutive: "nmugurirea", fisiunea, "ancorarea" i fuziunea cu membrana
celular (fig. 3.11).
27
Fig. 3.11. Formarea veziculelor de GLUT 4 (29)
Mai multe proteine (mai ales din familia SNAP) regleaz aceste procese, un
rol important revenind i PI-3 kinazei.
GLUT 5 este transportorul pentru fructoz i este prezent n celulele
membranei epiteliale ale intestinului subire i n rinichi.
GLUT 6 este incomplet descris.
GLUT 7 este transportorul de glucoz la nivelul microzomilor.
GLUT 8 este modulat de insulin, ns cu funcii incomplet cunoscute.
3.4.6. Efectele metabolice ale aciunii insulinei

Insulina, ca i principalul hormon anabolizant, produce efecte asupra tutu-
ror verigilor metabolismului intermediar, detalierea acestora depind inteniile
acestui paragraf.
3.4.6.1. Efectele asupra metabolismului proteic

Primele observaii sistematice privind aciunea insulinei aupra metabolis-
mului proteic (ca i asupra corpilor cetonici) pot fi considerate ca fiind fcute
de N. Paulescu. n articolul publicat n Arch. Int. Phisiol. n 31 mai 1921 (cit de
28
33) este redat evoluia concentraiei urinare de glucoz i uree la cinele pan-
createctomizat dup administrarea extractului pancreatic. Mai trziu, n 1933,
Aschley DW i col comunic n J. Clin. Invest. observaiile privind pozitivarea
bilanului azotat la pacieni odat cu iniierea tratamentului cu insulin (cit de
34). Insulina, administrat n doze suprafiziologice, produce o reducere cu
pn 30% a proteolizei, rezultnd astfel o reducere a concentraiei plasmatice
i intracelulare a aminoacizilor. Prezena aminoacizilor eseniali este absolut
necesar pentru realizarea acestui efect al insulinei. n condiii fiziologice,
dup un prnz mixt, secreia prandial de insulin produce o cretere cu
10-20% a sintezei proteice. Insulina are deci att un efect de reducere a pro-
teolizei, ct i de cretere a sintezei proteice. La nivelul ficatului, insulina
crete viteza de sintez a albuminei o scade pe cea a fibrinogenului, a
antitrombinei III i a apolipoproteinei B-100 (34). ntr-un studiu efectuat de Asu
CJ i col (35) s-a constatat c dup expunerea la insulin, din 150 de tipuri de
mARN hepatocitare evaluate, la 11 s-a produs o cretere a concentraiei, la 2
concentraia a sczut, iar restul au rmas nemodificate. n afara acestui
mecanism de aciune, insulina poate modula i aciunea unor factori de iniiere
a sintezei proteice cum sunt IF-2 (initiation factor 2) i GEF (guanine
nucleotide exchange factor).

Unul dintre cele mai importante efecte ale insulinei este cel asupra sintezei
glicogenului, forma sub care este stocat glucoza la regnul animal. Sinteza glico-
genului este doar una dintre etapele complexe ale metabolismului hidrailor de
carbon, care mai include glicoliza, oxidarea piruvatului de ctre sistemul piruvat-
dehidrogenazei, ciclul acizilor tricarboxilici, ciclul pentozo-fosfat, gluconeogeneza
i glicogenoliza. Pe lng rolul major al acestor cicluri metabolice n generarea
energiei, glicoliza produce spre exemplu, la nivelul eritrocitelor, 2,3-difosfoglicer-
at, influennd astfel legarea oxigenului la acest nivel, iar n hepatocite metabo-
lismul hidrailor de carbon are ca i produs "secundar" glicerolul, necesar sintezei
trigliceridelor (36).
Glicogenul este un polimer intens ramificat al a-D-glucopiranozei, care se
gsete n primul rnd n hepatocite i celulele musculare scheletice, sub forma
unor granule de mrimi diferite, extramitocondrial. Glicogenina este miezul prote-
ic al glicogenului i are propreti enzimatice.
Locul major de aciune al insulinei, n sinteza glicogenului, este asupra kinazei-
3 glicogen sintazei (GSK-3), care catalizeaz fosforilarea glicogen sintazei n mai
multe locuri. Insulina activeaz AKT kinaza, pe o cale dependent de PI-3 kinaz
(29). Este posibil s existe i alte sedii de aciune ale insulinei n glicogenez, cum
este componenta proteic a glicogenului, glicogenina. Fosforilarea glicogen sin-
tazei produce inactivarea acesteia; ea poate fi produs de mai multe kinaze. Pe
de alt parte, hormoni glicogenolitici, cum este adrenalina, pot produce fosfori-
larea glicogen sintazei prin creterea concentraiei de kinaze cAMP-dependente.
29
Insulina are i importante efecte asupra metabolismului lipidelor, n primul
rnd prin efectul ei antilipolitic prin inhibarea lipoproteinlipazei hormonosensi-
bile. Aceste efect se produce prin inactivarea protein-kinazei cAMP-depen-
dente de ctre fosfodiesteraza inhibat de GMP (cGI-PDE)(29). i n acest caz
hormonii de contrareglare i produc efectul prin creterea concentraiei de
cAMP. Aa cum am amintit mai sus, insulina moduleaz i sinteza apolipopro-
teinei B, ns are efecte i asupra receptorilor pentru LDL, crescnd activitatea
acestora i implicit catabolismul LDL (37).

Un efect de asemenea major al insulinei este cel asupra cetogenezei.
Cetogeneza, surs energetic n condiii de inaniie, este suprimat odat cu
reducerea ofertei de substrat care sunt acizii grai liberi cu lan lung, produi
n exces ca urmare a lipolizei. n condiii de insulino-deficien, cetogeneza
este consecina diminurii efectului antilipolitic al insulinei i a exacerbrii efec-
tului lipolitic al hormonilor de contrareglare (38).

Transportul transmembranar al ionilor este de asemenea modulat de
insulin, la nivelul tuturor celulelor. Efectele sunt complexe, ea stimulnd pe de
o parte influxul ionilor de Na+ i efluxul celor de H+, i pe de alt parte
favoriznd efluxul Na+ i influxul de K+ (39).
Bibliografie
1. Edlund H. - "Factors controlling pancreatic cell differentiation and fun-

ction", Diabetologia, 44: 1071-1079, 2001.
2. Klppel G., Gepts W., In't Veld P.A. - "Morphology of the pancreas in
normal and diabetic states" in "International Textbook of Diabetes Mellitus" eds
K.G.M.M. Alberti, R.A. DeFronzo, H. Keen and P. Zimmet, John Wiley & Sons
Ltd.: 223-259, 1998.
3. Weir C.G., Bonner-Weir S., Sharma A. - "Regulation of insulin secre-
tion and islet cell function" in " Atlas of Diabetes" ed Kahn R.C., Science Press
Ltd, London: 2-9, 2000.
4. Edlund H. - "Developmental biology of the pancreas", Diabetes 50,
suppl 1: S5-S9, 2001.
5. Macfarlane W.M., Frayling T.M., Ellard S., et al - "Missens mutations in
the insulin promoter factor-1 gene predispose to type 2 diabetes", J. Clin.
Invest. 104: R33-R39, 1999.
6. Bonner-Weir S. - " - cell turnover. Its assessement and implications",
Diabetes 50, suppl 1: S20-S24. 2001
7. Chandra J., Zhivotovsky B., Zaitsev S. et al. - "Role of apoptosis in
30
pancreatic -cell death in diabetes", Diabetes 50, suppl 1: S44-S47.
8. Mandrup-Poulsen T., - " - Cell apoptosis. Stimuli and signaling",
Diabetes 50, suppl 1: S58-S63, 2001
9. Nielsen J.H., Galsgaard E.D., Mldrup A., Friedrichsen N.B., et al -
"Regulation of -cell mass by hormones and growth factors", Diabetes 50,
suppl 1, S25-S29: 2001.
10. Bishop E.A., Polak J.M. - "The anatomy, organization and ultrastruc-
ture of the islets of Langerhans", in "Textbook of Diabetes" eds Pickup J.,
Gareth W., Blackwell Scientific Publications:57-71, 1990.
11. Foulis A.K., Liddle C.N., Farquharson M.A. et al - "The Histopatology
of the pancreas in Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus: a 25-year
review of deaths in patients under 20 years of age in the United Kingdom",
Diabetologia, 29: 267-274, 1986.
12. Bottazzo G.F., Pujol-Borrell R., Hanafusa T., Feldman M. - "Role of
aberrant HLA-DR expression and antigen presentation in induction of
endocrine autoimmunity", Lancet, 11: 1115-1118, 1983.
13. Foulis A.K., Farquharson M.A., Hardman R. - "Aberrant expression of
Class II major histocompatibility comp;lex molecules by cells and hyperexpresion
of Class I major histocompatibility complex molecules by insulin containing islets in
Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus", Diabetologia, 30: 333-343, 1987.
14. Westermark P., Wilander E., Westermark G.T., Johnson K.H. - "Islet
amiloid polipeptid (IAPP)-like immunoreactivity in the islet -cells of type-2 dia-
betic individuals", Diabetologia, 30: 887-892, 1987.
15. Johnson K.H., O'Brien T.D., Betsholtz C., Westermark P. - "Islet amy-
loid, islet-amyloid polypeptide, and diabetes mellitus", New Engl J Med, 321:
513-518, 1989.
16. Gebre-Medhin S., Olofsson C., Mulder H. - "Islet amyloid polypeptide
in the islets of Langerhans: friend or foe?" Diabetologia, 43: 687-695, 2000.
17. Wang F., Hull L.R., Vidal J. et al - "Islet amyloid develops diffusely
throughout the pancreas before becoming severe and replacing endocrine
cells", Diabetes, 50: 2514-2520, 2001.
18. Malaisse W. J. - "Insulin biosynthesis and secretion in vitro" in
"International Textbook of Diabetes Mellitus" eds K.G.M.M. Alberti, R.A.
DeFronzo, H. Keen and P. Zimmet, John Wiley & Sons Ltd.: 261-283, 1998.
19. Pratley RE, Weyer C - The role of impaired insulin secretion in the
pathogenesis of type II diabetes mellitus. Diabetologia, 44: 929- 945, 2001.
20. Dean PM - Ultrastructural morphometry of the pancreatic -cell.
Diabetologia, 9, 115-119, 1973.
21. Steyer JA, Horstmann H, Almers W - Transport, docking and exocytosis
of single secretory granules in live chromaffin cells. Nature, 388: 474 478, 1997.
22. Rorsman P, Renstrom E - Insulin granule dynamics in pancreatic beta
cells. Diabetologia, 46: 1029-1045, 2003.
23. Gribble FM, Reinman F - Sulphonylurea action revisited: the post-
31
cloning era. Diabetologia, 46: 875-891, 2003.
24. Neher E, Marty A - Discrete changes in cell membrane capacitance
observed under conditions of enhanced secretion in bovine adrenal cromaffine
cells. Proc Natl Acad Sci USA, 79: 6712-6716, 1982.
25. Regazzi R, Ravazzola M, Iezzi M et al - Expression, localization and
functional role of small GTPase Rab3 family in insulin-secreting cells. J Cell Sci,
109: 2265-2273, 1996.
26. Bertrand G, Ishyiama N, Nenquin M et al - The elevation in glutamate
content and the amplification of insulin secretion in glucose-stimulated pancre-
atic islets are not causally related. J Biol Chem, 277: 32883-32891, 2002.
27. Tsunoda K, Snake T, Nakagawa T et al - Single nucleotide polymorfism
(D68D, T to C) in the syntaxin 1A gene correlates with age at onset and insulin
requierment in type II diabetic patients, Diabetologia, 44: 2092-2097, 2001.
28. Yaney CG, Corkey BE - Fatty acid metabolism and insulin secretion in
pancreatic beta cells. Diabetologia, 46: 1297-1312, 2003.
29. Accili D, Kanno H - The mechanisms of insulin action. In " Atlas of
Diabetes" ed Kahn R.C., Science Press Ltd, London: 17-28, 2000.
30. White MF - The insulin signalling system and IRS proteins.
Diabetologia, 40: S2-S17, 1997.
31. Hotamisligil GS, Budavari A, Donovan A et al - Inhibition of insulin
receptor signaling by TNF a-induced phosphorylation of IRS-1: a novel mecha-
nistic model for insulin resistance. Science: 665-668, 1996.
32. Kahn BB, Cushman SW - Subcellular translocation of glucose trans-
porters: role of insulin action and its perturbation in altered metabolic states.
Diabetes/Metab Rev, 1: 203-206, 1985.
33. Ionescu-Tirgoviste C - Insulina. Descoperirea medicala a secolului
apartine romnului N Paulescu. Ed Geneze, Bucuresti, 1996.
34. Volpi E, De Feo P - Effeti dellìnsulina sul metabolismo proteico
nellùomo. Il Diabete, 6: 2-19, 1994.
35. Hsu CJ, Kimball SR, Antonetti DA, Jefferson LS - Effects of insulin on
total RNA, poly (A)+RNA and mRNA in primary cultures of rat hepatocytes. Am
J Physiol, 249: E1106-E1112, 1992.
36. Seifter S, Englard S - Carbohydrate metabolism. In "Ellenberg and
Rifkin`s Diabetes Mellitus. Theory and Practice", Rifkin H, Porte D eds, 4-th ed,
Elsevier, New-York, Amsterdam, London: 1-40, 1990.
37. Mazzone T, Foster D, Chait A - In vivo stimulation of low density lipopro-
tein degradation by insulin. Diabetes, 33: 333-338, 1984.
38. Walker M, Alberti KGMM - Insulin action in vivo: Its role in the regula-
tion of ketone body metabolism. In "International Textbook of Diabetes Mellitus"
eds K.G.M.M. Alberti, R.A. DeFronzo, H. Keen and P. Zimmet, John Wiley &
Sons Ltd.: 459-466, 1998.
39. Kahn CR - New concepts in the patogenesis of dabetes mellitus. Adv
Intern Med, 41: 285-321, 1996.
32
4. GLUCAGONUL, SOMATOSTATINA I AMILINA
Avnd n vedere importantele corelaii funcionale ale acestor hormoni cu
insulina, am considerat ca oportun o prezentare concis a acestui subiect. n
cazul polipeptidului pancreatic (PP) secretat de celulele PP ale pancreasului
endocrin i de celulele intestinale i care are variaii circadiene legate de
alimentaie nu s-au descris deocamdat relaii semnificative cu secreia de
insulin.
4.1. Glucagonul
Glucagonul este un polipeptid relativ mic, cu dimensiuni apropiate de cele
ale insulinei, avnd 29 de aminoacizi. A fost izolat, purificat, descris i dozat la
intervale apropiate de insulin. O caracteristic important a acestui hormon
este o neobinuit conservare filogenetic a structurii lui primare (1).
Glucagonul provine dintr-un preprehormon a crui gen se gsete n celulele
A din pancreas i din intestinul subire (fig 4.1), prin procesarea cruia se
formeaz i GRPP (glucagon-related polypeptide), oxintomodulina (un
inhibitor al secreiei gastrice) i GLP-1 i 2 (glucagon-like peptide).
Fig 4.1. Procesarea diferit a proglucagonului n pancreas i

intestinul subire (8).
33
GLP-1 s-a dovedit a avea un important efect asupra secreiei de insulin
(stimuleaz att biosinteza ct i secreia insulinei), un efect inhibitor asupra
evacurii gastrice i asupra secreiei de glucagon, efecte pe care se bazeaz
utilizarea terapeutic n diabetul tip 1 i 2. GLP-1 este produs i la nivelul sis-
temului nervos central, iar administrarea lui intraventricular are un efect
inhibitor asupra apetitului i aportului de ap (2).
Efectul glucagonului se produce asupra unor receptori specifici care
activeaz adenilat-ciclaza i cresc astfel concentraia intracelular de cAMP.
La nivelul ficatului produce inhibarea sintezei de glicogen i stimuleaz
glicogenoliza i neoglucogeneza, crescnd astfel producia hepatic de glu-
coz. La nivelul adipocitelor stimuleaz lipoliza i implicit crete cetogeneza
hepatic (3). Eliberarea de glucagon este produs de diveri stimuli:
hipoglicemia, scderea concentraiei de acizi grai liberi, creterea concen-
traiei unor aminoacizi, descrcri adrenergice i vagale, stress-ul,
nfometarea i unele medicamente (furosemid, L-dopa, clonidina).
4.2. Somatostatina
Somatostatina (somatotropin release inhibiting factor- SRIF) este secretat
de celulele D ale pancreasului endocrin, celulele intestinale i unii neuroni.
Efectele somatostatinei sunt foarte diverse, majoritatea inhibitorii. Ea reduce
drastic secreia de insulin i glucagon, inhib secreia mai multor hormoni
intestinali (ex. gastrina, motilina), inhib secreia i aciunea hormonului soma-
totrop, poate induce senzaia de saietate, toate acestea (cu excepia efectului
inhibitor asupra secreiei insulinei) putndu-i conferi un rol terapeutic n diabet
(4). Administrarea de somatostatin s-a dovedit a atenua fenomenul "dawn" la
pacienii cu diabet tip 1, ns exacerbeaz hipoglicemia la cei cu diabet tip 2.
4.3. Amilina
Amilina (sau polipeptidul amiloidic insular) este constituentul major al
amiloidozei fibrilare care se constat n pancreasul pacienilor cu diabet tip 2
i este n acelai timp o component normal a celulelor , fiind co-secretat
mpreun cu insulina (5). Are o evident omologie structural cu calcitonin
gene-related peptide, un neuropeptid produs de celulele C ale tiroidei (6).
Polimerizarea moleculelor de amilin duce la formarea fibrilelor de amiloid. n
tabelul 4.1 sunt redate cteva dintre efectele amilinei.
34
Tabelul 4.1. Efectele amilinei.
Acumularea progresiv a fibrilelor de amiloid la pacienii cu diabet zaharat

tip 2 ar putea contribui la deteriorarea funciei celulelor . Prevenirea depo-
zitrii amiloidului insular ar putea fi una din abordrile terapeutice de viitor.
4.4. Factorii de cretere insulin-like

Factorii de cretere insulin-like 1 i 2 (IGF 1 i 2) au n primul rnd un efect
major asupra proliferrii i diferenierii celulare, dar i importante efecte meta-
bolice, asemntoare insulinei. ntre IGF 1 i 2 exist o coresponden de 65%
n ceea ce privete secvena aminoacidic i dei ambele molecule sunt
monocatenare, ele seamn cu molecula de insulin prin prezena a trei puni
disulfidice i prin faptul c pot fi identificate domeniile A, B i C (corespunz-
tor peptidului C). Factorii de cretere insulin-like se caracterizeaz printr-o
deosebit stabilitate structural filogenetic, fiind prezeni i la nevertebrate,
iar IGF-1 are o structur primar identic la porcine i bovine. Receptorii pen-
tru IGF sunt ubiquitari, iar ntre receptorul pentru IGF-1 i cel pentru insulin
exist o evident asemnare structural.
Efectele biologice IGF-1 pot fi defalcate n efecte pe termen scurt, insulin-
like i efecte pe termen lung, de inducere a proliferrii i diferenierii celulare.
La concentraii mari, insulina acioneaz i asupra receptorului IGF-1. S-au
constatat asocieri posibile ntre IGF-1 i complicaiile micro- i macrovasculare
ale diabetului zaharat i exist studii care au evaluat eficiena acestuia n trata-
mentul insulinorezistenei de tip A (7).
Bibliografie
1.Bromer WW - Chemical characteristics of glucagon. In Glucagon,

Lefebvre PJ ed, Springer, Berlin: 1-22, 1983.
2.Drucker DJ - Glucagon-like peptides. Diabetes, 47: 159-169, 1998.
3.Lefebvre PJ - Biosyntesis, secretion and action of glucagon. In
35
4.Gerich JE, - Role of growth hormone in diabetes mellitus. N Engl J Med,
310: 848-850, 1984.
5.Hartter E, Svoboda T, Ludvik B et al - Basal and stimulated plasma level
of pancreatic amylin indicate its co-secretion with insulin in humans.
Diabetologia, 34: 52-54, 1991.
6.Molina JM, Cooper GJS, Leighton B, Olefsky JM - Induction of insulin
resistance in vivo by amylin and calcitonin gene-related peptide. Diabetes, 39:
260-265, 1990.
7.Frystyk J, rskov H - IGF-I, IGF-II and IGF-binding proteins and diabetes. In
8.Bottazzo G.F., Pujol-Borrell R., Hanafusa T., Feldman M. - "Role of abe-
rrant HLA-DR expression and antigen presentation in induction of endocrine
autoimmunity", Lancet, 11: 1115-1118, 1983.
9.46. Bronfeldt KE, Gidlof RA, Wasteson A et al - Binding and biological
effects of insulin, insulin analogues and insulin-like growth factors in rat aortic
smooth muscle cells. Comparison of maximal growth promoting activities.
Diabetologia, 34: 307-313, 1991.
36
5. FIZIOPATOLOGIA CLINIC A INSULINO-DEFICIENEI
Prototipul strilor de insulino-deficien este diabetul zaharat tip 1 (DZ 1), cu
manifestarea lui extrem ceto-acidoza diabetic. n DZ 1 insulino-deficiena se
produce prin distrucia progresiv, printr-un complex mecanism imunologic, a
celulelor pancreatice. Dei debutul clinic al acestui tip de diabet are, de multe
ori, aspectul acut, el se produce abia atunci cnd peste 80-90% din masa de
celule a fost distrus, pe parcursul a mai multor luni sau ani n care se des-
foar faza preclinic, asimptomatic. Fa de acest punct de vedere "clasic",
exist n ultimii ani date experimentale care se cer confirmate i susin o
evoluie mult mai rapid a procesului de distrucie a celulelor ntr-o perioad
care precede cu puin debutul clinic (1).
Predispoziia genetic pentru DZ 1 este dovedit la ora actual (cu toate c
la 85% dintre pacieni nu se pot evidenia antecedente familiale), iar implicaia
major revine genelor antigenelor leucocitare umane (HLA)(Fig. 5.1).
Fig. 5.1. Regiunea HLA localizat pe braul scurt al cromozomului 6. (1)
S-au identificat cel puin nc 20 de locusuri crora li se poate atribui 50-

70% din transmiterea predispoziiei (2). n ceea ce privete complexul major
de histocompatibilitate (HLA, studiile epidemiologice au relevat existena aa
ziselor gene de susceptibilitate (care cresc sau modific riscul) i a genelor
"protectoare". 95% dintre pacienii cu DZ 1 sunt pozitivi pentru HLA-DR3 i/sau
DR4 n timp ce n populaia general acest genotip este prezent doar la 40%.
37
ntr-un studiu efectuat n ara noastr pe 204 familii (756 membri) frecvena
pacienilor cu DZ 1 pozitivi pentru HLA-DR3 i/sau DR4 a fost de 90%, iar la
membrii lor de familie neafectai de DZ 1 a fost de 70% (3).
n mod obinuit celulele nu exprim moleculele HLA din clasa II, ns ele
sunt prezente la declanarea procesului patologic. Moleculele din clasa II sunt
exprimate de celulele care prezint antigeni limfocitelor T, cum sunt
macrofagele i celulele dendritice. Este foarte probabil c polimorfismul genei
DQ A1 i DQ B1 poate induce modificri n secvena aminoacidic a lanului
al HLA din clasa II, ceea ce modific capacitatea lor de a accepta i prezenta
autoantigeni derivai din celulele (4). Agresiunea autoimun este substratul
a ceea ce, din punct de vedere morfopatologic, a fost descris ca "insulit",
adic prezena infiltratului inflamator limfocitar la nivelul insulelor pancreatice,
imediat dup debutul diabetului. La 1 an dup debut, insulita este rar prezen-
t, ns se constat necroza difuz a celulelor i atrofia consecutiv a
insulelor, dispersarea celulelor i i, rar, insule regenerate din epiteliul duc-
tal (1). n ultimele decenii, au fost identificai mai muli autoanticorpi, dintre care
cel mai bine descrii sunt anticorpii antiinsulari citoplasmatici (ICA), autoanticor-
pii antiinsulari de suprafa, autoanticorpi anti decarboxilaza acidului glutamic
(GAD) i autoanticorpii antiinsulin (IAA). n tabelul 5.1 este redat frecvena cu
care se deceleaz anticorpii anti-GAD n diferite forme de diabet (1).
Tabelul 5.1. Frecvena prezenei anticorpilor anti GAD
Mecanismul patogenetic prin care se realizeaz distrucia celulelor este

complex i include participarea mai multor citokine i mai ales a factorului de
necroz tumoral a (TNF ) i a interleukinei 1 (IL-1) secretate de macrofage
i a unor ageni citotoxici, cum sunt radicalii liberi de oxigen (inclusiv deficitul
de antioxidani) i oxidul nitric. Exist modele patogenice imune n care sunt
incluse i virusuri, substane chimice, proteine bacteriene i animale.
Implicaiile metabolice complexe ale insulinei fac ca i consecinele insuli-
nodeficienei s fie la fel de complexe, interesnd practic toate etapele
metabolismului intermediar i energetic. Modul n care se manifest
38
consecinele fiziopatologice ale insulinodeficienei depinde de rapiditatea
instalrii i durata acesteia.
Deficitul absolut (n DZ tip 1) sau relativ (n DZ tip 2) de insulin produce
dezechilibre metabolice acute a cror caracteristic comun este "criza hiper-
glicemic" i care se manifest sub forma cetoacidozei diabetice i/sau sub
forma strii hiperglicemice hiperosmolare. Aceste dezechilibre grave sunt pre-
cipitate cel mai frecvent de: subdozarea sau omisia tratamentului cu insulin,
infecii, debutul diabetului i evenimente vasculare (coronariene, cerebrale),
care pe lng accentuarea deficitului de insulin produc i stimularea intens
a secreiei hormonilor de contrareglare. Att n cetoacidoza diabetic, ct i n
starea hiperglicemic hiperosmolar, acest context hormonal produce "virajul"
metabolismului spre o stare de catabolism intens tradus prin glicogenoliz,
neoglucogenez, lipoliz, proteoliz i cetogenez. Dei nu ntru totul susi-
nut de argumente concrete, cea mai plauzibil explicaie a lipsei cetogenezei
n starea hiperglicemic hiperosmolar este faptul c insulinosecreia, chiar i
minim, este suficient pentru a menine inhibat lipoliza. La pacienii cu
cetoacidoz diabetic, valorile peptidului C s-au constatat a fi de 5-10 ori mai
mici dect la cei cu stri hiperglicemice hiperosmolare (5, 6).
n figura 5.2 este redat schematic patogeneza cetoacidozei diabetice i a
strii hiperglicemice hiperosmolare.
39
Fig. 5.2. Patogeneza cetoacidozei diabetice i a strii
hiperglicemice hiperosmolare (6).
Pe termen lung, consecinele insulinodeficienei i hiperglicemia consecu-

tiv sunt foarte numeroase i sunt reunite sub denumirea de complicaii micro-
("specifice") i macro-vasculare, comune att DZ tip 1, ct i DZ tip 2. Unul din-
tre mecanismele majore n producerea acestor complicaii este glicarea
macromoleculelor (7). Glicarea proteinelor este un proces continuu, care se
40
produce i n condiii fiziologice, ns care, n condiiile expunerii la hiper-
glicemie prelungit, este mult mai intens i are ca i consecin formarea n
exces a aa-ziilor produi finali de glicare avansat, care altereaz funcio-
nal i morfologic aceste proteine. Reacia de glicare este reversibil n primele
dou etape, pentru ca apoi s duc la formarea de produi stabili (fig. 5.3).
Fig. 5.3. Formarea produilor avansai de glicare din glucoz
Produi
avansai de
glicare
Metabolii
inactivi
Din punct de vedere practic, glicarea proteinelor poate fi evaluat prin

dozarea hemoglobinei glicate (mai ales) i a fructozaminei. Dozarea hemoglo-
binei glicate a revoluionat practic diabetologia actual, oferind o modalitate de
a avea o privire mult mai complet asupra unui parametru att de variabil cum
este glicemia.
Bibliografie
1. Atkinson MA - Type 1 diabetes. In "Atlas of Diabetes" ed Kahn R.C.,

Science Press Ltd, London: 45-58, 2000.
2. Rish N - Assessing the role of HLA-linked and unlinked determinants
of disease. Am J Hum Genet, 40: 1-14, 1987.
41
3. Todd J, Ionescu-Tirgoviste C, Guja C et al - Studiu privind frecvena
antigenelor HLA DR3 si DR4 la pacienii cu IDDM din Romania. Jurnalul
Roman de Diabetologie, 6: 3-5, 1998.
4. Bain CS, Mijovic CH, Barnett AH - Genetic factors in the pathogenesis
of insulin-dependent diabetes mellitus. In Textbook of diabetes, Pickup JC,
Williams G eds, Blackwell Scientific Publication: 113-121, 1990.
5. Chupin M, Charbonnel B, Chupin F - C-peptide levels in ketoacidosis and
hyperosmolar non-ketotic diabetic coma. Acta Diabetologica, 18: 123-128, 1981.
6. Kitabchi AE - Consequences of insulin deficiency. In "Atlas of
Diabetes" ed Kahn R.C., Science Press Ltd, London: 29-44, 2000.
7. Brownlee M - Glycation of macromolecules. In "International Textbook
of Diabetes Mellitus" eds K.G.M.M. Alberti, R.A. DeFronzo, H. Keen and P.
Zimmet, John Wiley & Sons Ltd.: 745-755, 1998.
42
6. FIZIOPATOLOGIA CLINIC A INSULINO-REZISTENEI
Odat cu publicarea n 1988 a articolului lui G. Reaven privind insuli-
norezistena n patologia uman (1), sensurile acestui concept fiziopatologic
au devenit mult mai complexe. Aceasta se datoreaz n primul rnd constatrii
asocierii dintre insulinorezisten i riscul cardiovascular, precum i faptului c
ea s-a dovedit un mecanism patogenetic major al DZ tip 2. Acest din urm fapt
a nceput s fie bnuit odat cu punerea la punct, la nceputul lui 1960, a
metodei de dozare a insulinemiei plasmatice i cnd s-a constatat faptul c
frecvent, la pacienii cu DZ tip 2, concentraia acesteia este crescut.n sensul
mai larg, insulinorezistena este caracterizat prin scderea ratei de preluare
mediat de insulin a glucozei la nivel celular (2).
Cu alte cuvinte, insulina, chiar secretat n exces ("compensator") nu i
produce adecvat efectele, n primul rnd asupra metabolismului glucozei, dar
i a lipidelor, la nivel celular. Insulinorezistena este un mecanism patogenetic
fundamental (iniial?) al sindromului metabolic, entitate nosologic de sine
stttoare (fig. 6.1).
Fig. 6.1. Consecinele insulinorezistenei
Insulinorezistena
Secreia inadecvat de insulin
Descrierea fiziopatologiei insulinorezistenei din sindromul metabolic

depete inteniile acestui paragraf.
O a doua categorie de situaii caracterizate de insulinorezisten este

reprezentat de:
- secreia n exces a hormonilor de contrareglare (STH, cortizol, glucagon,
catecolamine)
- anticorpii antiinsulin
- anticorpii antireceptor de insulin
Secreia n exces a hormonilor de contrareglare (acut, n hipoglicemii i
43
cronic, n patologia endocrin) produce de fapt o stimulare a proceselor meta-
bolice antagonice celor produse de insulin.
Anticorpii antiinsulin s-au dovedit a fi prezeni la majoritatea pacienilor, la
scurt timp dup iniierea insulinoterapiei, mai ales cnd aceasta se fcea cu
insulin animal. Perfecionarea metodelor iniiale de extragere i purificare a
insulinei animale (extractul acid etanolic cristalizat cu zinc) i apoi sinteza insu-
linelor cu structur primar uman a redus progresiv "agresiunea" imunolog-
ic produs de aceast molecul exogen. Coninutul n proinsulin este
criteriul actual de evaluare a puritii, ns n anii insulinoterapiei cu insuline
animale preparatele comerciale de insulin erau contaminate i cu ali hormoni
pancreatici. O evaluare efectuat la 111 pacieni cu diabet tratai cu insulin (3)
a constatat c 91% aveau anticorpi la insulin, 51% la polipeptidul pancreatic
i 14% la glucagon. Spre deosebire de insulinele comerciale de origine ani-
mal, insulinele umane produse prin tehnologia ADN recombinant au n can-
titi minime contaminai de origine bacterian sau fungic (4).
Chiar i n condiiile identitii cu insulina uman, insulinele comerciale induc
reacii imunologice datorit cii de administrare, adaosului de antiseptice, sta-
bilizatori i, mai ales n cazul celor bazale, datorit prezenei protaminei.
De cele mai multe ori anticorpii antiinsulin nu induc o insulinorezisten
manifest clinic, ns pot altera farmacocinetica insulinei prin legarea acesteia,
crearea unui rezervor suplimentar de insulin circulant i prelungirea astfel a
duratei ei de aciune (5).
Un al doilea mecanism de insulinorezisten imunologic este cel prin anti-
corpi anti-receptori de insulin. Clasic s-au descris dou tablouri clinice ale
acestui tip de rezisten la insulin: tipul A care apare la paciente tinere i se
asociaz cu hirsutism, ovar polichistic, virilism moderat, cretere precoce i
accelerat i acantosis nigricans i tipul B, la femei mai n vrst (dar i la br-
bai) la care se asociaz i alte manifestri autoimune ca hipergamaglobuline-
mia, proteinuria, nefrit cu complement sczut, leucopenie, alopecie,
hipertrofia glandelor salivare i anticorpi anti-ADN. Aceste cazuri sunt rare i
pot avea toat gama disglicemiei, de la glicemie bazal modificat la hiper-
glicemii severe, care necesit doze neobinuit de mari de insulin. Clasificarea
n tipul A i B de insulinorezisten a fost revizuit inclusiv fiziopatologic, prin
faptul c s-a constatat c aa-zisul tip A de insulinorezisten se produce de
fapt i prin anomalii genetice ale receptorilor pentru insulin (6).
Bibliografie
1. Reaven G - Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 37:

1595-1600, 1988.
2. Laakso M - Insulin resistance and cardiovascular disease. Br J
Diabetes Vasc Dis, 2: S9-S11, 2002.
3. Fitz-Patrick D, Patel YC -Antibodies to insulin, pancreatic polypeptide,
44
glucagon, and somatostatin in insulin-treated diabetics, Journal of Clinical
Endocrinology & Metabolism, 52: 948-952, 1981.
4. Heineman L, Richter B - Clinical pharmacology of human insulin.
Diabetes Care, 16, suppl 3: 90-100.
5. Olefsky MJ, Molina JM - Insulin resistance in man. In "Ellenberg and
Rifkin`s Diabetes Mellitus. Theory and Practice", Rifkin H, Porte D eds, 4-th ed,
Elsevier, New-York, Amsterdam, London: 121-153, 1990.
6. WHO. Dept of Noncommunicable Disease Surveillance - Definition,
diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Report
of a WHO consultation. Geneva, 1999.
45
7. PREPARATELE FARMACEUTICE DE INSULIN
7.1. Consideraii introductive

Nimic din ceea ce s-a petrecut n ultimii mai mult de 80 de ani n domeniul
insulinoterapiei nu a egalat importana fundamental a desfurrilor dintre
august 1921, momentul publicrii lucrrilor lui Paulescu, i 11 ianuarie 1922,
data primei injecii cu insulin fcut lui Leonard Thomson (2). Dei primul
extract de insulin administrat era impur i incomod (prin cantitate), progresul
terapeutic pe care l-a produs nu a mai fost atins n ciuda unei efervescente i
continui cercetri pentru ameliorarea medicamentului i a modului lui de
administrare. n anii urmtori primei injecii cu insulin eforturile s-au concen-
trat asupra:
- creterii maximale a gradului de puritate, n anii '80 nregistrndu-se insu-
linele monocomponent (standardul actual de puritate, care nseamn mai puin
de 10 ppm-pri pe milion contaminani)
- sintezei insulinelor cu structur primar uman, iniial prin semi-sintez
prin modificarea insulinei porcine, apoi prin biosintez prin tehnica ADN-
recombinant i apoi sinteza analogilor de insulin uman cu scopul de a
imbunti farmacocinetica insulinei umane
- ameliorrii modului de administrare a insulinei, care n ciuda progreselor
fcute rmne nefiziologic, prin administrarea ei n circulaia sistemic (sub-
cutan) i nu n cea portal. Din pcate, unul din dezideratele majore ale
insulinoterapiei, i anume obinerea confortului maxim pentru pacieni a fost
doar parial realizat, iar "insulino-fobia" rmne nc o realitate.
n tabelul 7.1 sunt redate etapele perfecionrii tratamentului cu insulin.
Tabelul 7.1. Etapele perfecionrii tratamentului cu insulin (2)
Etapa experimental 1921-1922:

- 22.06.1921 - publicarea articolelor lui Paulescu n Archives Internationales
de Physiologie (Liege)
- 06.08.1921 - Efect hipoglicemiant la ceaua Marjorie al extractului lui
Banting i Best
- sfrit de 1921 - purificarea extractului de ctre Collip
- 11.01.1922 - prima injecie cu insulin fcut lui Leonard Thompson
- martie 1922 - primii ase pacieni tratai cu insulin la Toronto General
Hospital
Etapa produciei industriale de insulin animal 1922-1928

- mai 1922 - contractul dintre Universitatea din Toronto i Eli Lilly
46
- mai 1923 - primii 600 de pacieni tratai cu insulin (British Medical Journal)
- oct. 1929 - nceperea comercializrii insulinei de ctre Eli Lilly
- 1926 - cristalizarea insulinei animale de ctre Abel
- 1928 - primul caz de rezisten la insulin (Root)
Producerea insulinelor retard 1935-1950

- 1935 - producerea insulinei protamin-zinc (Hagedorn)
- 1941 - Ulrich realizeaz asocierea dintre insulina ordinar i prota-
min-zinc insulin
- 1945 - descrierea secvenei aminoacidice a insulinei (Sanger)
- 1949 - tehnica "isofan" pentru producerea insulinei NPH (Hagedorn)
- 1950 - cristalizarea zinc-insulinelor i posibilitatea amestecrii insu-
linelor (Moller H)
Insulinele umane de semisintez i biosintez 1960-1970

- 1960 - dozarea imunologic a insulinei (Berson Yalow)
- 1961 - sinteza insulinei umane (Katzoyanis)
- 1962 - izolarea i cristalizarea insulinei umane
- 1967 - descrierea proinsulinei (Steiner)
- 1972 - constatarea imunogenicitii insulinei umane (Deckert)
- 1974 - producerea de insulin de semisintez (Ciba-Geigy)
- 1979 - primele 3 cazuri de alergie la insulin uman (Teuscher)
Insulinele animale nalt purificate - anii 1970

- 1972 - Eli Lilly: insulina "single peak"
- 1973 - Hoechst: insulinele CR i CS
- 1974 - Nordisk: insulinele SP cromatografiate
- 1974 - Novo. Insulinele monocomponent de origine porcin
- 1977 - Endopancrina: Insulinele Monopic
- 1977 - Insulinele monocomponent de origine porcin i bovin
Analogii de insulin uman - 1996 -

- 1996 - nregistrarea insulinei Lis-Pro (Humalog ) - Eli Lilly
- 1997 - nregistrarea insulinei Lis-Pro - NPL 25 (HumalogMix 25 )
Eli Lilly
- 1999 - nregistrarea insulinei Aspart (NovoRapid ) - Novo-Nordisk
- 2000 - nregistrarea insulinei Aspart-NP 30 (NovoMix 30 ) - Novo-
Nordisk
- 2001 - nregistrarea insulinei Glargin (Lantus ) - Aventis Pharma
Insulinele comerciale existente la ora actual pot fi clasificate n
funcie de:
origine:
- animale (la ora actual exclusiv porcine);
47
- umane (biosintetice, provenite de fapt din culturi de Esch coli sau
Saccharomyces cerevisiae);
- analogi de insuline umane (de fapt o "variant" a insulinelor umane);
profilul farmacocinetic i farmacodinamic de aciune:

- insuline cu aciune rapid;
- insuline cu durat scurt de aciune;
- insuline cu durat intermediar de aciune;
- insuline cu durat lung de aciune;
- insuline bifazice (amestecuri de insuline cu aciune rapid sau
durat scurt i insuline cu durat intermediar de aciune);
concentraie:
- insuline cu concentraia de 40 U/ml (folosirea lor a fost sistat
oficial n ara noastr ncepnd cu 01.01.2003);
- insuline cu concentraia de 100 U/ml (flacoane, cartue, siringi
preumplute - NovoLet, Optiset)
- insuline hiperconcentrate, 500 U/ml (pentru insulinorezistene
severe);
profilul "fiziologic" de aciune (am folosit ghilimelele pentru ca nici una

dintre insulinele comerciale, administrate subcutan, nu reproduce identic
profilul fiziologic de aciune al insulinei endogene):
- insuline prandiale;
- insuline bazale;
n tabelul 7.2. sunt redate carcteristicile farmacodinamice ale insulinelor
comerciale.
Tabelul 7.2. Caracteristicile farmacodinamice i preurile insu-

linelorfolosite n ara noastr (dec 2003)
48
7.2. Farmacocinetica i farmacodinamica
insulinelor comerciale
Farmacocinetica insulinelor evalueaz absorbia acestora de la locul de
administrare i dinamica concentraiei lor plasmatice. Aceasta se face fie prin
injectarea de insulin marcat radioactiv, de obicei cu I125, i urmrirea ratei de
dispariie a depozitului subcutan -metoda indirect- sau prin dozrile dinamice
ale insulinemiei plasmatice, metoda direct (n aceast situatie secreia endo-
gen de insulin poate influena rezultatele).
Farmacodinamica urmrete efectele metabolice (n primul rnd pe cele
asupra glicemiei) ale insulinelor. Neajunsurile pe care le-ar putea produce
hipoglicemiile i aciunea hormonilor de contrareglare au fost depite odat
cu punerea la punct a tehnicii meninerii euglicemiei prin perfuzia adaptat de
glucoz (clamp-ul euglicemic) (5, 6). Prin aceast tehnic efectul insulinei exo-
gene este evaluat indirect prin parametri cum sunt cantitatea de glucoz i rit-
mul cu care ea este administrat pentru a menine euglicemia. Dei exist un
decalaj temporal ntre dinamica concentraiilor plasmatice ale insulinei i
dinamica glicemiilor, prin aceast tehnic se poate explora i farmacocinetica
insulinelor.
49
Dei metodele de evaluare a farmacocineticii i a farmacodinamicii insu-
linelor s-au perfecionat continuu, complexitatea proceselor de absorbie i aci-
une a acestora precum i protocoalele neuniforme de studiu, explic de ce ntr-o
metaanaliz a 22 de studii (7) cu insuline umane cu aciune scurt, s-au con-
statat intervale largi de timp pentru apariia aciunii (0,08 - 0,5 ore), pentru dura-
ta aciunii maxime (0,75 - 4 ore) i pentru durata total a actiunii (4 - 12 ore).
Monomerii de insulin au tendina natural de a se asocia prin legturi non-
covalente i de a forma dimeri, tetrameri si hexameri, fenomen observat i n
granulele secretoare din celulele . i preparatele comerciale conin, ntr-o
stare de echilibru, monomeri i polimeri (75 % hexameri) de insulin. Procesul
de absorbie a insulinelor dup administrarea subcutan parcuge etapele de
dizolvare n spaiul interstitial, disociere pn la stadiul de monomeri i apoi de
difuzie prin peretele capilar (absorbia pe cale limfatic este nesemnificativ)
(8). Absorbia analogilor cu aciune rapid este accelerat prin faptul c etapa
de disociere nu mai este necesar.
Rata de absobie subcutan a insulinelor este influenat de mai muli factori:
Insulinele umane, att cele prandiale ct i cele bazale, se absorb mai
repede i au o durat de aciune mai scurt dect cele animale. Acest fapt se
datoreaz unei hidrofilii mai pronunate a primelor (7).
Volumul i concentraia insulinelor administrate sunt invers proporionale
cu viteza de absorbie (6,7,8). Insulinele cu concentraia de 100 U/ml se
absorb ns cu aceeai cinetic ca i cele cu concentraia de 40 U/ml, datorit
faptului c se administreaz n volume proporional mai mici.
Factori hemodinamici locali i calitile membranei capilare. Creterea
perfuziei sanguine n zona de administrare sau fenomenul de recrutare de noi
capilare prin expunerea la cldur, masaj local sau prin efort fizic accelereaz
absorbia. Suprafaa i permeabilitatea membranei capilare (efectul de "bari-
er" pentru moleculele de insulin care au o dimensiune de aproximativ 6000
Da) sunt, de asemenea, direct proporionale cu viteza de absorbie.
Locul de administrare. Absorbia cea mai rapid a insulinelor se produce
din esutul subcutanat abdominal (mai ales, din jumtatea superioar a regiu-
nii abdominale). Ea descrete progresiv la nivelul braelor i apoi al feselor i
coapselor. ntr-un studiu cu insulin marcat cu I125 s-a constatat faptul c rata
de diminuare a depozitului subcutan de insulin este cu 86% mai rapid la
nivelul abdomenului dect al coapsei (9). De asemenea, glicemiile postprandi-
ale sunt cu 29% mai mici dup injectare n regiunea abdominal, comparativ
cu coapsa (10). Aceast variabilitate a vitezei de absorbie a insulinelor, n
funcie de locul de administrare, argumenteaz indicaia ca insulinele prandi-
ale s fie administrate n esutul celular subcutanat abdominal (cu excepia
unei zone circulare cu un diametru de aproximativ 4-5 cm periombilical), iar
cele bazale la nivelul coapsei (n cadranul lateral care este mai bogat n esut
celular subcutanat). Rotaia locurilor de administrare, pentru a preveni lipodis-
trofia, trebuie s se fac n interiorul acelorai regiuni (5,6,8).
50
Profunzimea injeciilor este i ea direct proporional cu viteza de
absorbie. Injectarea intramuscular accelereaz absorbia i s-a constatat c
ea se poate produce, uneori, chiar i folosind ace de 8 mm, mai ales la subieci
cu indice de mas corporal mai mic i la copii (11). Printr-o tehnic de ultra-
sonografie s-a putut constata la un lot de copii c 30% dintre ei, folosind tehni-
ca lor obinuit i ace de 12,7 mm, i injectau insulina intramuscular (11).
Factorii mai sus menionai explic importanta variabilitate a famacocineticii

i farmacodinamicii insulinelor administrate subcutanat care, exprimat prin
coeficientul de variaie, este de 25% intraindividual i de 50% interindividual
(8). Aceast variabilitate a ratei de absorbie fiind mai exprimat n cazul insu-
linelor cu aciune intermediar i lung, se recomand ca modificarea dozelor
acestora s se fac la intervale de 2-5 zile (3).
Dup absorbia n circulaia general, insulinele circul liber sau legate de
anticorpi, care sunt imunglobuline din clasa Ig G, policlonale (6). Prevalena
acestor anticorpi la pacienii tratai cu insulin (a se vedea i mai sus) a sczut
progresiv odat cu creterea gradului de purificare a insulinelor, ea fiind 50-
60% la pacienii tratai cu insuline porcine monocomponent i de 44% la
pacienii tratai numai cu insuline umane (12). Imunogenicitatea insulinelor
umane este datorat, n primul rnd, preparatelor cu aciune intermediar, care
conin protamin (6,12). Legarea insulinelor de anticorpi este reversibil, ns
ea poate reduce cantitatea de insulin liber, capabil s acioneze la nivelul
receptorilor, i se poate constitui astfel un "al doilea depozit" de insulin, pe
lng cel subcutanat. Rata de njumtire a insulinei n plasm (T 1/2) este
scurt, de 3-5 minute. Distribuia insulinei se face n trei compartimente, unul
plasmatic i unul extravascular cu echilibrare rapid, i un al treilea comparti-
ment tot extravascular, cu echilibrare lent, care corespunde legrii insulinei
de receptorii specifici.
Degradarea i excreia insulinelor exogene se produce mai ales la nivelul
ficatului (60-80%) i ntr-o proporie mai mic la nivelul rinichilor (10-20%))(1).
Degradarea hepatic este mediat de receptorii de insulin. Complexele
insulin-receptor sunt internalizate i apoi degradate intracelular. La nivelul
rinichilor insulina este filtrat la nivelul glomerulilor i, parial, reabsorbit n
tubii contori proximali, unde este i degradat. n urina final se poate regsi
cel mult 1% din insulin (5, 21).
51
7.3. Insulinele prandiale
(cu aciune rapid i cu durat scurt)
Insulinele prandiale sunt cele cu durat scurt de aciune (sinonime:
regular, solubile, cristaline. n ara noastr a fost folosit o perioad i denu-
mirea de "ordinar" printr-o neinspirat traducere probabil a denumirii origi-
nale "regular") i cele cu aciune rapid (analogi de insulin uman). Aceste
insuline se injecteaz practic ntotdeauna naintea meselor, cu excepia aa
ziselor doze "corective" i de asemenea sunt singurele care se folosesc n
tratamentul crizelor hiperglicemice i pentru pompele de insulin. Ele se
injecteaz ntotdeauna n regiunea abdominal, locul n care absorbia este
cea mai rapid ns se pot injecta i intamuscular i intravenos, n urgene.
Insulinele cu durat scurt de aciune sunt soluii clare care conin insulin
cristalin, stabilizatori i antiseptice. Dup injectarea lor subcutanat au loc
procesele de disociere, dizolvare i difuzie, ceea ce face ca intervalul nece-
sar pn la apariia aciunii (50% din aciunea maxim) s fie de 30 minute
pn la o or, n cazul insulinelor umane, i de 30 minute pn la dou ore,
n cazul insulinelor animale (3). Insulinele cu durat scurt de aciune umane
se absorb mai rapid dect cele porcine datorit diferenelor din regiunea B30
(treonin n insulinele umane i alanin n cele porcine), care le fac mai
hidrofile (58).
Acest decalaj ntre momentul injectrii i cel al instalrii aciunii impune
administrarea lor cu cel puin 30 minute naintea meselor, ceea ce creeaz un
discomfort pentru pacieni. Chiar i respectnd acest interval, momentul de
aciune maxim (la 2-3 ore pentru insulinele umane i la 3-4 ore pentru cele
porcine) este mai tardiv dect cel al insulinei endogene, ceea ce explic hiper-
glicemiile postprandiale, iar durata aciunii efective (3-6 ore pentru cele umane
i 4-6 ore pentru cele porcine) se extinde peste durata creterii postprandiale
a glicemiei, ceea ce creeaz riscul hipoglicemiilor tardive. Apariia mai precoce
a efectului i durata mai scurt de aciune a insulinelor prandiale umane le
ofer acestora un avantaj cel puin teoretic fa de cele porcine (6).
Un progres semnificativ n farmacocinetica i farmacodinamica insulinelor
prandiale l-a reprezentat sinteza analogilor de insulin uman cu aciune
rapid. Ipoteza de la care s-a plecat a fost c reducerea/anihilarea tendinei
naturale a insulinelor la agregare ar putea crete viteza lor de absorbie i
scurta durata lor de aciune. Primul dintre acetia a fost insulina Lis-Pro (Eli
Lilly&Co). nregistrarea acestuia s-a fcut n anul 1996. Sinteza insulinei
lispro s-a bazat pe observaia conform creia hormonul IGF-1 (insulin-like
growth factor-1), dei are similariti de structur cu insulina, nu are tendina
la agregare. Aceast caracteristic a fost atribuit secvenei lisin-prolin n
IGF-1 fa de prolin (B28)-lisin (B29) n insulina uman. Prin inversarea
acestei succesiuni (de unde i numele de lispro) s-a obinut un analog cu o
constant de dimerizare de 300 de ori mai mic dect cea a insulinei umane
52
(12). Dei afinitatea insulinei lispro fa de receptorii IGF-1 este cu 50% mai
mare dect a insulinei umane, in vitro nu s-au constatat diferene ntre capa-
citatea mitogen a acestora (12). Profilul farmacocinetic al insulinei lispro
este mult mai apropiat de dinamica secreiei prandiale endogene de insulin.
Debutul aciunii se produce mai repede dect n cazul insulinelor cu durat
scurt de aciune (la aproximativ 5-15 minute dup injectare), momentul de
aciune maxim este mai precoce, iar durata total a aciunii efective este
mai scurt.
Dei se absoarbe mai repede i atinge concentraii plasmatice mai pre-
coce i mai mari dect insulinele prandiale umane, efectul farmacodinamic
al insulinei lispro, evaluat prin clamp euglicemic, este similar (11). Avantajele
substituiei prandiale cu lispro, constatate n studii sistematice (12,13) sunt:
reducerea hiperglicemiilor postprandiale
reducerea frecvenei hipoglicemiilor postprandiale tardive
flexibilitate mai mare a tratamentului din punctul de vedere al pacienilor,
datorit faptului c lispro se administreaz imediat preprandial sau chiar i
postprandial (foarte important, mai ales n cazul copiilor).
Durata mai scurt de aciune a insulinei lispro impune o mai atent sub-
stituie bazal, aceasta nsemnnd, de cele mai multe ori, administrarea a
cel puin dou injecii de NPH sau nlocuirea acesteia cu glargin (5). La
pacienii cu diabet zaharat tip 1, care mai au o secreie rezidual de insulin
endogen (evaluat prin dozarea peptidului C), lispro poate acoperi eficient
intervalul interprandial (11).
n anul 2000 a fost nregistrat n ara noastr un al doilea analog de
insulin uman cu aciune rapid, insulina aspart (Novo-Nordisk S/A). La
acest analog, reducerea tendinei de agregare a monomerilor de insulin
s-a produs prin nlocuirea prolinei din poziia B28 cu acidul aspartic, care prin
electronegativitatea sa mpiedic agregarea (11). Studiile preclinice au
demonstrat faptul c eficiena hipoglicemiant a insulinei aspart este aceeai
cu a insulinelor umane prandiale, ns absorbia este de 2-3 ori mai rapid,
atinge efectul maxim mai precoce i are o durat a aciunii efective mai
scurt (14).
Adaosul de Zn, cu efect stabilizator, n cazul analogilor cu aciune rapid,
nu le modific propietile farmacocinetice (11).
7.4. Insulinele bazale

(cu durata de aciune intermediar i lung)
Caracteristica fundamental a insulinelor bazale este absorbia lor mai
lent i durata mai mare a aciunii comparativ cu insulinele prandiale.
ntrzierea absorbiei este realizat prin reducerea solubilitii lor la pH-ul
53
fiziologic, prin adaosul protaminei, n cazul insulinelor NPH, i prin adaosul
de Zn n cazul insulinelor lente.
Insulinele cu aciune intermediar sunt suspensii neomogene, tulburi, cu
tendin la precipitare. Acest precipitat trebuie resuspendat prin agitare
uoar, nainte de administrare. Resuspendarea incomplet poate produce
o variabilitate mare a aciunii acestor insuline, dup cum i agitarea prea
energic poate deteriora mecanic insulina.
Pentru profilul de aciune al insulinelor intermediare i cu durata lung, vezi
Tabelul 7.2. n general, ele ating 50% din efectul maxim la 2,5 -3 ore dup
injectare, iar la 13-16 ore mai este prezent doar 25% din acest efect (21).
Insulinele NPH i lente umane, la fel ca i cele prandiale se absorb mai
repede i au o durat de aciune mai scurt dect cele animale (15,21). Din
punct de vedere clinic, ns, diferenele sunt minime (22). De asemenea, n
studii comparative, nu s-au constatat diferene clinic semnificative ntre insu-
linele NPH i lente (16).
Locul de administrare pentru insulinele intermediare este coapsa (cadra-
nul medial), zona din care absorbia lor este cea mai nceat (17). Efortul
fizic (mersul, alergarea, dansul) poate accelera absorbia lor.
Profilul farmacocinetic al insulinelor intermediare (concentraia lor plas-
matic parcurge o curb ascendent i apoi descendent) are un dezavan-
taj pentru substituia bazal. Acest profil de aciune explic, cel puin n
parte, hipoglicemiile nocturne i hiperglicemiile matinale, mai ales atunci
cnd ele sunt administrate nainte de cin (21). Acest dezavantaj poate fi
atenuat prin administrarea lor nainte de culcare, mutndu-se astfel vrful de
aciune n a doua jumtate a nopii, n perioada de cretere a rezistenei la
aciune a insulinei i realizndu-se o insulinemie eficient matinal (21, 6, 7).
n categoria insulinelor cu durat lung de aciune intr insulina ultralent
i analogul de insulin cu durat lung Glargin (Aventis Pharma), nregistrat
la noi n ar n anul 2000. n studiile clinice s-a demonstrat c farmacodi-
namica insulinei ultralente, chiar dac diferit de cea a insulinelor intermedi-
are n unii parametri, se traduce n efecte foarte asemntoare (21,7).
Regimurile de insulino-terapie care folosesec pentru substituia bazal insuli-
na ultralent nu difer semnificativ fa de cele n care sunt folosite insulinele
NPH i lente. Efectul de vrf al insulinei ultralente este mai atenuat dect cel
al insulinelor intermediare (3), ns ea are o mare variabilitate intra i
interindividual a absorbiei (18). Substituia bazal cu insulin ultralent
uman necesit de cele mai multe ori administrarea n dou injecii (21,3,7).
ncercrile de a sintetiza un analog de insulin care s asigure o substi-
tuie bazal apropiat de cea fiziologic au fost marcate iniial de cteva ee-
curi (11). Astfel, a fost sintetizat, prin tehnica ADN recombinant, proinsulina
uman care a dovedit o aciune farmacodinamic asemntoare cu a insu-
linelor intermediare, avnd chiar o hepatospecificitate mai mare dect acestea
(15). Studiile preclinice au artat, ns, faptul c proinsulina astfel sintetizat
54
avea o mitogenicitate inacceptabil. Singurul analog cu o durat lung de aci-
une care s-a dovedit a fi i eficient i sigur, ceea ce a dus la nregistrarea lui
n Europa i SUA, este Glarginul. Acesta provine din modificarea diarginil-insu-
linei, care este un produs intermediar de scindare a proinsulinei (avnd fa de
insulin dou resturi de arginin n plus n poziiile B32 i B33), la care
asparagina din poziia A21 este substituit cu glicin, ceea ce i modific sol-
ubilitatea i i stabilizeaz structura hexameric n esutul subcutanat (18,19).
Glarginul, spre deosebire de toate celelalte preparate de insulin bazale,
este o soluie limpede, ns datorit pH-ului acid, nu poate fi amestecat cu
insulinele cu durat scurt de aciune (19). Spre deosebire de celelalte insu-
line bazale, absorbia glarginului realizeaz o curb plasmatic a concentraiei
" n platou".
Un al doilea analog cu durat lung de aciune (insulina detemir, Novo
Nordisk) este n curs de nregistrare.
7.5. Amestecurile de insulin
Amestecul insulinelor bazale i prandiale n aceeai sering a devenit o

practic frecvent ncepnd din anii 1970, odat cu realizarea compatibilitii
fizice dintre acestea (acelai pH). Avantajul major al acestor amestecuri a fost
c se reducea numrul de injecii, pstrndu-se principiul insulinizrii bazale i
prandiale.
Farmacodinamica i farmacocinetica acestor amestecuri este, n general,
foarte apropiat de cea a fiecrei insuline n parte, cu condiia ca ele s fie
administrate imediat dup aspirare n sering.
O observaie important a fost c amestecul dintre insulinele cu durat
scurt de aciune i insulinele lente (zinc-insulin) poate produce, datorit
excesului de zinc din insulinele lente, o reducere a vitezei de absorbie a insu-
linelor cu durat scurt de aciune, ntrziind apariia efectului lor. Amestecul
dintre insulinele cu durat scurt de aciune i insulinele intermediare s-a
dovedit a fi mai stabil, caracteristicile farmacocinetice i farmacodinamice ale
fiecrei insuline fiind pstrate. Acest lucru a dus la producerea pe o scar tot
mai larg a insulinelor aa-zis "premixate", care sunt amestecuri n proporii
variabile (10/90, 20/80, 30/70, 50/50), ntre insuline cu durat scurt de aci-
une i insuline NPH. ncepnd cu anul 1999, a fost produs i primul amestec
premixat dintre analogul de insulin cu aciune rapid lispro i insulina inter-
mediar NPH modificat (denumit NPL). Au fost nregistrate proporii ale
acestui amestec de 25/75 i 50/50 (prima cifr este proporia de insulin
lispro).
55
n tabelul 7.3 sunt redate cteva dintre caracteristicile farmacologice
i clinice ale amestecurilor de insulin.
Bibliografie
1. Chandra J., Zhivotovsky B., Zaitsev S. et al. - "Role of apoptosis in

pancreatic -cell death in diabetes", Diabetes 50, suppl 1: S44-S47.
2. Grandmottet P, Bechtel P, Petiteau PY et al - Aspects actuels de
lìnsulinotherapie. Terapie, 38: 1-16, 1983.
3. American Diabetes Association - Medical Management of Type 1
Diabetes, 3rd ed., 1998
4. Bliss M - The history of insulin, Diabetes Care, 16, suppl.3: 4-7, 1993.
5. Brunetti P, Bolli GB - Pharmacokinetics and pharmacodynamics of
insulins: relevance to terapy of diabetes mellitus, Diabetes, Nutrition and
Metabolism, 10, 1: 24-34, 1997.
6. Frohnauer MK, Anderson JH - Lack of consistent definition of the phar-
macokinetics of human insulin (abstr), Diabets 40, suppl 1: 460A, 1991.
7. Linde B - The phramacokinetics of insulins, in Pickup JC, Williams G eds,
Textbook of Diabetes, Blackwell Scientific Publiocations, Oxford: 371-383, 1991.
8. Zinman B - Insulin regimens and strategies for IDDM, Diabetes Care,
16, suppl.3: 24-28, 1993
9. Bantle J, Neal L, Frankamp L - Effects of te anatomical region used
for insulin injections on glycemia in type 1 diabetic subjects, Diabetes Care 16:
56
1592-1597, 1993.
10. Strauss K - Insulin injection techniques, Report for the Ist International
Insulin-Injection Technique Workshop, Strasbourg, France, 1997. Practical
Diabetes International, 16, 6: 181-184, 1998.
11. Lee LW, Zinman B - From insulin to insulin analogs: progress in the
treatment of type 1 diabetes, Diabetes Reviews, 6, 2: 73-88
12. Holleman F, Hoekstra JBC - Insulin lispro. N.Engl.J.Med., 337: 176-
183, 1997
13. Jacob MAJM, Keulen ETP, Kanc K et al - Metabolic efficacy of
preprandial administration of Lys(B28) Pro(B29) human insulin analog in IDDM
patients, Diabetes Care, 20: 1279-1286, 1997
14. Mudaliar SR, Lindberg FA, Joyce M et al - Insulin Aspart (B28 Asp-
insulin): A fast acting analog of human insulin. Diabetes Care 22, 9: 1501-
1506, 1999
15. Galloway JA - New directions in drug development: mixtures, analogs
and modelling, Diabetes Care, 16, suppl.3: 16-23, 1993
16. Tunbridge FKE, Newens A, Home PD et al - Double-blind cross-over
trial of isophane (NPH)- and lente-based insulin regimens. Diabetes Care 12:
115-119, 1989
17. Bantle J, Neal L, Frankamp L - Effects of the anatomical region used
for insulin injections on glycemia in type 1 diabetic subjects, Diabetes Care 16:
1592-1597, 1993
18. Rosskamp R, Park G - Long-acting insulin analogs, Diabetes Care, 22,
suppl.2: 109-113, 1999
19. Ratner ER, Hirsh BI, Neifing LJ et al - Less hypoglicemia with insulin
glargine in intensive insulin therapy for type 1 diabetes. Diabetes Care, 23:
639-643, 2000
20. Campbell KR, White RJ - Medication for the Treatment of Diabetes.
American Diabetes Association, Alexandria VA, 2000
21. Heineman L, Richter B - Clinical pharmacology of human insulin.
Diabetes Care, 16, suppl 3: 90-100.
22. Malaisse W. J. - "Insulin biosynthesis and secretion in vitro" in
57
8. STRATEGIA TRATAMENTULUI CU INSULIN
8.1. Regimurile de insulinoterapie

Insulina este medicamentul care asigur supravieuirea pacienilor cu diabet
zaharat tip 1 i controlul glicemiilor pentru un numr semnificativ (i n
cretere) dintre pacienii cu diabet zaharat tip 2 i paciente cu diabet
gestaional.
Insulinele de care dispunem la ora actual, alturi de introducerea (ncepnd
din anii 70) i creterea accesibilitii mijloacelor de automonitorizare glicemic
i de evidenele oferite de cele dou studii majore, DCCT (pentru diabetul de
tip 1) i UKPDS (pentru diabetul de tip 2), constituie fundamentul pentru ceea
ce se poate numi "filosofia" (1) actual a tratamentului cu insulin, care
urmrind un echilibru glicemic optim, este dedicat realizrii urmtoarelor
obiective majore:
- promovarea i meninerea strii de bine, clinic i psihosocial, a
pacienilor;
- evitarea hipoglicemiilor severe, a hiperglicemilor simptomatice i a
cetoacidozei;
- promovarea creterii i dezvoltrii normale a copiilor;
- prevenirea complicaiilor micro- i macrovasculare.
Insulinosecreia fiziologic are, la nivel circadian, dou componente majore:
secreia bazal i secreia prandial, stimulat (8, 13).
Secreia bazal se desfoar interprandial, nocturn i n perioadele de
post, este de aprox. 1U/h (U = uniti internaionale, iar standardul gravimetric
actual este de 28,7 U/mg insulina) sau 0,35 U/kg/24h. Prin nregistrarea acti-
vitii electrice a celulelor s-a dovedit c secreia bazal este pulsatorie, n
"jeturi", la intervale de aprox. 10 min. Chiar dac efectul caracterului pulsator
al secreiei este minim asupra insulinemiei din circulaia sistemic, el este evi-
dent la nivelul circulaiei portale (13). Rolul major al secreiei bazale este acela
de a reduce producia hepatic de glucoz n perioadele postabsorbtive i noc-
turn, meninnd-o la nivelul necesar n primul rnd consumului cerebral
(1,9 - 2,1 mg/kg/min) (8).
Secreia prandial este declanat de ingestia caloric (mai ales de hidrai
de carbon) i duce la creteri de 5 - 10 ori ale nivelului bazal al insulinemiei. n
condiii fiziologice se secret aprox. 1,35 U pentru 12 g de hidrai de carbon i
aprox. 0,45 U pentru 100 kcal provenite din celelalte principii alimentare,
respectiv proteine i lipide (13). Secreia prandial este perfect sincronizat cu
creterea glicemiei n perioada absorbtiv i se desfoar bifazic, avnd o
faz precoce, rapid, cu o durat de aprox. 5 min, urmat de o faz tardiv,
lent, la sfritul creia, la aprox. 2 - 4 ore postprandial rata de secreie revine
la nivel bazal. Aprox. 50 % din insulina secretat prandial este extras la prima
58
trecere prin ficat.
Insulinoterapia trebuie s se bazeze pe cunoaterea secreiei fiziologice de
insulin, cu scopul reproducerii ei ct mai fidele (1). Din acest motiv, regimurile
de insulinoterapie intensive, constnd n injecii multiple de insuline prandiale
i bazale i ajustarea continu a dozelor, bazat pe autocontrol glicemic, au
fost denumite "funcionale", "pseudofiziologice" sau "substituie insulinic
apropiat-normoglicemic" (3). Regimurile de tratament denumite "con-
venionale" constau n administrarea a 1-2 injecii/zi, de cele mai multe ori
amestecuri de insuline, cu o implicare modest a pacienilor n auto-control (5).
Ele continu s fie, probabil, cel mai frecvent folosite i la ora actual (14). n
general, aceste regimuri sunt rezultatul unui compromis ntre obiectivele ter-
apeutice i confortul i dorinele pacienilor (15).
Tratamentul continuu cu insulin este o indicaie absolut pentru diabetul
DZ tip 1. Cel puin pn la ora actual, nici o alt abordare farmacologic
(transplantul de pancreas sau de celule -pancreatice nefiind abordri farma-
cologice) nu s-a dovedit a fi eficient. Iniierea tratamentului cu insulin duce
la remisia prompt a simptomelor specifice DZ tip 1, ns, ulterior, pacientul i
echipa de ngrijire trebuie s se angajeze ntr-un efort de durat pentru
realizarea i meninerea echilibrului glicemic optim, avnd drept scop pre-
venirea complicaiilor acute i a celor tardive, micro i macrovasculare, gener-
atoare de invaliditate, precum i pstrarea unei caliti ct mai bune a vieii.
Cele dou mari trialuri clinice, DCCT i UKPDS (16, 17), au dovedit superi-
oritatea strategiilor intensive de tratament, fa de cele convenionale, n pre-
venirea i reducerea progresiei, complicaiilor micro- i macro-vasculare ale
diabetului zaharat tip 1 i tip 2.
Normalizarea complet i durabil a glicemiilor este foarte greu de obinut,
cu excepia unor condiii speciale (1). Fluctuaiile glicemiei sunt inevitabile
chiar i n cursul regimurilor intensive de tratament i sunt datorate imperfeci-
unilor (caracterului nefiziologic) insulinoterapiei subcutanate. Ele nu trebuie s
fie demobilizatoare pentru pacient i echipa de ngrijire. Media zilnic a
glicemiilor este mult mai important pe termen lung dect o valoare izolat (1).
ntotdeauna trebuie s se in cont de faptul c, att n DCCT ct i n
UKPDS, s-a constatat c orice reducere a nivelului hemoglobinei glicate pro-
duce o diminuare semnificativ a riscului pentru complicaii tardive.
Alegerea unui regim de insulinoterapie trebuie s in cont de necesitile
pacientului, de gradul lui de motivare i dorin de implicare, de prezena sau
nu a unor afeciuni concomitente (mai ales a acelora care pot limita sperana
de via), i de suportul lui familial i financiar. innd cont de acestea, obiec-
tivele terapeutice trebuie s fie realiste (5).
Ajustrile terapeutice trebuie s se bazeze mai mult pe valorile glicemiilor
obinute de ctre pacieni, prin auto-control, dect pe "prediciile de manual"
privind farmacodinamica insulinelor (1).
Nu n ultimul rnd, reuita oricrui regim de insulinoterapie se bazeaz pe
contactul eficient i permanent dintre pacieni i echipa de ngrijire (medici de
familie, diabetologi, educatori, dieteticieni i psihologi).
59
Dat fiind varietatea regimurilor folosite n tratamentul cu insulin, o siste-
matizare a lor poate fi util nu numai din considerente teoretice i didactice, ci
i practice. ntr-un manual de referin (15), sunt prezentate 10 astfel de opi-
uni terapeutice.
Un criteriu de sistematizare poate s fie cel care se bazeaz pe tipul de
insuline folosit, prandiale (P) i/sau bazale (B), i pe numrul de injecii (14).
n tabelul 8.1 este prezentat o astfel de propunere de sistematizare (18).
Tabelul 8.1. Regimuri de insulinoterapie
(B)
(B)
(B1
60
- Ca insuline prandiale pot fi folosite: insuline cu durat scurt de aciune
sau analogi cu aciune rapid (lispro, insulina aspart), iar ca insuline bazale,
insulinele intermediare i lente (NPH, lente) i cele cu durat lung de aci-
une (ultralente i glargin). Combinarea insulinelor se poate face extempora-
neu (n siring) sau pot fi folosite insuline premixate (n regimurile con-
venionale).
- Avnd n vedere faptul c utilizarea pen-urilor a crescut n ultimii ani,
inclusiv n ara noastr, chiar i pacienii care fac regimul C2 i fac de fapt
patru injecii (injectndu-i insulina prandial i bazal separat).
- Este foarte important de menionat faptul c ceea ce deosebete carac-
terul convenional de cel intensiv (funcional) al regimurilor de insulinoterapie
nu este neaprat numrul de injecii ct mai ales gradul de implicare al
pacienilor n tratament, respectiv ajustarea continu a dozelor de insulin n
funcie de toate particularitile vieii cotidiene.
Regimul 1 (dimineaa), care const n administrarea unei singure injecii

de insulin bazal (B1), dimineaa, sau a unui amestec de insulin bazal i
prandial (C1) este foarte rar recomandat la ora actual. Insulina adminis-
trat n acest mod nu acoper cele 24 h, regimul fiind evident nefiziologic.
ncercrile de a crete dozele pentru a ameliora glicemiile matinale cresc
riscul pentru hipoglicemii n a doua jumtate a zilei. Acest regim, aa-zis
minimal, poate fi o alternativ de rezerv pentru pacienii cu speran de
via redus sau necooperani, pentru perioada de remisiune a diabetului
zaharat tip 1 i pentru pacienii cu diabet zaharat tip 2 cu o rezerv insulini-
c endogen suficient (1,12,14). Trecerea la oricare dintre celelalte
regimuri de insulinoterapie duce la o ameliorare metabolic evident.
Fig. 8.1. Regimul B1, dimineaa
61
Analogul de insulin bazal glargin a schimbat deja aceste afirmaii,
devenite "clasice". n primul rnd pentru faptul c el are o durat de aciune
efectiv de 24 de ore i n al doilea rnd pentru c studii recente (19,20) au
demonstrat faptul c efectul insulinei glargin este acelai indiferent de
momentul administrrii, dimineaa sau seara.
Fig. 8.2. Regimul B1 cu insulin glargin (dimineaa)
Regimul bazal 1 (seara), adic administrarea unei injecii de insulin

bazal seara la culcare, are ca i argumentaie fiziopatologic reducerea
produciei hepatice nocturne de glucoz, care este crescut n diabetul
zaharat tip 2. Frecvent, acest regim de insulinoterapie se iniieaz n cazul
eecului secundar al terapiei orale, situaie n care insulina se asociaz
terapiei anterioare. Acest regim constituie, de multe ori, o etap care pre-
cede regimurile cu mai multe injecii (14). Totui, un studiu frecvent citat (21)
a demonstrat faptul c pentru pacienii cu DZ tip 2 regimul de administrare a
unei injectii de insulin bazal seara, combinat cu administrarea de met-
formin peste zi este superior regimului cu injecii multiple n condiiile n care
la acelai echilibru glicemic nu produce creterea n greutate i asigur o
calitate mai bun a vieii pacienilor.
62
Fig. 8.3. Regimul B1 (seara).
Regimul bazal 2 (B2). Administrarea a dou injecii de insuline bazale,

dimineaa i seara, dei rar practicat, poate fi eficient la pacienii cu diabet
zaharat tip 2 cu rezerv insulinic endogen suficient, i eventual n peri-
oada de remisiune a diabetului zaharat tip 1.
Fig. 8.4. Regimul B2.
63
Regimul C2, care const n administrarea a dou amestecuri de insuline
prandiale i bazale (amestecuri extemporanee, n siring sau premixate), la
micul dejun i la cin, este nc cel mai frecvent folosit (12,14). Cele dou
componente ale injeciei matinale acoper necesarul de insulin dintre micul
dejun i prnz i respectiv, ntre prnz i cin, iar amestecurile administrate la
cin acoper necesarul de insulin pn la culcare i, apoi, pe cel nocturn.
Fig. 8.5. Regimul C2.
n acest regim de insulinoterapie, insulina bazal administrat dimineaa

are i rolul impropriu de insulin prandial pentru masa de prnz, nereuind
s acopere eficient, de obicei, aceast perioad post-absorbtiv dect even-
tual pentru prnzuri usoare. Acest mod de administrare a insulinei creeaz
pentru pacieni dou momente de vulnerabilitate la hipoglicemii naintea
mesei de prnz (dac pacientul nu i-a luat gustarea de la mijlocul dimineii,
sau dac ntrzie masa de prnz), i nocturn, n prima jumtate a nopii (3).
Distribuia dozelor n cele dou injecii de insulin, cel puin la iniierea trata-
mentului, este 2/3 dimineaa i 1/3 la cin; iar, raportul dintre insulinele P i
B este de 1/2 dimineaa (1/4 la copii) i 1/1 seara (1, 14).
Insulinele premixate, dintre care cel mai frecvent folosite sunt cele cu
raportul P/B de 30/70 sau 25/75, au ctigat mult n popularitate datorit
uurinei administrii. Ele pot constitui un avantaj pentru tratamentul
pacienilor cu diabet zaharat tip 2, mai ales vrstnici. Lipsa de flexibilitate n
ajustarea dozelor (orice modificare nsemnnd modificarea ambelor compo-
nente) le face, ns, nepotrivite pentru tratamentul diabetului zaharat tip 1.
64
Folosirea unui amestec 50/50 dimineaa i 30/70 seara (sau invers) ar putea
nsemna o individualizare a schemei, ns poate crea probleme mai ales la
vrstnici (datorit riscului confuziei ntre flacoane). Farmacocinetica i far-
macodinamica amestecurilor de insulin poate fi mbuntit administrn-
du-le dimineaa n abdomen (pentru a asigura o absorbie mai rapid), iar
seara, n coaps (pentru a acoperi mai durabil necesarul nocturn) (12).
Regimurile 3. Administrarea a trei injecii de insulin constituie ceea ce

se cheam "intensificarea insulinoterapiei". Scopul este de a corecta deza-
vantajele regimului C2, adic fie acoperirea necesarului de prnz cu o a treia
injecie de insulin prandial (C3C), fie de a preveni hipoglicemiile nocturne
i a mbunti glicemiile matinale, prin administrarea separat a insulinei
prandiale (la cin) i bazale (la culcare) (C3A). Administrarea unei insuline
prandiale la prnz, recomandat pentru pacienii care au prnzuri mai con-
sistente, poate duce la reducerea dozelor administrate seara (14). n regimul
3A, insulina bazal de sear se administreaz la cel puin 2 ore dup cin.
n acest fel, vrful de aciune a insulinei bazale se deplaseaz n a doua
jumtate a nopii, perioad n care rezistena la aciunea insulinei este mai
mare, datorit fenomenului dawn (din zori) (22). n acest fel, obiectivele
glicemice matinale pot fi mai uor realizate cu diminuarea riscului pentru
hipoglicemii nocturne, care pot produce hiperglicemii reactive (fenomenul
Somogy).
Fig. 8.6. Regimul C3A
65
Este de menionat faptul c dei fenomenul Somogy a fost frecvent invo-
cat ca i cauz a hiperglicemiilor matinale, studiile sistematice au demon-
strat faptul c el este mult mai rar i apar atunci cnd pacientul i supra-
corecteaz prin aport de hidrai de carbon hipoglicemiile nocturne. De cele
mai multe ori, hipoglicemiile nocturne nerecunoscute i necorectate sunt
urmate de glicemii mici matinal i de insulinorezisten n prima jumtate a
zilei (3). Introducerea analogilor de insulin cu aciune lung (glargin), al
cror profil al concentraiilor plasmatice este rectangular (n platou), i nu
bifazic, ca al insulinelor bazale folosite, ofer perspectiva unei echilibrri
glicemice nocturne mai fiziologice (11). n studiile comparative, insulinele
ultralente nu au demonstrat un avantaj asupra celor cu aciune intermediar
(23).
Regimurile C4, (terapia cu injecii multiple, terapia intensiv, terapia

bazal-bolus), const n administrarea de injecii prandiale la cele trei mese
principale i o a patra injecie cu insulin bazal, seara la culcare. Avantajele
majore ale acestui regim de insulinoterapie sunt (1,13):
- este cel mai apropiat de profilul fiziologic de secreie a insulinei
- permite ajustarea continu, prospectiv, a dozelor prandiale n
funcie de aportul de hidrai de carbon, de glicemiile pre-prandiale i de efor-
tul fizic anticipat
- ofer pacienilor un program de via flexibil din punct de vedere
al orarului i coninutului meselor. Aceast flexibilitate poate fi chiar i mai
evident prin folosirea analogilor cu aciune rapid (care nu oblig la
respectarea unui interval relativ lung ntre injecie i mas) i prin folosirea
pen-urilor.
Ajustarea continu i prospectiv a dozelor de insulin este caracteristica
major a regimurilor intensive. n regimurile convenionale, ajustarea dozelor
se face, de obicei, pe baza glicemiilor din ziua precedent. Faptul c substi-
tuia insulinic prandial se face separat de cea bazal permite pacienilor
(i medicilor) s fac raionamente mai simple i mai corecte n vederea
obinerii obiectivelor terapeutice urmrite. Dac n regimurile convenionale,
programul de via al pacienilor este "subordonat" schemei de insulinoter-
apie, regimurile intensive se "subordoneaz" programului de via al
pacienilor (13).
Condiiile majore pentru reuita regimului intensiv de insulinoterapie sunt:
- autocontrolul glicemic continuu i valorificarea imediat a rezul-
tatelor prin luarea deciziilor adecvate
- deprinderea i perfecionarea continu a cunotinelor teoretice i
practice necesare
- un grad nalt de motivare a pacienilor
66
Valorificarea imediat a rezultatelor glicemiilor obinute prin autocontrol
nseamn i introducerea conceptului de "corecie", constnd n creterea
sau reducerea dozelor de insulin, modificarea cantitii de hidrai de carbon
la masa respectiv, sau administrarea de injecii suplimentare, interprandi-
ale, care au ca scop corectarea unor valori situate n afara obiectivelor
terapeutice.

Fig. 8.8. Regimul C4 cu glargin
67
Regimul de insulinoterapie cu injectii multiple, intensiv, a devenit dup
studiul DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) (16), "standardul
de aur" n tratamentul DZ tip 1. Practic toi pacienii cu DZ tip 1 sunt candi-
dai pentru acest regim, atta timp ct nu au contraindicaii. Contraindicaiile
pot fi medicale (istoric de hipoglicemii severe, vrsta prea avansat sau prea
mic, coexistena unor boli pentru care hipoglicemia poate fi amenintoare
de via cum sunt formele severe de cardiopatie ischemic sau boala cere-
brovascular, afeciuni hepatice severe) sau nemedicale (refuzul sau inca-
pacitatea pacientului, alcoolismul).
Regimul C5 este o variant a regimurilor intensive, n care fie datorit sub-

stituiei bazale cu un analog cu aciune rapid (i durat mai scurt de
aciune), fie datorit unui interval mai mare ntre mese (ntre micul dejun i
prnz), se administreaz o doz de insulin bazal i dimineaa, la trezire.
Substituia bazal este, astfel, mai eficient asigurat, evitndu-se momentele
n care substituia prandial i pierde aciunea (3, 13). Si n acest caz
glargin-ul, prin faptul c se administreaz aproape ntotdeauna ntr-o singur
injecie, poate face din acest regim ceva de domeniul trecutului.
68
Tabelul 8.2. Avantaje i dezavantaje ale diverselor asocieri de
insuline n insulinoterapia intensiv (22 modificat).
Perfuzia subcutanat continu a insulinei (PSCI)

(vezi paragraful 8.5) .
O dat cu perfecionarea caracteristicilor pompelor externe de
insulin, aceast modalitate de substituie cu insulin bazal i prandial
este tot mai frecvent acceptat de pacieni cu diabet zaharat tip 1, dar i
cu diabet zaharat tip 2 (1, 12, 24, 25).
69
Caracteristica PSCI este faptul c utilizeaz un singur tip de insulin,
insuline cu durat scurt de aciune sau cu aciune rapid (la ora actual
majoritatea pompelor folosesc lispro)(12), care se administreaz con-
tinuu subcutanat, n doze mici, pentru substituia bazal (debit bazal) i
bolus-uri pentru substituia prandial (debit prandial). Ambele debite pot
fi reglate de ctre pacient, n funcie de glicemii, aportul de hidrai de
carbon i alte criterii (efortul fizic, profilul nocturn al glicemiilor).
Autocontrolul continuu al glicemiilor este absolut necesar. Dat fiind faptul
c depozitul subcutanat de insulin este n general mic, riscul deteriorrii
metabolice rapide n cazul ntreruperii administrrii datorit unor pro-
bleme tehnice (nfundarea cateterului, malfuncia pompei) trebuie avut
ntotdeauna n vedere, mai ales n cazul folosirii analogilor cu aciune
rapid.
PSCI este indicat mai ales pacienilor bine motivai, cu un stil de via
dinamic, i care au o bun colaborare cu echipa de ngrijire (26).
Eficiena PSCI n tratamentul intensiv cu insulin este similar cu cea
a regimurilor cu injecii multiple, alegerea ntre acestea fiind o opiune a
pacientului (26).
8.2. Tehnica administrrii insulinelor
Calea de administrare a insulinelor este factorul care, dup particula-

ritile farmacologice ale acestora, influeneaz cel mai mult farmacoci-
netica i farmacodinamica lor.
Administrarea subcutanat continu s fie cea mai folosit, dei ca-
racterul ei nefiziologic (absorbie ntrziat i variabil, n circulaia
sistemic i nu portal) este demult recunoscut (3,4,8). Unul dintre pro-
gresele importante n practica insulinoterapiei subcutanate n ultimii ani,
l-a reprezentat descrierea vitezei diferite de absorbie a insulinelor n
funcie de regiunea anatomic n care sunt administrate (6). Aceasta a
dus la recomandarea ferm ca insulinele prandiale s fie injectate n
regiunea abdominal, n care absorbia este cea mai rapid, iar insulinele
bazale, n regiunea anterioar a coapselor. De la recomandarea clasic
ca rotaia locurilor de administrare a insulinelor s se fac n mai multe
regiuni anatomice (brae, abdomen, fese, coapse), s-a trecut la reco-
mandarea actual ca aceast rotaie s se fac n interiorul acelorai
regiuni, ceea ce atenueaz variabilitatea absorbiei.
n tabelul 8.3 sunt redate cteva dintre problemele importante ale
insulinoterapiei subcutanate i sugestii pentru rezolvarea lor.
70
Tabelul 8.3. Efectele asupra farmacocineticii i farmacodinamicii
insulinelor, datorate administrrii lor subcutanate (4, modificat)
Administrarea intravenoas este calea de elecie n tratamentul cetoaci-

dozelor, a strilor hiperglicemice hiperosmolare i a altor stri critice (ex.
infarctul miocardic acut, alimentaia parenteral). Ea se face prin perfuzie
continu sau prin injecii repetate la intervale de o or (avnd n vedere T
1/2 scurt al insulinei plasmatice). Intravenos se administreaz exclusiv
insuline cu durat scurt de aciune.
Administrarea intramuscular asigur o absorbie mai rapid a insu-
linelor atunci cnd acestea sunt administrate la nivelul braelor i
71
coapselor, dar nu i atunci cnd sunt administrate la nivelul abdomenului
(4). Aceast cale de administrare poate fi o alternativ n tratamentul
cetoacidozelor atunci cnd calea intravenoas nu este abordabil.
Disconfortul administrrii intramusculare face ca ea s nu fie o recoman-
dare pentru practica curent (2,4).
Administrarea intraperitoneal este singura care asigur absorbia insu-
linelor exogene n circulaia portal. Ea se face cu ajutorul pompelor
implantabile, printr-un catater flotant n spaiul peritoneal. Profilele farma-
codinamice pot fi foarte apropiate de cele fiziologice. Problemele nc nu
ntru-totul depite ale acestei ci de administrare sunt riscul infeciei,
ntreinerea cateterului i costurile (8, 26).
Administrarea pe cale nazal a fost ncercat nc din 1935 (Major R.H.,
cit. de 26). Dei aparent facil, calea de administrare nazal nu a devenit
o realitate practic datorit biodisponibilitii reduse a insulinelor adminis-
trate pe aceast cale i a variabilitii importante a absorbiei (8,26).
Administrarea pulmonar prin aerosoli a depit etapa studiilor precli-
nice (29). Absorbia insulinei prin mucoasa arborelui respirator s-a
dovedit a fi bun i relativ constant, avnd o farmacodinamic apropiat
de cea a insulinelor cu durat scurt de aciune i putnd asigura o substi-
tuie prandial eficient.
8.3. Mijloacele de administrare a insulinelor
Siringile de plastic de unic folosin au devenit mijlocul standard pen-

tru administrarea insulinelor (12). Volumul lor diferit, de la 0,25 la 1 cm3,
permite o individualizare a folosirii lor, pentru copii i aduli. Acele
folosite, de 12 mm, 8 mm, 6 mm (ultrafine) asigur injectarea cu minimum
de disconfort. Contrar recomandrii productorilor, n practica
insulinoterapiei s-a demonstrat faptul c siringile de plastic pot fi
refolosite pentru o perioad de cel puin 7 zile, cu condiia fundamental
ca ele s fie refolosite de ctre acelai pacient (15,29). Acele pot fi, de
asemenea, refolosite pn cnd neparea devine dificil sau produce dis-
confort. Manevrarea i pstrarea insulinelor i acelor trebuie s se fac
n condiii igienice. Recomandarea actual este ca, indiferent de
lungimea acului, injectarea s se fac numai dup efectuarea unui pliu
cutanat, n direcie vertical sau uor oblic (7,15). Dezinfecia cu alcool
a locului de administrare nu mai este necesar, cu condiia unei igiene
personale corecte (1, 15).
72
Gradaiile n uniti de pe siringi sunt diferite, n funcie de concentraia insu-
linelor folosite. Acest lucru se marcheaz pe siringi cu U-40 sau U-100 i echipa
de ngrijire trebuie s atrag atenia pacienilor asupra acestui fapt, a crui
necunoatere poate duce la greeli n dozarea insulinelor !
Pen-urile sunt dispozitive pentru administrarea insulinei, avnd forma
unui stilou, de unde i denumirea, n care se introduc flacoane speciale de
insulin (cartue, penfill), nemaifiind necesar aspirarea insulinei la
fiecare injecie. Manevrarea pen-urilor este relativ simpl, avnd carac-
teristici (producerea de zgomote pentru fiecare unitate de insulin), ce
permite folosirea lor de ctre pacieni cu probleme de manualitate sau tul-
burri de acuitate vizual. De asemenea, uurina manevrrii lor le face
foarte potrivite pentru regimurile de insulinoterapie cu injecii multiple,
unele administrate n afara locuinei (15,29). (Anexe 2,3,4)
Pompele de insulin sunt dispozitive cu ajutorul crora injectarea insu-
linei -numai insuline cu durat scurt de aciune sau analogi cu aciune
rapid-se face continuu, subcutanat (pompe externe). Pompele
implantabile, cu cateterul plasat intraperitoneal, continu s aib un uz
foarte restrns. Pompele sunt reglabile pentru un anumit debit de insulin
bazal, iar bolusurile prandiale sunt reglate de ctre pacient n funcie de
glicemii i de aportul de hidrai de carbon.
Dispozitivele de injectare a insulinei transdermic, prin jet de aer, nu
ofer avantaje semnificative, n condiiile unor costuri mult mai mari (27).
8.4. Pstrarea insulinelor
Condiiile improprii de pstrare a insulinelor pot afecta calitile lor far-

macodinamice, prin deamidare, polimerizare fibrilar. n general durata de
pstrare a insulinelor depinde de modul de ambalare (flacoane sau cartue)
i de factori ambientali (frigider sau temperatura camerei). La temperatura
camerei insulina i pierde <1,0% din poten n 30 de zile, adica <0,03%/zi,
n schimb n frigider (2-8 C0) aceast scdere este mai mic de 0,1% n 30 de
zile. Flacoanele nedeschise pot fi pstrate n frigider, la temperatura de 2-8
C0, pn la data expirrii nscris pe flacon, ns nu mai mult de o lun dac
au fost deschise. La temperatura camerei, flacoanele pot fi pstrate timp de
o lun, cartuele de NPH timp de 7 zile, iar cartuele de lispro, timp de 14 zile
(12). Flacoanele de insulin trebuie ferite de lumina direct a soarelui i de
temperaturi extreme (sub 2 i peste 30 C0). n tabelul 8.4. sunt redate reco-
mandrile marilor productori privind pstrarea unor insuline (28).
73
Tabelul 8.4. Recomandri specifice privind pstrarea unor insuline.
Bibliografie
1.American Diabetes Association - Medical Management of Type 1

2.Bliss M - The history of insulin, Diabetes Care, 16, suppl.3: 4-7, 1993.
3.Brunetti P, Bolli GB - Pharmacokinetics and pharmacodynamics of
Metabolism, 10, 1: 24-34, 1997.
4.Linde B - The phramacokinetics of insulins, in Pickup JC, Williams G eds,
Textbook of Diabetes, Blackwell Scientific Publiocations, Oxford: 371-383,
1991.
5.Zinman B - Insulin regimens and strategies for IDDM, Diabetes Care, 16,
suppl.3: 24-28, 1993
6.Bantle J, Neal L, Frankamp L - Effects of te anatomical region used for
insulin injections on glycemia in typ 1 diabetic subjects, Diabetes Care 16:
1592-1597, 1993.
7.Strauss K - Insulin injection techniques, Report for the Ist International
74
8.Lee LW, Zinman B - From insulin to insulin analogs: progress in the treat-
ment of type 1 diabetes, Diabetes Reviews, 6, 2: 73-88
9.Jacob MAJM, Keulen ETP, Kanc K et al - Metabolic efficacy of preprandi-
al administration of Lys(B28) Pro(B29) human insulin analog in IDDM patients,
Diabetes Care, 20: 1279-1286, 1997
10.Galloway JA - New directions in drug development: mixtures, analogs
11.Rosskamp R, Park G - Long-acting insulin analogs, Diabetes care, 22,
suppl.2: 109-113, 1999
12.Campbell KR, White RJ - Medication for the Treatment of Diabetes.
13.Howorka K - Functional Insulin Treatment, 2nd ed., Springer, Berlin-
Heidelberg, 1996
14.Mazze RS - Staged Diabetes Management. A Systematic Approach.
International Diabetes Centre Inc, Minneapolis, 2000
15.Pickup JC, Williams G - Insulin injection treatment for insulin-dependent
diabetic patients. In Pickup JC, Williams G eds. Textbook of Diabetes,
Blackwell Scientific Publications, Oxford: 384-396, 1991
16.Diabetes Control and Complication Trial Research Group - The effect of
intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-
term complications in insulin dependent diabetes mellitus. N Eng J Med, 329:
977-986, 1993
17.UK Prospective Diabetic Study Group - Intensive blood-glucose control
with sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of
complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 352: 837-
853, 1998
18.Hancu N, Veresiu IA, Bala C - Insulinoterapia ambulatorie in diabetul
zaharat tip 1 si tip 2. JAMA-RO, 1: 91-94, 2003
19.Hamann A, Mathaei S, Rosak C, The HOE901/4007 Study Group - Once
daily insulin glargine is efective and safe regardless of whether injected before
breakfast or dinner, or at bedtime (Abs). Diabetes 51: A53, 2002
20.Rossetti P, Pampanelli S, Fanelli C et al - Intensive replacement of basal
insulin in patients with type 1 diabetes given rapid-acting insulin analog at
mealtime. Diabetes Care, 26: 1490-1496, 2003
21.Yki-Jarvinen H, Ryysy L, Nikkila K et al - Comparison of bedtime insulin
regimens in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, controlled
trial. Ann Intern Med, 130: 389-396, 1999
22.Leahy JL - Intensive insulin therapy in type 1 diabetes melitus. In Insulin
therapy, Leahy JL, Cefalu TW eds, Marcel Dekker Inc, New-York: 87-112,2002
23.Kahn BB, Cushman SW - Subcellular translocation of glucose trans-
Diabetes/Metab Rev, 1 : 203-206, 1985.
24.Koivisto VA - Insulin therapy in type II diabetes. Diabetes Care, 16, suppl
3: 29-39, 1993
25.Edelman SV, White D, Henry RR - Intensive insulin therapy for type II
diabetes. International Diabetes Monitor, 7, 2: 1-9, 1995
26.American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations,
75
2001 - Continuous subcutaneous insulin infusion, Diabetes Care, 24, suppl.1:
S98, 2001
27.Saudek DC - Future developments in insulin delivery systems. Diabetes
Care, 16, suppl. 3: 122-132, 1993
28.Gerber RA, Cappelleri JC, Bell-Farow AD et al - Improved patient satis-
faction with inhaled insulin in type 1 diabetes mellitus after 1 year - results of a
multicenter extension trial (abstr.), Diabetologia 49, suppl.1: A108, 2000
29.Grajower MM, Fraser GC, Holcombe JH - How long should insulin be
used once a vial is started. Diabetes Care, 26 : 2665-2669, 2003
2001 - Insulin administration, Diabetes Care, 24, suppl.1: S94-S97, 2001
31.American Diabetes Association - Clinical Practice Recommendations,
2001 - Hyperglicemic crisis in patients with diabetes mellitus, Diabetes Care,
24, suppl.1: S83-S89, 2001
2001 - Standards of medical care for patients with diabetes mellitus, Diabetes
Care, 24, suppl.1: S33-S43, 2001
33.Rorsman P, Renstrom E - Insulin granule dynamics in pancreatic beta
34.Diabetes Service Inc - http://www.diabetesnet.com/index.php, accesat in
19.12.2003
35.Sinclair JA, Finucane P - Diabetes in Old-Aged, 2nd ed, John Wiley and
Sons Ltd, 2001
36.American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations
2001 - Implications of the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes
Care, 24, suppl 1: S25-S32.
37.Ionescu-Trgoviste C. - Tratamentul insulinic, n Diabetologie moderna,
Ed. Tehnica Bucuresti: 421-434, 1997
38.International Diabetes Federation - European Region - A Desktop Guide
to Type 1 (Insulin-dependent) Diebetes Mellitus, Brussels, 1998
39.Shah CS, Malone JI, Simson NE - A randomized trial of intensive insulin
therapy in newly diagnosed insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med,
320: 550-553, 1989
40.Heineman L, Richter B - Clinical pharmacology of human insulin.
Diabetes Care, 16, suppl 3 : 90-100.
41.Nielsen J.H., Galsgaard E.D., Mldrup A., Friedrichsen N.B., et al -
Regulation of -cell mass by hormones and growth factors, Diabetes 50, suppl
1, S25-S29: 2001.
42.ISPAD - IDF / WHO (European Region) Policy Group - Consensus
Guidelines for the Management of Insulin-dependent Diabetes (Type I) Mellitus
(IDDM) in Childhood and Adolescence, 1995
43.Bolli GB, Perrielo G, Fanelli GC, DeFeo P - Nocturnal blood glucose con-
trol in type 1 diabetes mellitus. Diabetes Care, 16, suppl 3: 71-89, 1993
76
8.5. Perfuzia subcutanat continu cu insulin
8.5.1. Introducere
Cele dou studii de referin n diabetologie, Diabetes Control and

Complications Trial i U.K. Prospective Diabetes Study au demonstrat fr
echivoc importana terapiei intensive n realizarea controlului glicemic i
meninerea pe termen lung a obiectivelor terapeutice i a strii de sntate.
Tehnologia avansat i consecutiv realizrile deosebite att n domeniul
preparatelor de insulin ct i n domeniul sistemelor i dispozitivelor de
administrare a insulinei, au permis intensificarea controlului glicemic fie prin
injecii multiple, n regim bazal-bolus, fie prin administrarea subcutanat con-
tinu de insulin, cu ajutorul pompelor de insulin, alturi de auto-monitorizare
sau monitorizare glicemic continu. Perfuzia subcutanat continu cu
insulin este considerat n prezent cea mai sofisticat i precis metod de
administrare a insulinei, disponibil practicii curente i utilizat pe scar larg,
fiind i cea mai "fiziologic".(1) Termenul de "fiziologic" se refer la posibilitatea
pe care o au pompele de a administra insulina n mod continuu i n doze
reglabile, n funcie de necesitile organismului i variaiile diurne i nocturne
ale sensibilitii la insulin, reproducnd cel mai fidel secreia fiziologic de
insulin. . Acest mod de administrare a insulinei reprezint de fapt un nou con-
cept de insulinoterapie, a crui nsuire i practicare necesit un program edu-
caional complex, adresat ntregii echipe implicate. (2)
8.5.2. Scurt istoric
Dorina i necesitatea de a administra insulina

ntr-un mod ct mai apropiat de secreia ei fiziolo-
gic a condus la ideea administrrii sale continue,
lansat n anii 1960 i aparinnd doctorului Arnold
Kadish, din Los Angeles, California. Acesta a i
realizat prima pomp de insulin, care din motive
lesne de neles, a avut o aplicabilitate redus n
practica medical. (Figura 8.10) (3)
Figura 8.10. Prima pomp de insulin
Cercetri riguroase n domeniul perfuziei

subcutane continue de insulin dateaz de la
sfritul anilor 1970.
Primele raportri ale experienei cu pompele
portabile de insulin provin din 1978 i aparin
lui H. Keen i J. Pickup de la Guy's Hospital din Londra i lui W.
Tamborlane i Ph. Felig de la Yale. Acetia au demonstrat c adminis-
trarea subcutan continu de insulin, combinat cu auto-monitorizarea,
ntr-un regim ce va fi numit ulterior "insulinoterapie intensiv", poate rea-
liza un control glicemic optim, cu glicemii apropiate ca valoare de normal.
La nceputul anilor 1980 administrarea subcutan continu de insulin
prin intermediul pompelor de insulin a devenit o alternativ de adminis-
77
trare a insulinei la persoanele cu diabet zaharat tip 1. (1)
Modelul tip AutoSyringe, cunoscut sub numele de "Big Blue Brick," introdus
n anul 1978, a fost prima pomp comercial pentru adminstrarea subcutan
a insulinei.
Entuziasmul care a cuprins lumea medical dup introducerea acestui dis-
pozitiv de administrare a insulinei, a determinat o amplificare a cercetrilor n
domeniu i a fabricrii de pompe de insulin. Inconvenientele de ordin tehnic
(dimensiuni mari, insuficient siguran, manevrarea dificil), au redus mult
aria lor de utilizare, fiind indicate doar n cazurile extreme. (3,4)
n anii 1990 a avut loc o relansare a insulinoterapiei prin pompele de
insulin, ca urmare a rezultatelor DCCT (Diabetes Control and Complications
Trial) pe de o parte i pe de alt parte, datorit tehnologiei avansate, care a
permis realizarea unor pompe de dimensiuni i greutate confortabile, uor de
manevrat i sigure. n prezent, majoritatea pompelor de insulin au dimensiu-
nile unui pager, posibilitatea de programare a mai multor profile bazale i tipuri
de bolus, sisteme de siguran, comand de la distan i nu n ultimul rnd,
un design plcut. (anexe 7,8)
n DCCT, grupul cu terapie intensiv a realizat o reducere a hemoglobinei
glicate A1c de 1,7 %. n ultimul an de studiu, 42% din persoane au utilizat
pompa de insulin, obinndu-se o reducere suplimentar de 0.2% - 0.4% a
hemoglobinei A1c, concomitent cu o ameliorare a flexibilitii n stilul de via.
(1,5)
La un sfert de secol dup introducerea pompelor de insulin n tratamentul
diabetului zaharat, utilizarea acestora a crescut n mod considerabil. n anul
2001, n Statele Unite ale Americii, 162.000 persoane cu diabet zaharat, n
principal de tip 1, erau purttoare de pomp de insulin, aceasta fiind consid-
erat o alternativ sigur i eficient de administrare a insulinei la aduli, ado-
lesceni i copii cu diabet zaharat. n anul 2003, numrul purttorilor de pomp
a depit 200.000. (6,7)
n Romnia, insulinoterapia prin pompa de insulin a fost introdus n urm
cu 2 ani, primele dou pompe de insulin fiind instalate n 30 August 2002, la
Centrul Clinic de Diabet, Nutriie, Boli metabolice din Cluj-Napoca. n momen-
tul actual, exist 38 persoane cu diabet zaharat tip 1 purttoare de pomp de
insulin, modelul disponibil fiind Medtronic MiniMed 508.
8.5.3. Consideraii teoretice i date tehnice ale

insulinoterapiei prin pompa de insulin
Necesarul de insulin, respectiv sensibilitatea la insulin, difer pe parcur-
sul a 24 ore: sunt recunoscute fenomenele "dawn" (zori) i "dusk" (amurg),
cnd insulinorezistena este mai exprimat i momentele cnd sensibilitatea la
insulin este crescut (la prnz i n timpul nopii). n aceste condiii, secreia
fiziologic de insulin este astfel reglat nct s asigure, n permanen nor-
moglicemia. (detalii n subcapitolul 3.3)
Pentru ca tratamentul cu insulin s realizeze nivele similare ale insuline-
miei i consecutiv, valori glicemice ct mai apropiate de normal, administrarea
insulinei n prize multiple, n regim bazal-bolus, n asociere cu auto-monito-
78
rizarea i auto-ajustarea dozelor, este modalitatea optim.
Exist ns situaii n care insulinoterapia n prize multiple nu reuete s
realizeze echilibrul glicemic optim. Limitele acestui tip de insulinoterapie pot fi
sumarizate astfel: (8)
- insuficienta acoperire a fenomenului "dawn";
- laten n aciunea insulinei bazale n cursul dimineii;
- insuficienta acoperire a fenomenului "dusk";
- surplus de insulin bazal n cursul nopii, cnd sensibilitatea la insulin
este crescut, cu risc crescut de hipoglicemii;
- fluctuaii glicemice;
- absorbie subcutanat variabil intraindividual;
- flexibilitate posibil n anumite condiii;
- posibil reducere n timp a aderenei, datorit numrului mare de injecii
necesar.
O alternativ este insulinoterapia "semi-fiziologic" efectuat prin pompa de
insulin. Dei administrarea insulinei se face tot subcutanat, prin administrarea
insulinelor cu aciune scurt sau rapid i datorit posibilitii administrrii
orare a unor doze reglabile de insulin, se realizeaz, n condiii confortabile,
o insulinemie bazal mult apropiat de normal. (Figura 8.11)
Figura 8.11. Insulinoterapia bazal "semi-fiziologic" prin pompa de insulin
Insulinoterapia fiziologic
cu pompa de insulin
Necesarul bazal fiziologic
Rata bazal stabilit prin pompa de insulin
79
Pompele portabile pentru administrare subcutan continu de insulin au n
general dimensiunea unui pager i o greutate de aproximativ 100 grame,
putnd fi purtate n diverse dispozitive n buzunar, la cureaua de la pantaloni,
etc. Pompele mbin o component mecanic, ce asigur eliberarea continu
(rata bazal) i n bolus a insulinei, cu componenta computerizat, de
comand. Rata bazal poate fi programat n mai multe profiluri (n funcie de
tipul pompei), existnd i posibilitatea stabilirii unor rate bazale temporare sau
nteruperea temporar a administrrii insulinei. Bolusul poate fi administrat n
ritm rapid, prelungit sau combinat, n funcie de coninutul mesei.
Administrarea bolusului poate fi comandat prin activarea butoanelor pompei
sau prin utilizarea unei telecomande speciale (Medtronic MiniMed) i poate fi
nsoit i de semnal sonor.
Pompa de insulin este ataat de utilizator printr-un cateter care se mon-
teaz subcutan, la interval de trei zile, zona de elecie fiind abdomenul.
Cateterele sunt de diferite dimensiuni i sisteme de inserie, oferind astfel posi-
bilitatea adaptrii n funcie de caracteristicile i preferinele persoanei. De
asemenea, majoritatea cateterelor sunt astfel proiectate nct s fie posibil
deconectarea temporar a pompei de la sistemul de inserie, fcnd astfel
posibile diverse activiti (mbrcat, baie, sporturi de contact)
Pentru pompa de insulin se utilizeaz doar insuline cu aciune scurt, sau
analogii de insulin cu aciune rapid (lispro sau aspart). "Pomparea" insulinei
se realizeaz n mod continuu, n anumite cantiti, pornind de la 0,1 uniti, ce
se programeaz pentru fiecare or, constituind rata bazal, adaptat nece-
sarului fiecrei persoane. Suplimentar, insulina este eliberat n bolus la
fiecare mas (inclusiv gustri), n doze calculate n funcie de glicemie, coni-
nutul n hidrai de carbon i activitatea fizic, sau pentru corecia hiper-
glicemiei.
Pentru eficiena maxim a pompei de insulin, analogii de insulin cu aci-
une rapid sunt de preferat, acetia facilitnd controlul glicemic postprandial i
permind calculul corespunztor hidrailor de carbon consumai. (3,6) Unele
studii multicentrice sugereaz o eficien superioar a insulinei aspart n con-
trolul glicemic postprandial, comparativ cu insulina lispro i o asociere mai
puin frecvent a acesteia cu hipoglicemii, comparativ cu insulinele lispro i
cele regular. (9,10)
Rezervoarele de insulin sunt n general de 300 U/ml i pot fi detaabile, de
unic folosin, cu ncrcare manual a insulinei, sau incorporate n pomp i
utilizarea de cartue de insulin.
Modelele noi de pompe de insulin au multiple sisteme de siguran i de
alarm, care avertizeaz asupra oricrei disfuncionaliti sau ntreruperi n
administrarea insulinei.
8.5.4. Avantajele administrrii subcutane continue de

insulin prin pompa de insulin
n mod cert acest sistem de administrare subcutan continu a insulinei, prin pompa
de insulin, are anumite avantaje, ce se manifest pe plan metabolic, psihologic i al stilu-
lui de via. (11-15)
80
Avantajele metabolice se refer la eficientizarea controlului glicemic prin
posibilitatea obinerii i meninerii unui echilibru glicemic optim, cu glicemii
apropiate de normal, cu excursii glicemice minime i frecven mai redus a
hipoglicemiilor. Aceste avantaje metabolice deriv din:
- posibilitatea modelrii insulinemiei n funcie de necesarul bazal (de ex.
noaptea de la ora 2 la ora 5, dimineaa i oridecte ori este nevoie);
- simularea superioar a funciei -celulare;
- farmacocinetica superioar a insulinei administrat n perfuzie continu;
- absorbia constant i continu a insulinei, ceea ce asigur un grad mare
de reproductibilitate zilnic n disponibilitatea insulinei, cu variaii glicemice
reduse. Fluctuaiile n absorbia insulinei sunt minime, de sub 2,8 %, compa-
rativ cu insulina cu aciune prelungit administrat prin injecii, unde pot ajunge
la 10-50 % din doz total. Variaiile n absorbia insulinei injectate i farma-
cocinetica acesteia pot fi responsabile, n proporie de 50-60 %, de fluctuaiile
zilnice n valorile glicemice;
- faptul c depozitele subcutane de insulin sunt minime, ceea ce reduce
riscul de hipoglicemii i variaii glicemice;
- posibilitatea contracarrii fenomenului "dawn";
- posibilitatea reducerii necesarului de insulin/24 ore i a administrrii unor
doze mici de insulin la cei cu necesar redus (copii, la cei cu insuficien
renal);
- aderen crescut la corectarea hiperglicemiilor prin administrarea supli-
mentar a insulinei.
Studiile comparative ce au vizat evaluarea eficienei controlului glicemic prin
insulinoterapie cu injecii multiple sau prin pompa de insulin, au demonstrat
fie rezultate similare, fie n avantajul pompelor. Cert este c frecvena
hipoglicemiilor este mai redus n cazul pompelor. (15)
Avantajele asupra stilului de via se concretizeaz n posibilitatea des-
furrii unui program mai flexibil, att din punct de vedere al alimentaiei, ct
i din punct de vedere al activitii fizice, programului de lucru.
Pe plan psihologic, avantajele rezult din creterea aderenei, a satisfaciei
cu tratamentul i a calitii vieii.
8.5.5. Indicaiile insulinoterapiei prin pompa de insulin

Avnd n vedere particularitile i avantajele pompei de insulin, utilizarea
acesteia este indicat n caz de: (8,12,16,17)
- ineficien n asigurarea controlului glicemic prin injecii multiple i auto-
monitorizare (n principal, terapia cu pompa de insulin se adreseaz diabetu-
lui zaharat tip 1, dar avantajele pe care aceasta le ofer, o recomand i n dia-
betul zaharat tip 2);
- hipoglicemii recurente;
- hipoglicemii neanunate;
- fenomen "dawn";
- labilitate glicemic;
- necesar redus de insulin (< 20 uniti / zi sau < 0,4 uniti/kg/zi);
- necesitate a asigurrii unui stil de via flexibil;
- sarcin sau pregtirea unei sarcini.
81
8.5.6. Contraindicaiile utilizrii pompei de insulin
Situaiile n care utilizarea pompei de insulin nu este recomandat, sau
este contraindicat sunt urmtoarele.
- lipsa aderenei la programul terapeutic i de automonitorizare;
- lipsa aderenei la autoajustarea dozelor;
- instabilitate psihologic.
8.5.7. Candidaii ideali pentru insulinoterapia prin pomp

Pompa de insulin reprezint o metod eficient i sigur de insulinoterapie
intensiv. Pentru ca avanatajele pe care le ofer s fie valorificate la maxim,
selecia persoanelor care s beneficieze de acest tip de tratament trebuie s
se fac pe baza anumitor criterii. Conform acestora, candidaii ideali sunt cei
care: (3,6,8,12)
- i accept boala i se angajeaz n controlul acesteia;
- accept tratamentul cu pompa de insulin i i asum responsabilitatea
utilizrii ei;
- au ateptri i obiective realiste referitoare la utilizarea pompei de insulin;
- sunt puternic motivai n obinerea i meninerea controlului metabolic;
- sunt adereni la programul de monitorizare, auto-monitorizare, control i
auto-control;
- au deprinderi, aptitudini i ndemnare n utilizarea pompei, n auto-moni-
torizare, auto-ajustarea dozelor de insulin i auto-control;
- au o experien anterioar cu insulinoterapia intensiv cu injecii multiple
(excepie fac gravidele);
- stabilitate psihologic i suport familial;
- au acces la uniti i echipe medicale specializate n ngrijirea diabetului i
utilizarea pompelor de insulin;
Utilizarea pompei de insulin presupune un program riguros de educare a
persoanei cu diabet i, unde este cazul, a familiei acesteia. Alturi de nsuirea
aspectelor tehnice, stabilirea unor obiective realiste i interpretarea just a
avantajelor pompei de insulin sunt foarte importante. Pompa de insulin nu
"vindec" diabetul i nu asigur n permanen glicemii n limite normale, ci
reprezint o metod eficient i confortabil de a controla i regla glicemiile, cu
fluctuaii i hipoglicemii mai reduse. Auto-monitorizarea este obligatorie, iar
stilul de via, chiar dac poate deveni mai flexibil, trebuie s rmn echilibrat.
Vrsta nu reprezint o barier pentru utilizarea pompei de insulin. Studiile
efectuate pn n prezent evideniaz rezultate bune la toate vrstele, atta
timp ct sunt ndeplinite criteriile de selecie i indicaiile. (18-24) Rezultate
foarte bune s-au obinut la vrste foarte mici, avantajul major n aceste cazuri
fiind posibilitatea administrrii unor doze mici de insulin, dar i la copii i tineri.
(23,24)
82
8.5.8. Aspecte psihologice
Reaciile psihologice la terapia cu pompa de insulin se pot manifesta n
sens pozitiv, respectiv, trecerea de la injecii multiple i/sau control glicemic
ineficient, la pompa de insulin, are un impact pozitiv prin reducerea anxietii,
depresiei i creterea aderenei i calitii vieii.
n sens negativ, afiarea i utilizarea n public a pompei, reprezentnd dova-
da existenei diabetului zaharat, poate constitui o problem, mai ales pentru
adolesceni i tineri. Ideea de dependen fa de un aparat i lipsa de
ncredere n abilitile de a-l utiliza, pot constitui bariere n acceptarea pompei
de insulin.
8.5.9. Dezavantaje ale utilizrii pompei de insulin

Dei pompa de insulin este o metod eficient i sigur de insulinoterapie,
unele dezavantaje pot fi luate n considerare. Din punctul de vedere al per-
soanelor cu diabet, dezavantajele se refer la percepia pompei ca pe un "corp
strin", sau la eventualele inconveniente ce pot apare n practicarea unor spor-
turi sau n viaa lor intim.
Din punct de vedere tehnic, dezavantajele se refer la eventualele dis-
funcionaliti sau defeciuni tehnice ale pompei, care, dei sunt semnalate de
cele mai multe tipuri de pompe, se pot asocia rapid cu dezechilibre metabolice
i chiar cetoacidoz.
Necesitatea automonitorizrii frecvente poate fi considerat de unele per-
soane ca un dezavantaj. Educaia terapeutic i colaborarea cu echipa me-
dical specializat reduc mult din aceste dezavantaje.
Un alt dezavantaj i de fapt o barier serioas n utilizarea pe scar larg a
pompelor de insulin, este costul crescut al acestui tip de tratament.
8.5.10. Iniierea insulinoterapiei cu

pompa de insulin (3,8,12,14,25-28)
Educaia specific
Odat stabilit indicaia de insulinoterapie prin pompa de insulin i ndepli-
nite criteriile de selecie, iniierea tratamentului i, ulterior, utilizarea pompei,
presupune un program complex de educaie, efectuat de ctre o echip me-
dical specializat. Participarea i suportul familiei sunt foarte importante.
n principiu, programul de educaie este structurat pe mai multe etape.
Experiena acumulat pn n prezent recomand ca ntr-o prim etap, pre-
mergtoare instalrii pompei, cunotinele anterioare despre diabet i
deprinderile persoanei n ngrijirea acestuia, s fie evaluate, pentru ca ulterior
acestea s fie adaptate i completate n mod specific pentru terapia cu pompa
de insulin. Aprovizionarea cu glucagon i instruirea utilizrii acestuia sunt
obligatorii.
A doua etap, desfurat pe parcursul a dou-trei edine naintea
instalrii pompei, este adresat discutrii aspectelor teoretice i practice speci-
83
fice tratamentului cu pompa de insulin.
Aspectele teoretice vor viza urmtoarea tematic:
- principiile insulinoterapiei prin pompa de insulin;
- particularitile perfuziei subcutanate continue de insulin i ale utilizrii
insulinei cu aciune scurt (sau rapid), atrgndu-se atenia asupra
depozitelor de insulin subcutane reduse, cu risc de dezechilibre metabolice
rapid instalate n cazurile de oprire a administrrii insulinei;
- avantaje i precauii;
- stabilirea obiectivelor realiste;
- utilizarea pompei de insulin: afiajul i meniul pompei, setrile i comen-
zile de baz, alarmele, anexele (catetere, rezervoare, baterii).
Aspectele practice ale acestei etape "pre-pomp" se refer la:
- evaluarea tehnicii i dispozitivelor de auto-monitorizare;
- revizuirea stilului de via anterior;
- stabilirea unui program stabil de alimentaie i activitate fizic care s fie
urmat n primele sptmni de tratament;
- exersarea calculului hidrailor de carbon i a dozelor de insulin core-
spunztoare;
- exersarea tuturor manoperelor efectuate pentru ncrcarea cu insulin a
pompei, atarii acesteia, inseriei cateterului, setrii pompei i administrrii
insulinei.
Consultarea manualului sau vizionarea casetelor video cu instruciunile de
utilizare ale pompei de insulin, la care s participe i membrii familiei, sunt
metode recomandate.
Parcurgerea cu succes a primelor dou etape permite trecerea la instalarea
propriu-zis a pompei. Aceast etap necesit o strns colaborare ntre
pacient, familia acestuia i echipa medical i o supraveghere atent. Pentru
o mai mare siguran i confort se recomand ca primele zile de insulinote-
rapie cu pompa de insulin s se desfoare n condiii de spitalizare, cu par-
ticiparea unui membru al familiei pacientului la toate procedurile pe care le
implic tratamentul. Ulterior, colaborarea strns ntre persoana cu diabet,
familia acesteia i echipa medical specializat este foarte important pentru
reuita, de durat, a tratamentului.
Condiiile necesare unei iniieri eficiente i sigure sunt:
- program complet de educaie specific;
- accesul rapid i permanent al persoanei la unitile i echipa medical spe-
cializate;
- supravegherea atent iniial i colaborarea strns cu echipa medical;
- implicarea familiei n toate etapele;
- respectarea programului de alimentaie elaborat pentru primele sptmni
i reducerea activitii fizice n aceast perioad, ceea ce faciliteaz stabilirea
ratei bazale i a bolusurilor;
- evitarea hipoglicemiilor;
- auto-monitorizarea frecvent (minimum patru determinri / zi).
Instalarea pompei de insulin

Pentru instalarea pompei de insulin se parcurg urmtoarele etape:
- internare ntr-un serviciu de specialitate (de recomandat);
84
- ntreruperea administrrii insulinei cu aciune prelungit cu 18-20 ore
nainte i nlocuirea acesteia cu insulin cu aciune scurt, administrat
preprandial sau pentru corectarea hiperglicemiei;
- reducerea cu 10-20 % a dozei de insulin regular din dimineaa instalrii
pompei;
- setarea pompei de insulin (dat, or, doze maxime de insulin, diversele
funcii pe care le include tipul pompei);
- stabilirea i programarea ratei bazale i a bolusurilor de insulin;
- ncrcarea pompei (rezervorului) cu insulin;
- inseria subcutanat a cateterului i ataarea pompei (verificarea circuitu-
lui prin programarea i administrarea "prime"-lor);
- respectarea planului stabilit pentru alimentaia din primele zile i limitarea
eforturilor fizice n aceast perioad;
- monitorizare glicemic frecvent, cu determinri efectuate preprandial, 2
ore postprandial i la orele 22:00, 24:00, 3:00;
- ajustarea ratei bazale prin creterea sau scderea acesteia cu 0,1 u/or,
n funcie de glicemiile de la orele 3:00, 7:00 i 12:00;
- ajustarea bolusurilor n funcie de glicemiile postprandiale la dou ore, n
cazul analogilor de insulin, sau n funcie de urmtoarea glicemie preprandi-
al, n cazul insulinelor regular;
- supravegherea i revizuirea cunotinelor i abilitilor de utilizare a pom-
pei de insulin;
- externarea, cu stabilirea planului de alimentaie, activitate fizic, monito-
rizare i asigurarea contactului cu echipa medical.
Inseria subcutanat a cateterului

Selectarea adecvat a zonei de inserie a cateterului i rotarea acesteia,
asigur o absorbie predictibil a insulinei i protejeaz tegumentul de leziuni
sau infecii.
Zona de elecie a inseriei cateterului este abdomenul, dar pot fi utilizate i
zona exterioar a coapsei, oldul, sau braele. Indiferent de zona folosit, locul
inseriei cateterului trebuie s fie la cel puin 2 cm fa de precedentul, pe tegu-
ment indemn i uscat. Zonele ce trebuie evitate sunt cele din jurul ombilicului,
la mic distan de acesta, la nivelul taliei sau n zonele n care hainele ar
putea deranja cateterul (lenjerie, pantaloni, curea etc.)
Inseria cateterului trebuie efectuat n condiii aseptice (splarea minilor,
dezinfecia tegumentului din zona aleas, pe o arie de aproximativ 5-8 cm, cu
soluii de alcool 900 sau soluie de betadin 1-2 %). Controlul zilnic al locului
de inserie este obligatoriu.
Apariia oricrei reacii locale la nivelul inseriei cateterului (sngerare, infla-
maie, roea) impune schimbarea acestuia i a zonei.
Cel mai potrivit moment de schimbare a cateterului este naintea unui bolus
preprandial. Nu se recomand efectuarea acestei proceduri seara, nainte de
culcare.
85
La 2-3 ore de la inseria unui nou cateter trebuie controlat glicemia.
Cateterele sunt de diverse tipuri ce difer prin materialul din care este con-
fecionat poriunea subcutan, prin modul de inserie sau de ataare la
pomp. Alegerea tipului de cateter se bazeaz pe particularitile persoanei i
pe preferinele acesteia.
Stabilirea ratei bazale

Pompa de insulin asigur cel mai precis mod de a mima secreia bazal
fiziologic de insulin, prin livrarea continu a unor doze mici de insulin.
Iniierea terapiei prin pomp se poate efectua fie pornind de la doza total
anterioar de insulin, administrat n 24 ore, fie n funcie de greutatea cor-
poral.
a. Calcularea ratei bazale pornind de la doza total anterioar de insulin:
Din doza total anterioar de insulin / 24 se scade 20-25 %, rezultnd ast-

fel doza total / 24 ore cu care se iniiaz pompa de insulin. Doza astfel obin-
ut este reprezentat de rata bazal i de bolusuri, n proporie de 50 %. n
unele cazuri proporia se poate modifica la 40% / 60 % (de exemplu copii, unde
exist tendina unui aport caloric mai mare ce necesit bolusuri cu doze mai
mari). (Figura 8.12)
Doza corespunztoare insulinemiei ratei bazale se mparte la 24, rezultnd ast-
fel dozele de insulin ce vor fi administrate n fiecare or. Teoretic se pot iniia, fie o
singur rat bazal / 24 ore, fie mai multe rate bazale, care s mimeze secreia
bazal fiziologic de insulin. Practic, pentru evitarea hipoglicemiilor nocturne i a
hiperglicemiilor matinale, se poate recurge la ultima variant, mai ales dac exist
deja o experien n terapia cu pompe.
Exemplu:
- doza total de insulin administrat prin injecii multiple = 40 uniti,

- doza total cu care se va iniia pompa de insulin = 32 uniti (20% din 40 = 32)
- rata bazal = 16 uniti / 24 ore = 0,6 uniti / or (50 % din 32 = 16 uniti)
- bolusurile = 16 uniti mprite la trei mese (5 uniti/mas)
b. Calcularea ratei bazale pornind de la greutatea corporal:
O doz iniial pentru rata bazal se poate calcula socotind 0,22 uniti
insulin pentru 1 kg greutate corporal, pentru 24 ore.
Exemplu: dac persoana are 80 kg, rata bazal va fi de 0,7 uniti/or/24
ore. (80 kg x 0,22 ui : 24 ore).
86
Figura 8.12. Stabilirea ratei bazale i a bolusurilor
20-25% din doza

total anterioar
de insulin
50% bazal 50% bolus
Bolus
calculat
a. Verificarea ratei bazale
Rata bazal se verific prin monitorizare glicemic n condiii bazale (efort

fizic minim, lipsa alimentaiei). Rata bazal este corect stabilit dac, n aces-
te condiii, glicemiile se menin n obiective pentru minim cinci ore. Obiectivele
glicemice trebuie stabilite individualizat, n funcie de istoricul hipoglicemiilor i
de alte particulariti.
Pentru a verifica rata bazal nocturn, persoana va consuma doar trei
mese, omind gustrile. n condiiile menionate, se determin glicemia la 2
ore postprandial, la culcare, la ora 3 i dimineaa. Dac se identific diferene
glicemice mai mari de 30 mg/dl ntre aceste perioade, rata bazal se va mo-
difica prin cretere sau scdere cu 0,1 unitate/or, nainte de valoarea pato-
logic. Frecvent, pentru contracararea fenomenului dawn, este necesar o
majorare a ratei bazale cu aproximativ 0,1 - 0,4 uniti/or, ncepnd cu ora 3
i pn la ora 7 sau 8. n unele situaii, pentru a evita hipoglicemiile nocturne,
rata bazal va fi redus n perioada 24.00 - 3.00.
Verificarea ratei bazale din timpul zilei se va face, ntr-o prim faz, prin
omiterea micului dejun pn la prnz. Ulterior, prin omiterea prnzului se va
87
verifica rata bazal pentru a doua parte a zile.
n general, controlul glicemic poate fi asigurat cu trei sau chiar mai puine
profile ale ratei bazale. Exis ns unele situaii n care sunt necesare mai
multe profile. (Figura 8.13)
Figura 8.13. Rata bazal cu 5 profile
Reevaluarea i reajustarea ratei bazale sunt necesare atunci cnd apar

modificri importante, cum ar fi:
- n activitatea fizic,
- n greutate (cu 5-10 %),
- n sarcin,
- n caz de gastroparez (o rat bazal temporar mai mare, postprandial,
poate fi mai eficient dect un bolus preprandial, reducnd riscul de
hipoglicemie),
- perioada menstrual,
- boli intercurente,
- medicaie ce interfer cu controlul glicemic.
Stabilirea bolusurilor
Pe baza experienei acumulate deja n utilizarea pompelor de insulin, cal-

cularea bolusurilor prandiale, corespunztoare cantitii de hidrai de carbon i
respectiv, a bolusurilor pentru corecia hiperglicemiilor se poate efectua con-
form unor algoritmuri.
- "Factorul de sensibilitate la insulin (X)" reprezint valoarea cu care 1 uni-
tate de insulin scade glicemia. Acesta se calculeaz dup regula de 1500
(sau 1700 n caz de obezitate), respectiv:
1500 / doza total de insulin = "X" mg. glicemie / 1 i.u.
- "Indexul insulin / hidrai de carbon (Z)", respectiv cantitatea de hidrai de

carbon care este sczut de 1 unitate de insulin administrat n bolus, se cal-
culeaz considernd cantitatea total de hidrai de carbon consumai pe zi
88
mprit la doza total de insulin administrat ca bolus. Pe baza acestui
index se vor calcula bolusurile prandiale.
HC / doza total de insulin prandial = "Z" g HC pentru 1 i.u
- "Factorul de corecie", respectiv doza de insulin suplimentar ce poate fi

necesar pentru corecia hiperglicemiei, sau la calculul bolusului prandial, se
calculeaz astfel:
Glicemie actual - Glicemie obiectiv

FC =
Factorul de sensibilitate
Acest factor de corecie poate fi considerat ca supliment la bolusul prandial,

n condiii de hiperglicemie, sau poate fi dedus din bolusul prandial, atunci
cnd glicemia preprandial are o valoare la limita inferioar.
Exemplu:
- doza total de insulin/zi = 50 ui

- cantitatea total de hidrai de carbon este de 250 g/zi
- doza total de insulin prandial este de 25 ui.
- factorul de sensibilitate (X): 1500 / 50 = 30 mg., adic 1 unitate de insulin
va scdea glicemia cu 30 mg
- indexul insulin / hidrai de carbon (Z): 250 / 25 = 10, respectiv 1 unitate
de insulin corespunde la 10 g HC
- glicemia actual este de 235 mg/dl, iar obiectivul glicemic este de 120
mg/dl
- factorul de corecie: (235 - 120) / 30 = 3,8 ui.
8.5.11. Complicaii (29-31)

Hipoglicemia
Alturi de cauzele obinuite ale hipoglicemiei, cauzele specifice pompei de
insulin sunt reprezentate fie de o rat bazal prea mare, fie de bolusuri pran-
diale prea mari. Intervenia const n:
- consum de HC
- administrare de glucagon
- ntreruperea pompei
- reajustarea ratei bazale
- reducerea ratei bazale n caz de efort fizic
Hiperglicemia i cetoacidoza
Creterile glicemice pot avea:
cauzele obinuite (consum excesiv alimentar, dulciuri, neadministrarea
insulinei, sau doze prea mici, boli intercurente, etc)
cauze legate de programarea pompei:
89
- rata bazal prea mic
- bolus prea mic
- bolus neadministrat
cauze tehnice legate de pomp:
- oprirea pompei (nerecunoterea alarmei)
- baterii slabe
- defeciuni ale pompei
cauze legate de cateter:
- astupare
- dezinseria cateterului
- conectare greit la pomp
- bule de aer
cauze legate de zona de inserie:
- iritaii, inflamaii
- hipertrofie, cicatrice
- zon de contact cu hainele.
Orice ntrerupere a administrrii insulinei poate duce rapid la cetoacidoz,
date fiind rezervele subcutane sczute de insulin i insulina cu aciune scurt
sau rapid folosit. Cu toate acestea, studiile efectuate nu au decelat o
frecven crescut semnificativ a cetoacidozelor, comparativ cu tratamentul
prin injecii multiple.
Prevenia cetoacidozei este posibil prin:

- educaie specific: informarea asupra cauzelor, simptomelor, tratamentul
hiperglicemiilor,
- auto-monitorizare (minim 4 determinri / zi)
- asigurarea unei rezerve de insulin rapid administrat prin sering
- utilizarea insulinei rapide pentru corecia hiperglicemiei.
Tratamentul hiperglicemiei depinde de prezena sau absena corpilor ceto-
nici urinari, determinai la valori glicemice de peste 250 mg/dl. (Tabelul 8.5.)
Tabelul 8.5. Tratamentul hiperglicemiei
90
Tratamentul cetoacidozei poate fi efectuat iniial
de persoana n cauz, prin:
- administrare subcutan, cu seringa, a insulinei regular sau analogilor cu
aciune rapid, cu dublarea dozei la 1-2 ore dac se menine hiperglicemia,
- hidratare,
- evitarea efortului fizic,
- monitorizare glicemic i a cetonuriei la 1-2 ore,
- administrare subcutanat de insulin rapid la 1-2 ore,
- schimbarea cateterului.
Dac aceste manevre nu reuesc s remedieze situaia, prezentarea la un
serviciu medical de specialitate este necesar.
Inflamaii / Infecii tegumentare locale
La locul de inserie al cateterului pot apare iritaii, inflamaii, sau chiar

infecii. Frecvena acestora nu este semnificativ i pot fi prevenite prin:
- asigurarea igienei locale,
- condiii de asepsie la inseria cateterului,
- inserie pe tegument indemn,
- evitarea inseriei prelungite,
- control zilnic al locului de inserie.
Dac se manifest reacii alergice, fie la cateterul implantabil subcutan, fie
la adezivi, exist posibilitatea alegerii altor tipuri de catetere.
8.5.12. Sigurana utilizrii pompelor de insulin

Insulinoterapia prin pompa de insulin este o la fel de sigur ca i adminis-
trarea prin injecii multiple, dac sunt ndeplinite criteriile de selecie, indicaiile
i condiiile de iniiere i monitorizare. (1,12,18)
Bibliografie
1. Jill Weissberg-Benchell, Jeanne Antisdel-Lomaglio, Roopa Seshadri:

Insulin Pump Therapy. Diabetes Care 26(4):1079-1087, 2003.
2. Z.T. Bloomgarden: Insulin Treatment: New Technology, New Preparations
- Insulin Pump Therapy. Medscpae 2003
3. L. Scott, Emma Hitt: Continuous Subcutaneous Insulin Infusion: Intensive
Treatment, Flexible Lifestyle. Diabetes Care 25(3):593-598, 2002
4. Ph. Raskin, Suzanne M. Strowig: Benefits of insulin pump therapy. n
Linda Fredrickson (ed) The Insulin Pump Therapy Book-Insights from the
experts, 1995
5. L.R. Reynolds: Reemergence of Insulin Pump Therapy in the 1990s.
South Med J 93(12):1157-1161, 2000
6. B.W. Bode, W.V. Tamborlane, P.C. Davidson: Insulin pump therapy in the
21st century: strategies for successful use in adults, adolescents, and children
with diabetes. Postgrad Med;111(5):69-77, 2002
91
7. D.A. Nadeau: Pumping Insulin: Developments in CSII. Medscape, 2003
8. J.C. Pickup: Alternative forms of insulin delivery. n J.C. Pickup i G.
Williams (eds.) Textbook of Diabetes, Ediia 3, Editura Blackwell Science, pag.
44.1-44.15, 2003
9. B.W. Bode, H.T. Sabbah, T.M. Gross, L.P. Fredrickson, P.C. Davidson:
Diabetes management in the new millennium using insulin pump therapy.
Diabetes Metab Res Rev.;18:S14-20, 2002
10. B.W. Bode, R. Weinstein, D. Bell, et al. Comparison of insulin aspart
with buffered regular insulin and insulin lispro in continuous subcutaneous
insulin infusion: a randomized study in type 1 diabetes. Diabetes Care;25:
439-444,2002
11. E. Boland, S. Weinzimer, J.A. Ahern, A. Steffen, W. Tamborlane:
Randomized, prospective trial of CSII vs MDI with glargine in children: a pre-
liminary report. Al 63-lea Congres al Asociaiei Americane de Diabet; 13-17
Iunie, 2003; New Orleans, Louisiana. Abstract 192-OR.
12. American Diabetes Association. Position Statements - Continuous
Subcutaneous Insulin Infusion Diabetes Care 27:S110, 2004
13. M.J. Lenhard: The Role of Insulin Pumps. Medscape Diabetes &
Endocrinology 5(1), 2003.
14. J. Pickup, H. Keen: Continuous Subcutaneous Insulin Infusion at 25
Years: Evidence Base for the Expanding Use of Insulin Pump Therapy in Type
1 Diabetes.
Diabetes Care, 25:593-598. 2002
15. E.A. Boland, M. Grey, A. Oesterle, L. Fredrickson, W.V. Tamborlane:
Continuous subcutaneous insulin infusion: a new way to lower risk of severe
hypoglycemia, improve metabolic control, and enhance coping in adolescents
with type 1 diabetes. Diabetes Care 22:1779-1784, 1999
16. R. J. Tanenberg: Candidate selection. n Linda Fredrickson (ed) The
Insulin Pump Therapy Book-Insights from the experts, 1995
17. R. K. Campbell, J. R. White Jr.: Insulin Therapy in Type 2 Diabetes. J.
Am. Pharm. Assoc. 42(4):602-611, 2002
18. Laurie Barclay, Insulin Pump Therapy Safe, Effective in All Ages.
Diabetes Care; 26:1142-1146, 1079-1087, 2003
19. J. Ahern, E. Boland, R. Boane, V. Mirandar, W. Tamborlane: Pumps in
kids: safe and successful (Abstract). Diabetes 50 (Suppl. 2):A66, 2001
20. L. Siegel, H. Schachner, I. Vargas, R. Goland: Continuous subcuta-
neous insulin infusion therapy in young children with type-1 diabetes
(Abstract). Diabetes 50 (Suppl. 2):A67, 2001
21. A.K. Maniatis, G.J. Klingensmith, R.H. Slover, C.J. Mowry, H.P. Chase:
Continuous subcutaneous insulin infusion therapy for children and adoles-
cents: an option for routine diabetes care. Pediatrics 107:351-356, 2001
22.F.R. Kaufman, M. Halvorson, S. Carpenter, D. Devoe, P.
Pitukcheewanont: Insulin pump therapy in young children with diabetes.
Diabetes Spectrum 14:84-89, 2001
23. F.R. Kaufman, M. Halvorson, D. Miller, M. Mackenzie, L.K. Fisher, P.
Pitukcheewanont: Insulin pump therapy in type-1 pediatric patients: now and
into the year 2000. Diabetes Metab Res Rev 15:338-352, 1999
24. N.H. White, A.S. Hollander, M. Sadler, L. Daniels: Risks and benefits of
continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) therapy in children (Abstract).
92
Diabetes 50 (Suppl. 2):A66, 2001
25. R. J. Tanenberg, Karen R. Dawn: Initiating Pump Therapy. n Linda
Fredrickson (ed) The Insulin Pump Therapy Book-Insights from the experts,
1995
26. B.W. Bode: Establishing & Verifyng basal rates. n Linda Fredrickson
(ed) The Insulin Pump Therapy Book-Insights from the experts, 1995
27. D.A. Nadeau, J.Conway, J. Milliken: A community based insulin pump
program. Al 63-lea Congres al Asociaiei Americane de Diabet; 13-17 Iunie,
2003; New Orleans, Louisiana. Abstract 2246-PO.
28. P. Davidson, H. Hebblewhite, R. Steed, B. Bode: A deductive framework
to aid in understanding CSII parameters: carbohydrate-to-insulin ratio (CIR)
and correction factor (CF). Al 63-lea Congres al Asociaiei Americane de
Diabet; 13-17 Iunie, 2003; New Orleans, Louisiana. Abstract 443-P.
29. W.E. Dudley, Mary Jo Dudleay: Everyday management. n Linda
1995
30. Gabriele E. Sonnenberg, Linda Fredrickson: DKA Prevention. n Linda
1995
31. I.B. Hirsh, W.H. Polonsky: Hypoglycemia and its prevention. n Linda
1995
32. J. Litton, A. Rice, N. Friedman, J. Oden, MM Lee, M. Freemark: Insulin
Pump Therapy in Toddlers and Preschool Children With Type 1 Diabetes
Mellitus. J. Pediatr., 141:490-495, 2002
93
8.6. Tactica tratamentului cu insulin
8.6.1. Obiectivele glicemice ale tratamentului cu insulin

Avnd n vedere concluziile studiilor DCCT i UKPDS, obiectivele glicemice
recomandate de ctre Asociaia American de Diabet (ADA) sunt comune
pentru toi pacienii cu diabet zaharat, indiferent de modalitatea de tratament,
respectiv insulin, preparate orale sau schimbarea stilului de via. Acestea
sunt redate n tabelul 8.6.
Tabelul 8. 6. Obiectivele glicemice pentru pacienii cu diabet zaharat (32)
Valorile sunt exprimate n mg/dl

Aceste obiective nu sunt valabile i pentru pacientele cu diabet
zaharat, preconcepional, pe parcursul sarcinii i n diabetul gestaional,
la care atingerea valorilor normale este necesar.
Individualizarea obiectivelor glicemice este ntotdeauna necesar. Pentru
DZ tip 1, obiectivele terapeutice imediate vor fi:
- eliminarea cetoacidozei
- prevenirea edemului cerebral
- restabilirea greutii corporale optime prin reechilibrare hidroelectrolitic i,
apoi, prin aport proteic corespunztor
- eliminarea simptomelor specifice, poliuria, polidipsia, tulburrile de vedere
i tratamentul eventualelor afeciuni concomitente (infecii genitale, urinare,
cutanate, respiratorii).
Pentru DZ tip 2 bilanul riscului cardiovascular global poate fi prioritar.
Ajustarea nseamn nu numai modificarea dozelor, ci i modificri n ritmul
autocontrolului, n terapia nutriional, n regimul de efort fizic, ct i n
frecvena contactelor cu echipa de ngrijire.
94
8.6.2. Etapele tratamentului cu insulin
Tratamentul cu insulin parcurge trei etape majore:
- etapa de iniiere a tratamentului
- etapa de ajustare
- etapa de meninere
n general, etapele de iniiere i de ajustare trebuie parcurse n ritm susi-
nut, mai ales n diabetul zaharat tip 1, urmrindu-se atingerea obiectivelor
terapeutice i, apoi, meninerea lor. Parcurgerea acestor etape ncepe fie de
la debutul diabetului zaharat tip 1 sau de la iniierea insulinoterapiei n dia-
betul zaharat tip 2, fie odat cu trecerea de la un regim de insulinoterapie la
altul.
Fiecare etap are particulariti n ceea ce privete:
-frecvena i ritmul autocontroalelor glicemice i a contactelor cu echipa
de ngrijire (acestea sunt mai frecvente n faza de iniiere i ajustare)
-educaia terapeutic (predominant individual n primele dou etape i,
apoi, n edine de grup)
-dozele de insulin folosite (principiul general constnd n creterea pro-
gresiv a dozelor pn la atingerea obiectivelor terapeutice).
Etapa de meninere este, de fapt, o etap dinamic, pentru c ea implic
n continuare ajustri terapeutice impuse de schimbri n stilul de via,
afeciuni intercurente ("zile dificile") i de evoluia natural a diabetului
zaharat.
Intervalul de timp pn la atingerea obiectivelor terapeutice este variabil,
n funcie de regimul de insulinoterapie i particulariti ale pacientului
(tabelul 8.7)
Tabelul 8.7. Intervale de timp orientative pn la atingerea

obiectivelor terapeutice n funcie de regimul de insulinoterapie (15)
95
8.6.3. Iniierea tratamentului cu insulin
Dozele de insulin ar trebui s fie, prin definiie, variabile, aa cum este
secreia fiziologic de insulin. Din acest punct de vedere, terapia de substi-
tuie cu insulin nu se aseamn cu alte tratamente hormonale de substituie
(ex. terapia cu hormoni tiroidieni), n care dup iniierea tratamentului se
atinge, de obicei, un platou al concentraiilor plasmatice, iar doza de ntreinere
nlocuiete fraciunea eliminat (5).
Dozele de insulin necesare sunt influenate de o multitudine de factori,
dintre care cei mai importani sunt:
- cantitatea de hidrai de carbon ingerat
- greutatea corporal
- regimul de activitate fizic
- particulariti fiziologice (pubertate, sarcin)
- rezerva endogen de insulin a pacienilor
- prezena altor afeciuni cronice sau acute i medicaia acestora
- etapa de tratament (iniiere, ajustare, meninere).
Modalitatea de exprimare a dozelor de insulin este n numr de uniti pen-
tru fiecare kilogram de greutate corporal actual/24 ore (U/kg/24h). Ea este
util, cel puin, n urmtoarele situaii:
- iniierea tratamentului cu insulin
- definirea perioadei de remisiune n diabetul zaharat tip 1
- definirea rezistenei la insulina exogen (doze mai mari de 2 U/kg/24h)
- definirea aa-zisei "suprainsulinizri" (doze mai mari de 1,5 U/kg/24h)
n general, iniierea tratamentului cu insulin se face cu 0,5-0,7 U/kg/24h,
pentru regimurile de insulinoterapie cu 2 injecii (5). Iniierea regimului B1 (la
culcare) se face cu doze de 0,1-0,25 U/kg/24h. Pentru a facilita estimarea
dozei de iniiere n acest tip de insulinoterapie, unii autori (21) recomand ca
aceasta s fie egal cu glicemia bazal exprimat n mmol/l, (ex. glicemie
bazal de 12 mmol/l = 12 uniti insulin bazal, 1mmol = aprox 20 mg/dl).
n regimurile de insulinoterapie intensiv, dozele prandiale sunt de
0,03-0,15 U/kg, n funcie de cantitatea de hidrai de carbon la masa respec-
tiv, iar doza de insulin bazal de 0,2-0,25 U/kg (3). n calculul dozelor pen-
tru substituia prandial, se pot folosi la iniierea tratamentului urmtoarele
echivalene: 1U insulin prandial pentru fiecare 10g hidrai de carbon, i 1U
de insulin pentru corectarea a fiecare 20-30 mg glicemie peste obiectivul
glicemic (33). Doza de administrat rezult din adunarea valorilor provenite din
cele dou calcule (ex: o mas cu 60 g hidrai de carbon = 6 U; glicemia
preprandial = 180 mg/dl, nsemnnd cu 40 mg/dl mai mare dect un obiectiv
glicemic preprandial de 140 mg/dl, deci, sunt necesare 40:20 = 2U pentru
corecia hiperglicemiei; doza administrat va fi de 6+2=8 U insulin prandial).
Aceste echivalene (algoritmul iniial) pot fi modificate ulterior n funcie de
eficiena lor la fiecare pacient n parte (algoritmuri individualizate).
n general, n regimurile de insulinoterapie cu injecii multiple, proporia pe
24 ore a dozelor prandiale i a celor bazale este egal sau 60%/40%.
Abaterea semnificativ de la aceast proporie trebuie s atrag atenia
asupra necesitii revizuirii schemei de insulinoterapie, sau asupra unor erori
sistematice ale pacienilor n ajustarea dozelor.
Pe parcursul pubertii, dozele de insulin sunt mai mari, de 1,5-2 U/kg/24h,
96
ele scznd apoi la 0,7-1 U/kg/24h (1).
Perioada de remisiune se definete printr-un necesar foarte mic de insulin,
de 0,1-0,2 U/kg/24h.
n tratamentul cetoacidozei diabetice i a strilor hiperglicemice hiperosmo-
lare, dozele de insulin cu aciune scurt administrate intravenos sunt de
0,1U/kg/h sau, dac se administreaz intramuscular, de 0,15 U/kg/h (31).
Dac glicemia nu scade cu 50-70 mg/dl dup prima or, doza se dubleaz
(30).
Iniierea tratamentului cu insulin este o decizie care trebuie aplicat ime-
diat dup diagnosticarea DZ tip 1. ntrzierea iniierii insulinoterapiei poate fi
de max. 24 ore, dac nu este prezent acidocetoza moderat sau sever (12).
Dac debutul DZ tip 1 este prin acidocetoz moderat sau sever, se iniiaz
imediat algoritmul de tratament al acesteia n condiii de spitalizare.
Alegerea regimului de insulinoterapie se va face innd cont de principiile
generale ale tratamentului cu insulin i const, n primul rnd n alegerea
ntre regimurile convenionale i cele intensive de tratament. Aceast alegere
se va face pe baza unei evaluri detaliate a nevoilor pacientului (a stilului su
de via) i a disponibilitii acestuia (sau a familiei, n cazul copiilor) de impli-
care. n general, regimurile convenionale (cu injecii mai puine) l oblig pe
pacient s i adapteze stilul de via la situaia nou creat, n timp ce
regimurile intensive (cu injecii multiple) se adapteaz stilului de via al
pacientului. Faptul c n studiul DCCT s-a constatat o frecven de trei ori mai
mare a hipoglicemiilor severe la grupul tratat intensiv, fa de grupul tratat con-
venional (16 episoade /100 pacieni/ an, fa de 5 episoade/100 pacieni/an)
(35), a generat, i genereaz nc, o oarecare reinere la transpunerea n prac-
tica curent a strategiei intensive de insulinoterapie. La aceasta, n ara noas-
tr se adaug i faptul c mijloacele de autocontrol glicemic sunt nc relativ
puin folosite i greu accesibile tuturor pacienilor (36).
Iniierea tratamentului cu 2 injecii de amestecuri de insuline prandiale i
bazale (C2) este nc o practic comun. Acest regim de insulinoterapie
permite controlul simptomatologiei specifice, ofer pacientului ocazia de a se
acomoda cu noua lui situaie, i ofer medicului timpul necesar pentru evalu-
are i efectuarea educaiei iniiale. Acest regim de insulinoterapie nu permite,
practic, niciodat obinerea i meninerea pe termen lung a glicemiilor apropi-
at normale (1), cu excepia eventual a perioadei iniiale la pacienii care au o
nc o secreie endogen de insulin rezidual. Probabil c, n timp, populari-
tatea acestui regim de insulinoterapie va scdea.
n Ghidul Federaiei Internaionale de Diabet - regiunea Europa - pentru
tratamentul DZ tip 1 (38), se recomand iniierea tratamentului cu injecii mul-
tiple ntotdeauna, cu urmtoarele excepii:
- acest regim de insulinoterapie nu este dorit de pacient
- flexibilitatea stilului de via nu este important pentru pacient
- rezerva rezidual de insulin endogen este nc semnificativ
n cazul n care iniierea tratamentului se face cu un analog cu aciune
rapid (lispro sau aspart), se vor avea n vedere urmtoarele recomandri:
- controlul glicemiilor preprandial i la 4 ore dup injecie
- dozele pot fi mai mici dect n cazul insulinelor umane cu durat scurt de
aciune
- dozele necesare de insulin bazal, seara, pot fi mai mari (urmrindu-se,
97
ns, atent glicemiile nocturne, de la ora 3:00)
- doza de insulin bazal, de seara, s se administreze la nu mai mult de 4
ore dup administrarea analogului cu aciune rapid
-administrarea unei injecii cu insulin bazal i dimineaa este frecvent
necesar (cu excepia situaiei n care substituia bazal se face cu glargin).
Fig. 8.14. Indicaii pentru terapia cu NovoRapid

(recomandate de productor)
98
Fig. 8.15. Conversia la NovoRapid sau iniierea terapiei cu NovoRapid
(recomandri fcute de productor)
Fig. 8.16. Algoritm pentru insulinizarea bazal la pacienii tratai cu

NovoRapid (recomandat de productor)
99
Iniierea insulinoterapiei la pacienii cu DZ tip 1 este, de fapt, o prim etap
a unui proces secvenial de reabilitare, proces care cuprinde urmtoarele faze
(13):
-Faza 0: iniierea insulinoterapiei, informarea preliminar a pacientului (a
familiei n cazul copiilor) i motivarea iniial a acestuia;
- Faza 1 cuprinde programul de educaie terapeutic de baz ("survival kit")
i care are drept scop i transmiterea ctre pacient a raionamentelor folosite
n ajustarea dozelor de insulin;
- Faza 2: antrenamentul pacientului n practica insulinoterapiei intensive,
dac el a optat pentru aceasta, deprinderea modului de a corecta devierile
glicemiilor de la obiectivele glicemice i a algoritmului individualizat de ajustare
a dozelor de insulin;
- Faza 3: evaluarea continu, periodic a pacientului de ctre echipa de
ngrijire i reactualizarea cunotinelor teoretice i practice.
Aceast reabilitare secvenial corespunde, din punct de vedere al
insulinoterapiei, fazelor de tratament cu insulin, adic, iniierea, ajustarea i
meninerea.
Aa cum am menionat mai sus, doza iniial de insulin recomandat este

de 0,5 - 0, 7 U/kg/24h. Dac aceast doz se administreaz n regim combi-
nat de 2 injecii (C2), ea se distribuie n 2/3 dimineaa, nainte de micul dejun,
i 1/3 seara, nainte de cin. Proporia de insulin prandial la injecia de
diminea va fi de 1/3 (2/3 insulin bazal), iar la injecia de sear, de 1/2.
Folosirea insulinelor premixate la iniierea tratamentului n DZ tip 1 nu este
recomandat pentru c ele nu permit ajustarea individual a insulinelor pran-
diale i bazale, ceea ce devine necesar, destul de repede, dup iniierea trata-
mentului. De obicei, doza de insulin crete pn la 1 U/kg/24h n primele zile
de tratament.
Dac tratamentul se iniieaz cu injecii multiple, respectiv injecii cu insuline
prandiale la cele trei mese principale i o injecie cu insuline bazale la culcare
(regimul C4), calculul dozelor se face ca mai sus n faza de iniiere a trata-
mentului cu insulin, pacienii (sau familia, n cazul copiilor precolari) trebuie
s deprind ct mai repede tehnica de administrare a insulinei i, ori de cte
ori se poate, tehnica autocontrolului glicemic.
n general, dozele de insulin administrate trebuie s acopere integral nece-
sarul de insulin al pacientului, pentru a proteja rezerva de insulin endogena
existent nc. Regimul de insulinoterapie intensiv rspunde cel mai bine
acestor necesiti (39). Conservarea ct mai mult timp a secreiei reziduale
endogene de insulin asigur un echilibru metabolic mai bun.
8.6.4. Ajustarea dozelor de insulin

Modificarea dozelor de insulin este un proces continuu (care se des-
foar chiar i n etapa de meninere) i are ca scop atingerea i meninerea
obiectivelor terapeutice i a unei caliti optime a vieii.
Ca i recomandare general, modificrile de doze, creteri sau descreteri,
trebuie s fie nu mai mari de 10-20% (1-4 U) fa de doza anterioar. Avnd
n vedere variabilitatea important intraindividual a farmacocineticii insu-
100
linelor, unii autori nu sunt adepii modificrilor minime de doze (5). Modificrile
de doze (mai ales pentru insulinele bazale) se fac atunci cnd glicemiile sunt
n afara obiectivului terapeutic, 2-3 zile consecutiv. n insulinoterapia intensiv,
ajustrile se fac frecvent, chiar i la fiecare administrare.
Ajustrile dozelor pentru insulinele prandiale, administrate la micul dejun i
la cin, se fac pe baza glicemiilor determinate nainte de masa de prnz i la
2 ore dup cin, sau la culcare. Nu se recomand ajustarea glicemiilor de la
culcare, prin modificarea insulinei bazale administrate la cin sau la culcare.
Pentru insulinele bazale administrate dimineaa i seara, ajustrile se fac pe
baza glicemiilor msurate nainte de cin i dimineaa, nainte de micul dejun.
n ajustrile dozelor de insulin, pacienii se pot folosi de aa-zisele "tabele"
("sliding scales"), care le simplific luarea deciziilor. Mai jos, este redat un ast-
fel de algoritm pentru regimul de insulinoterapie cu dou amestecuri (C2) (1):
injecia de diminea
- se crete doza de insulin prandial cu 2U dac glicemia determinat
nainte de masa de prnz este n domeniul 140-240 mg/dl, sau cu 4U dac ea
este mai mare de 240 mg/dl, timp de 3 zile consecutiv (modificarea cu 2 sau
4U a celorlalte doze se va face n funcie de aceleai domenii ale glicemiilor)
- se scade cu 2U doza de insulin prandial dac glicemia msurat nainte
de masa de prnz este mai mic de 80 mg/dl, timp de 3 zile consecutiv.
-se crete cu 2-4U doza de insulin bazal dac glicemia msurat nainte
de cin este mai mare de 140 mg/dl, timp de 3 zile consecutiv.
injecia de sear
- se crete doza de insulin prandial cu 2-4U dac glicemia msurat la 2
ore dup cin este mai mare de 180 mg/dl, timp de 3 zile consecutiv, urmrind
ca glicemia msurat la culcare s nu fie mai mic de 110 mg/dl.
- se crete doza de insulin bazal cu 2-4U dac glicemia msurat
dimineaa, nainte de micul dejun (bazal) este mai mare de 140 mg/dl, timp
de 3 zile consecutiv. Aceast ajustare se face cu condiia ca glicemia de la ora
3:00 noaptea s fie mai mare de 70 mg/dl. Dac aceast glicemie este mai
mic, doza de insulin bazal se reduce cu 2-4U.
Aceste ajustri se fac repetat, pn la atingerea obiectivelor glicemice.
Aceast metod de ajustare dei aparent uor de aplicat, este rigid neinnd
cont de eventuale exerciii fizice i nepermind pacientului abateri de la
planul alimentar.
Hiperglicemiile matinale sunt consecin fie a epuizarii efectului insulinei
bazale administrate la cin, fie a hipoglicemiilor nocturne, corectate de pacieni
prin ingestia de hidrai de carbon. Frecvent, aceste dou cauze coexist i se
datoreaz profilului farmacodinamic bifazic al insulinelor NPH, cel mai frecvent
folosite nc insuline bazale, care au un vrf de aciune ntre ora 24:00 i 3:00,
cnd sensibilitatea la insulina este mai mare, pentru ca apoi efectul lor s
scad progresiv n a doua jumtate a nopii, cnd i sensibilitatea la insulin
scade datorit fenomenului dawn (fenomenul "din zori") (40,3).
Fenomenului dawn (scderea sensibilitii la insulin nspre diminea
datorit mai ales creterii secreiei de hormon somatotrop) i se pot atribui cre-
teri de 20-40 mg/dl ale glicemiei matinale.
Fenomenul Somogy (hiperglicemiile post-hipoglicemice) continu s fie
101
invocat de ctre unii n explicarea hiperglicemiilor matinale. Studiile sistema-
tice au demonstrat faptul c aceasta se produce mai ales atunci cnd pacien-
tul i recunoate hipoglicemia i i-o corecteaz (de cele mai multe ori cu un
aport exagerat de hidrai de carbon). Atunci cnd hipoglicemiile nocturne nu
sunt recunoscute, glicemiile matinale sunt cel mai frecvent mici, iar insuli-
norezistena post-hipoglicemic produce hiperglicemii n prima jumtate a zilei
(dup micul dejun sau nainte de prnz) (40,3). Msura raional care se cere
luat pentru corectarea hiperglicemiilor matinale este administrarea insulinei
prandiale la cin i a celei bazale la culcare, cu cel puin 2 ore mai trziu
(3,10,13), urmnd ca, apoi, dozele s fie ajustate separat (regimul C3A).
Utilizarea analogului de insulin cu durat lung glargin, care are un profil de
aciune "n platou", ofer perspectiva unei insulinizri bazale nocturne mai
fiziologice (9).
Mult mai flexibile i eficiente sunt "algoritmurile" de ajustare a dozelor.
Acestea se pot individualiza pentru fiecare pacient (i de ctre fiecare pacient!)
innd cont de toate particularitile stilului de via. Ele presupun modificarea
o singur dat a unei doze n funcie de mai muli factori (cantitatea de hidrai
de carbon care urmeaz s fie mncat, un eventual exerciiu fizic n perioa-
da postaprandial sau, din contr repaus i glicemia preprandial. Aceste
algoritmuri se bazeaz pe unele aa zise "reguli" cum este regula lui "1800" pe
baza creia se estimeaz cu ct va scdea glicemia o unitate de insulin pran-
dial. Concret, se mparte 1800 la doza pe insulin pe 24h cu care s-a obinut
echilibrul glicemic (prin tatonare anterioar). Spre exemplu la un pacient cu o
doz total de insulin pe 24h de 60 U, o unitate de insulin scade glicemia cu
1800/60 = 30mg/dl (pentru insulinele cu durat scurt de aciune se folosete
"regula lui 1500") (22). Pentru a calcula necesarul de insulin Lispro sau
Aspart care "acoper" 10 g hidrai de carbon se mparte 500 la doza total de
insulin pe 24h (pentru insulinele cu durata scurt cifra care se mparte este
450).
Atunci cnd se fac doze "corective" (pentru hiperglicemii interprandiale)
trebuie s se in cont de cantitatea de insulin nc neabsorbit de la injecia
prandial anterioar. Se folosete "regula insulinei neutilizate" adic se con-
sider c n fiecare or se "utilizeaz" 30% din doza administrat iniial (ex:
dac sau aministrat 9 U la o or mai sunt "neutilizate" 9 - 2,7 = 6,3 U iar la dou
ore 6,3 - 2.7 = 3,4 U etc.) (34)
102
Fig. 8.17. Ajustarea dozelor de insulin la adulii cu terapie bazal-
bolus cu NovoRapid i NPH (recomandri fcute de productor)
103
Este foarte important de menionat faptul c, pe lng modificarea dozelor
de insulin, n faza de ajustare se opereaz i cu urmtoarele intervenii:
- modificri nutriionale (introducerea sau scoaterea unor gustri, modifi-
carea coninutului n hidrai de carbon al meselor)
- modificarea intervalului dintre injeciile cu insuline prandiale i mese. n
cazul insulinelor cu aciune scurt, acest interval trebuie s fie de 30 min.
pentru glicemii preprandiale de 80-140 mg/dl, i de 45 min. sau mai mult pen-
tru glicemii mai mari de 140 mg/dl. Intervalul se scurteaz la 15 min. sau chiar
mai puin pentru glicemii mai mici de 80 mg/dl. Dac se folosesc analogi cu
aciune rapid, acetia se administreaz imediat preprandial pentru glicemii
n domeniul obiectivului terapeutic, sau cu 15 min. naintea mesei, la glicemii
mai mari. Pentru glicemii mai mici de 80 mg/dl, analogii se administreaz n
timpul mesei sau chiar imediat dup mas. Modificarea acestor intervale se
face i pentru bolusurile prandiale, n cazul folosirii pompelor de insulin.
- modificarea regimului de activitate fizic. n cazul n care pacientul face
eforturi fizice peste nivelul celor zilnice, dozele de insulin (la injeciile care
preced efortul) se scad cu 25-50 , n funcie de intensitatea efortului.
Indicaia fundamental este ca pacientul cu DZ tip 1 s nu ntrerup nicio-
dat din proprie iniiativ administrarea insulinei, atunci cnd aportul alimentar
scade sau este ntrerupt temporar, datorit unor afeciuni intercurente ("zilele
dificile").
n cazul intoleranei digestive, datorit greurilor i/sau vrsturilor, se reco-
mand ntreruperea administrarii de insuline bazale sau reducerea dozelor cu
50% i administrarea de injecii repetate, la 4-6 ore de insuline cu durata scurt
de aciune. Necesarul caloric se va asigura prin lichide ndulcite cu zahr
(ceaiuri, sucuri), 50-100 ml/h pentru copii i 100-250 ml/h pentru aduli (1).
Pe parcursul afeciunilor intercurente, autocontrolul trebuie s fie mai
frecvent, iar dac glicemiile depesc 250 ml/dl, se va controla i prezena sau
nu a cetonuriei. Pentru pacienii care nu se autocontroleaz (situaie nc
frecvent n ara noastr), i pentru cei cu glicemii repetate peste 250 ml/dl i
cetonurie, se recomad consultarea medicului de familie sau a diabetologului.
Pe parcursul bolilor febrile acute, necesarul de insulin se ajusteaz innd
cont att de reducerea efortului fizic, pe de o parte (repaus la pat), ct i de
faptul c se produce o cretere a hormonilor de contrareglare. Ajustarea efi-
cient a dozelor n aceast situaie se poate face numai prin autocontrol i
tatonare.
Deprinderea unui algoritm individualizat de ajustare a dozelor de insulin
pentru astfel de situaii face parte din "educaia pentru supravieuire" ("survival
kit") (12).
La cteva sptmni (luni) de la iniierea insulinoterapiei, capacitatea de
funcionare a celulelor -pancreatice se poate restabili, iar necesarul de
insulin exogen scade semnificativ la 0,1 -0,2 U/kg/24h, aceasta nsemnnd
intrarea n perioada de remisiune. Perioada de remisiune este ntotdeauna
tranzitorie. Apropierea perioadei de remisiune este anunat de creterea
frecvenei hipoglicemiilor la doze anterior eficiente.
Frecvena cu care se produce remisiunea l a pacienii cu DZ tip 1 este vari-
abil, ntre 10 i 70% (41), variabilitatea datorndu-se faptului c criteriile
folosite nu sunt unitare. Unii autori folosesc termenul de remisiune parial
pentru acele situaii n care este necesar o reducere cu 50% a dozelor fa
104
de cele anterioare (37). Frecvena, rapiditatea cu care se instaleaz i durata
perioadei de remisiune depind de cel puin 2 factori:
- vrsta: remisiunea apare mai frecvent i dureaz mai mult la tineri i aduli
dect la copii;
- regimul de insulinoterapie iniial: insulinoterapia intensiv cu injecii multi-
ple produce remisiuni mai frecvent, mai lungi i mai precoce dect insulinoter-
apia convenional (1,37).
Recomandarea unanim (1,12,14,37,42) este ca insulinoterapia s nu fie
ntrerupt pe durata perioadei de remisiune, chiar dac, uneori, dozele nece-
sare sunt minime (2 - 4 U/24h). Se recomand chiar doza maxima pe care o
poate tolera pacientul (1).
Regimul de insulinoterapie n perioada de remisiune poate fi minimal, con-
stnd n administrarea a 1-2 injecii cu insuline bazale (B1, B2). Se reco-
mand, ns, ca autocontrolul s fie mai frecvent pentru a putea surprinde la
timp ncheierea perioadei de remisiune. Durata acestei perioade este de la
cteva sptamni la cteva luni.
Remotivarea i remobilizarea pacientului dup ncheierea perioadei de
remisiune este o provocare pentru echipa de ngrijire.
Ajustarea dozelor de insulin n funcie de efortul fizic este foarte impor-
tant att n faza de ajustare ct i n faza de meninere. Exerciiul fizic, prin
efectul sau specific de cretere a utilizrii periferice a glucozei, ct i prin
efectele benefice asupra creterii i dezvoltrii, asupra controlului greutii i
asupra reducerii riscului cardiovascular, este o component important a man-
agementului pe termen lung n DZ tip 1 i tip 2.
Copiii i adolescenii cu DZ tip 1, bine echilibrai, nu trebuie scutii de orele
de sport, iar tinerii i adulii trebuie sftuii s practice o form sau alta de
exerciiu fizic.
La pacienii cu DZ tip 1, la care dozele de insulin nu sunt ajustate n funcie
de intensitatea efortului, se pot produce urmtoarele consecine:
105
Algoritmurile recomandate pentru modificarea dozelor de insulin, n funcie
de intensitatea efortului fizic i de momentul zilei n care este efectuat, trebuie
individualizate. Un exemplu pentru un astfel de algoritm este redat mai jos:
regimul de insulinoterapie combinat cu 2 injecii (C2)
- pentru un exerciiu fizic cu durata mai mare de 45 minute, de intensitate
uoar sau moderat, desfurat n cursul dimineii, doza de insulin prandi-
al de la injecia de diminea se reduce cu 25% (2-4 U pentru o doz de 8-16
U), iar pentru un exerciiu fizic intens, doza se reduce cu 50%;
- pentru un exerciiu fizic desfurat dup-masa, cu durata mai mare de 45
minute i de intensitate uoar sau moderat, doza de insulin bazal de la
injecia de diminea se reduce cu 15-20%, iar pentru un exerciiu fizic intens,
cu 25%;
- pentru un exerciiu fizic uor, moderat sau intens desfurat dup cin, se
reduce doza de insulin prandial de la injecia de sear cu aceleai procente
ca i mai sus. Pentru exerciiile foarte intense, se reduce i doza de insulin
bazal cu 10-20%, pentru a preveni hipoglicemiile nocturne.
- pentru regimurile de insulinoterapie cu injecii multiple, dozele de insulin
prandial pentru mesele care preced efortul programat vor fi reduse cu ace-
leai proporii (10-25%, 50%). Pentru cei care folosesc pompe de insulin, per-
fuzia subcutanat bazal poate fi sistat pe parcursul desfurrii exerciiului.
n cazul unui efort fizic neanticipat, situaie n care doza de insulin nu a
putut fi modificat, se recomand ca pacientul s consume 10-15 g de hidrai
de carbon, imediat dup efort, dac acesta dureaz mai puin de 30-45 de
minute, iar dac efortul continu, gustrile se vor repeta la intervale de 30-45
de minute.
Bibliografie
1.American Diabetes Association - Medical Management of Type 1 Diabetes,

3rd ed., 1998
2.Bliss M - The history of insulin, Diabetes Care, 16, suppl.3: 4-7, 1993.
3.Brunetti P, Bolli GB - Pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulins:
relevance to terapy of diabetes mellitus, Diabetes, Nutrition and Metabolism, 10,
1: 24-34, 1997.
4.Linde B - The phramacokinetics of insulins, in Pickup JC, Williams G eds,
Textbook of Diabetes, Blackwell Scientific Publiocations, Oxford: 371-383, 1991.
5.Zinman B - Insulin regimens and strategies for IDDM, Diabetes Care, 16,
suppl.3: 24-28, 1993
6.Bantle J, Neal L, Frankamp L - Effects of te anatomical region used for
insulin injections on glycemia in typ 1 diabetic subjects, Diabetes Care 16:
1592-1597, 1993.
7.Strauss K - Insulin injection techniques, Report for the Ist International
8.Lee LW, Zinman B - From insulin to insulin analogs: progress in the treat-
ment of type 1 diabetes, Diabetes Reviews, 6, 2: 73-88
9.Jacob MAJM, Keulen ETP, Kanc K et al - Metabolic efficacy of preprandi-
106
al administration of Lys(B28) Pro(B29) human insulin analog in IDDM patients,
Diabetes Care, 20: 1279-1286, 1997
10.Galloway JA - New directions in drug development: mixtures, analogs
11.Rosskamp R, Park G - Long-acting insulin analogs, Diabetes care, 22,
suppl.2: 109-113, 1999
13.Howorka K - Functional Insulin Treatment, 2nd ed., Springer, Berlin-
Heidelberg, 1996
15.Pickup JC, Williams G - Insulin injection treatment for insulin-dependent
diabetic patients. In Pickup JC, Williams G eds. Textbook of Diabetes,
Blackwell Scientific Publications, Oxford: 384-396, 1991
977-986, 1993
17.UK Prospective Diabetic Study Group - Intensive blood-glucose control
complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 352: 837-
853, 1998
18.Hancu N, Veresiu IA, Bala C - Insulinoterapia ambulatorie in diabetul
zaharat tip 1 si tip 2. JAMA-RO, 1: 91-94, 2003
19.Hamann A, Mathaei S, Rosak C, The HOE901/4007 Study Group - Once
daily insulin glargine is efective and safe regardless of whether injected before
breakfast or dinner, or at bedtime (Abs). Diabetes 51: A53, 2002
20.Rossetti P, Pampanelli S, Fanelli C et al - Intensive replacement of basal
insulin in patients with type 1 diabetes given rapid-acting insulin analog at
mealtime. Diabetes Care, 26: 1490-1496, 2003
21.Yki-Jarvinen H, Ryysy L, Nikkila K et al - Comparison of bedtime insulin
regimens in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, controlled
trial. Ann Intern Med, 130: 389-396, 1999
22.Leahy JL - Intensive insulin therapy in type 1 diabetes melitus. In Insulin
therapy, Leahy JL, Cefalu TW eds, Marcel Dekker Inc, New-York: 87-112,2002
23.Kahn BB, Cushman SW - Subcellular translocation of glucose trans-
Diabetes/Metab Rev, 1 : 203-206, 1985.
24.Koivisto VA - Insulin therapy in type II diabetes. Diabetes Care, 16, suppl
3: 29-39, 1993
25.Edelman SV, White D, Henry RR - Intensive insulin therapy for type II
diabetes. International Diabetes Monitor, 7, 2: 1-9, 1995
2001 - Continuous subcutaneous insulin infusion, Diabetes Care, 24, suppl.1:
S98, 2001
27.Saudek DC - Future developments in insulin delivery systems. Diabetes
Care, 16, suppl. 3: 122-132, 1993
28.Gerber RA, Cappelleri JC, Bell-Farow AD et al - Improved patient satis-
107
faction with inhaled insulin in type 1 diabetes mellitus after 1 year - results of a
multicenter extension trial (abstr.), Diabetologia 49, suppl.1: A108, 2000
29.Grajower MM, Fraser GC, Holcombe JH - How long should insulin be
used once a vial is started. Diabetes Care, 26 : 2665-2669, 2003
2001 - Insulin administration, Diabetes Care, 24, suppl.1: S94-S97, 2001
31.American Diabetes Association - Clinical Practice Recommendations,
2001 - Hyperglicemic crisis in patients with diabetes mellitus, Diabetes Care,
24, suppl.1: S83-S89, 2001
2001 - Standards of medical care for patients with diabetes mellitus, Diabetes
Care, 24, suppl.1: S33-S43, 2001
33.Rorsman P, Renstrom E - Insulin granule dynamics in pancreatic beta
34.Diabetes Service Inc - http://www.diabetesnet.com/index.php, accesat in
19.12.2003
35.Sinclair JA, Finucane P - Diabetes in Old-Aged, 2nd ed, John Wiley and
Sons Ltd, 2001
36.American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations
2001 - Implications of the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes
Care, 24, suppl 1: S25-S32.
37.Ionescu-Trgoviste C. - Tratamentul insulinic, n Diabetologie moderna,
Ed. Tehnica Bucuresti: 421-434, 1997
38.International Diabetes Federation - European Region - A Desktop Guide
to Type 1 (Insulin-dependent) Diebetes Mellitus, Brussels, 1998
39.Shah CS, Malone JI, Simson NE - A randomized trial of intensive insulin
therapy in newly diagnosed insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med,
320: 550-553, 1989
40.Heineman L, Richter B - Clinical pharmacology of human insulin.
Diabetes Care, 16, suppl 3 : 90-100.
41.Nielsen J.H., Galsgaard E.D., Mldrup A., Friedrichsen N.B., et al -
"Regulation of -cell mass by hormones and growth factors", Diabetes 50,
suppl 1, S25-S29: 2001.
43.Bolli GB, Perrielo G, Fanelli GC, DeFeo P - Nocturnal blood glucose con-
trol in type 1 diabetes mellitus. Diabetes Care, 16, suppl 3: 71-89, 1993
108
9. AUTOMONITORIZAREA
Autocontrolul glicemiilor cu aparate individuale de msurare a glicemiei

capilare (glucometre) este recomandat tuturor pacienilor tratai cu insulin
(1,2,3,4,5).
Instruirea pacienilor n efectuarea autocontrolului face parte din educaia
terapeutic iniial, iar verificarea corectitudinii procedurii va fi reluat la fiecare
edin de educaie continu.
n tabelul 9.1 sunt redate momentele n care se evalueaz prin autocontrol
efectul diferitelor tipuri de insulin. Este de menionat faptul c nu exist o una-
nimitate n ceea ce privete intervalul postprandial la care s fie evaluat
glicemia. Unii experi recomand msurarea glicemiei la 90 min dup
nceperea mesei. Evident, cu ct momentul determinarii este mai aproape de
mas obiectivul glicemic este situat mai sus.
ntr-un recent Consensus Statement (6), ADA recomanda ca glicemia post-
prandial s fie monitorizat n urmtoarele situaii:
- atunci cnd se suspecteaza hiperglicemia postprandial, la pacienii care
ating obiectivele glicemice preprandiale, dar al cror control glicemic, exprimat
prin valoarea HbA1c este neadecvat.
- monitorizarea tratamentelor dedicate direct reducerii glicemiilor postpran-
diale, la pacienii cu DZ tip 1 i 2 care fac tratamente cu medicamente care
produc n primul rnd reducerea glicemiei postprandiale, pentru titrarea
acestora.
- n cazul hipoglicemiilor, dei acestea sunt rare n perioada postprandial
cu excepia exerciiilor fizice i a utilizrii analogilor cu aciune rapid.
Tabelul 9.1. Momentele de efectuare a autocontrolului n funcie de

tipul de insulin folosit
Frecvena cu care se recomand efectuarea autocontrolului glicemic este

variabil n funcie de tipul diabetului zaharat, de regimul de insulinoterapie i
de etapa de tratament (vezi tabelul 9.2).
109
Tabelul 9.2. Numrul zilnic recomandat de dozri ale glicemiilor n
funcie de regimul de insulinoterapie, tipul de diabet i etapa de
tratament (4 modificat)
Regimul de
insulinoterapie
n anumite situaii, n funcie de gradul de cooperare al pacienilor i de

suportul lor financiar, frecvena autocontroalelor poate fi individualizat:
- efectuarea dozrilor la 2 zile
- cte o dozare la ore diferite, n zile diferite
- efectuarea dozrilor recomandate ntr-o zi de lucru a sptmnii i una la
sfrit de sptmn.
Autocontrolul permite pacienilor i interpretarea corect a simptomelor de
hipo- sau hiperglicemie i diferenierea lor de cele produse de alte cauze.
Controlul periodic al glicemiilor numai n cabinetele de consultaii, la inter-
vale de sptmni sau chiar luni, (ceea ce se ntmpl, din pcate, nc
frecvent n ara noastr), permite o evaluare foarte aproximativ a eficienei
tratamentului cu insulin. Acest handicap poate fi atenuat prin dozarea hemo-
globinei glicate.
Dozarea hemoglobinei glicate permite o evaluare retrospectiv pe o
perioad de 2-3 luni (durata medie de via a hematiilor) a echilibrului glicemic.
S-a constatat c exist o corelaie bun ntre valoarea hemoglobinei glicate i
media zilnic a glicemiilor. Aceast corelaie este redat n tabelul 9.3.
Tabelul 9.3. Corelaia dintre valoarea A1c i media zilnic a glicemiilor (4)
110
Muli pacieni consider automonitorizarea ca mai neplcut dect injeciile
cu insulin. Acest lucru se datoreaza faptului c neparea degetului este mai
dureroas dect a abdomenului sau a coapsei. Deprinderea corect a tehnicii
i anume efectuarea nepturii pe prile laterale ale pulpei degetului care
sunt mai puin sensibile, folosirea unor ace bine ascuite i reglarea corect a
dispozitivului de nepat, pot atenua acest disconfort.
n SUA sunt oferite pe pia la ora actual peste 30 de tipuri diferite de glu-
cometre, iar n ara noastr aproximativ 8 (7). FDA nregistreaz glucometrele
exclusiv pe baza datelor oferite de productor, iar prospectele acestora nu
sunt ntotdeauna complete. Spre exemplu umiditatea i temperaturile ridicate
altereaz calitatea bandeletelor producnd rezultate fals crescute. Din pcate
nu exist suficiente studii sistematice privind acurateea comparativ a
diverselor glucometre. S-a constatat faptul c bandeletele ambalate n cutii cu
exsicatoare sunt mai stabile. De asemenea este foarte important ca pacienii
s fie instruii s foloseasc ct mai frecvent soluiile de control. Este necesar
proiectarea unor dispozitive i mai uor de utilizat i care s avertizeze pacien-
tul atunci cnd bandeleta este alterat. Un progres l-ar putea constitui noul glu-
cometru GlucoWatch Cygnus care se bazeaz pe "citirea" transdermic a
glicemiei prin metoda ionoforezei inverse. Senzorul (consumabil) se aplic pe
piele cu ajutorul unui adeziv i poate oferi o determinare a glicemiei la fiecare
10 min. Transpiraia local poate altera msurarea astfel nct, n general cam
26 de determinri din 36 pot fi utilizabile. Deocamdat FDA recomand ca
deciziile privind schimbarea tratamentului s nu se bazeze pe o singur
msurare cu GlucoWatch, ci s fie verificate i cu alt glucometru standardizat
(8).(Anexe 7,8)
Bibliografie
1.American Diabetes Association - Medical Management of Type 1 Diabetes, 3rd

ed., 1998
2.Brunetti P, Bolli GB - Pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulins:
relevance to terapy of diabetes mellitus, Diabetes, Nutrition and Metabolism, 10, 1:
24-34, 1997.
3.Campbell KR, White RJ - Medication for the Treatment of Diabetes. American
Diabetes Association, Alexandria VA, 2000
5.American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations, 2001 -
Standards of medical care for patients with diabetes mellitus, Diabetes Care, 24,
suppl.1: S33-S43, 2001
6.American Diabetes Association - Postprandial blood glucose. Cosensus state-
ment. Diabetes Care, 24: 775-778, 2001
7.Melker JR - Test strips for blood glucose monitors are not alxays accurate.
Diabetes Care, 26: 3190, 2003
8.GlucoWatch Biographer - http://www.diabetesnet.com/diabetes_technology/glu-
cowatch.php, accesat in 19.12.2003
111
10. MONITORIZAREA GLICEMIC CONTINU
Formularea conceptului i introducerea n anii 1970 a sistemelor de
automonitorizare glicemic au revoluionat tratamentul n diabetul zaharat.
Varietatea preparatelor de insulin i sistemele de automonitorizare glicemic
disponibile n prezent fac posibile adaptarea, individualizarea i flexibilizarea
tratamentului. Diabetes Control and Complications Trial a demonstrat impor-
tana automonitorizrii glicemice, ca parte integrant a managementului clinic.
De dat relativ recent, s-a formulat conceptul i s-a realizat practic, sis-
temul de glucomonitorizare glicemic continu. i n Romnia, exist deja o
experien cu sistemele Medtronic MiniMed. (1,2)
Sistemul de monitorizare glicemic continu este compus dintr-un electrod
platinat implantabil subcutanat i un modul de colectare a datelor, reprezentat
de un monitor i un soft propriu, prin care datele sunt descrcate pe calcula-
tor, sub form de grafic. Monitorul este foarte asemntor pompei de insulin,
se ataeaz i se poart ca i aceasta. Senzorul, prin ncrctura enzimatic
pe care o are (glucoz-oxidaz), msoar nivelul glucozei n lichidul interstiial,
prin generarea de impulsuri electrice, transformate apoi i stocate ca valori
glicemice, n modulul de colectare denumit Continuous Glucose Monitor.
Acesta calculeaz media nivelelor de glucoz din lichidul interstiial la fiecare
10 secunde i nregistreaz o valoare glicemic la interval de 5 minute,
nsumnd 288 determinri glicemice / 24 ore. (Anexa)
Senzorul implantabil poate funciona timp de 3 zile, timp n care persoana cu
diabet este rugat s completeze un jurnal n care s consemneze detalii refer-
itoare la alimentaie, activitate fizic, insulinoterapie sau alte evenimente. Pe
parcursul celor trei zile, pentru calibrarea sistemului de monitorizare, automon-
itorizarea glicemic uzual, cu glucometrul, se va continua, fiind necesare cel
puin patru determinri a cror valoare este ntrodus n sistem. (1,3)
Corespondena ntre valorile glicemice obinute prin sistemul de glucomonitor-
izare continu i prin determinrile capilare s-a dovedit a fi de 96,6 %. (4)
Beneficii ale glucomonitorizrii subcutane continue:
- Obinerea profilului glicemic real (n condiiile desfurrii activitilor cotidiene),
- Surprinderea variaiilor glicemice,
- Evidenierea hipoglicemiilor neresimite,
- Posibilitatea evalurii influenei stilului de via i insulinoterapiei asupra
controlului glicemic: alimentaie, exerciiu fizic, stres, doze de insulin, momen-
tul admini-strrii etc.,
- Posibilitatea evalurii distanei optime ntre administrarea insulinei i ali-
mentaie, extrem de util n gastropareze,
- Posibilitatea utilizrii rezultatelor n scop educativ i de cretere a
aderenei.
-"Dezavantajul" care poate fi luat n discuie este faptul c determinrile
glicemice nu sunt vizualizate n timp real i nu exist posibilitatea avertizrii n
caz de hipo- sau hiperglicemie.
112
Prezentare de caz
n Figura 10.1 i 10.2. sunt prezentate dou profile glicemice obinute prin
aplicarea glucomonitorizrii continue.
Figura 10.1 Profil glicemic DZ tip 1
Figura 10.2. Profil glicemic DZ tip 2
113
Primul profil aparine unui student n vrst de 22 ani, cu diabet zaharat tip
1, cu insulinoterapie intensiv (glargin + analog rapid), a crui A1c este de
6,5%. Acuzele principale au fost cele de hipoglicemii frecvente. Comparnd
profilul cu jurnalul completat de tnr, s-a putut determina corelaia ntre acti-
vitatea fizic i glicemie, de asemenea indexul insulin/hidrai de carbon.
(Figura 10.1)(2)
Cel de al doilea profil aparine unei persoane cu diabet zaharat tip 2 n
vrst de 58 ani, sub tratament combinat insulin bazal i metformin, cu o
valoare a A1c de 8,7 %. Analiznd profilul glicemic i comparndu-l cu jurnalul
zilnic, s-a putut demonstra corelaia ntre alimentaia hipercaloric i hiper-
glicemie, ntre activitatea fizic i controlul glicemiei i influena strilor emo-
tive asupra glicemiei. (Figura 10.2)(2)
Bibliografie.
1.Irl B. Hirsch: The Current State of Glucose Monitoring. Medscape 2001

2.Gabriela Roman, N. Hncu: Glucomonitorizarea continu n practica me-
dical. Al II-lea Congres Naional al Federaiei Romne de Diabet, Nutriie, Boli
metabolice, Satu-Mare, 2003
3.A. Muir: New Technologies for Monitoring Metabolic Control of Diabetes in
Children and Adolescents. Medscape 2003
4.N. Sachedina, J.C. Pickup: Performance assessment of the Medtronic-
Minimed Continuous Glucose Monitoring System and its use for measurement
of glycemic control in Type 1 diabetic subjects. Diabetic Medicine, 20: 1012-
1015, 2003
114
11. PARTICULARITI ALE TRATAMENTULUI CU INSULIN
11.1. Insulinoterapia la copii i adolesceni

Diabetul zaharat tranzitor al nou-nscutului se datoreaz unei maturizri
funcionale ntrziate a celulelor -pancreatice i se ntlnete mai ales la nou-
nscuii subponderali. El se remite la 6-12 sptmni i nu s-a dovedit a fi un
risc pentru dezvoltarea ulterioar a diabetului zaharat (1). Insulinoterapia se
face prin perfuzie intravenoas continu cu o doz medie de 0,5 U/kg/24h.
Pentru ajustarea corect a dozelor este necesar folosirea unor insuline cu
concentraii mai mici (10 U/ml), obinute prin diluarea insulinelor cu durat
scurt de aciune.
DZ tip 1 continu s fie cea mai frecvent form de diabet la copii i ado-
lesceni, dei n ultimii ani s-a constatat i o cretere a frecvenei DZ tip 2 (5).
Debutul DZ tip 1 la copii (mai ales la vrsta precolar) poate fi considerat unul
dintre cele mai stresante evenimente posibile pentru o familie, i cruia echipa
de ngrijire trebuie s fie pregtit s i fac fa.
Evoluia spre deficitul absolut de insulin, dup instalarea simptomatologiei
specifice (poliurie, polidipsie) se produce repede, pe parcursul ctorva zile,
ceea ce face ca acidozele moderate sau severe s fie nc evenimente inau-
gurale frecvente (2). Aproximativ 10% dintre copii pot fi asimptomatici n
momentul diagnosticrii diabetului zaharat.
Iniierea insulinoterapiei cu dou amestecuri de insulin (C2) se face pentru
copiii precolari. Dozele iniiale sunt mai mari dect la aduli, 1-1,5 U/kg/24h,
iar distribuia lor se face dup aceleai reguli. Uneori, proporia insulinei pran-
diale n cele dou injecii poate fi mai mic dect la aduli (adic de 1/4 insulin
prandial i 3/4 insulin bazal) (8). Respectarea unui program strict de mese
poate fi mai uor de pus n practic la aceast vrst. Administrarea insulinei
poate reveni prinilor iniial, urmnd ca acetia s o transmit copilului ct mai
repede posibil, odat cu nsuirea deprinderilor necesare i sub supraveghere
continu (5). Urmrirea atent a creterii i dezvoltrii psihosomatice este
necesar, ea fiind un parametru de apreciere globala a eficacitii controlului
glicemic.
La copii mai mari i adolesceni, iniierea ct mai precoce a insulinoterapiei
intensive, cu injecii multiple, devine o practic tot mai frecvent (4). Aceast
atitudine are ca suport rezultatele obinute n studiul DCCT pentru aceast cat-
egorie de vrst (3). Pe parcursul pubertii, dozele necesare pentru controlul
glicemiilor cresc semnificativ, putnd fi de pn la 2-3 U/kg/24h (8).
Autocontrolul glicemic trebuie fcut mai frecvent n aceast perioad. n ceea
ce privete alegerea dintre regimul cu injecii multiple i perfuzia subcutanat
continu cu insulin (nc foarte rar folosit, deocamdat, n ara noastr), ea
rmne la latitudinea pacienilor, eficiena controlului glicemic nefiind diferit
(6,9).
La un adolescent tratat cu injecii multiple pot interveni momente de dimi-
nuare a aderenei la tratament (de cele mai multe ori de cauz psihologic),
care produc hiperglicemii persistente i episoade de cetoacidoz. Reducerea
115
numrului de injecii prandiale i creterea dozei de insuline bazale (eventual,
administrarea lor sub supraveghere), care s asigure o insulinemie care s
previn cetoacidoza, poate fi o soluie pentru depirea acestor momente (1).
n perioada pre-pubertar, dozele de insulin folosite sunt n medie de 0,6-
0,9 U/24h, pentru ca apoi, pe durata pubertii, s ajung la 1,5 U/kg/24h i s
revin la aprox. 1 U/kg/24h, dup aceea.
Remisiunea diabetului zaharat ("luna de miere") este mai rar la copii dect
la tineri i aduli (63), i se caracterizeaz prin reducerea necesarului de
insulin la 0-0,2 U/kg/24h. Ea este ntotdeauna tranzitorie i nu se recomand
ntreruperea insulinoterapiei.
11.2. Insulinoterapia la vrstnici

Numarul de pacieni cu vrsta de peste 65 ani cu DZ tip 1 a crescut net n
ultimii ani datorit ameliorrii ratei de supravieuire.
Regimurile de insulinoterapie folosite sunt aceleai ca i la aduli. La unii
pacieni, atent selecionai, se pot continua strategiile intensive de tratament
(7). n general, la un pacient cu evoluie de 20-25 ani a DZ tip 1 i care nu are
complicaii microvasculare semnificative, urmrirea unor obiective glicemice
intensive nu mai este necesar (1). ntotdeauna este necesar s se in cont
de caracteristicile acestei grupe de vrst.
Necesitatea iniierii insulinoterapiei la un pacient vrstnic este, de obicei, un
moment dificil pentru acesta, i o provocare pentru echipa de ngrijire.
Stabilirea unor obiective terapeutice realiste, dintre care primul este eli-
minarea simptomelor specifice diabetului, trebuie s in cont de afeciunile
concomitente i de sperana de via a pacientului (10). Regimurile simple de
insulinoterapie, constnd n administrarea unei singure injecii dimineaa sau
seara, folosirea pen-urilor i a insulinelor premixate atunci cnd sunt necesare
regimuri de insulin combinate, pot fi soluii pentru realizarea obiectivelor de
mai sus.
Problemele cele mai frecvent ntlnite n practica insulinoterapiei la
vrstnici sunt:
- diminuarea manualitii
- tulburri de acuitate vizual
- tulburri de memorie i capacitatea diminuat de a deprinde cunotine noi
- probleme psiho-sociale (depresie, izolare, negativism).
Bibliografie
1.American Diabetes Association - Medical Management of Type 1

116
977-986, 1993
5.Hansen RJ, Fulop JM, Hunter KM - Type 2 diabetes mellitus in youth: a
growing challenge. Clinical Diabetes, 18: 52-60, 2000
6.Boland EA, Grey M, Oesterle A et al - Continuous subcutaneous insulin
infusion: a new way to lower risk of severe hypoglycemia, improve metabolic
control, and enhence coping in adolescents with type 1 diabetes, Diabetes
Care, 22: 1779-1784, 1999
7.Peters LA, Davidson BY - Aging and diabetes in International Textbook of
Diabetes. Alberti KGMM, Zimmet P, DeFronzo RA, Keen H eds, John Wiley &
Sons Ltd, Chichester: 1151-1176, 1998
9.Wolfsdorf JI - Improving diabetes control in adolescents. Diabetes Care,
22, 11: 1767-1768, 1999
10. Sinclair JA, Finucane P - Diabetes in Old-Aged, 2nd ed, John Wiley
and Sons Ltd, 2001
117
11.3. Tratamentul cu insulin la gravide
Asocierea ntre sarcin i diabet trebuie considerat i tratat cu seriozi-
tate, dat fiind, n principal, riscul mare de complicaii fetale. Aceste complicaii
sunt asociate hiperglicemiei, de aceea, obiectivul terapeutic major este con-
trolul glicemic strict. Farmacoterapia diabetului zaharat n timpul sarcinii este
reprezentat numai de insulin. Asocierea ntre sarcin i diabet poate sur-
veni n dou situaii:
- Apariia sarcinii la o persoan cu diabet zaharat (tip 1 sau tip 2);
- Diagnosticarea diabetului gestaional.
a. Sarcina i diabetul zaharat pregestaional
n cazul diabetului zaharat (tip 1 sau tip 2), planingul familial reprezint o
condiie esenial pentru asigurarea unei sarcini normale. Controlul glicemic
strict, este obligatoriu, att n faza de preconcepie, ct i n cea postcon-
cepie i pe toat durata gestaional. Astfel se asigur o dezvoltare normal
a ftului i reducerea semnificativ a riscului de complicaii. Extrem de impor-
tante pentru organogenez i evitarea malformaiilor congenitale, sunt
primele 9 sptmni de sarcin, perioad n care controlul glicemic este
crucial.
Diabetul zaharat tip 1 i sarcina.
Controlul glicemic (HbA1c 6,5 %) realizat att n perioada pregestaion-

al ct i n timpul sarcinii, permite continuarea insulinoterapiei n regimul
existent, cu automonitorizare, monitorizare i evaluare frecvente (lunar sau
bilunar).
Obinerea controlului glicemic presupune intensificarea terapiei att din
punct de vedere al optimizrii stilului de via ct i din punct de vedere al
regimului de insulinoterapie i automonitorizare. (Figura 11.1.) Intensificarea
insulinoterapiei presupune introducerea de prize multiple de insulin i auto-
ajustarea acestora pe baza automonitorizrii frecvente, sau iniierea
insulinoterapiei prin pompa de insulin.
Insulinoterapia prin pompa de insulin are ca i avantaje asigurarea con-
trolului glicemic cu reducerea variaiilor glicemice, a hipoglicemiilor i a hiper-
glicemiilor postprandiale. Dac se recurge la aceast modalitate de trata-
ment, este recomandabil ca iniierea sa s se realizeze n perioada precon-
cepional. Ulterior, n timpul sarcinii, ajustarea frecvent a ratei bazale i a
bolusurilor este esenial, avnd n vedere creterea necesarului de insulin
de la un trimestru la altul al sarcinii.
Insulinele folosite n sarcin sunt cele de tip regular, cu aciune prelungit.
Administrarea analogilor de insulin cu aciune rapid (lispro i aspart) s-au
dovedit siguri i n sarcin. (4-7) Analogul cu aciune lung, glargina, nu are
deocamdat la baz evidene care s susin utilizarea sa n sarcin.
118
Figura 11.1. - Algoritmul intensificrii insulinoterapiei (dup 1-3)
Diabetul zaharat tip 2 i sarcina.
n cazul diabetului zaharat tip 2 controlat prin terapie oral, decizia unei
sarcini va fi urmat de ntreruperea medicaiei orale i iniierea insulinoterapiei
n faza de preconcepie. n timpul sarcinii insulinoterapia este sigur i eficien-
t; insulina exogen nu trece bariera feto-placentar, deci nu are efecte nega-
tive asupra dezvoltrii ftului.
Insulinoterapia se va administra conform algoritmului din diabetul gestaio-
nal. Insulinoterapia prin pompa de insulin poate fi luat n considerare.
b. Diabetul gestaional
n cazul diabetului gestaional, controlul glicemic presupune optimizarea

stilului de via, prin nutriie terapeutic i activitate fizic (Treapta 1 terapeu-
tic), iar atunci cnd dieta este ineficient n atingerea obiectivelor glicemice,
sau cnd, la diagnosticare, glicemia bazal = 95 mg/dl, asocierea insulinote-
rapiei.
Algoritmul insulinoterapiei este prezentat n Figura 11.2.
119
Figura 11.2. - Insulinoterapia n diabetul gestaional (dup 1-3)
GB - glicemie bazal, P - insulin prandial, OGR - obiective glicemice

realizate,
B - insulin bazal, OGNR - obiective glicemice nerealizate
Meniune: nutriia terapeutic se va menine, indiferent de treapta de

insulinoterapie
Doza iniial de insulin se calculeaz considernd 0,4 uniti / kg corp

greutate actual. Treapta a doua terapeutic, de insulinoterapie, const n
administrarea insulinei n regim C2, dimineaa i seara, dup modelul P /B - 0
- P / B -0. Doza de diminea reprezint 2 / 3 din doza total, raportul ntre
insulina prandial i cea bazal fiind de 1: 3. Doza de sear reprezint 1 / 3
din doza total, iar raportul insulin prandial / insulin bazal este de 1: 1.
Automonitorizarea, cu efectuarea a 7 testri / zi (pre- i postprandial, la cul-
care i la nevoie i n cursul nopii, la ora 3), este extrem de important, va per-
mite ajustarea dozelor de insulin, pn la limita de 1 unitate / kg corp.
Ajustarea dozelor se face conform Tabelului 11.1.
120
Tabelul 11.1. - Algoritmul ajustrii insulinoterapiei n Treapta
2 terapeutic (dup 1-3)
IP - insulina prandial, IB - insulina bazal

Modificarea dozelor de insulin se va face cu 2 U sau cu 10 %.
Evaluarea controlului glicemic sub acest regim de insulinoterapie se face la

dou sptmni. n cazul n care obiectivele glicemice sunt atinse, se va
menine n continuare; n caz contrar, sau dac necesarul de insulin
depete 1 uniti / kg corp, se va trece la urmtoarea etap.
Treapta a treia terapeutic, const n administrarea a trei prize de insulin,
n regim C3, dup modelul P/B - 0 - P - B, care urmrete reglarea glicemiei
bazale i flexibilizarea mesei de sear. Reajustarea ambelor doze de insulin
rapid se face dup 3 zile. Nu este necesar suplimentarea cu gustri, la
nevoie se vor redistribui hidraii de carbon de la cin la culcare. Ajustarea
dozelor se face prin creterea fiecrei doze n parte, cu 2 uniti sau cu 10 %,
n funcie de valoarea glicemiei. Dac hiperglicemia este prezent pe tot par-
cursul zilei, se vor crete toate dozele de insulin cu cte 10 %, la interval de
trei zile. Algoritmul de ajustare a dozelor de insulin pentru aceast treapt
terapeutic, este prezentat n Tabelul 11.2.
121
Tabelul 11.2. - Algoritmul de ajustare a insulinoterapiei n
Treapta 3 terapeutic (dup 1-3)

Modificarea dozelor de insulin se va face cu 2 U sau cu 10 %.
Dac dup dou sptmni nu se ating obiectivele glicemice, sau necesarul

de insulin este mai mare de 1 unitate / kg corp, se trece la urmtoarea
treapt.
Treapta a patra de insulinoterapie presupune un regim C4 sau mai milte
injecii, dup schema P - P - P - B. Acest regim permite o mai mare flexibilitate
n program i ajustarea dozelor pentru controlul glicemiei postprandiale.
Renunarea la insulina bazal de diminea presupune o cretere cu apro-
ximativ 10 % a insulinei prandiale de diminea i introducerea unei prize de
insulin regular la prnz, reprezentnd 30 - 50 % din doza de insulin inter-
mediar care a fost administrat dimineaa. Ajustarea dozelor se va face cu 2
uniti sau 10 %, conform algoritmului redat n Tabelul 11.3.
122
Tabelul 11.3. - Algoritmul de ajustare a insulinoterapiei n Treapta 4
terapeutic (dup 1-3)

Modificarea dozelor de insulin se va face cu 2 uniti sau cu 10 %.
Bibliografie
1.Nancy Cooper, Marion Franz, M. Idrogo: Type 1 Diabetes and pregnancy.

Staged Diabetes Management a systematic approach, pag. 156-157, 2000
2.Gabriela Roman: Diabetul i sarcina. Diabetul zaharat, Nutriia, Bolile
metabolice, Ed. N. Hncu, I.A. Vereiu, Ed. Naional, Bucureti, pag. 402-408,
1999
3.Gabriela Roman: Farmacoterapia n diabetul zaharat i sarcin. n N.
Hncu (ed) Farmacoterapia diabetului zaharat. Editura Diabman, Cluj-Napoca,
123
pag. 234-240, 2002
4.Rada Boskovic, Denice S. Feig, Lidia Derewlany, Brenda Knie, Galina
Portnoi, G. Koren: Transfer of Insulin Lispro Across the Human Placenta.
Diabetes Care 26:1390-1394, 2003
5.D. Simmons: The utility and efficacy of the new insulins in the manage-
ment of diabetes and pregnancy. Curr Diab Rep, 2(4):331-6, 2002
6.B. Persson; ML. Swahn; R. Hjertberg; U. Hanson; E. Nord; E. Nordlander;
LO. Hansson: Insulin lispro therapy in pregnancies complicated by type 1 dia-
betes mellitus. Diabetes Res Clin Pract;58(2):115-21, 2002
7.R. Preece; Lois Jovanovic: New and future diabetes therapies: are they
safe during pregnancy? J Matern Fetal Neonatal Med, 12(6):365-75, 2002
124
11.4. Tratamentul cu insulin pre- i intra-operator
Managementul perioperator al persoanelor cu diabet zaharat trebuie s in
seama, alturi de problemele specifice actului operator i de posibilele ano-
malii metabolice, de prezena bolii aterosclerotice, a nefropatiei diabetice i a
neuropatiei autonome.
Prevenirea complicaiilor perioperatorii presupune:

-evaluarea global preoperator,
-control preoperator metabolic, cardiovascular i renal,
-control metabolic i monitorizare pre-, intra- i post-operator
-control metabolic i monitorizare postoperator.
Controlul metabolic perioperator este extreme de important (1-3):
-atunci cnd intervenia chirurgical poate fi programat, preoperator se va
mbunti controlul glicemic, la nevoie prin internare cu o zi preoperator,
-n cazul urgenelor chirurgicale, prezena hiperglicemiei severe, a cetoaci-
dozei sau a strii hiperosmolare severe impune temporizarea interveniei 6-8
ore i terapie intensiv pentru ameliorarea controlului glicemic;
Insulinoterapia i monitorizarea glicemic intraoperator.
Asigurarea pre- i intraoperator a controlului glicemic, depinde de terapia
anterioar, gradul controlului metabolic i tipul interveniei chirurgicale.
Se definesc urmtoarele situaii:
DZ tip 2 bine controlat prin diet sau terapie oral i intervenii chirurgicale
minore:
-se ntrerupe administrarea terapiei n dimineaa interveniei i
-se reia odat cu reluarea alimentaiei normale
-nu este necesr administrarea insulinei
DZ tip 1 sau DZ tip 2 insulinotratat, necontrolat, sau intervenii chirurgicale
majore i anestezie general:
-terapia oral se suprim cu 24-48 ore anterior interveniei,
-controlul glicemic i aportul energetic se asigur prin administrarea de
soluie perfuzabil de glucoz i insulin, iniiat anterior interveniei chirurgi-
cale i ntrerupt la reluarea alimentaiei normale,
-administrarea insulinei se face de preferin intravenos, administrarea sub-
cutan putnd fi asociat cu variaii mari de absorbie i, consecutiv, cu
dezechilibre glicemice (se accept doar n cazul unor intervenii chirurgicale
minore).
-monitorizare glicemic pre- intra- i postoperator.
Soluiile perfuzabile conin insulin regular i glucoz 5-10 %, administrate
n amestec sau separat. n soluia de perfuzie se poate asocia i potasiu.
(Tabelul 11.4.)
Soluia clasic utilizat este cea de glucoz-insulin-potasiu (GIK), iar
regimul de utilizare a acesteia este urmtorul (3):
-glucoz10 %, 500 ml, la care se adaug
-insulin regular - 16 uniti
-clorur de potasiu - 10 mmol
-ritmul de perfuzie este n general de 80 ml/or, se ntrerupe la 30-60 minute
125
dup prima mas.
n funcie de valorile glicemice soluia GIK se poate ajusta:
-crescnd doza de insulin la 20 uniti, n caz de obezitate sau hiper-
glicemie iniial,
-scznd doza de insulin la 12 uniti, n caz de subpondere, hipoglicemii
sau necesar redus de insulin,
-ajustnd prin creterea sau scderea dozei de insulincu 4 uniti, n caz
de hiperglicemie, respectiv normoglicemie sau tendinde scdere.
Monitorizarea glicemic se face prin determinarea glicemiei capilare, la
fiecare or, cu ajustarea consecutiv a dozei de insulin sau a soluiei de glu-
coz, obiectivele glicemice fiind 110 - 180 mg/dl (6-10 mmol/l)
Tabelul 11.4. - Protocolul de administrare perioperator a soluiei

insulin-glucoz (dup 3)
* se va administra intravenos glucoz 33 % i se va determina glicemia

dup15 minute.
n cazul unor intervenii chirurgicale minore, sau a unor proceduri investi-

gaionale (ex. endoscopice), dac glicemiile sunt controlate, este suficient s
se menin insulina n doza matinal uzual, cu monitorizarea glicemiei la 2-4
ore. Pot fi administrate subcutan doze suplimentare de insulin cu aciune
rapid sau scurt, pentru optimizarea glicemiilor. (Tabelul 11.5.)
126
Tabelul 11.5. - Insulinoterapia n caz de intervenii
chirurgicale minore (dup 3)
Managementul postoperator.
Soluiile de glucoz- insulin se administreaz i postoperator, pn la relu-
area alimentaiei i stabilizarea glicemic i se ntrerup dup administrarea
subcutan de insulin cu aciune scurt. Iniial, insulina se va administra n
soluie, separat de soluia de glucoz, ulterior putnd fi combinat cu aceasta.
Monitorizarea glicemic se va face la interval de 2-4 ore.
n primele 24-48 ore dup reluarea alimentaiei, administrarea de insulin se
va face subcutan, n regim intensiv, cu prize prandiale i o bazal seara.
Ulterior, n funcie de controlul glicemic i evoluia postoperatorie, se poate
reveni la tratamentul anterior. (Tabelul 11.6.)
Tabelul 11.6. - Managementul postoperator n condiii

de toleran digestiv (dup 3)
127
Bibliografie
1.Carlos Arauz Pacheco, P. Raskin: Surgery and anesthesia. n H.E.

Lebovitz (ed) Therapy for Diabetes Mellitus and related disorders, ADA Clinical
Education Series, Ediia a 2-a, pag. 156-164, 1994
2.European Diabetes Policy Group 1999: A desktop Guide to Type 2
Diabetes Mellitus
3.Gabriela Roman: Farmacoterapia n grupuri i circumstane speciale. n N.
Hncu (ed) Farmacoterapia diabetului zaharat. Editura Diabman, Cluj-Napoca,
pag. 248-253, 2002
11. 5. Tratamentul cu insulin n crizele hiperglicemice

(acido-cetoza diabetic i starea hiperglicemic
hiperosmolar)
Cetoacidoza diabetic i sindromul hiperosmolar hiperglicemic noncetozic
reprezint urgene metabolice ce presupun tratament intensiv n secii
medicale specializate. Chiar i n aceste condiii, mortalitatea n cetoacidoza
diabetic este de pn la 5 %, iar n strile hiperglicemice hiperosmolare de
aproximativ 15 %.
Aceste complicaii pot apare att n diabetul zaharat tip 1 ct i n cel de tip
2. Prognosticul acestor complicaii este agravat de vrsta naintat i de
prezena comei sau hipotensiunii arteriale severe.
Managementul clinic implic insulinoterapie intensiv, hidratare i control
acido-bazic i electrolitic, identificarea co-morbiditii i factorilor de precipitare
i, extrem de important, monitorizare frecvent. (1,2)
a. Insulinoterapia n cetoacidoza diabetic (Anexa 9)
n cetoacidoza diabetic insulinoterapia va fi reprezentat doar de insuline

cu aciune scurt. Este contraindicat administrarea insulinelor cu aciune
intermediar sau lent.
Metoda ideal de administrare a insulinei este n perfuzie intravenoas con-
tinu, care ulterior, poate fi continuat cu administrarea insulinei subcutan sau
intramuscular la 1-2 ore interval.
La aduli, dup excluderea hipopotasemiei (K<3.3 mEq/l), se administreaz
un bolus intravenos de insulin regular, 0.15 ui / kg, urmat de o perfuzie con-
tinu de insulin regular n doz de 5-7-10 ui / h, sau 0,1 ui / kg / or. n cazul
copiilor, bolusul iniial de insulin nu este recomandat, doar perfuzia continu
de insulin regular insulin, n doz de 0,1 ui / kg / h.
Dac dup 1 or nu apare o scdere glicemic de 50 mg/dl n condiii de
hidratare corespunztoare, doza de insulin se va dubla la fiecare or, pn
la realizarea obiectivelor glicemice. Obiectivele terapeutice glicemice vizeaz
reducerea glicemiei, cu aproximativ 75 mg/dl/or.
128
n absena posibilitilor tehnice de a realiza perfuzia continu, se recurge
la administrarea orar intravenos, dublnd doza de insulin n lipsa unui
rspuns glicemic corespunztor. n cazul cetoacidozelor moderate, doza
iniial de insulin va fi de 0,4 - 0,6 ui / kg., din care jumtate administrat intra-
venos, jumtate subcutan sau intramuscular. Ulterior, o doz de 0,1 ui / kg /
or insulin cu aciune scurt poate fi administrat intramuscular sau
subcutan.
Cnd glicemia plasmatic atinge valoarea de 250 mg/dl n cazul cetoaci-
dozei, sau 300 mg/dl n strile hiperosmolare hiperglicemice, doza de insulin
poate fi sczut la o rat de 0,05-0,1 ui / kg / h (3-6 ui / h) i soluia de glucoz
5-10% poate fi asociat.
Criteriile pe baza crora se consider remis cetoacidoza sunt:
- Glicemie <200 mg/dl,
- Bicarbonat seric 18 mEq/l,
- pH venos of >7.3.
Odat ndeplinite aceste condiii, dac pacientul nu se alimenteaz, se con-
tinu perfuzia cu insulin/glucoz, hidratarea i administrarea de insulin sub-
cutan la interval de 4 ore. La aduli, se pot administra 5 ui pentru fiecare
cretere cu 50 mg/dl a glicemiei, peste valoarea de 150 mg/dl. La valori
glicemice 300 mg/dl se poate ajunge la doze de pn la 20 ui La reluarea ali-
mentaiei se iniiaz insulinoterapie n prize multiple, insulin regular sau
analogi rapizi de insulin, n combinaie cu insulin cu aciune prelungit. La
trecerea la acest regim de insulinoterapie, perfuzia continu de insulin se
menine nc 1-2 ore, pentru ca insulina administrat subcutan s intre n aci-
une.
La persoanele cu diabet zaharat nou depistat, trecerea la acest regim de
insulinoterapie se face cu doze de 0,5 - 1 ui / kg / zi, cu monitorizare i
ajustare ulterioar. La persoanele cu diabet zaharat cunoscut, se pot
administra dozele anterioare de insulin, cu monitorizarea glicemic.
n decurs de 4-8 ore, insulinoterapia va avea i efect de cretere a rezervei
alcaline, de reducere a gurii anionice i a cetonemiei.
Alturi de insulinoterapie, hidratarea corespunztoare este de extrem
importan. Se urmrete n primul rnd, refacerea volumului circulator i pre-
venirea hipoperfuziei coronariene, cerebrale i renale. n acest sens se indic
administrarea de soluii izotone, respectiv ser fiziologic (soluie salin 0,9 %).
n primele 30-60 minute se va administra 1 litru, urmat de nc 1 litru n urm-
toarea or. La cei cu hipotensiune, sau cu o deshidratare estimat la 10 %,
se vor administra 3 litrii. n caz de oc se vor utiliza i soluii coloidale.
Ulterior, pentru nlocuirea pierderilor hidrice totale i intracelulare,
hidratarea se realizeaz ntr-un ritm mai lent, de aproximativ 150-500 ml/or.
n total, echilibrarea hidric presupune administrarea a aproximativ 6 litrii.
Lichidele administrate sunt reprezentate de soluii saline i soluii de glucoz
5 % (la valori glicemice sub 250 mg/dl). Soluiile saline se adminstreaz n
concentraii de 0,9 %, 0,45 %, sau chiar mai hipotone, n funcie de natremie
i statusul cardiac. Monitorizarea echilibrrii hidrice vizeaz compararea can-
titii de lichide administrate i a diurezei, la interval de 1-2 ore, lundu-se n
considerare i eventualele pierderi de lichide pe cale digestiv sau respirato-
rie (n caz de febr).
Reechilibrarea electrolitic, se refer n principal la potasiu i este de max-
129
im importan, dat fiind riscul crescut de mortalitate prin hipopotasemie, sau,
mai rar, hiperpotasemie. Obiectivul este meninerea potasemiei la minim 3,5
mEq/l. Administrarea de potasiu se va face dup reluarea diurezei, prin
administrarea continu, i.v., iniial n doz de 10-30 mEq/or. Dac
hipopotasemia este prezent de la nceput, sau dac se administreaz bicar-
bonat, doza iniial de potasiu va fi de 40-80 mEq/or. Refacerea potasemiei
se poate completa i ulterior, pe cale oral, dup reluarea ingestiei.
Bicarbonatul de sodiu se administreaz doar n caz de acidoz sever,
respectiv pH arterial sub 7 sau bicaronat plasmatic sub 5 mEq/l, hiper-
potasemie iniial crescut, hipotensiune sever, necorectat prin hidratare.
Administrarea bicarbonatului de sodiu se face n doze de 50-100 mEq n
250-1000 ml soluie salin 0,45 %, n 30-60 minute, pn la atingerea pH-ului
arterial de 7,10. Monitorizarea pH-ului se face dup fiecare administrare de
50-100 mEq bicarbonat de sodiu.
Dei dup administrarea de insulin se produce o scdere a fosfatemiei i
magneziemiei, suplimentarea lor nu se face de rutin, ci doar n caz de rab-
domioliz, disfuncii cardiace, deteriorare a SNC, hemoliz.
Doza administrat este de 1-2 mmol fosfat/kg greutate corporal, n 6-12
ore, n condiiile monitorizrii calcemiei.
Administrarea magneziului este indicat n caz de aritmii ventriculare, inde-
pendente de hipopotasemie. Dozele sunt de 10-20 mEq, administrate i.v. n
30-60 minute (2,5-5 ml sulfat de Mg 50 % n 100 ml ser fiziologic).
Conform recomandrilor din 2004 ale Asociaiei Americane de Diabet,
tratamentul cetoacidozei diabetice se bazeaz pe urmtoarele evidene:
- Insulinoterapie conform algoritmului prezentat n Figura 1 (eviden de
nivel A);
- Cu excepia cetoacidozelor uoare i moderate, insulina regular se
administreaz intravenos, de preferat n perfuzie continu ((eviden de nivel
B);
- Administrarea de bicarbonat de sodiu poate fi luat n considerare n caz
de pH <6.9 (eviden de nivel C);
- Administrarea de fosfat poate fi recomandat n caz de disfuncie car-
diac, anemie, detres respiratorie i hipofosfatemie <1.0 mg/dl (eviden de
nivel A);
- Evitarea edemului cerebral presupune corecia treptat a hiperglicemiei i
hiperosmolaritii, hidratarea corespunztoare cu soluii saline izotone sau
hipotone (eviden de nivel C);
- Hidratare conform algoritmului (eviden de nivel A).
Sindromul hiperosmolar hiperglicemic noncetozic (SHHN)
De extrem importan n tratamentul aceste stri este administrarea de

lichide.
Refacerea volumului circulator se realizeaz prin administrarea rapid, n
primele 30 minute, a unui litru de ser fiziologic, urmat de al doilea litru n urm-
toarea or, dac hipotensiunea se menine. Soluiile perfuzabile administrate
ulterior vor fi hipotone, respectiv 1-2 litrii de soluie salin 0,45 %, ntr-un ritm
de 500 ml/or. n total pot fi necesari 12 litrii n 24-36 ore.
Insulinoterapia se realizeaz conform algoritmului din anexa 10.
130
Bibliografie:
1.American Diabetes Association. Position Statements: Hyperglycemic

Crises in Diabetes. Diabetes Care 27:S94-S102, 2004
2.Gabriela Roman. Farmacoterapia complicaiilor acute. n N. Hncu (ed)
Farmacoterapia Diabetului zaharat. Editura Echinox, Cluj-Napoca, pag. 253-
261, 2002
12. STRATEGIA TRATAMENTULUI CU INSULIN N

DIABETUL ZAHARAT TIP 1
Tratamentul continuu cu insulin este o indicaie absolut pentru diabetul

zaharat tip 1. Cel puin pn la ora actual, nici o alt abordare farmacologic
(transplantul de pancreas sau de celule -pancreatice nefiind abordri farma-
cologice) nu s-a dovedit a fi eficient.
Alturi de administrarea de insulin exogen, terapia nutriional medical,
educaia terapeutic i exerciiul fizic sunt intervenii terapeutice fundamentale
n tratamentul DZ tip 1.
Caracteristica fiziopatologic major a DZ tip 1 este absena secreiei endo-
gene de insulin, care devine complet dup 2-5 ani de la debutul afeciunii.
Obiectivele terapeutice imediate vor fi:
- eliminarea cetoacidozei
- prevenirea edemului cerebral
- restabilirea greutii corporale optime prin re-echilibrare hidroelectrolitic
i, apoi, prin aport proteic corespunztor
- eliminarea simptomelor specifice, poliuria, polidipsia, tulburrile de vedere
i tratamentul eventualelor afeciuni concomitente (infecii genitale, urinare,
cutanate).
Iniierea tratamentului cu insulin duce la remisia prompt a simptomelor
specifice DZ tip 1, ns ulterior pacientul i echipa de ngrijire trebuie s se
angajeze ntr-un efort de durat pentru realizarea i meninerea echilibrului
glicemic optim, avnd drept scop prevenirea complicaiilor acute i a celor tar-
dive, micro i macrovasculare, generatoare de invaliditate, precum i ps-
trarea unei caliti ct mai bune a vieii.
Studiul Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) (1) a demonstrat

indubitabil faptul c, prin insulinoterapie intensiv, cu injecii multiple, se pot
obine i menine obiective glicemice apropiate de normal i c obinerea lor
duce la reducerea cu 60% a incidenei (intervenie primar) i a ratei de pro-
gresie (intervenie secundar) a complicaiilor tardive microvasculare
(retinopatia, nefropatia i neuropatia diabetic). Este de menionat faptul c
acest studiu a confirmat concluziile unor studii anterioare (2), iar ipoteza
131
conform creia calitatea echilibrului glicemic la un pacient cu DZ tip 1 este
invers proporional cu riscul de a dezvolta complicaii tardive ("ipoteza glu-
cozei") a devenit o certitudine. A devenit, de asemenea, evident i faptul c pe
lng echilibrul glicemic, n etiopatogeneza complicaiilor microvasculare i
macrovasculare ale DZ tip 1 intervin i ali factori (genetici, de mediu .a.) (3).
Fluctuaiile glicemiei sunt inevitabile chiar i n cursul regimurilor intensive
de tratament i sunt datorate imperfeciunilor (caracterului nefiziologic)
insulinoterapiei subcutanate. Ele nu trebuie s fie demobilizatoare pentru
pacient i echipa de ngrijire. Media zilnic a glicemiilor i HbA1c sunt mult mai
importante pe termen lung dect o valoare izolat.
Complexitatea tratamentului DZ tip 1 face absolut necesar ca acesta s fie
iniiat i urmrit de ctre medici specialiti (diabetologi sau pediatri cu supra-
specializarea n diabetologie), n colaborare cu medicii de familie i ali spe-
cialiti (dieteticieni, educatori, psihologi).
Tabelul 12.1. Evoluia n timp a regimurilor de insulinoterapie n DZ tip 1
* Durata meninerii unui anumit regim i decizia de a trece la un altul

sunt n funcie de atingerea sau nu a obiectivelor glicemice i de gradul de
implicare a pacientului.
Eficacitatea tratamentului n DZ tip 1, evaluat prin parametrii glicemici

obinui i prin valoarea A1c depinde de numeroi factori, dintre care cei mai
importani sunt:
- aderena pacienilor la programul terapeutic
- regimul de insulinoterapie folosit
- autocontrolul glicemiilor
- profesionalismul echipei de ngrijire
Nivelele de control glicemic pentru pacienii cu DZ tip 1, obinute n tratamen-
tul de durat pot fi ierarhizate n minime, medii i optime (3):
nivelul minim (inacceptabil n condiii obinuite)
- A1c de 11-13%
- multe glicemii peste 300 mg/dl
- cetonurie intermitent
- valoarea medie a glicemiilor peste 300 mg/dl
132
nivelul mediu (se va ncerca mbuntirea lui ori de cte ori este posibil)
- A1c de 8-9%
- glicemii preprandiale 160-200 mg/dl (snge capilar)
- episoade rare de cetonurie
- valoarea medie a glicemiilor de 160-240 mg/dl
nivelul optim (obiectiv de urmrit ntotdeauna dac nu produce efecte secun-
dare semnificative)
- A1c de 6-7%
- glicemii preprandiale 80-120 mg/dl (snge capilar)
- glicemii la culcare de 100-140 mg/dl
- lipsa complet a cetonuriei
- media glicemiilor obinute prin autocontrol de 120-160 mg/dl.
Pacienii la care nivelul de control al glicemiilor este minim sunt, de obicei,
simptomatici. La copii i adolesceni se constat i ntrzierea procesului de
cretere i dezvoltare (acestea, alturi de hepatomegalia produs de steatoza
hepatic, sunt componentele sindromului Mauriac, sindrom care este de dorit s
mai aib doar o importan istoric). Ei trebuie s fie n permanen n atenia
echipei de ngrijire.
Pacienii cu nivel de control glicemic mediu sunt intermitent sau deloc simpto-
matici.
Nivelul de control optim asigur la majoritatea pacienilor o calitate foarte bun
a vieii. Sentimentul c pot stpni evoluia diabetului zaharat este foarte ncu-
rajator pentru muli dintre ei. Episoadele hipoglicemice uoare (i uneori severe)
pot fi mai frecvente.
Studii transversale efectuate n SUA i Europa n ultimii ani au constatat, la
pacienii cu DZ tip 1, o medie a valorilor A1c de 8-9%. n SUA, 83% din pacienii
cu DZ tip 1 au valori ale A1c sub 10% (3). ntr-un studiu recent efectuat n
clinica noastr, am constatat la pacienii cu DZ tip 1 o medie de 8,8% (date
personale).
Bibliografie

intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term
complications in insulin dependent diabetes mellitus. N Eng J Med, 329: 977-
986, 1993
2.Pirart J.- Diabetes and degenerative complications. A prospective study of
4400 patients observed between 1947-1973. Diabetes Care, I: 168-188, 1976.
3.American Diabetes Association - Medical Management of Type 1 Diabetes,
3rd ed., 1998
133
13. INSULINOTERAPIA N DIABETUL ZAHARAT TIP 2
13.1 Farmacoterapia n DZ tip 2
13.1.1. Introducere
Diabetul zaharat tip 2 este o condiie heterogen caracterizat din punct de

vedere patogenetic i fiziopatologic prin (1,2,3):
Scderea progresiv a insulinosecreiei din celulele beta pancreatice
Apariia insulinorezistenei care se amplific treptat
Exist multe discuii referitoare la momentul patogenetic de iniiere a dia-
betogenezei. Cert este c, n final, cnd apare hiperglicemia (glicemia bazal
> 125 mg/dl; >6.9 mmol/l), toi pacienii au defecte n insulinosecreie, mani-
festate prin (2):
Diminuarea i absena primei faze a insulinosecreiei
Pulsatilitatea anormal a insulinosecreiei
Creterea secreiei de molecule proinsulin-like
Scderea progresiv a rspunsului insulinic compensator.
Insulinorezistena se manifest la 3 nivele (2):
n ficat, unde induce o rat neadecvat a produciei de glucoz
n muchi, unde scade distribuia glucozei mediat de insulin
n esutul adipos, unde induce hiperlipoliza trigliceridelor i eliberarea
masiv de acizi grai liberi
Din combinarea n diferite grade a deficitului insulinosecretor i a insuli-
norezistenei rezult principalele modificri fiziopatologice din diabetul zaharat
tip2 (1):
-Creterea produciei hepatice de glucoz n condiii bazale, dei insuline-
mia plasmatic este crescut de 3-4 ori peste valorile normale. Aceasta evi-
deniaz insulinorezistena la nivelul ficatului, avnd drept consecine absena
supresiei produciei de glucoz. Sursa glucozei produse n ficat este gluco-
neogeneza, fiind direct corelat cu glicemia bazal. Aceasta este componen-
ta major (78%) a mediei glicemice n cursul unei zile, reflectat n nivelul A1c.
Rezult c medicamentele care scad rata produciei hepatice de glu

coz (metforminul, tiazolidindionele) sunt eficiente n ameliorarea
controlului glicemic.
-Scderea distribuiei i utilizrii glucozei n muchi este determinat de

rezistena la aciunea insulinei. n condiii postprandiale deficitul insulinosecre-
tor accentueaz anomalia produs de insulinorezisten. Ambele anomalii par-
ticip n mod aproximativ egal la creterea excesiv a glicemiei postprandiale.
Aportul acesteia la media glicemic pe 24 h este de 22%.
134
Rezult c medicamentele care cresc sensibilitatea la aciunea insu-
linei, adic metforminul i thiazolidindionele, sunt eficiente i n con-
trolul glicemic postprandial (1).
-Deficitul insulinosecretor joac un rol major n diabetogenez. El are un

determinism complex. ntre factorii care l produc se numr chiar hiper-
glicemia. Cnd valorile acesteia cresc peste 140 mg/dl (8 mmol/l) insulinose-
creia scade progresiv, accentund creterea glicemic. La o hiperglicemie
peste 180-200 mg/dl (10.0-11.1 mmol/l) deficitul insulinosecretor este absolut.
Fenomenul este cunoscut prin termenul de glucotoxicitate.
Rezult c medicamentele care stimuleaz insulinosecreia, precum

sulfonilureicele i repaglinida, sunt eficiente n combaterea glucotoxic
itii, i deci n obinerea unui bun control glicemic, att n condiii
bazale, ct i postprandial (1).
Anomaliile descrise au un determinism complex, att genetic ct i prin fac-

tori ctigai. Ultimii ar fi: ingestia caloric crescut, nsoit de obezitate
abdominal, sedentarismul, excesul hormonilor de contrareglare, medica-
mente diabetogene, sarcina, naintarea n vrst, malnutriia intrauterin a
ftului, stresul (care induce creterea hormonilor de contrareglare). Intervenia
lor asupra insulinosecreiei i insulinorezistenei este diferit ca intensitate i
cronologie, genernd o asimetrie i un asincronism patogenetic mult influenat
i de factorul (factorii) genetic.
n lumina acestor fapte, s-au propus diferite scenarii patogenetice care au
modificat i rafinat conceptul terapeutic n diabetul tip 2 (3).
Dac insulinorezistena este anomalia iniial, ea va fi urmat de hiperinsu-
linemia compensatorie care va reui meninerea glicemiei normale.
Capacitatea compensatorie este limitat de factorii diabetogeni descrii. Apare
treptat hiperglicemia > 125 mg/dl (> 6.9 mmol/l), glucotoxicitatea i, n final,
deficitul insulinosecretor. Este posibil ca la unele persoane acesta s precead
insulinorezistena. Cert este ns faptul c el este amplificat prin glucotoxici-
tate. Aceasta are ns i un efect nociv, i anume agravarea insulinorezis-
tenei. n felul acesta se poate spune c hiperglicemia genereaz hiper-
glicemie. Indiferent cum s-a ajuns la creterile glicemiei iniiale, adic la diabet
zaharat, ele vor accentua deficitul insulinosecretor i insulinosecreia, ampli-
ficnd valorile glicemice. Consecina terapeutic este clar: precocitatea inter-
veniei. Ea va anihila efectul glucotoxicitii, prevenind epuizarea funciei
secretorii de insulin precum i agravarea insulinorezistenei cu toate con-
secinele sale negative asupra tuturor componentelor sindromului X
metabolic.
Intervenia terapeutic precoce ar trebui s fie selectiv i s vizeze meca-
nismul patogenetic, care ar putea fi iniial doar unul, fie insulinorezistena, fie
deficitul insulinosecretor; ulterior, n mod cert, ele se sumeaz.
n practic ar fi deci important s determinm care mecanism este prezent
sau care este predominant. Acest lucru presupune dozarea curent a pep-
tidului C (pentru investigarea insulinosecreiei) i o valoare a insulinemiei,
135
care, apoi, prin utilizarea modelului HOMA (homeostasis model assesment),
s permit cuantificarea insulinorezistenei (2). Evident c nu este posibil. De
aplicarea clamprii nici nu poate fi vorba. Este posibil totui o estimare a exis-
tenei celor dou anomalii, prin evaluarea aspectului profilului glicemic (3):
n cazul diabetului zaharat tip 2 cu insulinorezisten i hiperinsulinemie,
glicemia cea mai mare este cea bazal, ea scznd treptat n cursul zilei.
n cazul n care deficitul secretor este predominant, profilul glicemic se
deterioreaz n cursul zilei, valorile cele mai mari fiind n partea a doua a zilei.
Consecinele terapeutice derivate din aceste constatri fiziopatologice sunt:
n cazul insulinorezistenei se vor prescrie medicamente de tip tiazolidin-
dione i metformin
Dac predomin deficitul insulinosecretor se vor indica insulinosecretante
de tip sulfonilureice i glinide
Este posibil existena unui profil glicemic global alterat, cu hiperglicemie
pe toat perioada zilei, indicnd simultaneitatea anomaliilor, ceea ce impune
asocierea insulinosecretantelor cu metformin sau tiazolidindione. Uneori
aceast asociere se prescrie ca terapie primar.
Strategia farmacoterapeutic din diabetul de tip 2 trebuie s fie integrat n
contextul patogenetic al sindromului X metabolic. Acesta include dislipidemia,
hipertensiunea, obezitatea abdominal, sindromul protrombotic, microalbu-
minuria i ateroscleroza accelerat (2). Aceste anomalii se ntlnesc frecvent
n momentul depistrii unei persoane cu diabet zaharat tip 2, ceea ce nseam-
n c ele preced anomaliile toleranei la glucoz. Consecina terapeutic
derivat de aici este foarte clar (1-4):
Concomitent cu hiperglicemia trebuie tratate toate componentele sin

dromului X metabolic, adic : dislipidemia, hipertensiunea arterial,
obezitatea, sindromul protrombotic. Pentru microalbuminurie nu
exist un tratament specific, ameliorarea ei rezultnd din tratamentul
conditiilor anterioare. Dac exist deja manifestrile clinice ale com
plicaiilor micro- i mai ales macrovasculare, evident vor fi tratate core
spunztor (1-4). n felul acesta managementul clinic din diabetul
zaharat devine multifactorial.
n concluzie,
Diabetul zaharat tip 2 este heterogen din punct de vedere patogenetic
datorit asimetriei i asincronismului celor dou anomalii fundamentale, insuli-
norezistena i deficitul insulinosecreiei. Farmacoterapia trebuie s le vizeze
pe amndou sau, eventual, s fie selectiv atunci cnd este posibil
estimarea lor.
Principiile terapeutice moderne sugereaz ca managementul s fie: pre-
coce, multifactorial i intensiv. n felul acesta se previne apariia complicaiilor
cronice micro- sau macroangiopatice.
136
13.1.2. Stadiile terapeutice n diabetul zaharat tip 2
Una din cele mai importante concluzii rezultate din UKPDS (5,6) a fost
aceea c diabetul zaharat tip 2 este o boal progresiv . Iniial s-a obinut o
scdere similar a A1c prin terapia cu sulfonilureice, metformin i insulin.
Ulterior s-a produs o cretere progresiv , identic n toate grupele studiate,
datorat deteriorrii insulinosecreiei. O alt concluzie a fost aceea c dietoter-
apia singur nu poate asigura un bun control glicemic pentru mult timp.
Consecina terapeutic a fost c, datorit caracterului progresiv al bolii, evalu-
area pacienilor trebuie s se fac periodic i, n funcie de rezultate, s fie
ajustat terapia. Se cosider c, la un interval de 3-4 ani, un nou medicament
trebuie adugat, iar dup aproximativ 10 ani insulinoterapia devine necesar
pentru a obine un bun echilibru.
Pe baza acestor considerente , bazate pe evidene, managementul hiper-
glicemiei n diabetul zaharat tip 2 ar trebui efectuat n urmtoarele patru
stadii (7,8):
Stadiul I : optimizarea stilului de via
Stadiul II: monoterapia oral
Stadiul III: terapia oral combinat
Stadiul IV: insulinoterapia asociat sau nu cu medicaia oral
Se impun cteva precizri (7):
Optimizarea stilului de via trebuie practicat la toi pacienii, toat viaa,
adaptat diferitelor circumstane.
Obinerea unui bun control glicemic este posibil printr-o farmacoterapie
aplicat stadial
Eficacitatea fiecrui stadiu trebuie evaluat cu atenie , nu numai prin
prisma controlului glicemic( glicemii bazale, postprandiale i A1c), dar i a
celui ponderal, lipidic i tensional
Evaluarea fiecrei etape se face la interval de aproximativ trei luni
Pentru fiecare stadiu farmacoterapeutic se recomand parcurgerea a
trei faze:
- faza de iniiere sau startul, de regul cu doze mici de medicament,
n funcie de particularitile clinico-biologice ale persoanei
- faza de ajustare , n care, n funcie de valorile glicemice bazale i
postprandiale se face titrarea progresiv a dozelor pn la obinerea obiec-
tivelor; n acest moment se ncearc o titrare progresiv pn la dozele
minime care susin un bun control glicemic
- faza de meninere, n care continu terapia cu doza stabilit prin
ajustare.Aceast faz va fi evaluat la un interval stabilit, pentru c , datorit
caracterului progresiv al bolii, noi ajustri se vor impune.
Obiectivele glicemice ale managementului clinic au fost prezentate n
capitolul II (tabelul II.5). Reamintim c motivaiile controlului glicemic precoce
i intensiv sunt:
- ameliorarea calitii vieii pacienilor prin prevenirea i corectarea
simptomelor specifice hiperglicemiei
137
- prevenirea complicaiilor cronice micro- i macrovasculare. n acest sens
redm n tabelul 13.1 stratificarea riscului vascular n funcie de parametri
controlului glicemic.
Tabel 13.1. Riscul cardiovascular i parametrii controlului glicemic (9)
* Valoarea glicemiei bazale la nivel capilar este cu aproximativ 1 mmol/l (18

mg/dl) mai mic dect valoarea glicemie msurat din plasma venoas;
valorile glicemiei postprandiale sunt egale la cele dou nivele.
n practic, pentru aplicarea conceptului "stadializrii terapeutice", s-a elab-

orat un algoritm sinoptic (fig.13.1) n care criteriul de includere n stadii este dat
de valorile glicemiei bazale. Aceasta i confer o larg aplicabilitate. Deoarece
fiecrui stadiu i corespund mai multe posibiliti farmacoterapeutice, selecia
medicamentelor este foarte important. Ea se va face n funcie de:
prezena obezitii / supraponderii, circumferinei abdominale ample,
dislipidemiei [tabel 13.3]
existena nefropatiilor sau hepatopatiilor [fig 13.2]
valorile A1c corelate cu cele ale glicemiei bazale [tabelul 13.2]
profilul glicemic i particularitile medicaiei [detalii n text]
n tabelul 13.2. se prezint criteriile seleciei n funcie de valorile glicemiei
bazale i HbA1c, dac se poate determina. El va fi completat cu detaliile algo-
ritmului din figura 13.2. n care pentru selecie se ia n considerare i existena
sau absena hepatopatiilor sau a nefropatiei.
Algoritmul sinoptic al stadializrii terapeutice din diabetul zaharat tip 2

este prezentat n figura 13.1. Elementele lui eseniale sunt:
stadiile terapeutice
valorile glicemice care, n cadrul interpretrii clinice, decid "intrarea"
138
ntr-un anumit stadiu la pacientul nou diagnosticat
timpul necesar evalurii succesului terapeutic n fiecare stadiu
obiectivele controlului glicemic
Acest algoritm a fost construit (11) pe baza ghidurilor i recomandrilor exis-
tente (7-10). Se impun urmtoarele precizri:
-din considerente practice stadiul IV a fost divizat n:
insulinoterapia bazal cu sau fr asocierea terapiei orale
insulinoterapia combinat, adic bazal i prandial, cu sau fr terapie
oral asociat.
-succesiunea stadiilor terapeutice va fi dictat de valorile glicemice i tabloul
clinic, adic prezena simptomatologiei specifice hiperglicemiei, toate filtrate
prin judecata clinic
-timpul necesar evalurii succesului terapeutic este flexibil. Se sugereaz a
se lua n considerare (12):
4-8 sptmni pentru stadiul I
12 sptmni n cazul evalurii monoterapiei orale
4-8 sptmni pentru evaluarea terapiei orale combinate
6-12 luni pentru evaluarea insulinoterapiei
Respectarea acestor intervale de timp este foarte important. Ele
sugereaz c nu trebuie nici s ne grbim, nici s ntrziem cu trecerea
ntr-un alt stadiu.
Figura 13.1. Algoritmul sinoptic al stadializrii terapeutice

n diabetul zaharat tip 2 (11)
139
Variantele terapeutice rezultate din algoritm sunt :
La o persoan asimptomatic cu glicemie bazal <200mg/dl(< 11.1mmol
/l) se recomand doar optimizarea stilului de via (fig.13.2.). Dup o perioad
de 4-8 sptmni se evalueaz efectul glicemic, n funcie de care se
continu sau nu terapia nonfarmacologic. Acest interval de timp ar trebui
considerat i n funcie de :
-aderena / compliana pacientului
-curba modificrilor glicemice
Dac este vorba de un pacient aderent, la care exist o tendin descresc-
toare a glicemiilor , se poate prelungi stadiul I pn la 12 sptmni, chiar
dac nu s-au obinut nc obiectivele glicemice. n lipsa unei aderene / com-
pliane corespunztoare i fr tendina de scdere a glicemiilor, mai ales la
un pacient cu risc multiplu (dislipidemic, obez / supraponderal, hipertensiv,
fumtor), prelungirea stadiului I peste patru sptmni este nu doar inutil, dar
chiar periculoas.
Trebuie avut n vedere c , prin optimizarea stilului de via, se
ateapt o scdere glicemic de aproximativ 30mg/dl (1.7mmol/l)
(1%A1c)(12).
n eventualitatea n care este posibil corelarea glicemie bazale cu valorile

A1c, indicaiile terapeutice se vor face conform tabelului 13.2.
Tabel 13.2. Criterii de selectare a terapiei n funcie de valorile

glicemiei bazale i ale A1c (modificat dup ref. 12)
GLICEMIE
BAZAL
Avnd n vedere c la aceeai glicemie bazal pot corespunde diferite

valori ale A1c, corelaiile din tabelul 13.2 au o importan deosebit n practic.
Aplicarea lor presupune ns posibilitatea dozrii curente a A1c.
140
Monoterapia oral se indic :
- la persoanele la care optimizarea stilului de via este ineficient
- la pacienii cu valori glicemice> 200-300 mg/dl (>11.1 - 16.7 mmol/ l), cu
sau fr simptomatologie specific
Evaluarea succesului terapeutic al MTO se face dup aproximativ 12
sptmni.
Terapia oral combinat se instituie :
- cnd se apreciaz c monoterapia oral este ineficient.
- sub forma terapiei primare.
Aceast ultim eventualitate se discut n literatur , plecndu-se de la
asocierea la acelai pacient a mecanismelor patogenetice diabetogene.
Corectarea lor simultan i de la nceput pare o atitudine logic.
Insulinoterapia bazal are indicaie:
- la persoanele la care echilibrul glicemic nu a fost obinut prin terapie oral
asociat
- la pacienii cu glicemii bazale ntre 250-300 mg/dl, cu sau fr simptome
specifice.
Este posibil asocierea unui singur medicament oral, de regul metformin.
Insulinoterapia n regim combinat, (bazal asociat cu cel prandial), cu
sau fr medicaie oral, se indic :
- la cei la care insulinoterapia bazal a fost ineficient
- dac simptomatologia specific este intens cu valori glicemice exagerat
de mari ( 300-400 mg/dl) , eventualitate n care va fi luat n considerare ca
terapie primar.
Din algoritm lipsete eventualitatea reversibilitilor, dei n pracic se
ntlnesc:
- renunarea la monoterapia oral
- de la terapia oral combinat la monoterapia oral
- de la insulinoterapie n regim bazal la terapie oral
Oportunitatea lor va fi apreciat n funcie de parametrii clinico-biologici.
Monitorizarea sau automonizarea glicemic
Sunt necesare pentru obinerea unui bun control glicemic. Ideal ar fi

automonitorizarea care ar fi util n:1) ajustarea corect a dozelor; 2) stabilirea
eficacitii tratamentului. Ea se practic cu o frecven care variaz n funcie
de tipul i faza tratamentului, precum i n funcie de posibiliti:
n faza de iniiere a oricrui tip de tratament oral sau cu insulin sunt nece-
sare cel puin 4 testri pe zi care s cuprind glicemii pre- i postprandiale
n faza de ajustare:
- monoterapia oral :2-4 testri /zi
- la terapia oral combinat : 2-4 testri /zi
- la insulinoterapie: cel puin 4 testri /zi
n faza de meninere:
- la terapia oral :1-2 testri/zi
- la insulinoterapie : 2-4 testri /zi
141
n cazul insulinoterapiei se sugereaz urmtorul orar al testrilor:
analogi rapizi : 2 ore postprandial
insulin prandial : naintea mesei urmtoare
insulin bazal : seara sau dimineaa urmtoare
Dei automonitorizarea are o valoare sigur n controlul glicemic, rolul su
la pacienii cu diabet zaharat tip 2 nu este nc unanim acceptat datorit lipsei
evidenelor. Din acest motiv, sugerm ca aplicarea acesteia s se fac cu dis-
cernmnt, n funcie de posibiliti i preferenial la persoanele insulinotratate.
Hemoglobina glicat (A1c)

Este un test indispensabil evalurii eficacitii terapiei . El se va corela cu
valorile medii ale glicemiilor obinute prin automonitorizare, conform datelor din
tabelul din capitolul III.
Un tratament se consider eficace dac HbA1c scade cu 0,5-1% n

fiecare lun, ceea ce corespunde la o medie glicemic de 15-30 mg/dl
(0,8 - 1,7 mmol/l).
13.1.3. Monoterapia oral

Selectarea clasei terapeutice (tabel 13.2) se va face n funcie de (7-11,13-18):
Particularitile patogenetice, vechimea i vrsta pacientului:

- Predominana insulinorezistenei (la persoane cu suprapondere,
obezitate) se combate cu Metformin sau Tiazolidindione.
- Predominana scderii insulinosecreiei (la normoponderali) se combate cu
Sulfonilureice sau Repaglinid.
- Evoluia cronic progresiv a diabetului tip 2 impune asocierea de
ageni orali
Particularitile clasei terapeutice:
- Sulfonilureicele cresc greutatea corporal cu 3 - 4 kg (excepie Gliclazidul
i Glimepiridul)
- Gliclazidul amelioreaz stresul oxidativ i are efect antiagregant plachetar
i profibrinolitic
- Tiazolidindionele (Pioglitazona, Rosiglitazona) cresc greutatea cu 1 - 2 kg,
reduc trigliceridele, cresc HDL-col, scad AGL (detalii n cap.VII)
- Repaglinida, Acarboza nu influeneaz greutatea i amelioreaz starea
aterogen postprandial.
- Metforminul nu crete greutatea corporal, scade hiperlipemia postprandi-
al, reduce AGL i scade moderat trigliceridele i LDL-ul.
Riscul de inducere al hipoglicemiilor:
- Cel mai frecvent cu Glibenclamid, Glipizid (dar preparatele micronizate
cum sunt Maninil micronizat de 1,75 i 3,5 mg/comprimat, au redus conside-
rabil acest risc)
- Nesemnificativ cu Gliclazid, Glimepirid, Repaglinida
142
- Inexistent cu Metforminul, Acarboza, Tiazolidindionele n monoterapie.
Existena unor complicaii (nefropatia i hepatopatiile acute sau cronice)
contraindic TO
Posibilitatea prevenirii complicaiilor:
- Metforminul utilizat n diabetul zaharat tip 2 cu obezitate reduce semni-
ficativ frecvena micro i macroangiopatiei (UKPDS).
- Sulfonilureicele (i insulina), utilizate n regim intensiv i realiznd controlul
glicemic, reduc frecvena complicaiilor (UKPDS), infirmndu-se discutatele
"efecte negative" de inducere a macroangiopatiei
Utilizarea, pe ct posibil, a medicamentelor originale. Genericele se
utilizeaz doar dac exist evidene asupra calitii lor.
n figura 13.2 se prezint algoritmul seleciei terapiei orale la persoanele cu
diabet zaharat tip 2.
Fig. 13.2. Algoritmul seleciei terapiei orale la persoanele cu diabet

zaharat tip 2 (modificat dup 12)
143
Tabel 13.2. Criterii de selectare a terapiei n funcie de valorile
glicemiei bazale i A1c (dup ref.12)
1 1 1 1
13.1.4. Terapia oral combinat (7-11,13-18)

Regulile combinrii a dou medicamente orale sunt:
-Medicamentul iniial va fi pstrat cu dozele sale maxime
-Se asociaz al doilea medicament n doze mici, titrate progresiv pn la
atingerea obiectivelor glicemice.
-Se retitreaz dozele scznd progresiv iniial primul medicament, apoi cel
asociat, stabilind "asocierea de ntreinere"
Tripla asociere a medicaiei orale sau a dou medicamente orale cu insulin
nu este nc acceptat n consens. O condiie obligatorie a terapiei asociate
este o atent monitorizare glicemic.
144
Descrierea modalitilor de asociere precum i efectele glicemice sunt
prezentate n tabelele 13.3 i 4. n cadrul fiecrei asocieri sunt notate att
efectele pozitive ct i cele negative. n funcie de acestea se face i selecia
asocierii.
Tabel 13.3 Posibiliti de combinare a medicaiei orale
(modificat dup 12)
Combinaiile terapiei orale
145

Efectele glicemice ale monoterapiei orale i ale terapiei orale combinate

sunt prezentate n tabelul 13.4.
Tabel 13.4. Efectele glicemice ale monoterapiei orale i ale terapiei

orale combinate (modificat dup ref. 12)
A1c
146
13.2 Insulinoterapia n diabetul zaharat tip 2
13.2.1. Introducere; Indicaii; Comentarii
Un procent de 20-40% din persoanele cu diabet zaharat tip 2 sunt tratate cu

insulin. Aceasta se explic prin caracterul progresiv al bolii, care se nsoete
de un deficit marcat de insulin endogen, ceea ce agraveaz i insuli-
norezistena. Hiperglicemia nu mai poate fi controlat prin terapia oral iar
simptomele specifice sunt adeseori prezente (1,2,3,4,5,6).
Indicaiile insulinoterapiei sunt redate n tabelul 13.5.
Tabelul 13.5. Indicaiile insulinoterapiei n

diabetul zaharat tip 2 (ref. 7-8)
n diabetul zaharat tip 2, insulinoterapia este practicat ca :

Monoterapie insulinic, sub forma regimurilor de administrare care se
bazeaz pe principiul insulinizrii bazale i prandiale, cu meniunea c, avnd n
vedere caracterul progresiv al bolii, n cele mai multe cazuri se ncepe cu
administrarea insulinei bazale iar apoi, n trepte, se trece i la insulina prandial.
Insulinoterapie asociat cu terapia oral

Insulinoterapia poate fi permanent, ca o consecin a deteriorrii progre-
sive a insulinosecreiei sau tranzitorie, cnd deficitul de insulin se agraveaz
n diferite circumstane corectabile prin insulina exogen.
147
n diabetul tip 2 se ntrebuineaz toate tipurile de insulin descrise n
capitolul 8. Evident este vorba de insuline umane i analogi (19-20). Cteva
remarci se impun (15):
Analogii de insulin cu aciune rapid i scurt (lispro i insulina aspart) au
o bun utilizare n diabetul tip 2 datorit avantajelor menionate n capitolul III,
dintre care:1) posibilitatea administrrii lor la nceputul meselor sau chiar ime-
diat dup mas, 2) reducerea frecvenei hipoglicemiilor inclusiv a celor
nocturne, 3) creterea ponderal mai redus comparativ cu insulinele
convenionale, datorit faptului c gustrile pot fi eliminate, 4) corectarea
prompt a hiperglicemiei postprandiale.
Acest ultim aspect este remarcabil deoarece i se acord o importan tot
mai mare n echilibrul glicemic global i producerea complicaiilor cronice (28).
Derivatul protaminic al insulinei lispro (neutral protamine lispro -NPL) este
cunoscut n Romnia ca Humamix . Conine lispro i NPL n raportul 25/75 %.
NovoMix este o suspensie bifazic de aspart [analog de insulin cu aciune
rapid] i protamin insulin aspart [analog de insulin uman cu aciune inter-
mediar]. Ambele preparate au deci aciune bifazic, cu certe avantaje fa de
preparatele premixate compuse din insulin uman i NPH.
Analogul cu aciune lung - glargina are un profil insulinemic constant pe
24 ore, ceea ce produce un echilibru glicemic foarte bun, evitnduse
hipoglicemiile (inclusiv cele nocturne) i reducndu-se semnificativ rata cre-
terii n greutate (31). Un alt avantaj al glarginei ar fi reducerea dozei totale cu
20% fa de insulina intermediar administrat anterior (31). Prin introducerea
glarginei n practica diabetologic curent s-a facilitat iniierea IT la mai multe
persoane dezechilibrate glicemic. Totodat regimurile de administrate a insu-
linei, n special cele bazale au fost sensibil modificate. Detalii vor fi prezentate
n subcapitolele respective.
Cile alternative de administrare a insulinei [49] n DZ tip 2 au oferit pn
n prezent rezultate promitoare.
Pe baza acestei argumentaii se propune ca analogii de insulin s fie pref-

erenial folosii n diabetul zaharat tip 2, n funcie de posibiliti i raportat la
cost/beneficiu.
Dozele de insulin variaz foarte mult la pacienii cu diabet tip 2. n scop

orientativ se sugereaz (12) :
O doz de 0,3 U/kg corp greutate actual pentru insulinizarea bazal
Dac necesarul crete la aproximativ 0,7 U/ kg corp , probabil c se va
aduga i insulina prandial
Dozele > 1,5 U/ kg corp greutatea actual indic existena hiperinsulinizrii
148
datorat insulinorezistenei, ceea ce impune asocierea cu metforminul sau
pioglitazona.
O lung perioad de timp s-a considerat c insulina exogen este atero-

gen i c ar favoriza complicaiile macroangiopatice. Rezultatele UKPDS
(5,6) au infirmat acest lucru. Mai mult, au demonstrat c prin tratament inten-
siv cu insulin ca urmare a unui bun control glicemic i a influenei benefice
asupra factorilor de risc cardiovascular scade frecvena complicaiilor micro i
macrovasculare.
Dei beneficiile insulinoterapiei n diabetul de tip 2 sunt bazate pe evidene,
aplicarea ei n practic, n Romnia, este mult sub necesar datorit urm-
toarelor cauze prinipale:
frica de injecii a pacienilor care nu este combtut printr-o aciune de
educaie specific susinut
frica de insulinoterapie a medicilor, datorat deficienelor n pregtire
comoditii medicilor i a asistentelor:" este mai uor s prescriem tablete
dect insulin care necesit un program adecvat de instruire"
mentalitii profesionale greite, conform creia iniierea insulinoterapiei se
face numai n spital, ori se tie c ea se practic i n ambulator
imposibilitatea instituirii insulinoterapiei n unele ambulatorii, datorit
absenei condiiilor pentru efectuarea automonitorizrii.
13.2.2. Monotrapia insulinic
Dup ce a fost hotrt indicaia insulinoterapiei este necesar s:

Stabilim defectul fiziologic primar, prin aspectul profilului glicemic (tabel
13.6)
Decidem tipul de insulin i regimul administrrii n funcie de:
-numrul de injecii pe care le va accepta pacientul
-rezultatele investigrii eventualei cauze tranzitorii a decompensrii
glicemice care a dus la necesarul de insulin
-datele obinute n urma analizrii stilului de via al pacientului.
Selectarea regimurilor de insulinoterapie trebuie s se raporteze i la
valorile glicemice bazale.n funcie de acestea,diabetul zaharat tip 2 se clasi-
fic n patru grade de severitate: uor, moderat, sever i foarte sever(19).
Pentru fiecare grad este sugerat un anumit regim care va fi prezentat ulterior.
n continuare vor fi prezentate regimurile de insulinoterapie.
n tabelul 13.6 sunt redate regimurile insulinoterapiei, n funcie de tipul
primar al hiperglicemiei: bazal, postprandial, mixt. Trebuie precizat faptul c
sunt menionate doar modificrile primare, adic cele datorit bolii. Aa se
149
explic absena din tabel a hipoglicemiilor diurne sau nocturne. Ele nu sunt
primare, ci sunt consecinele insulinoterapiei care deja se aplic.
Tabel 13.6. Regimuri de administrare a insulinei sugerate n funcie

de profilul glicemic (modificat dup 12) (HG: hiperglicemie).
* A se consulta i tabelul 8.1.1

** Numrul de administrri (injecii) se stabilete n funcie de profilul
glicemic, dorina de flexibilitate a persoanei i posibilitile de autocontrol.
REGIMUL COMBINAT CU DOU ADMINISTRRI (C2)
Descriere:
Regimul C2 se caracterizeaz prin administrarea la micul dejun i la cin a

unui amestec de insulin prandial cu insulin bazal dup modelul din tabelul
13.7. Este cel mai frecvent regim utilizat (12).
Tabel 13.7. Schema administrrii insulinelor n regimul combinat C2 (12).

Indicaii:
Indicaia acestui regim de administrare se face n funcie de tipul profilului
glicemic. Iniierea i ajustarea insulinoterapiei n regimul C2 este redat n figurile
13.3. i 13.4. Ghidul detaliilor de ajustare a dozei este prezentat n tabelul 13.8.
150
Faza de iniiere (12):
Iniierea insulinoterapiei n regimul C2 se face fie dimineaa fie seara (12).

Doza zilnic de nceput va fi de aproximativ 0.3 U/kg corp greutatea actual.
Ea trebuie s ndeplineasc necesarul metabolic imediat al pacientului, evitnd
att hipo ct i hiperglicemia.
Se poate folosi insulina premixat 30/70sau 50/50 sau mixajul se face n
momentul administrrii. nlocuirea insulinei regular cu analogul rapid presupune
dozele echivalente: 1U regular=1U analog rapid. Preparatul Humamix conine
amestecul analog rapid (lispro) i o intermediar.
Dac prima injecie este dimineaa, doza va reprezenta 2/3 din cea total, cu
o repartiie de 1/2 ntre insulina prandial i bazal. Insulina prandial va acoperi
aportul glucidic al micului dejun, iar insulina bazal acoper prnzul i perioada de
dup-mas.
Dac prima injecie va fi seara, doza reprezint 1/3 din cea total, ntr-o
proporie egal a insulinei prandiale cu cea bazal.
Exemplu (12): Un pacient de 91 kg va primi 27-28 U insulin/zi (dac

primete 28 U este mai uor de divizat). Din acestea 18U vor fi adminis-
trate dimineaa i 10 U seara. Din cele 18U de diminea, 12U sunt
reprezentate de insulina intermediar i 6U de insulina regular sau analog
rapid. Doza de sear va fi compus din 5U regular i 5U intermediar.
Pentru cei ce folosesc insulina premixat, doza de 18 U de diminea va
fi din amestecul 30/70, iar cele 10U de seara va fi din amestecul 50/50.
Dezavantajul preparatelor premixate este c raportul este constant. Dac

pacientul aflat la un regim premixat (30/70) va avea hiperglicemie dup micul
dejun, se va nlocui preparatul cu premixajul 50/50. Creterea insulinei regular va
corecta hiperglicemia, dar exist riscul apariiei hipoglicemiei dup masa de
prnz.n ziua urmtoare iniierii insulinoterapiei se respect dozele i modul de
administrare descris.
Chiar din prima zi este necesar monitorizarea, sau mai exact automonito-
rizarea glicemic prin 4 determinri: 3 dozri naintea meselor principale i o
dozare nainte de culcare.
Pentru evitarea hipoglicemiei nocturne este necesar o dozare la ora 3 A.M., o

dat pe sptmn, sau ori de cte ori apar simptome.
Obiectivele glicemice ale primelor zile sunt redate n figura 13.3.
151
Figura 13.3. Iniierea administrrii insulinei n regimul combinat
C2 (adaptat dup 12)
152
Fig. 13.4. Ajustarea administrrii insulinei n regimul combinat C2
(modificat dup ref. 12)
A1c
A1c
A1c
A1c
C4 de insulinoterapie
153
Tabelul 13.8. Ghid pentru ajustarea dozelor de insulin n regimul
combinat C2 de administrare (adaptat dup 12).
Faza de ajustare:
Ajustarea dozelor n regimul combinat C2 de administrare se face dup

urmtoarele principii (12):
Tipul profilului glicemic va fi observat trei zile consecutiv
Prima ajustare va viza corectarea valorilor glicemice sczute ( 70-80
mg/dl) i doar apoi se vor viza creterile glicemice.
n mod obinuit se modific doar un tip de insulin (bazal sau prandial)
la o anumit or (dimineaa sau seara).
Modificrile se fac prin creteri sau scderi ale dozelor cu 1 la 4 U n
funcie de valorile glicemice.
Pentru prevenirea hipoglicemiilor nu se recomand un plus glucidic
alimentar, ci reajustrea raiei existente, cum ar fi redistribuirea gustrilor.
154
Monitorizarea glicemic se face prin 4 dozri zilnice.
Circumstanele glicemice i ghidul corectrii lor sunt redate n tabelul 13.8
A i B.
Se consider c ajustarea este eficient dac n primele luni :
- A1c se reduce cu 0.5-1% pe lun
- Media valorilor glicemice scade cu 15-30 mg/dl (0.8-1.7 mmol/l)
Dac aceast rat de corecie este ndeplinit, dozele de insulin vor
continua. Dac nu, ele vor fi crescute conform ghidului din tabelul 13.8.
Faza de meninere a regimului combinat C2

Presupune continuarea cu dozele de insulin care:
- menin valorile glicemice ct mai aproape de normal
- evit hipo sau hiperglicemiile
- nu produc cretere ponderal.
Rezultatele automonitorizrii vor fi interpretate, iar modificrile dozelor se
fac n consecin.
REGIMURI COMBINATE CU ADMINISTRARI MULTIPLE

("REGIMURI FLEXIBILE")
Descriere i indicaii
Regimurile cu administrri multiple constau n cel puin trei administrri de

insulin pe zi (trei sau mai multe injecii), ceea ce permite o mare flexibilitate
n viaa persoanei. Din acest motiv se numesc "regimuri flexibile". Ele repre-
zint o component a managementului clinic intensiv al diabetului. Cele mai
importante regimuri cu administrri multiple sunt redate n tabeluil 13.9.
Tabelul 13.9. Regimurile combinate cu administrri multiple
155
Indicaiile generale ale regimurilor cu administrare multipl sunt:
Ineficiena regimului combinat C2
Dorina unei mai mari flexibiliti n funcie de stilul de via.
Indicaiile speciale sunt prezentate la cele mai importante variante pe care
la vom prezenta n continuare.
REGIMUL COMBINAT C3: P/NPH - 0 - P - NPH
n acest regim se administreaz:

Dimineaa: un amestec de insulin prandial i bazal
La cin: insulin prandial
La culcare: insulin bazal
Indicaia specific a acestui regim este existena hipoglicemiilor nocturne.
Ele pot fi evitate "desprind" amestecul de seara(din regimul combinat C2)
sub forma a dou injecii. n felul acesta efectul insulinei bazale va fi maxim
dimineaa.
Iniierea, ajustarea i meninerea
Regimul combinat P/NPH - 0 - P - NPH se va iniia conform datelor din figu-

ra 13.5, iar ajustarea se face corespunztor ghidului din tabelul 13.10 (A i B)
n figur sunt redate cele dou eventualiti n care se adopt regimul C3:
la diagnostic sau dup eecul unor terapii anterioare (insulinoterapia n regim
bazal, monoterapia oral sau terapia oral combinat)
Dozele de iniiere sunt de 0.3U/Kg corp greutate actual, repartizate
astfel: 2/3 dimineaa, 1/6 la cin i 1/6 la culcare. n amestecul de dimineaa,
raportul ntre insulina prandial i bazal este de .
Referitor la ajustare, sunt valabile comentariile de la regimul C2 i datele
din tabelul 13.8.
156
Fig. 13.5. Iniierea regimului P/NPH - 0 - P - NPH (modificat dup 12)
Trecerea de la insulinoterapie regimul bazal
157
13.10. Ghidul ajustrii dozelor n regimul P/NPH - 0 - P - NPH
(modificat dup 12)
REGIMUL COMBINAT C3: P- P- P/NPH- 0
Descriere i indicaii (12)
n acest regim cele trei injecii de insulin se administreaz astfel:

Dimineaa i la prnz: insulin prandial
La cin: un amestec de insuline prandial i bazal
Acest regim este adresat celor ce iniial au fost n regimul bazal sau C2 i
la care sunt prezente urmtoarele condiii (12):
Persistena hiperglicemiei dup masa de prnz
Hiperglicemie dup micul dejun
Dorina unei mai mari flexibiliti n administrarea insulinei, raportat la
158
stilul de via (variaii n ora i calitatea meselor de prnz)
Iniierea, ajustarea i meninerea (12)
Dac doza anterioar de insulin era mai mare de 1.5 U/kgcorp greutate
actual, ceea ce indic hiperinsulinizarea, aceasta va fi redus la sub 1
U/kgcorp, distribuia fiind urmtoarea
- dimineaa 30% din doza total
- la prnz 30% din doza total
- la cin 40% din doza total, cu un raport egal ntre insulina rapid sau
analogul rapid i intermediar.
Dac doza anterioar de insulin era sub 1 U/kgcorp, distribuia se va face
conform schemei anterioare: 30% - 30% - 40% (cu un raport egal ntre insuli-
na rapid sau analogul rapid i intermediar).
n funcie de valorile glicemice rezultate din monitorizare sau automonito-
rizare, ajustarea se va face conform ghidului din tabelul 13.11.
Tabel 13.11. Ghidul ajustrii dozelor n regimul P- P- P/NPH- 0 (dup 12)
159
Dac se obin obiectivele glicemice, n faza de meninere se sugereaz
urmtoarele aciuni:
- monitorizarea ponderal pentru a preveni creterea n greutate
- continuarea monitorizrii sau automonitorizrii glicemice, cu o frecven
mai redus i n funcie de posibiliti. Se pot face dou dozri pe zi care s fie
la diferite ore, astfel nct, ntr-o sptmn, s se realizeze un profil glicemic
complet.
- monitorizarea stilului de via; orice modificare a orarului meselor sau
exerciiului fizic necesit o ajustare corespunztoare a administrrii insulinei.
REGIMUL COMBINAT C3: P/NPH- P- P/NPH- 0
Descriere i indicaii (12)
n regimul combinat C3 administrarea insulinelor se face astfel:

Dimineaa i la cin: amestec de insuline prandial i bazal
La prnz: insulin prandial
Indicaia specific este dat de persistena hiperglicemiei bazale i/sau
prandiale.
Iniierea, ajustarea i meninerea (12)
Iniierea se face cu doza de aproximativ 0.3U/Kg corp greutate actual

repartizat astfel:
Dimineaa, 1/2 din doza total, amestecul fiind n raport 1/1
La prnz i seara, cealalt jumtate din doza total, din care 50% este
insulina prandial de la prnz, iar restul de 50% la cin n raport de 1/1.
Exemplu:Pacient de 80 Kg cu doza calculat de 24U/zi; dozele aproxima-

tive vor fi: dimineaa, 12U (6U prandial i 6U bazal); la prnz, 6U prandial;
la cin, 3U prandial i 3U bazal.
Ajustarea i meninerea se realizeaz conform principiilor prezentate la
regimurile C3 prezentate anterior (12).
REGIMUL C4 CU NPH+ P
n regimul combinat C4 se administreaz 4 injecii de insulin, n dou

variante, conform schemei din tabelul 13.9.
160
Indicaiile regimului C4 cu NPH sunt (12):
Insuccesul regimurilor bazale, combinat C2, C3 sau al terapiei orale

Dorina unei mai mari flexibiliti raportat la stilul de via
n momentul diagnosticului, dac exist hiperglicemii bazale i postpran-
diale exagerate, > 350 mg/dl
n recomandarea regimului C4 trebuie s lum n considerare complexi-
tatea, avantajele i dezavantajele lui.
Justificare (12)
Injeciile mutiple de insulin fac parte din insulinoterapia intensiv, care

asigur o cert flexibilitate raportat la stilul de via
Prin acest regim se reduc dozele pe zi, iar prin scderea dozelor pe
injecie, disconfortul local diminu considerabil.
Iniierea (12)
Dac regimul combinat C4 se instituie la diagnosticul bolii:

Se va calcula doza total plecndu-se de la 0.3 U/kgcorp (greutate
actual)
Se va administra insulina intermediar seara la culcare, reprezen
tnd 30% din doza total (aproximativ 0.1 U/kgcorp)
Insulina prandial se adaug la mesele unde glicemia este mai mare.
Doza este de 2 U.
Ajustarea dozelor insulinelor prandiale se face la interval de 3 zile
prin noi adaosuri de 2 U. n final se va realiza o repartiie de tipul 30%
dimineaa, 20% la prnz i 20% la cin/culcare.
Dac pacientul va fi trecut de la un regim de insulinoterapie anterior

la regimul C4:
Prima aciune este renunarea la insulina bazal de diminea,
urmat de creterea dozei matinale de insulin prandial cu 10%.
Se va calcula doza de la prnz a insulinei prandiale, la 50% din cea
de diminea
Dozele de seara reprezint: insulina bazal 30% din doza total i
insulina prandial, ce va fi completarea celorlalte dou doze de
diminea i prnz, astfel nct, sumate, s reprezinte 70% din doza
total de insulin.
161
Ajustarea (12)
Se va face conform principiului:
- n timpul zilei fiecare valoare glicemic este rezultatul aciunii insulinei
rapide sau analogului rapid administrat anterior.
- glicemia bazal reflect aciunea insulinei intermediare injectat la culcare
Ghidul ajustrii n funcie de circumstanele glicemice este redat n tabelul
13.2 (A i B)
Condiia obligatorie a oricrui regim de insulinoterapie intensiv este

automonitorizarea glicemic minimum 4 dozri zilnic i ajustarea
dozelor n funcie de valorile obinute.
Atingerea obiectivelor glicemice se va realiza treptat, n cteva luni. Stilul de

via relativ constant nu va produce modificri eseniale ale dozelor, o ajustare
este totui posibil. Monitorizarea greutii corporale va preveni creterile pon-
derale dac se vor lua msuri dietetice corespunztoare. Precizm c exist
tendina de suplimentare a raiei glucidice la anumite ore, de frica
hipoglicemiei. Aceasta este cel mai frecvent nejustificat (o verificare este
totui necesar). Dac totui este nevoie, se vor redistribui glucidele doar la
gustri.
Tabel 13.12. Ghidul ajustrii dozelor n regimul combinat C4 cu NPH

(adaptat dup 12)
162
Faza de meninere
Presupune continuarea dozelor prin care s-a realizat echilibrul glicemic.
Automonitorizarea i dozarea A1c la interval de 3-4 luni sunt extrem de utile.
n funcie de valorile lor se va proceda la noi ajustri de doze. Monitorizarea
greutii corporale i pstreaz importana. Eventuala apariie a hipoglicemi-
ilor va fi verificat (!!) 2-3 zile consecutiv i corectat corespunztor.
Fluctuaiile stilului de via, n special la sfrit de sptmn vor fi avute n
vedere, iar ajustarea dozelor se va face n funcie de eventualele modificri
glicemice.
REGIMUL C4: GLARGINA + P
n acest regim insulina glargin se poate administra n oricare parte al zilei, iar
insulina prandial (regular sau analogii rapizi) la mesele principale (tabel 13.9).
Indicaiile sunt date de avantajele oferite de glargin, din care menionm
reducerea frecvenei hipoglicemiilor, n special a celor nocturne. Nu este de
neglijat nici faptul c numrul de injecii este mai mic.
Iniierea, ajustarea i meninerea

Se vor face conform regimului C4 cu NPH., cu meniunea c doza de
glargin iniial va acoperi 50% din necesar.
163
Comentarii
Introducerea glarginei n arsenalul terapeutic al diabetului ofer certe avan-
taje fa de regimurile de administrare cu NPH. n cazul unei insulinoterapii
intensive, ambele pot obine obiectivele glicemice standard, dar cu
hipoglicemii mult reduse ca frecven atunci cnd se administreaz glargina.
n acest sens citm urmtorul exemplu din literatur (63), pe care noi n prac-
tic l confirmm aproape zilnic:
Prezentm cazul unei femei n vrst de 55 ani, greutate 80 kg, cu dia

bet zaharat tip 2 de 15 ani. A nceput insulinoterapia n urm cu 3 ani
(10 U NPH la culcare), valoarea A1c reducndu-se de la 9,2 la
6,8%. n timp ns, n pofida creterii dozei de insuliin la 30 U/zi, nu
s-a obinut controlul glicemiilor de sear. S-a nlocuit insulina bazal
cu dou prize insulin premixat (70/30 NPH/regular), administrat
nainte de micul dejun (40U) i de cin (30 U) (0,88 U/kg/zi), cu
meninerea timp de 1 an a A1c ntre 6,9 i 7,4%. n ultima perioad,
valorile glicemiei bazale i nainte de cin au crescut, iar creterea
dozei de insulin a determinat apariia hipoglicemiilor nocturne i n
prima parte a zilei. S-a ncercat administrarea unei combinaii premix
ate de 75/25 NPL i lispro, care nu a ameliorat valorile glicemiei baza
le, glicemiile nainte de cin fiind chiar mai crescute cu acest tip de
insulin. S-a decis ntrruperea administrrii de insulin premixat i
utilizarea insulinei lispro nainte de mese (15-20U) i NPH la culcare
(25 U)(~ 1U/kg/zi). Cu acest regim s-a obinut un bun control glicemic,
valoarea A1c meninndu-se ntre 6,5 i 7%. n aceast perioad a
mai prezentat ocazional hipoglicemii nocturne, iar n 2001 NPH-ul a
fost nlocuit cu glargin (aceeai doz administrat la culcare). Dup
6 luni de tratament cu acest regim de insulinoterapie nu a mai prezen
tat hipoglicemii nocturne.
Dei pacienta a atins obiectivele glicemice au aceast regim de insulinote-

rapie, ar prefera o schem cu mai puine injecii pe zi. Uneori aceast lucru este
posibil (a fost bine controlat o perioad cu un regim mai simplu). Acesta este
un aspect obinuit, deoarece istoria natural a progresiei deficienei beta-celu-
lare nu necesit doar mai mult insulin, ci i un regim mai fiziologic. Aceast
pacient putea fi tratat cu dou injecii NPH i insulin regular, dar ar fi fost
mult mai dificil (dac nu imposibil) s se ating obiectivele glicemice. Greeala
cea mai frecvent care se face cu persoanele cu diabet zaharat tip 2 care
necesit insulin este lipsa substituiei prandiale (63).
Avnd n vedere implicaiile deosebite ale glarginei n insulinoterapie, dorim
164
s precizm indicaiile sale conform unui raport recent al unui grup de experi
(61). Aceastea ar fi :
1. Persoanele care necesit suport pentru administrarea insulinei. n felul
acesta, administrarea unei singure injecii de glargin n locul a dou injecii de
NPH este avantajoas.
2. Persoanele al cror stil de via este puternic influenat de episoadele
hipoglicemice frecvente.
3. Persoanele care ar necesita dou injecii de insulin bazal n combinaie
cu antidiabetice orale.
Dezavantajele regimurilor C4
Regimurile C4 de administrare din cadrul insulinoterapiei intensive se aplic
mai rar n diabetul tip 2. Dei are certe avantaje, trebuie s precizm i deza-
vantajele care deja au fost menionate (12).
- costul foarte crescut
- hipoglicemii frecvente cu toate consecinele lor
- cretere n greutate
- condiionarea de instruirea specific a pacientului care trebuie s aib un
nivel ridicat de inteligen i aderen
- agravarea macroangiopatiei, un efect surprinztor raportat de un studiu
(32), dar neconfirmat.
Referitor la creterea n greutate ce apare n primele 20 de sptmni dup
instituirea insulinoterapiei intensive, precizm c studii recente (38) demon-
streaz c :
plusul ponderal este modest (aprox.3 kg)
acumularea esutului adipos este generalizat, fr o depunere prefe-
renial n regiunea abdominal
jumtate din plusul ponderal se face prin masa slab !
tensiunea arterial i spectrul lipidic nu sunt modificate.
REGIMURILE BAZALE
Descriere i indicaii :
Se poate utiliza regimul cu glargin, care poate fi administrat ntr-o injecie
unic n oricare parte a zilei.
Insulina NPH a fost prima folosit n cazul regimurilor bazale ntr-a admi-
nistrare unic, la culcare. Uneori, dac aceast doz este prea mare, poate fi
mprit, eventualitate n care se administreaz i dimineaa (tabel 13.9).
Indicaia regimurilor bazale ca monoterapie insulinic este rar. Mai frecvent
se folosete n asociaie cu terapia oral. Uneori, reprezint modalitatea de
165
iniiere a regimurilor C2, C3 (n cazul NPH) sau a regimului C4, dac se indic
NPH sau glargin. La unele persoane, care refuz mai multe injecii, i la care
este contraindicat terapia oral, regimul bazal ar putea fi o opiune, evident
nefiziologic.
Justificare (12)
Administrarea unei insuline intermediare seara va corecta hiperglicemia
bazal de a doua zi, ceea ce va influena pozitiv echilibrul glicemic i n cursul
zilei. Dac acest lucru nu se constat, a doua injecie de insulin intermediar
se va administra dimineaa.
Trebuie precizat c o singur injecie de insulin intermediar dimineaa nu
este justificat din punct de vedere fiziopatologic, deoarece obiectivul
insulinoterapiei este de a reduce producia hepatic de glucoz crescut n
cursul nopii, ceea ce se realizeaz numai prin administrarea insulinei
intermediare seara. Din acest motiv, regimul B cu 1 injecie de NPH nu se
recomand.
Faza de iniiere, ajustarea i meninerea (12)
Iniierea tratamentului se face cu 0.3 U/kg.
Ajustarea raportat la valorile glicemiilor bazale se face la interval de 3-5
zile cu 1-2 U pn la obinerea glicemiilor bazale normale, fr hipoglicemii
sau cretere ponderal, ceea ce este foarte greu de realizat.
Dac totui obiectivele glicemice se ating, doza se va menine sub un atent
control glicemic i ponderal.
Introducerea celei de a doua injecii de insulin intermediar se face n
eventualitatea n care hiperglicemia bazal persist, necesitnd mrirea
dozelor, dar aceasta se nsoete de hipoglicemie. De regul la o glicemie de
dup-amiaz >150 mg/dl (8.3 mmol/l) este necesar creterea dozelor. Dac
apare hipoglicemia nocturn doza va fi divizat conform principiului 1/3
dimineaa i 2/3 seara (12). Acest efect secundar nu se ntlnete n cazul
glarginei.
Dac obiectivele glicemice nu pot fi atinse cu 1-2 injecii de insulin baza-
l se va opta pentru una din urmtoarele trei soluii: regimurile C2, C3 sau C4.
Alegerea este n funcie de: profilul glicemic, acceptul pacientului, stilul de
via. Ajustarea dozelor n aceste situaii se va face focaliznd prima dat
glicemia cea mai mare. Odat aceasta corectat, va fi vizat urmtoarea (12).
SELECTAREA REGIMURILOR DE MONOTERAPIE INSULINIC
Pn acum s-au prezentat regimurile de adminstrare a insulinei, precum i

sugestiile pentru utilizarea lor n funcie de aspectul profilulului glicemic.
166
Selecia final a regimului de administrare trebuie s se fac i n funcie de
gradul de severitate al diabetului tip 2, conform clasificrii din tabelul 13.13.
Tabel 13.13. Gradele de severitate a diabetului zaharat tip 2 i regimul

insulinic sugerat (dup datele ref 19 i 12)
Sunt necesare cteva precizri referitoare la gradul severitii:

- clasificarea se bazeaz pe valorile glicemice bazale la pacientul aflat la un
stil de via constant (diet i exerciiu fizic)
- aceste valori vor fi luate n considerare i la pacienii tratai fr succes cu
terapie oral
- rspunsul glicemic la 4-5 ore postprandial (de regul dup micul dejun)
corespunde cu valoarea glicemiei naintea prnzului (fr a se consuma
gustarea de la ora 10 -11). Dac acest rspuns nu este normal se consider
c deficitul insulinic este foarte mare, ceea ce permite etichetarea gradului
foarte sever (19). Credem c n practic valorile glicemice bazale > 300 mg/dl
sunt suficiente pentru a considera acest grad de severitate.
Facem precizarea c la pacientul nou depistat, instituirea imediat a
insulinoterapiei, dac este indicat, se face conform criteriilor din algoritmul
sinoptic prezentat n fig. 13.1 i tabelul 13.2.
167
13.2.3. Insulinoterapia asociat
Insulinoterapia se ntrebuineaz i n combinaie cu cele 4 clase de ageni

orali. Acetia fie c se adaug insulinei, fie insulina se adaug terapiei orale.
Motivaia combinrii este (21):
- Creterea "puterii" antihiperglicemice prin combinarea corectrii simultane
a diferitelor anomalii
- Reducerea dozelor fiecrui medicament din care rezult diminuarea
efectelor lor secundare, n special hipoglicemiile i creterea ponderal.
Principiile insulinoterapiei combinate n practica diabetologic sunt (18):

utilizarea unor combinaii cu un cost minim ("strategia costului minim")
asocierea medicamentelor care nu produc creteri ponderale sau care
modific nesemnificativ greutatea ("strategia plusului ponderal minim")
reducerea, pe ct posibil, a numrului de injecii, ceea ce asigur o bun
calitate a vieii, evitnd faimoasa "fric" de injecii i refuzul insulinoterapiei
("strategia injeciilor minime")
diminuarea insulinemiei periferice, adic evitarea hiperinsulinizrii ("strate-
gia insulinemiei periferice minime")
ameliorarea, pe ct posibil, a efortului pacientului ("strategia efortului
minim pentru pacient").
Trebuie s recunoatem c aplicarea acestor principii n practic nu este

facil. Dar efortul nostru este acela de a realiza ct mai mult posibil.
ASOCIEREA TERAPIEI ORALE LA INSULIN (1,4,13,14,18,21)
Insulin i sulfonilureice
Este cea mai veche combinaie utilizat n diabetologie. Justificarea ei este

dat de faptul c n timpul nopii crete producia hepatic de glucoz ca o con-
secin a insulinorezistenei, rezultnd cunoscuta hiperglicemie bazal.
Deoarece ficatul este de 3-4 ori mai sensibil la aciunea insulinei dect
muchiul, administrarea unor doze moderate de insulin intermediar seara
sau la culcare va ameliora insulinorezistena hepatic, fr a produce
hipoglicemie prin utilizarea excesiv a glucozei la nivelul muchilor. n timpul
zilei se administreaz sulfonilureice. Aciunea lor de stimulare a insulinose-
creiei va fi favorizat de normalizarea glicemiei bazale, obinut prin insulina
administrat seara (21). n felul acesta, echilibrul glicemic va avea o dubl
determinare: sulfonilureicele n timpul zilei i insulina n timpul nopii.
168
Indicaia este pentru pacieni tratai cu o singur doz de insulin interme-
diar seara la culcare (bedtime) la care nu se obine echilibrul glicemic. Prin
adaosul sulfonilureicelor se realizeaz cunoscutul "regim BIDS": bedtime
insulin daily sulfonylurea.
Tehnica asocierii este urmtoarea (21):

iniial nu se modific doza de insulin, ci
se introduce sulfonilureicul n doze mici
se procedeaz la titrarea lui progresiv pn la atingerea glicemiei bazale
de 140 mg/dl (7.7mmol/l)
n acest moment se scad dozele de insulin cu 2-4 U la interval de 3-5 zile,
continundu-se i creterea dozelor de sulfonilureice
se continu cu aceast cretere/scdere pn la dozele minime de
insulin care asigur un bun echilibru glicemic.
Avantajele asocierii:
scderea glicemiei bazale cu 60-80 mg/dl ( 3.3-4.4 mmol/l) i a A1c cu

1.7-2.5%
reducerea dozelor de insulin cu 30%.
Dezavantaje:
frecvena crescut a hipoglicemiilor majore
creterea ponderal cea mai semnificativ n cadrul terapiei combinate (4-5 kg).
Contraindicaii:
Existena unor contraindicaii la sulfonilureice anuleaz posibilitatea
asocierii lor cu insulina.
Precizare:
Exist multe controverse asupra utilitii acestei combinaii, att referitoare
la eficacitatea glicemic, ct i la efectele secundare. Se pare c asocierea
glimepirid+insulin este cea mai convenabil (13,14), fiind de fapt singura
combinaie ntre insulin i sulfonilureice aprobat n USA de Food and Drug
Administration.
Insulin i metformin
Este o combinaie foarte frecvent utilizat de cnd metforminul a fost rein-

trodus n terapie. Justificarea este prin aciunea de cretere a sensibilitii la
insulin exercitat de metformin n muchi i mai ales ficat.
169
Indicaii:
Pacienii cu diabet zaharat tip 2 necontrolat cu o doz de insulin
intermediar seara
Situaiile n care doza de insulin este mai mare de 1.5 U/kgcorp greutate
actual, ceea ce sugereaz hiperinsulinizare datorat insulinorezistenei.
Tehnica asocierii este urmtoarea:

iniial nu se modific doza de insulin ci,
se introduce metforminul n doze mici (850 sau 2x500 mg/zi), care se
titreaz progresiv la interval de 7-14 zile pn la atingerea glicemiei bazale de
140 mg/dl.
n acest moment se reduce treptat doza de insulin cu 2-4 U la 3-5 zile
interval i se continu creterea dozelor de metformin
se continu cu aceast scdere/cretere de doze pn la cele mai mici
doze de insulin care n cadrul combinaiei menin echilibrul glicemic.
scderea glicemiei bazale cu 60-80 mg/dl (3.3-4.4 mmol/l) i a HbA1c cu
1.7-2.5 %
una dintre cele mai nesemnificative creteri ponderale n cadrul terapiilor
combinate
frecvena foarte redus a hipoglicemiilor
reducerea dozelor de insulin cu 25%
la pacienii cu o durat scurt a bolii i cu doze mici de metformin este
posibil ntreruperea insulinei. Aceasta se constat la 10-20% din cei tratai
prin aceast combinaie.
Dezavantaje:
minorele efecte secundare (digestive) ale metforminului care dispar prin
respectarea normelor de administrare ale acestuia.
Contraindicaii:
Existena contraindicaiilor pentru metformin anuleaz posibilitatea asocierii
lui cu insulina.
Insulina i inhibitorii glucozidazei
Aceast combinaie este mai rar folosit, iar n Romnia experiena este
chiar foarte limitat. Justificarea asocierii ar fi reducerea glicemiei postprandi-
ale produs de inhibitorii alfa glucozidazei.
170
Indicaia:
persoanele cu diabet zaharat tip 2 tratate cu o doz de insulin intermedi-
ar sau Lantus i la care este prezent hiperglicemia postprandial.
Tehnica asocierii:
doza de insulin rmne nemodificat
se introduce acarboza, care se titreaz progresiv
n momentul obinerii echilibrului glicemic se continu titrarea progresiv i
se scad dozele de insulin pn la minimul care asigur controlul.
scderea glicemiei bazale cu cel mult 16 mg/dl, reducerea semnificativ a
celei postprandiale i scderea A1c cu 0.4-0.5%
nu se nregistreaz modificri ponderale
hipoglicemiile sunt rare, dar atunci cnd apar trebuie tratate cu glucoz, nu
cu zahr, a crui absorbie este perturbat datorit efectului acarbozei.
Dezavantaje:
disconfortul abdominal
eficacitate redus asupra controlului glicemic.
Contraindicaii:
n cazul n care exist contraindicaii pentru acarboz nu se va indica
asocierea ei la insulinoterapie.
Insulina i pioglitazona
Pioglitazona este singura tiazolidindion aprobat pentru a fi utilizat n

combinaie cu insulina. Justificarea combinaiei este diminuarea insulinorezis-
tenei exercitat de ctre pioglitazon.
Indicaie:
persoanele cu diabet zaharat tip 2 tratate cu doze mari de insulin (>1.5
U/kgcorp greutate actual), ceea ce indic hiperinsulinizarea datorit insuli-
norezistenei.
Tehnica asiocierii:
iniial se menine doza de insulin
171
se introduce pioglitazona n doz de 15 mg/zi, care se crete la 30 mg/zi
dup 3-4 sptmni n funcie de valorile glicemice. Cnd acestea sunt
normale se scade doza de insulin cu 2-4 U la interval de 3-5 zile, pn la
doza minim care asigur echilibrul glicemic.
Avantaje i dezavantaje
scderea dozelor de insulin
reducerea glicemiei bazale cu 35 - 49 mg/dl (1.9 - 2.7 mmol/l) i a A1c cu
0.7-1%
ameliorarea spectrului lipidic
dezavantajele sunt date de unele efecte secundare ale pioglitazonei.
Contraindicaii
Combinaia este contraindicat n cazul existenei condiiilor care interzic
administrarea pioglitazonei.
ASOCIEREA INSULINEI LA TERAPIA ORAL (21)
SULFONILUREICELE I INSULINA
Se folosete deseori la pacienii tratai cu doze maxime de sulfonilureice.

Justificarea adaosului de insulin seara sau la culcare este similar cu cea
prezentat n cazul asocierii sulfonilureicelor la insulinoterapie.
Indicaii
Pacienii cu diabet zaharat tip 2 aflai sub doze maxime sau submaximale
de sulfonilureice i care sunt necontrolai, prezentnd n special hiperglicemie
bazal persistent.
Tehnica asocierii (21)

Iniial se las pacientul la doza anterioar de sulfonilureice
introduce insulina intermediar seara sau la culcare, n doze de 0.1
U/kgcorp.
n funcie de valorile glicemice bazale, doza se crete cu cel mult 5U la
4-7 zile interval
n momentul n care glicemia bazal este 140mg/dl, doza de insulin se va
172
crete doar cu 1-2U la interval de 4-7 zile pn la obinerea valorilor de 120mg/dl
n acest moment se ncepe i scderea progresiv a dozelor de sulfonilureice.
n felul acesta se va ajunge la o doz final de insulin intermediar de
aproximativ 0.3U/Kg corp greutate actual i la doza cel mult submaximal de
sulfonilureice.
n conceptul clasic, n acest regim de administrare (BIDS:bedtime-insulin
daily sulphonylurea), insulina intermediar se administreaz la culcare, n jurul
orei 22.00. Aciunea sa ncepe dup 2 ore, fiind maxim ntre 4.00-8.00 AM
cnd inhib hiperproducia hepatic de glucoz. n funcie de particularitile
diferitelor insuline intermediare, unele pot fi administrate seara n jurul orei
18.00-20.00. Aceasta ar corespunde mai bine cu situaia majoritii pacienilor
din Romnia, care i administreaz sulfonilureicele dimineaa, naintea micu-
lui dejun (ora 6.00-7.00).
Avantajele, dezavantajele i contraindicaiile asocierii sunt identice cu cele
descrise n cazul adaosului de sulfonilureice la insulinoterapie.
SULFONILUREICELE / METFORMINUL I INSULINA (23,24)
Asocierea insulinei la pacienii tratai fr succes cu doze maxime de sul-

fonilureice i metformin este cea mai frecvent situaie. Ea se face aban-
donnd primul medicament i continund cu combinaia metformin+insulin
intermediar. Justificarea acestei combinaii este aceeai cu cea prezentat n
cazul "asocierii" insulin + metformin.
Tehnica asocierii (23)
Asocierea insulinei la pacientul tratat cu sulfonilureice i metformin se va

face conform regulilor din tabelul 13.14 (23). Reinem urmtoarele:
Algoritmul este foarte simplu i se bazeaz pe activiti care se desfoar
n condiii ambulatorii. Aceasta presupune o foarte bun instruire a pacientu-
lui, precum i posibilitatea automonitorizrii.
Abandonarea sulfonilureicului se face pentru a preveni hipoglicemiile.
Metforminul va avea efecte ponderale benefice (24).
Avantajele, dezavantajele i contraindicaiile asocierii sunt similare cu cele
descrise n cazul combinaiei insulin+metformin.
173
Tabel 13.14. Regulile asocierii insulinei la pacientul tratat
cu combinaia sulfonilureice i metformin (dup ref.23)
O alt modalitate de introducere a insulinoterapiei la persoanele tratate cu

terapie oral combinat este redat n figura 13.6.
Fig. 13.6. Introducerea insulinoterapiei la persoanele

cu terapie oral combinat (61)
174
Dac se decide introducerea glarginei se identific cele trei eventualiti
prezentate n tabelul 13. 15.
Tabel 13.15. Recomandrile pentru iniierea sau conversia

la terapia cu glargin (61)
Titrarea dozelor de glargin se va face conform algoritmului din

tabelul 13.16.
175
Tabel 13.16. Titrarea algoritmic a glarginei utilizat
n asociere cu terapia oral (61)
13.2.4. Insulinoterapia progresiv, temporar i

renunarea la insulin
Insulinoterapia progresiv (20)
Diabetul zaharat tip 2 este o boala progresiv, aa dup cum au demonstrat

rezultatele UKPDS (5,6). Prescrierea insulinoterapiei nu trebuie interpretat ca
o "pedeaps" pentru pacient sau ca o incapacitate a medicaiei orale de a
obine controlul glicemic. Ea este rezultatul evoluiei bolii. Din acest motiv,
tratamentul cu insulin n acest tip de boal este progresiv.
Iniial, se ncepe cu insulinoterapie bazal. Controlul glicemic obinut nu
este de lung durat, ceea ce impune ca, n trepte, strategia terapeutic s
devin mai complex:
-Se asociaz medicaia oral
-Se adaug nc o injecie de insulin
-La o doz de insulin de aproximativ 0.7U/Kg corp greutate actual se
consider util asocierea insulinelor prandiale n regimuri combinate (C)
-La nceput ele sunt mixate cu insulina bazal, numrul de injecii rmnnd
acelai
-Ulterior, n funcie de profilul glicemic, regimul de administrare devine mai
complex prin creterea numrului de injecii.
Dup aproximativ 10 ani, echilibrul glicemic este tot mai greu de obinut,
chiar cu multiple injecii de insulin. Aceasta se datorete insuficienei progre-
sive a celulelor beta care induce un deficit absolut de insulin. Barierele n
176
calea unui bun control glicemic sunt:
- hiperglicemia marcat care impune creterea dozelor de insulin
- hipoglicemiile ce apar ca o consecin a dozelor mari de insulin
Insulinoterapia temporar (19)

Diabetul zaharat tip 2 nu este doar o boal progresiv, ci i una caracteri-
zat prin perioade de decompensare glicemic care necesit o "re-reglare"
prin insulin. Aceste perioade sunt:
- Spontane
- n cadrul stresului
- Asociate unor boli intercurente.
n aceste cazuri se instituie insulinoterapia temporar care va avea ca
obiective restabilirea prompt a echilibrului glicemic prin :
Anihilarea glucotoxicitii
Re-reglarea" metabolic a pacientului.
Anihilarea glucotoxicitii necesit uneori o insulinoterapie viguroas, cu
multiple injecii de insulin, pentru a nvinge insulinorezistena. Ulterior,
controlul se obine doar prin terapie oral sau insulinoterapie bazal.
n cazul decompensrilor ce nsoesc bolile intercurente, "re-reglarea" se
obine prin asocierea insulinei la medicaia oral preexistent. Dozele sunt de
0.2 - 0.3 U/Kg corp greutate actual pentru insulinele intermediare. n cazul
insulinelor prandiale se vor calcula 1 - 2 uniti la o glicemie postprandial ce
depete cu 50 mg/dl (2.7 mmol/l) nivelul optim preprandial.
Durata insulinoterapiei temporare este de la cteva zile la cteva sp-
tmni. Efectul su glicemic nu este doar pentru perioada n care se admi-
nistreaz insulina ci se extinde mult mai mult. Trebuie ns precizat c, dei
beneficiile ei sunt remarcabile, insulinoterapia temporar este unul din
aspectele cele mai neglijate ale managementului clinic n diabetul zaharat tip
2 (19).
Renunarea la insulinoterapie
Convertirea de la insulinoterapie la terapia oral se ntlnete n special la
debutul clinic al diabetului de tip 2, cnd insulina se iniiaz chiar de la nceput,
urmat de o rapid echilibrare glicemic. n aceast situaie, continuarea
terapiei orale se va face printr-o atent monitorizare.
Recent, se comunic posibilitatea renunrii la insulinoterapie dup muli ani
de la iniierea ei. Convertirea la sulfonilureice a fost posibil datorit faptului c
era vorba de un diabet de tip 2 la tineri, mai precis MODY, care a fost identifi-
cat prin demonstrarea unei mutaii n factorul nuclear 1-alfa din hepatocite (53).
177
13.2.5 Efectele secundare ale insulinoterapiei
n DZ tip 2
Principalele efectele secundare ale insulinoterapiei n diabetul zaharat de tip

2 sunt hipoglicemia i creterea ponderal.
Hipoglicemiile sunt mai rare n tipul 2 comparativ cu tipul 1; corectarea lor
se face pe baza datelor prezentate n cap. 15. Pe baza unei analize recente
(50) se consider c totui riscul de hipoglicemie crete cu durata diabetului i
a insulinoterapiei. Dei modificarea contientizrii hipoglicemiei este neobi-
nuit, aceasta a fost asociat cu o inciden mai mare a hipoglicemiilor severe.
Creterea ponderal la persoanele cu diabet zaharat tip 2 insulinotratate
este modest, dar constant, constituind o serioas barier n obinerea obiec-
tivelor glicemice. Acest fapt a fost demonstrat prin rezultatele UKPDS (43), mai
ales la grupul insulinotratat intensiv. Prevenirea acesteia este posibil printr-o
terapie nutriional adecvat i utilizarea glarginei n locul NPH (51). Se con-
sider c plusul ponderal nu trebuie s constituie o contraindicaie pentru
intensificarea insulinoterapiei, pentru c beneficiul echilibrului glicemic obinut
este mai important (51).
13.3 Beneficiile farmacoterapiei n managementul clinic al

diabetului zaharat tip 2
Beneficiile farmacoterapiei controlului glicemic n managementul clinic al

diabetului zaharat tip 2 se apreciaz n funcie de urmtoarele criterii: 1) efec-
tul asupra controlului glicemic; 2) influena asupra riscului cardiovascular; 3)
prevenirea complicaiilor cronice; 4) impactul asupra calitii vieii;
5) cost/beneficii.
Exist evidene pentru fiecare din aceste aspecte (25,26). Majoritatea
provin din deja cunoscutul UKPDS, cel mai complex i extins trial din istoria
diabetologiei. Rezultatele lui finale, precum i comentariile asupra lor sunt
numeroase. Se poate vorbi deja de o literatur UKPDS.
n tabelul 13.17 este prezentat o descriere sintetic i principalele con-
cluzii. Exist i alte studii intervenionale prospective n diabetul zaharat tip 2,
dar fr a avea extensiunea i complexitatea acestuia (Stockholm Diabetes
Intervention Study i Studiul Kumamoto).
178
Tabelul 13.17. United Kingdom Prospective Diabetes Study: descriere
sintetic i principalele concluzii ( pe baza datelor 5, 6, 33, 34, 35).
Descriere
UKPDS este un studiu multicentric, randomizat, prospectiv, intervenional,
desfurat pe o period de aproape 20 de ani n UK prin investigarea i obser-
varea complex a 5102 pacieni cu diagnosticul: Diabet zaharat tip 2 nou depi-
stat.
Obiectivele majore au fost s se stabileasc dac 1) terapia intensiv sau
convenional cu sulfonilureice, metformin sau insulin reduce riscul apariiei
complicaiilor micro- sau macrovasculare; 2) diferitele clase de medicamente
folosite au anumite avantaje sau dezavantaje. n paralel a existat un studiu
care a urmrit efectul tratamentului intensiv sau convenional cu inhibitori ai
enzimei de conversie (captopril) i/sau beta-blocani(atenolol) asupra con-
trolului tensional i consecinele sale micro- i macrovasculare.
Rezultate i concluzii
S-a demonstrat beneficiul controlului glicemic i tensional n special
asupra complicaiilor microvasculare.
Pentru fiecare reducere cu 1% a A1c s-a demonstrat scderea cu: 21% a
oricrui "end point" sau moarte corelat cu diabetul, 21% a mortalitii ge-
nerale, 37% a complicaiilor microvasculare, 43% a amputaiilor i deceselor
cauzate de arteriopatia periferic, 14% a infarctului miocardic, 12% a stroke-
ului i 16% a insuficienei cardiace (35).
n diabetul zaharat de tip 2 riscul complicaiilor cronice este puternic aso-
ciat cu hiperglicemia anterioar i expunerea la valori crescute glicemice.
Orice reducere a A1c va reduce incidena complicaiilor. Cel mai mic risc de
apariie a lor este la nivele de A1c de aproximativ de 6%. Nu exist un prag al
glicemiilor de protecie sau de favorizare a complicaiilor.
Rata creterii riscului pentru complicaii microvasculare n prezena hiper-
glicemiei este mai mare dect pentru cele macrovasculare.
Beneficiul clinic al controlului tensional s-a manifestat mai precoce dect
cel glicemic, viznd i complicaiile macrovasculare.
Pentru pacienii supraponderali sau obezi, metforminul apare ca medica-
mentul de elecie.
Terapia intensiv cu sulfonilureice, metformin sau insulin are efecte mai
bune asupra controlului glicemic dect cea convenional. Nu s-au depistat
diferene ntre cele trei clase.
Beneficiul asupra complicaiilor cronice a fost mai mare la grupul controlat
glicemic intensiv cu o A1c<7%.
179
La grupul tratat intensiv cu metformin s-a evideniat o scdere semnifica-
tiv a a incidenei complicaiilor micro- i macrovasculare, pe cnd la grupul
similar tratat cu sulfonilureice i insulin demonstraia a fost doar pentru
complicaiile microvasculare.
Controlul glicemic se deterioreaz progresiv n ciuda tratamentului inten-
siv. Asocierea de acarboz, dac este tolerat a dus la o scdere suplimenta-
r a A1c.
Tratamentul intensiv cu sulfonilureice sau insulin se nsoete de
creterea riscului hipoglicemiilor i al ctigului ponderal, fenomene care nu
s-au raportat la grupul tratat intensiv cu metformin.
Hipertensiunea trebuie tratat riguros, obiectivele recomandate fiind
140/80 mmHg. Aceasta se realizeaz adeseori doar cu 2-3 medicamente.
Nu s-au evideniat avantaje sau dezavantaje pentru captopril sau atenolol,
importana lor n controlul tensional fiind similar. S-a dedus de aici c cel mai
important este s se ating obiectivele tensionale, dect s se selecteze
medicamentele antihipertensive.
Raportul cost/beneficiu este favorabil att n studiul glicemic ct i n cel
hipertensiv. n ambele cazuri tratamentul este mai costisitor, dar beneficiul
rezult din reducerea frecvenei complicaiilor i deci a costului lor. Concluzia
vizeaz n mod special metforminul.
Tratamentul intensiv al hiperglicemiei i al hipertensiunii nu scade calitatea
vieii pacienilor, n timp ce prin apariia complicaiilor, aceasta scade.
Cea mai important concluzie de ordin observaional a fost c diabetul
zaharat tip 2 este o boal progresiv ceea ce impune o ajustare permanent
a farmacoterapiei: la fiecare 3-5 ani este necesar adugarea unui nou
medicament dintr-o clas diferit.
Rezultatele UKPDS redate n tabelul 13.17 rspund la 4 din criteriile prezen-

tate la nceput (criteriile 1,3,4 i 5). Dorim doar s completm datele UKPDS
referitoare la efectul glicemic prin aceea c el nu trebuie privit doar prin pris-
ma glicemiei bazale i a A1c. Controlul hiperglicemiei postprandiale este i el
foarte important, att n legtur cu echilibrul glicemic global, ct i cu riscul
apariiei complicaiilor (27-28). Medicamentele de elecie pentru corectarea ei
sunt repaglinida, acarboza i analogii rapizi (lispro i insulina aspart) (15).
Relaia control glicemic-complicaii cardiovasculare devine mai complex
atunci cnd se analizeaz efectele insulinoterapiei asupra lor. Studiul VACS-
DM (Veterans Affairs Cooperative Study on Glycemic Control and
180
Complications in NIDDM) a relevat o puternic tendin spre agravarea com-
plicaiilor macrovasculare, dar nu a celor microvasculare (32). Pentru a eluci-
da acest aspect surprinztor, un nou studiu VADT(Veterans Affairs Diabetes
Trial) a fost iniiat (32). El vizeaz pacienii cu diabet zaharat tip 2 necontrolai
glicemic la care se aplic insulinoterapia intensiv. Se vor urmri efectele car-
diovasculare la grupul bine controlat (A1c<9%) i la cel excelent controlat
(A1c<6,9%). Pn la rezolvarea controverselor s lum n considerare faptele
cunoscute ca evidene.
Pe baza acestor evidene s-au stabilit unele concluzii de mare importan
pentru practic (35):
Hiperglicemia este puternic asociat cu creterea riscului pentru compli-
caiile cardiovasculare i n particular pentru infarctul miocardic; aceasta este
valabil chiar la creteri glicemice moderate, n cadrul controlului glicemic
global adic expunerii la hiperglicemie.
Trebuie depuse toate eforturile pentru reducerea A1c, de unde rezult
beneficiul prezentat.
Beneficiile maxime sunt la cei la care valorile iniiale ale glicemiei au fost
mai mari.
Medicii implicai n ngrijirea persoanelor cu diabet zaharat tip 2 trebuie s
ating cel mai bun control glicemic posibil, adic glicemii normale sau aproape
de normal.
EFECTUL FARMACOTERAPIEI ASUPRA FACTORILOR DE RISC

CARDIOVASCULAR (29,30)
Efectul insulinei (29):

Exist evidene directe c insulinoterapia n diabetul zaharat tip 2 reduce
riscul apariiei evenimentelor macrovasculare prin mbuntirea controlului
glicemic i dislipidemiei asociat cu diabetul, dei efectele benefice sunt
influenate semnificativ de creterea n greutate.
Se pare c insulinoterapiei nu induce hipertensiune.
Ameliorarea controlului glicemic i lipidic poate explica beneficiul net
asupra riscului cardiovascular.
Efectul terapiei orale (30)

n tabelele 13.18-20 sunt redate efectele principalelor clase din medicaia
oral antihiperglicemic asupra factorilor de risc cardiovascular.
181
Tabelul 13.18. Efectele sulfonilureicelor, independent de creterea
insulinosecreiei, asupra riscului cardiovascular (30).
Tabelul 13.19. Efectele metforminului, independente de aciunea anti-

hiperglicemic, asupra riscului cardiovascular (30).
Tabelul 13.20. Efectele pioglitazonei i rosiglitazonei asupra riscului

cardiovascular (13,39).
182
1. n primele 3 luni, apoi rmne constant
2. nesemnificativ din punct de vedere statistic
3. evaluat prin scderea raportului circumferina abdominal/ circumferina
fesier
4. evaluat prin rezonana magnetic nuclear
5. determinat prin HOMA
6. evaluat prin HOMA(1 unitate HOMA=55%RCV)
7. evaluat dup un an de tratament
FS fr studii
efect neutru
Efectele inhibitorilor -glucozidazei asupra riscului cardiovascular sunt

modeste, manifestate prin reducerea moderat a nivelului trigliceridelor plas-
matice postprandiale. Nu este influenat tensiunea arterial i nici greutatea
corporal (30).
n concluzie
Fiecare clas din medicaia antihiperglicemiant acioneaz asupra unor

componente ale riscului cardiovascular. Ele trebuiesc avute n vedere n
momentul selectrii medicaiei pentru programul terapeutic.
13.4. Aspecte ale implementrii

farmacoterapiei n managementul clinic
al diabetului zaharat tip 2
Aplicarea n practic a farmacoterapiei din managementul clinic al diabetu-

lui zaharat tip 2 este precizat n ghidurile sau recomandrile internaionale i
naionale existente (7-10). Cu toate acestea, analizele internaionale relev:
O mare variabilitate n terapia diabetului tip 2 dup cum rezult din fig.
13.7.
183
Fig. 13.7. Structura terapeutic n diabetul zaharat tip 2, dup cum
rezult dintr-o analiz internaional (37)
O considerabil diferen n responsabilizarea celor ce prescriu insulin

(fig.13.8)
Fig.13.8. Iniierea i meninerea insulinoterapiei de ctre specialiti

sau medici generaliti; rezultat al analizei internaionale (37)
184
O calitate nesatisfctoare a controlului glicemic; o anchet desfurat n
mai multe ri vest europene, arat c, mai mult de jumtate din persoanele cu
diabet zaharat tip 2 au nivele de A1c > 7.5%, care reprezint un risc pentru
complicaiile micro- i macrovasculare (36).
O analiz mai complex, dar tot pe aceast tem, efectuat n Germania

(37), o ar considerat ca avnd un nivel calitativ crescut al ngrijirii
persoanelor cu diabet, relev o situaie mai dramatic:
Prea muli medici au cunotine insuficiente n practica diabetologic, de
unde rezult prescripii inadecvate i tratamente nemonitorizate
Pacienii nu sunt informai asupra tratamentului
60% dintre ei nu folosesc corespunztor glucometrele, de unde provin
rezultate false, dozaje necorespunztoare i control glicemic precar. Se con-
sider c automonitorizarea incorect este mai periculoas dect imposibili-
tatea practicrii ei (37).
Aceste fapte pot explica, n parte, starea precar a controlului glicemic n
populaiile europene.
Tabel 13.21 Clasele terapeutice rezultate din analiza a 400 pacieni cu

diabet zaharat tip 2, monitorizai la Centrul Clinic de Diabet, Nutriie,
Boli Metabolice Cluj-Napoca
Din analiza datelor noastre rezult (tabel 13.21):

O farmacoterapie rezonabil la grupurile cu durata bolii de pn la 5 ani
La cei cu durata bolii mai mare, n special peste 10 ani, terapia oral
combinat este nepermis de mult aplicat (48%). Cea mai mare parte
a acestor pacieni ar trebui trecui pe insulinoterapie. In felul acesta
s-ar crete procentul insulinoterapiei din diabetul zaharat tip 2.
Structura terapeutic la nivel naional, pe baza datelor furnizate de dia-

betologii efi de judee n anul 2000 relev c din totalul persoanelor cu diabet
185
zaharat, doar 12-16% sunt tratate cu insulin, fa de Germania unde procen-
tul este de 32%. n diabetul de tip 2, 19% din pacieni sunt insulinotratai din
care > 4% sub form de monoterapie i 11.6% prin asocierea insulinei la
medicaia oral. Raportnd datele la Germania, unde insulinotrataii din tipul 2
reprezint 30%, rezult clar c la noi n ar este imperioas aciunea de
cretere a prescrierilor de insulin n acest tip de boal.
Fcnd o sintez a acestor date cu referire special la farmacoterapia

diabetului zaharat tip 2, se poate concluziona:
Cunotinele unor practicieni, n unele ri sunt precare
Chiar atunci cnd exist, nu sunt aplicate corespunztor n practic.
Exist deci un mare "gol" ntre teoria i practica farmacologiei

diabetului zaharat tip 2.
Ce este de fcut? Cum ar trebui ameliorat farmacoterapia n aceast tip de

boal? Dorim s sugerm urmtoarele:
Transferul intensiv de cunotine spre practic. Diabetologii romni sunt
foarte bine pregtii, dar implementarea este deficitar
Ghidurile de practic medical trebuie promovate, iar aplicarea lor n prac-
tic verificat n mod continuu
Prescrierea medicaiei s se fac de ctre medici bine instruii. n Romnia
marea majoritate a prescrierilor la pacienii cu diabet zaharat se face de ctre
specialitii diabetologi. Am optat ntotdeauna pentru atragerea medicilor de
familie n "ngrijirea integrat a persoanelor" cu diabet, cu condiia instruirii lor
minime. Aceasta, printre altele, ar nsemna i prescripii adecvate de medica-
mente. Din pcate, aciunea la nivel naional nu a dat rezultatele ateptate.
O aciune concret, specific i de mare importan este creterea
frecvenei insulinoterapiei n diabetul zaharat tip 2. Aceasta este o obligaie
profesional prioritar pentru toi medicii din Romnia implicai n ngrijirea
pacienilor cu aceast boal. Ar fi cel mai bun exemplu de transfer al cuno-
tinelor n practic i mai ales, ar fi urmat de o semnificativ cretere a calitii
controlului glicemic n ambulator.
Bibliografie
1.DE FRONZO, R.A.: Pharmacologic therapy for type 2 diabetes melli-

tus.Ann.Int.Med. 1999, 131:281303
2.EVANS A.J., KRENTZ A.J.: Insulin resistance and beta cell dysfunction as
therapeutic targets in type 2 diabetes: present options and future
186
trends.Diab.Ob.Metab.2001, 4:219-229
3.MONNIER.L: The role of blood glucose-lowering drugs in the light of the
UKPDS.Diab.Ob.Metab.1999,1,suppl 2:514-524
4.HNCU N. : Terapia oral n diabetul zaharat tip 2 i Insulinoterapia n dia-
betul zaharat tip 2, n "Diabetul zaharat, nutriia si bolile metabolice" sub red.
N.Hncu si I.A.Vereiu, Editura Naional,Bucureti,1999:394-400
5.UK PROSPECTIVE DIABETES STUDY GROUP: Intensive blood-glucose
control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment
and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet
1998, 352:832-853
6.UK PROSPECTIVE DIABETES STUDY GROUP: Effect of intensive blood
glucose control with metformin on complications in overweight patients with
type 2 diabetes (UKPDS 34).Lancet 1998, 352:854-865
7.BOULTON A.J.M. and all: Reccomendations for the management of
patients with type 2 diabetes mellitus in the Central, Eastern and Southern
European Region. Update Europe 2000:8
8.HNCU N.(Coordonator) si colab: Recomandri pentru managementul
clinic al persoanelor cu diabet zaharat tip 2. Jurnalul Romn de Diabet,
Nutriie,Boli Metabolice 2001, 2, supl 2:2-63
9.EUROPEAN DIABETES POLICY GROUP 1999: A desktopguide to type 2
diabetes mellitus, IDF-European Region 1999
10.ADA: Standards of medical care for patients with diabetes mellitus.
Diabetes Care 2002, 25, suppl.1: S33 -S49
11.HNCU N. (Ed). Cardiovascular risk in type 2 diabetes mellitus -
Assessment and control. Springer Verlag, 2003.
12. COOPER N. and all: Type 2 Diabetes in "Staged diabetes management"
sub red. R.MAZZE si col., Int. Diab.Center, Inc; Minneapolis , 2000:63-132
13.CAMPBELL R.K., WHITE J.R.: Medications for the Treatment of
Diabetes. American Diabetes Association Inc, Alexandria, 2000
14.LEBOVITZ H.E.: Combination therapy for hyperglicemia. In "Therapy for
diabetes mellitus and related disorders" Ed.IIIa, Editor H.E.LEBOVITZ,
American Diabetes Association Inc., Alexandria 1998: 211-219
15.CHENADE J.M., MOORADIAN A.D.: A rational approach to drug thera-
py of type 2 diabetes mellitus.Drugs 2000, 60: 95-113
16.ST.VINCENT DECLARATION PRIMARY CARE DIABETES GROUP:
Approved Guidelines for type 2 diabetes, 2001
17.GOKE B.: Type 2 Diabetes: are current oral treatment options sufficient?
Exp.Clin.Endocr. Diabetes 2000, 108, suppl 2:s243-s249
18.BUSE J.B.: Owerview of current therapeutic options in type 2 diabetes.
Diab.Care 1999, 22, suppl.3: C65-C70
19.SKYLER J.A.: Insulin treatment. In ibidem 14 pg. 186-203
187
20.SKYLER J.S. Insulin therapy in type 2 diabetes mellitus. In "Current ther-
apy of diabetes mellitus" sub red. R.A. DE FRONZO , Mosley Year Book Inc,
1998:108-116
21.RIDDLE M.C., R.A.De FRONZO: Combination therapy: sulfonylurea and
insulin-metformin in "Current therapy of diabetes mellitus" sub red. R.A. DE
FRONZO , Mosley Year Book Inc, 1998: 117-120.
22.HNCU N , DE LEIVA A.: La hiperglicemia como factor de riesgo car-
diovascular. Cardiovascular Risk Factors 2001, 10:263-270.
23.JARVINEN-YKI H.: Combination therapies with insulin in type 2 diabetes.
Diab.Care 2001, 24:758-767
24.JARVINEN-YKI H. Causes of weight gain during insulin therapy with and
without metformin in patient with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 1999,
42:406-412
25.CHENG A.Y.Y., ZINMAN B.: Insulin for treating type 2 diabetes, in
"Evidence-based diabetes care" sub red. H.C.GERSTEIN si R.B.HAYNES,
B.C.DECKER INC., HAMILTON 2001;323-343
26.MONTORI V.M., DINNEEN S.F.: Currently available oral hipoglycemic
agents for type 2 diabetes mellitus, in ibidem 25 pg.277-294
27.KUNT TH.: Current strategies controlling postprandial hyperglycemia.
Clinical Practice 2001, suppl 123:19-23
28.ADA CONSENSUS STATEMENT: Postprandial blood glucose.
Diab.Care 2001, 24: 775-778
29.BOINE M.S., SAUDEK CH.D.: Effect of insulin therapy on macrovascu-
lar risk factors in type 2 diabetes. Diab.Care 1999, 22, suppl 3:C45-C53
30.LEBOVITZ H.E.: Effects of oral antihyperglycemic agents in modifying
macrovascular risk factors in type 2 diabetes. Diab.Care 1999, 22, suppl. C41-
C44
31.ROSENSTOCK J. and all. Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28
week comparison of insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin. Diabetes
Care 2001, 24:631-636
32.DUCKWORTH W.C., McCARREN M., ABRAIRA C.: Glucose control and
cardiovascular complications: the VA Diabetes trial. Diab.Care 2001, 24:942-
945
33.KRENTZ.A J.: UKPDS and beyond: into the next millenium.
Diab.Ob.Metab. 1999,1:13-22
34.LEVY J.C.: UKPDS odyssey- 2001. Br.J.Diab.Vasc.Dis. 2001, 1:14-21
35.STRATTON M., et al.: On behalf of the UKPDS. Association of glycemia
with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes
(UKPDS 35 ) : prospective observational study. B.M.J. 2000, 321:405-412
36.MATTRASS M.: The therapy and treating type 2 diabetes. Int.J.Obesity
2000, 24, suppl 3:S2-S5
188
37.HAWTHORNE K.: Combined study reveals gaps in diabetes therapy.
Diab.Voice 2001, 46:30-31
38.BAGG W. et all: The effects of intensive glycemic control on body com-
position in patients with type 2 diabetes. Diab.Ob.Metab., 2001, 3:410-416.
39.BAILEY C.J., DAY C.: Thiazolidinediones today. Br.J.Diabetes Vasc.Dis.,
2001, 1:7-13.
40.KELLEY D.E: Approaches to preventing mealtime hyperglycaemic
excursions. Diab. Obesity and Metab., 2002, 4:11-18.
41.WRIGHT A. i col: Sulfonylurea inadequacy: efficacy of addition of insulin
over 6 years in patients with type 2 diabetes in the UK Prospective Diabetes
Study (UKPDS 57). Diab. Care, 2002, 25: 330-336.
42.HNCU N. Locul farmacoterapiei n managementul clinic al diabetului,
n: N.Hancu[ed]:Farmacoterapia diabetului zaharat, Ed. Echinox, Cluj-Napoca,
2001:30-37
43.HANCU N. Farmacoterapia controlului glicemic n diabetul zaharat tip 2,
n ibidem 1 pg 151-198
44.HNCU N., VERESIU I.A., Sugestii pentru sistematizarea preparatelor
de insulin, analogilor de insulin i a regimurilor lor de administrare., Viaa
Medical 2002
45.HNCU N., VERESIU I.A., BALA C., Insulina ambulatorie n diabetul
zaharat tip 1 i tip 2., JAMA-RO 2002;1:91-94
46.DeWITT D.E., HIRSCH I.B., Insulinoterapia ambulatorie n diabetul
zaharat tip 1 i tip 2., ref.tiintific, JAMA-RO., 2002;1:57-75
47.Ibidem 5 ., aplicaii clinice., pg:77-82
48.BARNETT A.H., A review of basal insulins, Diabetic Med., 2003; 20:873-
885
49.OWENS D.R., ZINMAN B., BOLLI G., Diabetic Med, 2003; 20:886-898
50.HENDERSON J.N. et al. Hypoglycaemia in insulin-treated type 2 dia-
betes: frequency, symptoms and impaired awareness, Diabet. Med., 2003; 20
:1016-1021
51.DOBERSEN-THOMAS D., Case study: A 64-Year -Old Man With a
9-Year History of type 2 Diabetes in Whom Insulin Therapy Led to Improved
Control But No Weight Gain After 6 Months., Clin.Diab., 2003; 21:190-192
52.LAWRANCEJ.M., KRENZ.A., Thiazolidinediones: tentative steps for-
ward, Pract. Diab. Int., 2003; 20:309-311
53.SHEFARD.M.,'I'amazed I've been able to come off injections': Patients'
perceptions of genetic testing in diabetes , Pract. Diab. Int. 2003; 20:338-343
54.STEPHANS J.W. et al., Subcutaneous insulin without a needle: a pilot
evaluation of the J-Tip delivery system., Pract. Diab. Int., 2003;20:47-50
55.TAYLOR.C. et al.,Transfering elderly type 2 patients to insulin: a prospec-
tive study of diabetes nurses', physicians' and patients' perceptions., Pract.
189
Diab. Int., 2003; 20:37-39
56.KORO C.E. et al., Glycaemic control from 1988 to 2000 Among U.S.
Adults Diagnosed With Type 2 Diabetes., Diabets Care 2004;27:17-20
57.CEFALU W.T., Concept, Strategies and Feasibility of Noninvasive
Delivery., Diabetes Care 2004; 27:239-246
58.HERMANSEN.K. et al., Intensive Therapy With inhaled insulin via the
AERx insulin Diabetes Management System., Diabetes Care 2004;17:162-167
59.ADA POSITION STATEMENT., Standards of Medical Care in Diabetes.,
Diabetes Care 2004; 27,suppl 1:S15-S35
60.ADA POSITION STATEMENT, Insulin Administration.,in ibidem 18 pg
S106-S109
61.BARNETT A.H. et al., Expert opinion statement on the use of insulin ther-
apy in patients with type 2 diabetes in primary care., Pract. Diab. Int 2003
;20:97-102
62.HOE 901/2004 Study Investigators Group., Safety and efficacy of insulin
glargine [HOE 901] versus NPH insulin in combination with oral treatment in
Type 2 diabetes patients., Diabet. Med. 2003; 20:545-551
63.HERBST K.L., HIRSCH I.B., Insulin strategy for primary care providers.,
Clin. Diab 2002; 20:11-17
64.JARVINEN-YKI H. et al., Less nocturnal hypoglycemia and better post-
dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime
NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes., Diabetes
Care 2000; 23:1130-1136
65.HOME P.H., Insulin glargine: the first clinically useful extended-acting
insulin in half a century., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1999;8;307-314
66.LANTUS PRESCRIBING INFORMATION. Physicians' Desk Reference.
56th edn. Montvale, NJ: Medical Economics Company, Inc 2002:742-746
67.KORYTKOWSKI M., When oral agents fail: practical barriers to starting
insulin., Intl. J. Obesity 2002; 26,suppl 3;s18-S24
68.LeROITH D., SMITH.D.O., Loss of glucose homeostasis; implications of
basal glycaemia in type 2 diabetes., Diab. Obes. Metab 2003; 5;285-294.
190
14. COMPLICAIILE TRATAMENTULUI CU INSULIN
14.1. Lipodistrofia (lipoatrofia i lipohipertrofia)
Lipodistrofiile localizate (mai ales, lipoatrofiile) au devenit foarte rare dup

introducerea insulinelor nalt purificate i apoi a celor umane. Din acest motiv,
descrierea controversatelor lor mecanisme patogenetice ar avea doar un
interes istoric. Forma nc ntlnit la ora actual de lipodistrofie este lipo-
hipertrofia, care const n tumefieri de dimensiuni variabile, cu consisten
elastic, care apar la locul de injectare a insulinei (abdomen, coaps), mai ales
atunci cnd injectarea se face repetat n acelai loc (5). ntr-un studiu retro-
spectiv efectuat n ara noastr (2) autoarea nu a constatat nici o corelaie ntre
prezena lipohipertrofiei i tipul diabetului, IMC sau numrul de injecii/zi ns
a existat o corelaie independent cu administrarea repetat a insulinei n ace-
lai loc. Lipohipertrofia poate fi recunoscut relativ uor, att de ctre medic,
ct i de ctre pacient, i trebuie evitat ca loc de administrare datorit faptu-
lui c modific farmacocinetica insulinei. Producerea lipohipertrofiei este
atribuit efectului de stimulare a creterii esutului adipos al insulinei. Ea este
reversibil dac se evit injectarea insulinei n acest loc.
Lipoatrofia este un efect secundar foarte rar al tratamentului cu insulin
uman i const n atrofia localizat, la locul de injectare al esutului adipos.
14.2. Alergia la insulin (localizat i generalizat)
Reaciile alergice la insulin sunt reacii adverse foarte rare la ora actual,
datorit generalizrii folosirii insulinelor umane nalt purificate (teoretic, con-
taminani ar putea fi ageni bacterieni sau drojdii, din mediile de cultur).
Imunogenitatea insulinelor comerciale este datorat, mai ales, adaosului de
protamin sau zinc din insulinele intermediare i lente. Manifestrile cele mai
frecvente sunt de tipul I, mediate de imunglobuline IgE i pot fi localizate
(eritem, parestezii) sau generalizate (urticarie, angioedem, oc anafilactic).
Reaciile locale de tip ntrziat (Arthus) sunt excepional de rare la ora actual.
Foarte rar ar putea aciona ca alergeni latexul sau cauciucul din siringi.
Reaciile localizate se manifest sub forma eritemului, pruritului i uneori ca
i induraii la locul de administrare. Ele pot avea o evoluie monofazic, nsa
cel mai frecvent bifa-zic. De cele mai multe ori sunt de intensitate uoar i
se remit spontan dup cteva luni. Reaciile generalizate pot fi urticarii simple
191
nsa i reacii anafilactice severe, amenintoare de via (edem laringian,
bronhospasm, hipotensiune sever).
14.3. Tulburrile de refracie
Reechilibrarea glicemic prin insulinoterapie produce, uneori, modificri

tranzitorii ale acuitii vizuale (miopie). Ele se datoreaz rehidratrii cristalinu-
lui i nu necesit corecie prin ochelari. Nu se va face evaluarea acuitii
vizuale mai devreme de 6-8 spt de la reechilibrare. Pacientul trebuie
asigurat de faptul c este o tulburare tranzitorie.
14.4 Edemele insulinice
Dup instituirea insulinoterapiei, mai ales atunci cnd aceasta impune

folosirea unor doze mai mari, pot aprea edeme moderate generalizate. Ele se
datoreaz reechilibrrii hidroelectrolitice, la pacieni anterior deshidratai, i
efectului anti-natriuretic al insulinei. Ele sunt tranzitorii i, de cele mai multe ori,
nu necesit un tratament specific.
14.5. Creterea n greutate
Restabilirea greutii anterioare este unul dintre obiectivele iniiale ale trata-
mentului atunci cnd debutul diabetului zaharat a fost precedat de o scdere
a acesteia. Eliminarea glicozuriei este resposabil de 70% din pozitivarea
ba-lanei energetice iar celelalte 30% revin reducerii efortului fizic. Efectul insu-
linei asupra apetitului rmne n continuare controversat. n studii experimen-
tale s-a constatat c insulina, ca i leptina, inhib secreia de neuropeptid
Y i deci i apetitul.
n perioada de ajustare a dozelor de insulin se poate constata ns la unii
pacieni continuarea acestei tendine ceea ce poate duce la depirea greutii
recomandate. n general aceasta se produce datorit prescierii unei terapii
nutriionale neconforme cu nevoile reale ale pacientului (prescripii rutiniere
neindividualizate n funie de nivelul activitii fizice a pacientului) sau datorit
lipsei de aderen a acestuia la recomandrile nutriionale (restrngerea
"instinctiv" a regimului de activitate fizic, consumul exagerat de hidrai de
carbon de teama hipoglicemiilor).
n studiul DCCT creterea medie n greutate la grupul tratat intensiv a fost
n medie de 4,6 kg dup 5 ani, la grupul tratat intensiv fa de grupul tratat con-
venional (3). Este de menionat faptul c studii ulterioare (1) au constatat c
192
surplusul de greutate se produce nu numai pe seama esutului gras ci i al
celui "slab". n UKPDS creterea n greutate la grupul tratat cu insulin a fost
n medie de 3.3 kg n primele 6 luni i 1.3 kg n urmtoarele 6 luni i de 2.6 kg
la cei tratai cu clorpropamid i de 1.7 kg la cei tratai cu glibenclamid (4).
Creterea n greutate s-a produs mai ales n primul an dup iniierea trata-
mentului. Suspiciunea conform creia aceast cretere n greutate ar putea
agrava insulinorezistena i ar crete riscul aterogen nu s-a confirmat n
UKPDS, pacienii tratai intensiv avnd un echilibru glicemic mai bun i o
inciden semnificativ mai mic a complicaiilor cardiovasculare. ns, pentru
fiecare 0.1 uniti cretere a raportului talie/old s-a constatat o cretere cu
15% a riscului pentru microalbuminurie.
Bibliografie
1. DCCT Research Group - Influence of intensive diabetes treatment on

body weight and composition of adults with type 1 diabetes in the Diabetes
Control and Comlications Trial. Diabetes Care, 24: 1711-1721, 2001
2. Perciun R - Lipohipertrofia - complicatie a tratamentului cu insulina.
Jurnalul Roman de Diabet, Nutritie si Boli Metabolice, 8 : 27-30, 2000.
3. Diabetes Control and Complication Trial Research Group - The effect of
977-986, 1993
4. UK Prospective Diabetic Study Group - Intensive blood-glucose control
complications in patients wit type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 352: 837-
853, 1998
5. Gale EAM - Complications of insulin therapy. In International Textbook of
Diabetes Mellitus, Alberti KJMM, DeFronzo RA, Keen H, Zimmet P eds, John
Wiley and Sons Ltd., 883-893, 1992
193
15. HIPOGLICEMIILE LA PACIENII TRATAI CU INSULIN
Hipoglicemia poate fi considerat ca cel mai frecvent incident al tratamen-

tului cu insulin. Scderea glicemiei sub un anumit nivel, n general sub 50-60
mg/dl, (nivelul poate fi variabil de la pacient la pacient), produce un complex
de simptome i semne vegetative (transpiraii, palpitaii, tremurturi, foame) i
neuroglicopenice (cefalee, confuzie, tulburri de vorbire i de comportament,
com), care se remit dup administrarea de hidrai de carbon oral, glucagon
intramuscular sau subcutanat, sau glucoz intravenos.
Din punct de vedere fiziopatologic, hipoglicemiile produse n cursul trata-
mentului cu insulin au urmtoarele cauze (1):
- inhibarea produciei hepatice de glucoz i stimularea excesiv a
prelurii periferice a glucozei datorit excesului de insulin
- aportul alimentar inadecvat sau ntrziat de hidrai de carbon
- creterea utilizrii periferice a glucozei datorit efortului fizic.
Simpomele cel mai frecvent prezente ale hipoglicemiilor pot fi clasificate n
autonome (cele care produc "avertizarea" pacientului) i neuroglicopenice
(consecina privrii neuronilor de "combustibilul" lor esenial, glucoza)
(tabelul 15.1)
Tabelul 15.1. Simptomele hipoglicemiilor (3).
n formele severe de hipoglicemie pot fi prezente semne de decerebrare,

decorticare, hemiplegii tranzitorii, micri coreoatetozice, convulsii genera-
lizate sau focale.
Din punctul de vedere al severitii lor, hipoglicemiile se clasific n:
- uoare, cu simptome autonome moderate, pentru care pacientul
poate face coreciile necesare, iar manifestrile dispar n 10-15 min.
194
- moderate, cu manifestri autonome i neuroglicopenice pentru
corectarea crora pacientul are de cele mai multe ori nevoie de ajutor.
- severe, cu pierderea cunotinei, convulsii i com, pentru care este
necesar administrarea de glucagon sau glucoz intravenos.
Cauzele comune ale hipoglicemiilor la pacienii tratai cu insulin sunt:
- erori n administrarea insulinei:
-inversarea dozelor de insuline prandiale cu cele bazale
-intervale prea mari ntre administrarea insulinei i mas
-doze prea mari de insulin
- insulinoterapia intensiv. n studiul DCCT, frecvena hipoglicemiilor
severe a fost de 3 ori mai mare la grupul tratat intensiv fa de cel tratat
convenional, 55% dintre hipoglicemii fiind nocturne (4).
- efortul fizic neprevzut i creterea vitezei de absorbie a insulinei,
dac ea a fost administrat ntr-o zon supus efortului.
- expunerea la temperaturi nalte care cresc viteza de absorbie a
insulinei (bi calde)
- erori alimentare (aport insuficient de hidrai de carbon, omiterea
gustrilor).
Fig. 15.1. Frecvena hipoglicemiilor severe n diabetul zaharat tip 1 i

tip 2 sub tratament cu insulin (3 modif).
DCCT i SDIS (Stockholm Diabetes Intervention Study) = diabet tip 1

UKPDS, VA CSDM si VA IIP (Veteran Administration cooperative studies) =
diabet tip 2
195
Hipoglicemiile moderate i severe sunt urmate de o perioad de insuli-
norezisten (prin aciunea hormonilor de contrareglare), care poate dura pn
la 10 ore sau chiar mai mult, ceea ce necesit creterea dozelor la admi-
nistrrile ulterioare, i n nici un caz omiterea lor (2).
Hipoglicemiile nocturne (de cele mai multe ori nerecunoscute de pacieni)
pot fi o cauz a dezechilibrului glicemic i de pierdere a "sensibilitii" la
hipoglicemie. Gustrile la culcare protejeaz doar parial pacientul (3).
Automonitorizarea este singura modalitate de recunoatere a lor.
Hipoglicemiile moderate, repetate sau severe, pot duce la diminuarea sau
chiar lipsa simptomelor vegetative "de alarm" la episoadele hipoglicemice
ulterioare care devin "hipoglicemii neanunate" (hypoglicemia unawareness).
Pentru tratamentul pacienilor cu hipoglicemii neanunate se poate folosi urm-
torul algoritm ("regula treilor") (3):
- automonitorizare glicemic mai frecvent (4-6 ori/zi);
- se crete cu pn de trei ori doza de glucide folosit pentru corectarea
hipoglicemiilor (ex. de la 15 g la 45 g);
- primul obiectiv este evitarea oricrei hipoglicemii timp de trei zile
- urmtorul obiectiv este evitarea oricrei hipoglicemii n urmtoarele trei
sptmni (acest interval pemite de obicei restabilirea perceperii hipoglicemi-
ilor, la cei fr neuropatie autonom). Pentru cei cu neuropatie autonoma
acest interval crete la 3-6 luni.
Tratamentul hipoglicemiilor se face prin ingerarea a 10-15 g de hidrai de
carbon rapid absorbabili (zahr, dou-trei lingurie dizolvat n ap, sucuri cu
zahr, ciocolat), pentru hipoglicemiile uoare, iar n cazul hipoglicemiilor mo-
derate se continu cu o gustare de 20-30 g hidrai de carbon. Este de menio-
nat faptul c dulciurile comerciale conin i lipide care pot ntrzia absorbia
zaharozei i folosite prea frecvent pot produce probleme n controlul greutii.
De asemenea, ncercarea de a corecta de la nceput o hipoglicemie, chiar
dac pare uoar, numai cu hidrai de carbon compleci, pine, biscuii, fructe,
poate duce la agravarea simpomelor, tot datorit absorbiei ntrziate.
Pacienii, mai ales cei cu hipoglicemii "neanunate", trebuie s-i verifice
glicemia la 15 min. dup ingestia a 15 g de glucoz i s repete ingestia pn
cnd glicemia depete 100 mg/dl (regula "15/15" pentru tratamentul
hipoglicemiilor).
Hipoglicemiile severe se trateaz prin administrarea a 1 mg glucagon intra-
muscular sau subcutanat, sau a 50-100 ml glucoz 20%, intravenos. Anturajul
pacientului (familie, colegi) trebuie instruit n ceea ce privete administrarea
glucagonului.
Repetarea episoadelor de hipoglicemie, mai ales la aceleai ore, impune
ajustarea dozelor de insulin, sau schimbarea regimului de insulinoterapie.
Mai jos sunt redate cteva recomandri privind modificarea regimului de
196
insulinoterapie i alte intervenii cu scopul de a reduce frecvena hipoglicemiilor (3):
- n primul rnd se va avea n vedere eliminarea hipoglicemiilor i abia apoi
corecia hiperglicemiilor.
- Administrarea insulinei bazale la culcare i a celei prandiale la cin.
- Folosirea dozelor de corecie (vezi mai sus) ns cu precauia de a nu
produce suprapuneri cu doza prandiala anterioar.
- Trecerea de la insuline premixate la amestecuri individualizate, n siring
- Se va verifica dac hipoglicemia este corect tratat (regula "15/15").
- Se vor ingera gustri adecvate n caz de eforturi fizice.
- Dac pacientul i variaz dozele se va verifica doza total pe zi pentru
a recunoate o variaie exagerat.
- Se va verifica raportul dintre insulina prandial i cea bazal pentru a
recunoate eventuale dezechilibre.
- Se va ajusta intervalul dintre injecia de insulin i mas.
- Se va evita administrarea de insuline prandiale la culcare.
- Se va trece, acolo unde este necesar, de la regimuri bazate pe NPH sau
Ultralente la glargin.
- Se va trece, acolo unde este necesar de la regimuri bazate pe insuline
cu durat scurt de aciune la regimuri bazate pe analogi cu aciune rapid.
- Se va doza insulina prandial prospectiv pe baza evalurii cantitii de
hidrai de carbon care urmeaz s fie ingerat.
- n general se va reduce doza total de insulin cu aprox. 20% atunci cnd
se trece de la regimuri mai simple la regimuri cu injecii multiple sau pompa de
insulin.
- Se va folosi pompa de insulin pentru pacienii bine motivai i antrenai.
Bibliografie
1. American Diabetes Association - Medical Management of Type 1

2. Brunetti P, Bolli GB - Pharmacokinetics and pharmacodynamics of
Metabolism, 10, 1: 24-34, 1997.
3. McCall AL - Insulin therapy and hypoglicimia. In Leahy JL, Cefalu TW
eds, Marcel Dekker Inc, New-York: 193-222, 2002
intensive treatment of diabetes on the development and progression of
long-term complications in insulin dependent diabetes mellitus. N Eng J Med,
329: 977-986, 1993
197
16. BARIERE PSIHO-SOCIALE N TRATAMENTUL
CU INSULIN
Cea mai mare parte a persoanelor cu diabet zaharat tip 2 vor avea nevoie
la un moment dat de insulin exogen pentru a atinge obiectivele controlului
glicemic.
n ciuda faptului c eficiena insulinei n a asigura i menine un bun control

glicemic la pacienii cu diabet zaharat de tip 2 a fost indubitabil demonstrat
(1,2) exist o reluctan exprimat, dar i una tacit, att din partea medicilor
ct i din partea pacienilor, de a ncepe tratamentul cu insulin. Aceast reluc-
tan are ca i efect, pe termen lung, prelungirea perioadei n care controlul
glicemic este unul nesatisfctor, n cele din urm crescnd riscul apariiei
complicaiilor micro i macrovasculare. Aceasta duce la creterea costurilor
ngrijirii diabetului, att pentru sistemul de sntate, dar i pentru starea de
bine i calitatea vieii persoanei cu diabet.
Reluctana de a iniia insulinoterapia a fost denumit aderen sczut la

insulin sau non-complian, cu toate c aceti termeni nu definesc acest
proces aparte. Ultimii ani au impus n literatura de specialitate conceptul de
"Rezisten Psihologic la Insulin" (3,4). n momentul de fa cercetrile
sunt axate pe clarificarea acelor factori psiho-sociali care contribuie la
creterea rezistenei psihologice la insulin. Au fost concretizate i verificate
experimental o serie de ipoteze care incriminau factori individuali ai persoanei
cu diabet, precum i factori ce in de echipa medical sau de mediul social din
care provine persoana.
REZISTENA PSIHOLOGIC LA INSULIN
Rezistena psihologic la insulin nu este doar un nou concept inventat de

psihologi, ci o realitate. Acest concept ncearc s defineasc acei factori psi-
hologici i sociali care interfereaz cu luarea deciziei de a iniia sau intensifica
tratamentul cu insulin la pacienii cu diabet zaharat tip 2 care ar putea bene-
ficia de acest tratament.
Problematica direct a rezistenei psihologice la insulin este abordat n

mai puin de 20 de studii exploratorii i descriptive ale fenomenului.
198
Cel mai mare studiu care vizeaz aspectele psiho-sociale n diabet este
studiul DAWN (Diabetes Attitudes, Wishes and Needs)(5). Acest studiu a fost
iniiat n 2001 de ctre compania Novo Nordisk, n colaborare cu Federaia
Internaional de Diabet. Pn n prezent studiul a cuprins peste 5000 de
persoane cu diabet i peste 3800 de persoane care se ocup de ngrijirea
persoanei cu diabet, din 13 ri. Rezultatele obinute pn n prezent sunt
date de referin atunci cnd se vorbete de aspecte psiho-sociale n
diabet, inclusiv rezistena psihologic la insulin. Cu toate acestea, nc nici
un studiu nu propune o metod de intervenie validat tiinific pentru redu-
cerea rezistenei psihologice la insulin. Aceast lips de rspunsuri este
resimit att de echipa medical, dar mai ales de pacieni.
Din studiile care s-au fcut pn acum se poate desprinde faptul c la

baza acestei rezistene psihologice se afl att factorii individuali ai pacien-
tului, ct i factori care in de medic i de interaciunea acestuia cu pacien-
tul. Un alt factor foarte important, foarte puin discutat n literatura de spe-
cialitate, este influena mediului social. Fiecare din aceti factori vor fi dis-
cutai pe rnd n continuare.
16.1. Factorii psihologici individuali care contribuie la

rezistena psihologic la insulin
n faa acestei bariere considerabile n a iniia tratamentul cu insulin,

tendina general a fost de a blama pacientul, de a-l considera "incon-
tient", "iresponsabil" sau, n cel mai bun caz, "non-compliant". Aceast
reacie era una de ateptat, din moment ce nu exista, cel puin din partea
psihologiei clinice, un rspuns mai bun, validat experimental. Ultimele
decenii ale secolului trecut au adus o abordare mai ndrzneaa i mai prac-
tic a rezistenei psihologice la insulin, prin implicarea ntregii echipe me-
dicale care se ocup de persoanele cu diabet. Dintre factorii psihologici
incriminai, cei mai importani ar fi: factorii de personalitate ai persoanei cu
diabet i factorii cognitivi.
16.1.1. Factorii de personalitate
A existat tendina n psihologia sntii de a descrie "portretul psihologic"

al pacientului aderent sau al celui reluctant, din punct de vedere al trsturilor
de personalitate. De asemenea, a existat tendina de a descrie portretul
199
psihologic al persoanei cu diabet. De cnd s-a stabilit c nu exist "persona-
litatea diabeticului", cercetrile au abandonat n mare parte studierea legturii
dintre personalitate i adaptarea la diabet. Cu toate c exist studii care au
examinat personalitatea sau temperamentul ca i predictor al aderenei la
tratament, acestea au furnizat date inconsistente (6,7,8). Cauza acestei con-
fuzii este faptul c doar relativ recent psihologii au czut la un consens n ceea
ce privete principalele trsturi de personalitate, respectiv "cei 5 factori" (The
Big Five): extraversiune, agreabilitate, stabilitate emoional, deschiderea spre
experiene, contiinciozitate (9).
Anumite studii au susinut c maturizarea egoului (controlul impulsurilor,

dezvoltarea moral, calitatea relaiilor interpersonale) sunt asociate cu un mai
bun control metabolic, att cross-secional (10) ct i dup 4 ani (11).
S-a artat de asemenea (12) c persoanele cu diabet care au deprinderi

sociale mai puin dezvoltate i sunt mai rezervai emoional aveau tendina s
bagatelizeze boala i s adopte mai degrab o poziie pasiv-depresiv.
Acetia au atitudini i emoii negative, precum i nivele sczute de indepen-
den. Cercettorii au artat c indiferent de statusul fiziologic, pacienii cu
deprinderi sociale mai bine structurate i pot percepe boala ca fiind controla-
bil, evitnd astfel sentimentele de depresie. Rezistena psihologic la iniierea
tratamentului cu insulin ar putea fi crescut la acei pacieni care-i percep
boala ca fiind incontrolabil i care, dup cum arat studiul citat mai sus, este
mai probabil s adopte o poziie pasiv-depresiv fa de aceast strategie
terapeutic. Aceasta este doar o ipotez, care necesit verificarea experimen-
tal pentru a avea valoare predictiv i, mai ales, pentru a putea sugera o
strategie intervenional viabil.
Dup cum arat rezultatele prezentate mai sus, o concluzie constant este
aceea c variabilele de personalitate nu pot fi predictibile, n mod izolat, pen-
tru auto-managementul diabetului i aderena la tratament. Trebuie luai n
considerare i ali factori individuali, dintre care cei mai importani n manage-
mentul diabetului, precum i al altor boli cronice, sunt factorii cognitivi.
200
16.1.2. Factori cognitivi
Factorii cognitivi cu impact asupra felului n care persoanele cu diabet

privesc tratamentul cu insulin sunt: cunotinele explicite pe care le au cu
privire la tratament i consecinele deciziei de a-l urma sau nu, schema cogni-
tiv care integreaz aceste informaii explicite n sistemul de valori i reprezen-
tri mentale cu privire la sine, boal, tratament i prognostic. Aceti factori nu
sunt distinci, ci sunt inter-relaionai.
CUNOTINE EXPLICITE
Ar prea natural s presupunem c informaiile explicite pot avea o influen

direct asupra comportamentului. Simul comun ne sugereaz c dac o
persoan cu diabet zaharat de tip 2 este corect informat cu privire la
beneficiile, consecinele i modul de administrare al insulinei, ar trebui s
accepte fr probleme acest tratament. Realitatea ne arat ns c aceasta nu
se ntmpl, cu toate c informarea corect se realizez de cele mai multe ori,
att direct de ctre medic sau asistent, dar i prin intermediul brourilor de
specialitate.
De ce aceste informaii nu au efecte directe asupra comportamentului?

Studiile de psihologia sntii au artat c diabetul nu este nici pe departe un
caz singular din acest punct de vedere, ci aceast lips de efect a informaiilor
se constat i n alte domenii, cum ar fi adoptarea de comportamente de risc
(ex: consum de substane nocive, conducerea autvehiculelor sub influena
alcoolului...), sau neadoptarea comportamentelor protective (ex: protejarea de
boli cu transmitere sexual, aderena la tratamentele medicale...). Este evident
c n aceste situaii exist ali factori care concur n determinarea comporta-
mentelor i atitudinilor, pe lng informaiile explicite.
O serie de metaanalize (13, 14) au artat c diferitele tipuri de cunotine

explicite (procedurale sau semantice) sunt predictibile pentru controlul
glicemic la pacienii cu diabet, precum i pentru adoptarea comportamentelor
de auto-ngrijire, dar puterea lor predictiv este modest, coeficienii variind
ntre 0.14 i 0.41.
Aceste date contradictorii sugereaz cel puin 4 roluri posibile ale cuno-
tinelor explicite ale pacienilor n controlul metabolic i aderena la tratament.
1. Este posibil ca aceste informaii s fie complet neimportante, s conteze
doar acele informaii minime necesare supravieuirii.(15).
201
2. Cunotinele ar putea avea un efect indirect asupra controlului i
aderenei, prin intermediul altor variabile. Aceast ipotez este parial susi-
nut de studiile (16, 17) care arat efectul cunotinelor asupra convingerilor i
atitudinilor cu privire la diabet (care vor fi discutate n capitolul urmtor).
3. Cunotinele pot s nu aib un efect pozitiv uniform. Unele studii (18,19)

arat c acei pacieni care au mai multe cunotine explicite despre diabet au
reacii emoionale pozitive legate de boal, atta vreme ct aceasta este bine
controlat. ns n cazul unui control metabolic deficitar (cum este cazul per-
soanelor cu diabet zaharat de tip 2 la care se pune problema trecerii la
insulinoterapie), cei care au mai multe cunotine explicite au efecte
emoionale negative, comparativ cu cei cu mai puine cunotine.
4. Cunotinele explicite care se ofer persoanelor cu diabet tip 2 cu un con-

trol metabolic ce ar necesita iniierea tratamentului cu insulin sunt neadaptate
cunotinelor anterioare pe care acetia le posed i schemei cognitive pe
care persoana o are deja despre propria stare de sntate i cauzele/con-
secinele acesteia. n acest caz noile informaii devin inaplicabile i fr efect
asupra deciziei de a accepta insulinoterapia datorit faptului c nu se ine
seama de aceste scheme cognitive anterioare. Noile informaii sunt ceea ce
psihologia numete departe de zona proximei dezvoltri.
Faptul c educaia specific are efectul de a-i oferi pacientului informaii

semantice i procedurale este un fapt indiscutabil. Ceea ce se discut ns
este efectul acestor informaii asupra comportamentelor pacientului, asupra
aderenei la tratament. Studiile au artat c efectul educaiei asupra controlu-
lui metabolic este minim (20, 21).
n ciuda acestor date contradictorii i a relaiei nc neclare dintre cunotine

i aderena la tratament, asigurarea unei informri de calitate este un prim pas
necesar atunci cnd se dorete trecerea la insulinoterapie la persoanele cu
diabet zaharat de tip 2, dar i n alte intervenii terapeutice (22).
SCHEMA COGNITIV: REPREZENTAREA

MENTAL A BOLII
Dintre factorii cognitivi, cei mai importani i cu cea mai mare valoare pre-
dictiv a comportamentului sunt schemele cognitive.
202
O schem cognitiv poate fi definit, n general, ca fiind "o structur cog-
nitiv ce reprezint cunotinele despre un concept sau un stimul, inclusiv
atributele sale i relaia dintre aceste atribute" (23). Reprezentarea este o
reflectare subiectiv a unei realiti exterioare.
Schema include att cunotine implicite, ct i explicite. Un anumit tip de

scheme cognitive sunt reprezentrile cu privire la boal, inclusiv convingeri,
emoii, cunotine i experiene personale. Reprezentarea mental a bolii are
funcii de stocare a informaiilor, de relaionare a itemilor de informaie seman-
tic cu cei de informaie episodic (informaii provenite din experiene prac-
tice), precum i ghidarea procesrilor informaiilor noi despre boal i trata-
ment i planificarea comportamentelor legate de boal (24).
Psihologia a generat multe teorii care s explice ntr-un mod coerent influ-
ena cogniiilor asupra atitudinilor i comportamentelor n sntate i boal.
Vom prezenta pe scurt cele mai populare modele teoretice, fr a avea
pretenia de a le trata exhaustiv, apoi felul n care acestea ar putea constitui un
suport explicativ pentru rezistena psihologic la insulin.
TEORII EXPLICATIVE N STUDIUL COGNIIILOR
Cele mai populare modele teoretice, cu o susinere empiric considerabil,

sunt teoriile social-cognitive i modelele auto-reglrii.
Teoriile social-cognitive sunt paradigme teoretice care au aceeai

asumpie, c atitudinile i credinele sunt principalii determinani ai comporta-
mentului. Cele mai importante modele social-cognitive sunt: Modelul
Convingerilor despre Sntate (The Health Belief Model HBM) (25), Teoria
Aciunilor Raionale (The Theory of Reasoned Action, TRA) (26), Teoria
Comportamentului Planificat (The Theory of Planned Behavior, TPB) (27).
Modelul convingerilor despre Sntate (HBM) susine c probabilitatea

ca cineva s adopte un anumit comportament depinde de convingerile per-
sonale despre pericolul perceput (gravitatea perceput a ameninrii asupra
sntii i auto vulnerabilitatea perceput), despre boal i riscurile/ benefici-
ile de a adopta aciunile recomandate. Acest model a fost conceput mai ales
pentru a explica implicarea n comportamente preventive. HBM are anumite
limite: nu include faza de intenie comportamental i nu specific relaia
dintre factorii sociali (ex: cutarea aprobrii din partea altora) i comporta-
mente (28). n diabet, suportul acestui model este nc sub semnul ntrebrii
203
(29). Relaia dintre convingerile despre sntate i aderen nu a fost nc sufi-
cient demonstrat pentru a se dovedi un bun predictor clinic. Este posibil ca
aceste convingeri s fie n permanent schimbare, n funcie de noile cuno-
tine semantice sau episodice achiziionate, sau relaia dintre aceste convingeri
i adoptarea anumitor comportamente specifice s nu fie una static, ci mai
degrab una dinamic (29).
Teoria Aciunilor Raionale (TRA) a fost elaborat pentru a studia relaia

dintre aciuni i atitudini, nu neaprat n contextul sntii, cu toate c a fost
foarte mult folosit n acest domeniu de cercetare. Principala contribuie a aces-
tui model este introducerea conceptului de intenie, care precede i poate fi un
predictor pentru comportament. Inteniile sunt determinate de atitudini cu privire
la un anumit comportament i normele subiective cu privire la acel comporta-
ment.
Teoria Comportamentului Planificat (TPB) aduce nou controlul comporta-

mental perceput (msura n care o persoan simte c a adopta un anumit com-
portament este n limitele controlului propriu) i obstacolele percepute.
Conceptul de control comportamental este considerat a fi similar cu conceptul
de auto-eficacitate introdus de Bandura (30). n TPB, atitudinile i normele
subiective i exercit influena asupra comportamentului n mod indirect, prin
intermediul efectului pe care-l au asupra inteniilor.
Modelele auto-reglrii sunt: Modelul Auto-Reglrii la Boal (The Self-

Regulation Model of Illness), (24), Modelul Bunului Sim (Common Sense
Model of Illness) (31). Acestea au ca i punct central conceptul de auto-reglare
care se refer la gnduri, sentimente, aciuni auto-generate, care sunt planifi-
cate i adaptate atingerii scopurilor personale. Aceasta este o definiie proce-
sual, diferit de acelea care descriu o singur trstur, abilitate sau stadiu. O
definiie procesual poate explica de ce o persoan poate s-i auto-regleze
comportamentul ntr-o anumit situaie, dar nu i n alte situaii, pattern deseori
ntlnit n adaptarea la bolile cronice (ex: poate s menin un comportament
alimentar sntos, dar nu reuete s renune la fumat).
Modelul Auto-Reglrii la Boal se bazeaz pe asumpia conform creia

pacientul este un rezolvitor activ de probleme, iar ameninrile asupra sntii
reprezint o problem. Din acest punct de vedere, comportamentele legate de
sntate sunt de fapt ncercri de a stabili legtura dintre statusul de sntate
curent i cel dorit/ideal. Rspunsul particular de coping al pacientului este influ-
enat de cogniiile cu privire la boal i de experiena personal a persoanei cu
simptomele specifice. Leventhal sugereaz 3 niveluri de rspuns la boal:
204
- reprezentarea cognitiv a ameninrii asupra strii de sntate, generat
de stimuli interni sau externi
- dezvoltarea i implementarea unui plan de aciune
- evaluarea rezultatelor comportamentelor.
Toate cele 3 stadii de rspuns apar n paralel la nivel cognitiv i emoional,

i sunt influenate de interaciunile dinamice dintre ele.
Acest model subliniaz importana experienei concrete cu diferitele

simptome. Sugereaz c aceste experiene concrete sunt mai puternici deter-
minani ai comportamentelor dect ideile abstracte, aceasta fiind diferena
major dintre acest model i cele social-cognitive prezentate anterior. Din
punctul de vedere al perspectivei auto-reglrii, exist 2 aspecte importante ale
reprezentrilor:
- coninutul reprezentrii
- structura reprezentrii (organizarea cognitiv) bolii. Leventhal propune 5

domenii de reprezentare a bolii: identitatea acesteia, cauza, consecinele bolii,
evoluia i tratamentul.
Coninutul reprezentrilor cu privire la o anumit boal difer de la o per-

soan la alta, dar cele 5 componente n care este organizat reprezentarea
sunt stabile. Reprezentarea pe cele 5 dimensiuni ghidez alegerea proce-
durilor de aciune, precum i alegerea criteriilor de evaluare a eficienei proce-
durale.
Modelul Bunului Sim este construit pe Modelul Auto-Reglrii la Boal, dar

aduce nou:
- Fiecare variabil din cele 5 (identitatea bolii/simptomului, cauza, con-

secinele, evoluia i tratamentul) este reprezentat sub 2 forme: att seman-
tic (eticheta lingvistic a simptomului sau a bolii), dar i experienial (reprezen-
tri concrete, din contactele personale cu situaia respectiv/simptomul).
- Recunoaterea rolului jucat de sistemul sinelui n adaptarea la boal.
Sinele este definit ca o structur informaional complex, legat de o
reprezentare complex a unui set de proceduri. Reprezentarea sinelui are de
asemenea dimensiuni cum ar fi: evoluie, cauze, consecine, control. Sinele
poate influena direct scopurile i strategiile de rezolvare de probleme (31). De
205
asemenea, CSM descrie felul n care reprezentarea despre sine este recon-
struit atunci cnd persoana se confrunt cu o boal cronic. Majoritatea
bolilor sunt limitate n timp, i pot fi abordate cu un repertoriu clasic de trata-
mente, dar n cazul bolilor cronice, cum este diabetul, problemele cu care se
confrunt pacientul sunt experieniate att ca fiind intruzive, ct i ca fiind de
lung durat. n aceste condiii auto-reglarea poate presupune i modificarea,
reorganizarea i reconstruirea reprezentrilor despre sine, i crearea de noi
identiti i sisteme procedurale.
- Recunoaterea influenei mediului social asupra proceselor de adaptare la

boal. Interaciunea dintre persoana care sufer de o boal cronic i mediul
su social nu este ntotdeauna plcut, diferenele de perspective i scopuri
putnd genera sentimentul de alienare. Problema stigmatizrii sociale, de care
sufer multe persoane care au o boal cronic, a fost abordat mai pe larg de
Jones i colaboratorii (32). Reeaua social a individului joac un rol foarte
important n determinarea formrii unei reprezentri denigrante sau pozitive
asupra sinelui, aceasta din urm putnd influena gradul de implicare n diferite
comportamente de auto-ngrijire.
APLICAREA MODELELOR TEORETICE N STUDIUL

REZISTENEI PSIHOLOGICE LA INSULIN
Cercetrile asupra convingerilor i reprezentrilor persoanelor cu diabet cu

privire la boala lor au fost conduse sub diferite accepiuni teoretice, majoritatea
putnd fi cuprinse n modelul lui Leventhal de auto-reglare la boal. Din aces-
te motive prezentarea ce urmeaz va fi organizat n abordarea celor 5 dimen-
siuni ale reprezentrii bolii, respectiv modul n care pacienii i reprezint iden-
titatea bolii/simptomelor specifice, cauza acestora, evoluia n timp a bolii,
tratamentul i consecinele acestuia.
206
REPREZENTRI ALE IDENTITII BOLII/SIMPTOMELOR
Reprezentarea identitii simptomelor la persoanele cu diabet poate fi un

factor determinant al deciziilor comportamentale ale acestora cu privire la
boala lor. Majoritatea pacienilor susin c ei pot s recunoasc att
hipoglicemiile (cu manifestri mai evidente), dar i hiperglicemiile. De
asemenea, pentru a preveni complicaiile pe termen lung, persoanele cu dia-
bet sunt stimulate/ncurajate s se implice n diferite activiti, care nu sunt
stimulate de simptome specifice (ex: controlul i ngrijirea picioarelor, con-
trolul periodic al ochilor), ci de cunotine i convingeri c aceste comporta-
mente pot avea rol preventiv asupra complicaiilor. n acest caz convingerile
i atitudinile fa de boal au un rol crucial n angajarea n comportamente
de auto-ngrijire, atta vreme ct nu exist simptom prompter specific (17).
Aceste date sugereaz faptul c perceperea i reprezentarea simptomelor

n diabet au un rol important att la debutul bolii, dar i n managementul ei
de zi cu zi. Exist cercetri calitative (33, 34, 35) care studiaz acest aspect
n diferite populaii, care au demonstrat legtura dintre reprezentarea men-
tal a originii/identitii diabetului i implicarea n activitile de auto-ngrijire
a bolii.
n ceea ce privete momentul n care se recomand nceperea insulinote-

rapiei la pacienii cu diabet zaharat de tip 2, de cele mai multe ori acest
moment nu este nsoit de simptome specifice. Dac lum n considerare
acest aspect, al tririi subiective al simptomatologiei, diabetul poate fi con-
siderat o boal aparte, deoarece caracteristica esenial a acestei boli,
respectiv creterea glicemiei iar apoi modificarea nivelului glicemic, sunt
modificri fiziologice care nu provoac ntotdeauna simptomele specifice
unei boli (ex: durere, inabiliti specifice). n cele mai multe din cazurile n
care este necesar trecerea unei persoane de la terapia oral la insulinote-
rapie, pacientul nu resimte anumite simptome specifice ale creterii
glicemiei. n cazul n care lum n considerare modelul de auto-reglare la
boal, propus de Leventhal, n care un factor determinant major al compor-
tamentelor n boal este experienierea unor simptome, atunci rezistena psi-
hologic la insulin ar putea fi explicat tocmai prin lipsa acestor simptome.
Exist ns unii pacieni care resimt n mod neplcut creterile glicemiei, mai
ales cnd acestea sunt de durat. Sunt aceti pacieni o categorie care
acept mai uor insulinoterapia? n reprezentarea mental a bolii devin mai
activate posibilele complicaii n cazul unui control glicemic nesatisfctor la
persoanele care resimt subiectiv simptomele hiperglicemiei? Anumite studii
(36, 37) susin aceast ipotez, conform creia cei care experieneaz
207
simptomele subiective ale hiperglicemiei accept mai uor tratametul cu
insulin dect cei care nu au aceste simptome.
REPREZENTRI ALE CAUZEI BOLII / SIMPTOMELOR
Convingerile despre cauza bolii au fost studiate din perspectiva teoriei

atribuionale. Teoria atribuional clasific aceste convingeri despre starea de
sntate n atribuiri interne ("starea mi se datorez") sau externe ("nu eu sunt
responsabil de situaia n care m aflu, ci soarta, alii...etc") care variaz n
funcie de stabilitatea i/sau globalitatea lor. Atribuiri interne cu privire la cauza
diabetului pot atrage dup sine efecte emoionale negative datorate auto-
blamrii, pe cnd atribuirile externe localizeaz cauza nafara persoanei (17).
Una din caracteristicile acestor reprezentri, documentate n diferite medii

culturale, este atribuirea bolii excesului de zahr din alimentaie.
Exemple:
"Diabetul vine din mncat prea mult zahr, dulciuri, sucuri..." (adult de
origine italian din Conneticut, studiu calitativ realizat de Weller i colaboratorii
38)
"Diabet nseamn c ai zahr" (adult afro-american din zona rural, studiu

realizat de Schroling i colaboratorii (39).
Un alt factor etiologic al diabetului ce apare n reprezentarea cauzei la per-

soane din medii culturale diferite, menionat n literatur, este prezena unui
virus.
Exemplu:
"Orice boal trebuie s aib la baz un virus. Atta timp ct e acolo,

urina nu va fi normal" (adult din comunitatea bangladez a Londrei, studiu
realizat de Greenhalgh i colaboratorii (33).
Ali factori ce apar n reprezentarea mental a cauzei diabetului, menionai

n literatur, sunt: ereditatea, stresul, soarta sau chiar pedeaps divin.
Dac vorbim de momentul n care medicul decide i propune persoanei cu
208
diabet tip 2 tratamentul cu insulin, felul n care persoana i reprezint
cauzele acestei situaii poate constitui un factor determinant al deciziei aces-
tuia de a urma sau nu indicaia medical.
Reprezentri pseudo-tiinifice ale cauzei

necesitii insulinei
Una dintre cele mai frecvente reprezentri documentate pn n prezent

este reprezentarea pseudo-tiinific a necesitii tratamentului cu insulin.
Aceste reprezentri sunt importante nu att prin valoarea lor de adevr, dar
mai ales prin coerena cu care persoana i poate sau nu explica aceast stare
de sntate.
deja pancreasu' meu nu mai are capacitatea s dea insulina, nseamn

c noi trebuie s l ajutm, s i dm noi insulina. (adult din studiul realizat
la Centrul de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice, Cluj-Napoca (37)
Persoanele care au reprezentri pseudo-tiinifice ale acestei condiii de a

necesita nceperea insulinoterapiei sunt pacieni care e mai probabil s
accepte, mai devreme sau mai trziu, nceperea tratamentului. Aceasta nu se
dorete a fi neaprat o explicaie cauzal. Cauzele pot sta n faptul c aceti
pacieni au cutat justificri "tiinifice" pentru alegerea lor, sau au selectat
informaiile tiinifice dintre cele pe care le-au primit din diverse surse. Faptul
c alte persoane nu au dat astfel de explicaii nu este un motiv s credem c
nu au aceste reprezentri, ci probabil au considerat c nu este important s le
expun sau exist informaii concurente care devin mai activate.
De asemenea, din spectrul reprezentrilor pseudo-tiinifice fac parte i

acele explicaii care invoc hiperglicemia ca i cauz a necesitii iniierii
insulinoterapiei. Pacienii cu diabet sunt nvai c valorile glicemice mari sunt
semnul c boala nu evolueaz satisfctor. Valoarea exact de la care
pacienii "ar trebui" s se ngrijoreze nu este exact precizat, deoarece obiec-
tivele controlului metabolic depind i de ali factori. Standardele glicemice pro-
puse de ghidurile de specialitate sunt greu de atins, ele nefiind un obiectiv pri-
mordial atunci cnd costurile atingerii acestui echilibru sunt mai mari dect
beneficiile. Pe lng aceste considerente practice, se adaug considerentele
financiare, respectiv imposibilitatea majoritii pacienilor de a-i automonito-
riza glicemiile, condiie necesar atingerii unui nivel glicemic satisfctor.
Astfel, majoritatea persoanelor cu diabet i fixeaz standarde proprii n funcie
de care decid c diabetul este satisfctor sau nesatisfctor echilibrat.
209
M-am inut pn n urm cu 2 ani, pna la nivelele de 160, 170 oare-
cum acceptabil. (adult din studiul realizat la Centrul de Diabet, Nutriie i Boli
Metabolice, Cluj-Napoca (37)
Persoanele care au anumite standarde cu privire la nivelul glicemiei, indifer-
ent c acestea sunt cele dorite de medic sau reprezint standarde personale,
se ngrijoreaz atunci cnd observ c terapia pe care o urmeaz nu le
ndeplinete ateptrile. Cauzele pentru care ei consider important atin-
gerea acestor standarde sunt de cele mai multe ori prevenirea complicaiilor,
dar exist i pacieni care doresc atingerea acestor standarde prin comparaie
cu ali bolnavi, prin analogii cu alte tulburri (ex: nivelul tensiunii arteriale), fr
s aib o reprezentare exact a consecinelor. Cu toate acestea, fixarea n
mod explicit a standardelor glicemice, mpreun cu pacientul, poate fi un fac-
tor care s creasc aderena la intensificarea / modificarea terapiei, atunci
cnd aceste standarde nu sunt ndeplinite.
Pacienii care nu au aceste standarde clar exprimate, este mai probabil s

nu considere c sunt necesare msuri de schimbare n tratament, respectiv e
mai probabil s dezvolte rezistena psihologic la insulin:
deja insulin? Si nici n-a fost aa de mare glicemia, v spun, sub 250.
Mie ce mi-i glicemia 200, ce mi-i 300? Tot acolo s i cu una i cu alta.
(adult din studiul realizat la Centrul de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice,
Cluj-Napoca (37)
INSULINOTERAPIA CA EEC PERSONAL
Aderena sczut la tratament, respectiv la terapia oral, dar mai ales mo-
dificri n stilul de via (controlul alimentaiei, exerciiului fizic) sunt vzute de
muli pacieni ca fiind cauza pentru care au ajuns la necesitatea administrrii
insulinei. Acest aspect este unul foarte complex, pentru c, n realitate, o bun
aderen la tratament poate eficientiza activitatea pancreasului, i astfel s
prelungeasc durata de timp n care diabetul poate fi controlat prin terapie
oral i alimentaie echilibrat. Pe de alt parte necesitatea administrrii de
insulin la persoanele cu diabet de tip 2 este definit chiar ca un stadiu evolu-
tiv al bolii (41). Din acest punct de vedere, aderena la terapia oral i la reco-
mandrile nutriionale nu este nici pe departe unicul factor rspunztor pentru
necesitatea insulinoterapiei la un moment dat.
Foarte multe persoane cu diabet tip 2 se auto-blameaz pentru
210
aceast situaie, n care controlul metabolic nesatisfctor impune iniierea
tratamentului cu insulin.
dac n-ai fost n stare s te ii de regim, atunci insulina-i de tine. (adult
din studiul realizat la Centrul de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice,
Cluj-Napoca (37)
Aceste reprezentri ale aderenei sczute ca fiind cauza insulinoterapiei

sunt influenate de factori diveri. Unul dintre factorii cei mai importani care fac
ca insulinoterapia s fie privit ca "pedeapsa nonaderenei" este faptul c unii
medici folosesc insulinoterapia ca ameninare pentru a-i motiva pacienii s
respecte recomandrile. Folosirea insulinei ca pedeaps pentru non-aderen
este un factor documentat i de alte studii (36,40).
Aa mi-a zis doamna doctor nc de la nceput "vezi, c dac nu te ii

de la dulce, atunci te bgm pe insulin". (adult din studiul realizat la
Centrul de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice, Cluj-Napoca (37)
Consecinele acestei practici educative a medicilor pot fi apariia de reacii

emoionale negative din partea pacienilor, auto-blamarea, care pot interveni n
tergiversarea deciziei de a iniia insulinoterapia.
Pe de alt parte, un efect indezirabil i cu consecine importante este acela

c pacienii rmn cu impresia c insulinoterapia, "cauzat" de non-aderen,
poate fi "remediat" prin creterea temporar a aderenei, respectiv
respectarea mai strict a regimului alimentar, exerciiului fizic. Din acest motiv
unii pot refuza insulinoterapia, avnd aceast reprezentare a "remedierii" situ-
aiei, percepute ca fiind grave, de a-i administra insulin. Dac lipsa aderenei
este cauza, atunci exist i un remediu al acestei situaii, respectiv o
respectare mai strict a ceea ce anterior fusese neglijat. Aceast reprezentare
a tratamentului cu insulin ca fiind unul reversibil poate avea consecine impor-
tante asupra deciziei pacientului, dar mai ales asupra strii sale de sntate.
Aceast reprezentare are implicaii importante n refuzul insulinoterapiei,
pacientul creznd c poate "remedia" situaia, c aceasta este doar una tem-
porar i nu una definitiv.
REPREZENTRI ALE TRATAMENTULUI I

CONSECINELOR SALE
n investigarea rezistenei psihologice la insulin cercetrile asupra atitu-

dinilor legate de tratament par a fi de o importan deosebit. Studiile asupra
211
reprezentrilor tratatamentului diabetului i controlului n diabet au fost con-
duse din diferite perspective teoretice.
Dup cum au artat multe din cercetrile efectuate pe aceast tem, atitu-
dinile oamenilor despre medicaie n general au, pe lng acel aspect pozitiv,
folositor, i aspectul negativ, care vizeaz credine cu privire la: caracterul adic-
tiv al unor tratamente, perceperea pierderii controlului atunci cnd prescripia
medical este una rigid (42). Din acest punct de vedere, insulina poate fi vzut
sub acest aspect negativ al dependenei. Pentru muli pacieni rezistena psiho-
logic la insulin este datorat acestei atitudini legate de tratament (5,36).
Cercetarea calitativ asupra pacienilor cu boli cronice a dus la evidenierea

a 4 categorii de atitudini ale pacienilor (43):
Tratamentul => o necesitate ("Sntatea mea depinde de acest trata-

ment", "Fr el a putea s mor")
Tratamentul => o grij, categorie care se refer la efectele negative ale

medicamentelor
Tratamentul => supralicitat din partea medicilor
Tratamentul => un ru general.
Diferitele categorii de atitudini despre tratament sunt predictibile pentru

aderena pacienilor cu boli cronice. Nu exist nc un studiu care s aplice
acest model la pacienii cu diabet zaharat tip 2 i s explice astfel rezistena
psihologic la insulin.
Un studiu calitativ (44) realizat pe pacieni cu epilepsie arat c acetia i

adapteaz medicaia la propriul stil de via. De asemenea, studiul pune n
eviden convingerea unora dintre pacieni c medicaia le amintete n perma-
nen faptul c sunt bolnavi, iar faptul c reduc medicaia le d senzaia c boala
se ameliorez. Aceste date ar putea fi extrapolate la pacienii cu diabet zaharat
tip 2 care ncep insulinoterapia, un tratament care le amintete n permanen
condiia de bolnav cronic, de "diabetic", aceasta putnd fi o alt explicaie pen-
tru rezistena psihologic la insulin. De asemenea, trecerea de la o doz unic
la doze multiple poate da de asemenea sentimentul c boala se agraveaz.
Anxietatea legat de administrarea insulinei este un alt factor conside-
rat determinant n rezistena psihologic la insulin. Injectarea zilnic a insu-
linei, precum i automonitorizarea nivelului glicemiei (acolo unde condiiile
financiare o permit) sunt eseniale la pacienii cu diabet insulino-necesitant n
212
vederea meninerii unui control glicemic adecvat, sczndu-se astfel riscul
apariiei complicaiilor. Frica de auto-injectare poate compromite att controlul
glicemic, ct i starea de bine a pacientului. Exist studii care arat c frica de
auto-injectare este asociat cu greeli de administrare i cu un control glicemic
nesatisfctor (45,46). Dintre cele mai comune manifestri ale acestei
anxieti provocate de auto-injectare, pacienii declar (47):
Atunci cnd trebuie s-mi administrez insulina:
"Devin agitat", "Devin tensionat", "Mi-e fric", "mi fac tot felul de
griji", "Sunt nervos", "ncerc s amn momentul", "M nfurii".
Exist studii (48,49) care arat c atitudinile pacienilor fa de insulin sunt

att negative, ct i pozitive. Atitudinile pozitive se centreaz pe eficiena trata-
mentului, evitarea complicaiilor, senzaia de bine produs de insulinoterapie.
Atitudinile negative includ "ngrijorri tehnice": durerea provocat de injecie,
tehnica de administrare, simptomele hipoglicemiei, dar i "ngrijorri subiec-
tive": senzaia c insulinoterapia este semnul agravrii bolii, eforturile ante-
rioare au dat gre, sau pacientul nu s-a ngrijit conform recomandrilor medicu-
lui. Aceste atitudini au la baz experiena personal a pacientului, dar i ceea
ce spun ali pacieni, familia, sau echipa medical.
n studiul efectuat de Zambanini i colaboratorii (50), din 115 pacieni

insulinotratai, 28% aveau anxietate ridicat cu privire la auto-injectarea insu-
linei, 45% au recunoscut c ncearc s evite injectarea, iar 70% nu doreau
s-i administreze mai mult de 1, 2 prize pe zi.
Un studiu de referin n ceea ce privete diabet zaharat tip 2 este UKPDS

37(1) care a inclus peste 6000 de pacieni ntr-un studiu cross-secional, apoi
unul longitudinal. Acest studiu a urmrit efectele pe care le are intensificarea
terapiei antihiperglicemice i antihipertensive asupra calitii vieii la aceti
pacieni. Rezultatele au artat c nu exist diferene semnificative n ceea ce
privete calitatea vieii la loturile cu terapie oral sau cele cu insulinoterapie,
indiferent de vrsta, comorbiditate sau numrul de injecii zilnice. Aceste rezul-
tate au fost confirmate att de studiul cross-secional, ct i de cel longitudinal.
Concluziile autorilor au fost c "este ncurajator faptul c terapia poate fi dat
n funcie de recomandri, fr ca medicii s se ngrijoreze cu privire la
afectarea calitii vieii", prin aceasta aducndu-se dovada tiinific a faptului
c dac ceva mpiedic iniierea sau intensificarea insulinoterapiei, acest ceva
este de sorginte psihologic, att din partea pacientului, dar i din partea
medicilor.
213
Unele persoane cu diabet zaharat consider insulinoterapia ca fiind incon-
fortabil, i uneori chiar jenant i ruinoas (48). Regimul administrrii insu-
linei poate implica uneori necesitatea administrrii unor doze n timpul zilei,
atunci cnd pacientul se poate afla la servici sau n alte condiii sociale, aceas-
ta constituind pentru unii un factor important n refuzul sau amnarea nceperii
insulinoterapiei.
Reprezentarea tratamentului ca i consecin a unei

decizii medicale incorecte
Unii consider c decizia de iniiere a insulinoterapiei se datorez unei

greeli medicale.
Este posibil ca decizia medical s se suprapun peste nite reprezentri
personale diferite ale bolii i tratamentului, aceste reprezentri fiind influenate
de experienele directe cu insulinoterapia, de lipsa simptomelor hiperglicemiei,
sau de faptul c pacienii nu au fost consultai n decizia medical. De
asemenea, insulinoterapia este perceput ca o opiune personal a medicului,
nu o necesitate terapeutic (40). Lipsa reprezentrilor i a informaiilor tiini-
fice asupra insulinoterapiei face ca acest tratament s nu fie neles, i, mai
mult, s fie considerat o preferin a medicului:
poate asta ine ntr-un fel i de stilul mediculuila unu-i place cu

insulin, la unu' cu tablete
Nu tiu ce s zic, nu-s foarte convins tare mi-e mie c asta e un fel
de mod acum, s se dea insulin i dac trebuie i dac nu.
(aduli din studiul realizat la Centrul de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice,

Cluj-Napoca (37)
Un nou impediment pe care-l aduce insulinoterapia, n opinia unor pacieni,

este creterea frecvenei / severitii hipoglicemiilor. Hipoglicemiile sunt
retrite subiectiv diferit, de la un pacient la altul. Simptomele cele mai comune
sunt: ameeal, senzaia de foame, tremurturi, transpiraii abundente, pierderi
ale echilibrului, scderea puterii de concentrare, tulburri comportamentale.
De multe ori acestea pot s apar atunci cnd persoanele cu diabet sunt pe
strad, n mediul social, sau noaptea, n somn. Atunci cnd apar n mediul
social pot crea o senzaie de jen a pacientului, care poate chiar s cad.
Pacienii cu diabet zaharat tip 2 care au fost anterior tratai cu antidia-
214
betice orale este puin probabil s fii fcut vreodat hipoglicemie, deci
reprezentrile pe care le au asupra acestei consecine a insulinoterapiei
sunt formate n principal datorit experienelor altora. Aceasta poate crete
anxietatea, deoarece situaia poate prea incontrolabil. Cu toate acestea,
majoritatea hipoglicemiilor sunt predictibile i dau simptome specifice
care-l stimuleaz pe pacient s ia msurile simple de a ingera carbohidrai
cu absorbie rapid.
Creterea n greutate este un alt impediment perceput de unii pacieni,

o consecin pe care pacienii nu au trit-o personal nainte de nceperea
insulinoterapiei, ci au observat-o la alii.
Oprobiul mediului social ca i consecin

a insulinoterapiei
Una din temele care apare la majoritatea persoanelor cu diabet zaharat

este frica de reacia persoanelor din mediul social cu privire la persoana
bolnavului care trebuie s-i administreze insulina. Aceast stigmatizare
este un fenomen documentat de studiile anterioare (32), efect de care
sufer majoritatea bolnavilor cronici. Mediul social influeneaz ntregul pro-
ces de adaptare la boal i la cerinele acesteia. Insulinoterapia este o pro-
cedur intruziv n viaa de zi cu zi a pacientului, fiind un factor ce poate
atrage oprobiul din partea mediului social, uneori chiar discriminare.
Ce zic ceilali care te vd? ntr-un fel e jenant, tii, ca i cum te-ai
spla pe dini n plin strad. Mie cred c mi-ar fi ruine de ceilali.
Mai rd unii de tine, c unii te vd ca un handicapat, dac aici ai

ajuns.. i te privesc poate ca pe un ratat, ca pe un om bolnav ru. Asta
nu mi-ar plcea deloc, s tii..
(aduli din studiul realizat la Centrul de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice,

Cluj-Napoca (37)
n acest context, reprezentarea insulinoterapiei ca motiv de a atrage

oprobiul celor din jur poate fi un factor determinant n aderena la tratament.
Unii pacieni i reprezint cauza pentru care li se indic insulinoterapia

ca fiind agravarea bolii. Boala este reprezentat ntr-o progresie de la "un
pic de diabet" la "diabet mai grav, cu insulin." n acest context insulina nu
215
este un tratament obinuit, ci un tratament de for, n condiiile agravrii
bolii (4,5).
Aceast agravare este reprezentat stadial, insulina fiind stadiul final, cel
mai grav. Aceast repezentare este important datorit implicaiilor pe care
le are asupra modului n care pacienii i evaluez prognosticul. n ciuda
faptului c la nivelul bunului sim, la orice boal agravarea implic un prog-
nostic mai rezervat, n cazul diabetului acest principiu nu se respect n
realitate. Cu toate acestea, unii pacieni continu s-i evalueze
prognosticul n funcie de tratamentul care li s-a prescris.
16. 2. Echipa medical ca factor ce contribuie

la rezistena psihologic la insulin
Acei factori din partea echipei medicale care concur la apariia rezistenei
psihologice la insulin au fost de asemenea puin studiai. Din cercetrile efec-
tuate pn n prezent (36,40,51,52) pe aceast tem, se pot desprinde urm-
torii factori:
- modele personale ale medicului cu privire la managementul diabetului.

Studiile au artat c aderena pacientului este influenat de atitudinile
medicului cu privire la boal i cu privire la tratament. De asemenea, s-a ar-
tat c unul din prognosticele nefavorabile pentru controlul glicemic i aderena
la tratament l reprezint schimbarea medicului, tocmai datorit modelelor
diferite care genereaz atitudini diferite cu privire la boal i la tratament
- frica de a nu-i nstrina pacientul, de a nu fi considerat un medic incom-

petent pentru c nu reuete echilibrarea diabetului prin alte metode
- felul cum comunic pacientului decizia medical. Acesta este un aspect

foarte important, studiile au artat c pacienii sunt influenai de atitudinile i
comportamentele celor din echipa medical, n special de medicul specialist.
Uneori medicii folosesc insulinoterapia ca ameninare, pentru a crete
aderena pacienilor la terapia oral i mai ales la modificrile de stil de via.
Studiul DAWN (5) arat c 52% din specialiti, 60% din medicii generaliti,
51% din asistente au recunoscut c folosesc foarte des insulina ca ameninare
n condiii de non-aderen la tratamentul anterior. Acest fapt se pare c este
asociat cu efecte emoionale negative atunci cnd se intenioneaz trecerea la
insulin, deoarece pacienii se auto-blameaz excesiv i inutil i, mai mult
216
dect att, refuz insulina la gndul c dac n continuare vor respecta mai
bine dieta sau recomandrile cu privire la activitatea fizic, insulinoterapia va
putea fi evitat.
- lipsa timpului adecvat pentru a instrui pacientul cu privire la tratament.
- frica cu privire la creterea frecvenei hipoglicemiilor i creterea n greu-

tate, efecte care apar de multe ori dup nceperea insulinoterapiei
Un studiu randomizat (53) a artat c aproximativ 45 % dintre diabetologi

erau reluctani n a iniia insulinoterapia la pacienii cu diabet zaharat de tip 2
datorit refuzului pacienilor, frica de hipoglicemiile ulterioare, prezena altor
boli care ar contribui la scderea speranei de via a pacienilor.
Unul din rezultatele cele mai importante ale studiului DAWN este acela care
vizeaz echipa medical. Din toi membrii echipei medicale studiai, mai puin
de jumtate se simt capabili de a identifica i evalua nevoile psihologice ale
pacienilor lor, inclusiv frica legat de agravarea bolii, frica de hipoglicemie,
stresul sau frica de ngrare.
Atunci cnd au fost ntrebai cu privire la iniierea tratamentului cu insulin,

42% din membrii echipei medicale au declarat c prefer s amne aceast
decizie pn cnd devine absolut necesar.
Cu toate acestea, exist situaii n care medicul decide amnarea

insulinoterapiei n urma punerii n balan a costurilor i beneficiilor, con-
statnd c beneficiile iniierii insulinoterapiei sunt mult mai mici n comparaie
cu costurile acesteia (de exemplu, la pacienii foarte n vrst, la care funcia
cognitiv este destul de afectat, care locuiesc singuri i riscul hipogli-
cemiilor implic alte efecte adverse, cum ar fi czturi, fracturi, come
hipoglicemice...etc)
16.3. Factori din relaia medic-pacient care

contribuie la rezistena psihologic la insulin
Aderena la tratamentele medicale este influenat puternic de comunicarea

doctor-pacient (54,55,56). Aceste studii se focalizeaz pe discrepana dintre
atitudinile medicilor i cele ale pacienilor n ceea ce privete tratamentul, i
impactul acestor discrepane asupra sntii pacienilor.
Barry (55) a identificat diferene semnificative ntre ceea ce oamenii doresc

s afle de la medic, i ceea ce medicul transmite n realitate. Aceste diferene
217
au un efect negativ asupra aderenei la tratamentele prescrise, precum i
asupra frecvenei controalelor medicale.
Pacienii cu diabet s-au dovedit (29) a fi mai interesai de efectele pe termen

scurt ale diabetului i insulinoterapiei (hipoglicemii, cretere n greutate), pe
cnd medicii sunt mai interesai de complicaiile cronice ale diabetului. Aceste
discrepane de atitudine fa de tratament pot fi cauzele scderii aderenei la
tratament i a refuzului iniierii insulinoterapiei.
Un alt factor, amintit deja n paragraful anterior, este prezentarea insulinote-

rapiei ca o pedeaps pentru o aderen sczut la terapia oral i modificrile
din stilul de via (36,40). Din aceste motive, pacientul poate percepe situaia
ca fiind un eec personal, aceasta avnd consecine emoionale negative,
inclusiv auto-blamarea. O alt posibil consecin ar fi refuzul insulinei n ideea
c dac va respecta n continuare indicaiile terapeutice, se va putea evita
nceperea insulinoterapiei.
16.4. Bariere sociale n iniierea tratamentului

cu insulin
Diabetul este unic, printre celelalte boli cronice, prin gradul ridicat de
responsabilitate pe care pacientul trebuie s i-l asume, dar i prin msura n
care boala impune un anumit pattern n vieile celor afectai, acest pattern influ-
ennd felul n care acetia i folosesc timpul i putnd s le limiteze spon-
taneitatea n viaa social.
Mediul social influeneaz ntregul proces de adaptare la boal i la

cerinele acesteia. Dup cum a fost menionat anterior, literatura de speciali-
tate nu a abordat n mod particular modul n care mediul social influeneaz
atitudinea cu privire la insulinoterapie.
Reeaua social a persoanei care sufer de diabet joac un rol foarte impor-
tant n formarea unei imagini de sine pozitive, n contextul bolii cronice, sau a
uneia negative. Aceasta la rndul ei influeneaz aderena la tratament i
calitatea vieii persoanei.
Atunci cnd se iau n considerare schimbri n tratamentul persoanei cu

diabet, fie c acestea impun introducerea sau intensificarea terapiei orale,
introducerea sau intensificarea insulinoterapiei, modificri n stilul alimentar
sau n activitatea fizic, mediul social, familial i cultural al persoanei nu poate
fi neglijat. (57).
218
Primii cei mai importani stresori care amenin resursele de adaptare ale
individului, n general, sunt:
1. moartea soului / soiei
2. divorul sau separarea membrilor familiei
3. nchisoarea
4. moartea unui membru al familiei
5. mbolnviri sau rniri grave
6. cstoria
7. omajul
8. reconcilierea cuplului
9. pensionarea
10. boala unui membru al familiei
11. graviditatea
12. dificulti n relaiile sexuale.
Dup cum se poate constata, cei mai muli dintre stresori provin din sfera
relaiilor sociale, mai ales a celor familiale. Profesia, un alt factor social, poate
deveni la rndul ei un factor de stres care poate influena adaptarea la
cerinele unei boli cronice.
Mediul cultural i pune amprenta asupra comportamentelor, atitudinilor i

convingerilor individului. Cultura poate fi definit ca acele valori, semnificaii i
norme culturale care sunt nvate i transmise n societate. Aceste norme i
valori influeneaz semnificativ cogniiile, emoiile i comportamentele, precum
i setul de soluii considerate ca fiind acceptabile. Mediul cultural circumscrie
setul de probleme pe care un individ este "normal" s le aib la un anumit
moment dat, dar i setul de soluii pe care "le poate" adopta (58). Astfel, n
adaptarea la o boal cronic cum este diabetul, reaciile emoionale i
comportamntale vizavi de tratament sunt puternic influenate de circumscrie-
219
rile normelor culturale. Studiile pe populaii diferite (33,37,38,39) au demon-
strat acest lucru. De exemplu, un studiu (39) efectuat ntr-o comunitate cu
peste 1000 de persoane cu diabet din mediul rural afro-american, a artat c
aderena acestora la tratament este puternic influenat de felul n care cultura
definete boala (diabetul este denumit "zahr") i remediile oferite de cultur
(apelul la vraci, descntece, ceaiurietc).
De asemenea este cunoscut faptul c mediul social poate constitui un

suport pentru pacient, n adaptarea acestuia la boal.
Astfel, cercetarea efectelor mediului social i familial este un pas esenial n

studiul atitudinilor legate de insulinoterapie la persoanele cu diabet zaharat i
efectelor comportamentale ale acestor atitudini.
SUGESTII PRACTICE
n ciuda faptului c nu exist nc studii randomizate, cu valoare predictibil

puternic, care s valideze vreo intervenie specific pentru reducerea rezis-
tenei psihologice la insulin, studiile efectuate pn acum sugereaz cteva
strategii intervenionale:
1. oferirea de informaii specifice cu privire la evoluia fiziologic a diabetu-

lui tip 2 i la necesitatea administrrii insulinei. Aceste informaii trebuie adap-
tate att limbajului pacientului, ct i cunotinelor sale anterioare despre
aceast situaie. Pentru a realiza o adaptare a educaiei la nevoile specifice ale
pacientului este esenial s ascultm ceea ce crede el despre acest trata-
ment, care sunt reprezentrile sale cu privire la consecinele tratamentului cu
insulin, a costurilor i beneficiilor percepute ale acestuia.
2. prezentarea ct mai timpurie a tratamentului cu insulin ca variant ter-

apeutic, chiar i atunci cnd echilibrul metabolic nu impune iniierea acestei
terapii. n acest fel se va facilita formarea reprezentrii tratamentului cu
insulin ca etap fireasc, evitndu-se astfel auto-blamarea din partea
pacientului.
3. evitarea folosirii tratamentului cu insulin ca pedeaps pentru non-

aderena la terapia oral sau recomandrile privind modificrile de stil de via.
4. specificarea clar i consecvent a valorilor glicemice ale A1c peste care

se impune iniierea tratamentului cu insulin. Dac echipa medical i permite
220
o atitudine lax fa de aceste standarde, atunci persoana cu diabet va
nelege mesajul implicit c aceste standarde sunt doar orientative.
5. n momentul n care terapia cu insulin a fost propus i explicat unei

persoane cu diabet, acesta trebuie s primeasc att mesajul explicit (infor-
maii despre costuri/beneficii), dar i mesajul implicit cu privire la importana
deciziei. Acei pacieni care, n urma refuzului insuluinei, sunt chemai la con-
trol abia peste 6 luni, primesc implicit mesajul c insulina este recomandabil
n cazul lor, dar situaia nu e chiar att de important, din moment ce medicul
i permite acest "rgaz".
6. adaptarea tratamentului la stilul de via al persoanei care va ncepe

terapia cu insulin.
7. oferirea de demonstraii practice cu dispozitivele de administrare a insu-

linei, urmrirea persoanei n timp ce manipuleaz singur dispozitivul.
8. facilitarea de interaciuni cu alte persoane care urmeaz tratamentul cu

insulin i care au experiene pozitive. S-a dovedit c mesajele care provin din
surse mai "asemntoare" persoanei vizate (sub aspectul problemelor cu care
se confrunt, statusului social) sunt mai persuasive dect cele care provin de
la persoane care nu se confrunt cu o problem similar.
9. implicarea persoanei cu diabet n luarea deciziei de schimbare a trata-

mentului. Dac particip la decizie, ansa de a fi mai implicat n tratament i
ulterior este mai mare.
10. implicarea persoanelor semnificative din viaa persoanei cu diabet n

decizia terapeutic i managementul bolii.
11. oferirea suportului psihologic, acolo unde condiiile o permit.
Toate aceste strategii pot prea cronofage, ns la o analiz mai atent se

poate constata c "investiia" este mai mult dect profitabil, att pentru cos-
turile efective ale ngrijirii persoanei cu diabet, dar mai ales pentru starea de
sntate i calitatea vieii acesteia.
221
Bibliografie.
1. UK PROSPECTIVE DIABETES STUDY GROUP. UK Prospective

Diabetes Study 37: Quality of Life in Type 2 Diabetic Patients Is Affected by
Complications But Not by Intensive Policies to Improve Blood Glucose or
Blood Pressure Control. Diabetes Care, 22: 1125-1137, 1999.
2. UK PROSPECTIVE DIABETES STUDY GROUP. UK Prospective
Diabetes Study 16: Overview of 6 years therapy of type 2 diabetes: A pro-
gressive disease. Diabetes, 44: 1249-1258, 1995.
3. LESLIE C.A., SATIN RAPAPORT W., MATHESON D., STONE R.,
ENFIELD G. Psychological Insulin Resistance: A Missed Diagnosis? Diabetes
Spectrum, 1, 52-57, 1994.
4. SNOECK F. Psychological Insulin Resistance. Diabetes Voice, 46, 3, 27-
28, 2001.
5. DAWN STUDY. Diabetes Attitudes, Wishes and Needs Study. Translating
DAWN into Practice, 2-end International DAWN Summit, November 2003.
6. WEISSBERG-BENCHEL J., GLASGOW A. The role of temperament in
children with insulin-dependent diabetes mellitus. Journal of Paediatric
Psychology, 22, 795-810, 1997.
7. STABLER B., LANE J.D., ROSS S.L., MORRIS M.A., LITTON J., SUR-
WIT R.S. Type A behaviour pattern and chronic glycemic control in individuals
with IDDM. Diabetes Care, 11, 361-362, 1988.
8. SIMONDS J., GOLDSTEIN D., WALKER B., RAWLINGS S.. The rela-
tionship between psychological factors and blood-glucose regulation in insulin-
dependent diabetic adolescents. Diabetes Care, 4, 610-615, 1981.
9. GOLDBERG L.L. The structure of phenotypic personality traits. American
Psychologist, 48, 26-34, 1993.
10. RYDEN O., NEVANDER L., JOHNSSON P., WESTBOM L., SJOBLAD
S. Diabetic children and their parents: personality correlates of metabolic con-
trol. Acta Paediatrica Scandinavica, 79, 1202-1212, 1990.
11. JACOBSON A.M., HAUSER S.T., LAVORI P., WOLFSDORF J.I., HER-
SKOWITZ R.D., MILLEY J.E., BLISS R., GEFLAND E., WERTILEB D., STEIN
J. Adherence among children and adolescents with insulin-dependent diabetes
mellitus over a four-year longitudinal follow-up: 1. The influence of patient cop-
ing and adjustment. Journal of Paediatric Psychology, 15, 511-526, 1990.
12. ROSE M., BURKERT U., SCHOLLER G., SCHIROP T., DANZER G.,
KLAPP B.F. Determinants of the Quality of Life of patients with diabetes under
intensified insulin therapy. Diabetes Care, 21, 1876-1885, 1998.
13. BROWN S.A., HEDGES L.V. Predicting metabolic control in diabetes: a
pilot study using meta-analysis to estimate a linear model. Nursing Research,
43, 362-368, 1994.
222
14. BROWN S.A. Studies of educational interventions and outcomes in dia-
betic adults: a meta-analysis revisited. Patient Education Counselling, 16, 189-
215, 1990.
15. GODALL T.A., HALFORD K.W. Self-management of diabetes mellitus: a
critical review. Health Psychology, 10, 1-8, 1991.
16. De WEERDT I., VISSER A.P., KOK G., VAN DER VEEN E.A. Determinants
of self-care behaviour of insulin-treated patients with diabetes: implications for
diabetes education. Social Science and Medicine, 30, 605-615, 1990.
17. HAMPSON S.E., GLASGOW R.E., TOOBERT D.J. Personal models of
diabetes in relation to self-care activities. Health Psychology, 9, 632-646, 1990.
18. STRUBE M.J., YOST J.H., HAIRE-JOSHU D. Diabetes knowledge as a
moderator of reactions to illness by patients with IDDM. Journal of Applied
Social Psychology, 23, 944-958, 1993.
19. BRADLEY C. Handbook of psychology and diabetes. Amsterdam:
Overseas Publishers Association,1994.
20. KAPLAN R.M., CHADWICK M.W., SCHIMMEL B.A. Social learning
interventions to promote metabolic control in type 1 diabetes mellitus: pilot
experiment results. Diabetes Care, 8, 152-155, 1985.
21. MENDEZ F.J., BELENDEZ M.. Effects of a behavioural intervention on
treatment adherence and stress management in adolescents with IDDM.
Diabetes Care, 20:1370-1375, 1997.
22. SNOECK F.J., SKINNER T.C. Psychology in diabetes care. London:
John Wiley & Sons, 2000.
23. FISKE S.T., TAYLOR S.E. Social Cognition (Ed 2). New York, McGraw-
Hill, 1991.
24. LEVENTHAL H., BENJAMIN Y., BROWNLEE S., DIEFENBACH M.,
LEVENTHAL E.A., PATRICK- MILLER L., ROBITAILLE C. Illness representa-
tions: theoretical foundations. In K.J.Petrie, J. Weinman: Perceptions of health
and illness. London: Harwood Academic Publishers, 1997.
25. ROSENSTOCK I. The health belief model and preventative behaviour.
Health Education Monographs, 2, 354-386, 1974.
26. AJZEN I., FISCHBEIN M. Understanding attitudes and predicting social
behaviour. Englewood Cliffs, NJ: Prentice Hall, 1980.
27. AJZEN I. From intentions to actions: a theory of planned behaviour. In
J. Kuhl, Beckmann J. (eds). Action-Control: from cognitions to behaviour.
Heidelberg: Springer Verlag, 1985.
28. CONNER M., NORMAN P. Predicting health behaviour. Buckingham:
Open University Press, 1996.
29. WARREN L., HIXENBAUGH P. Adherence and Diabetes. In Myers L.B.
& Midence K. (Ed): Adherence to Treatment in Medical Conditions. Overseas
Publishers Association, 1998.
223
30. BANDURA A. Self-efficacy: toward a unifying theory of behavioural
change. Psychological Review, 84, 191-215, 1977.
31. BROWNLEE S., LEVENTHAL H., LEVENTHAL E.A. Regulation, self-regu-
lation and construction of the self in the maintenance of physical health. In
Boekaerts M., Pintrich P., Zeidner M. (Eds). Handbook of self-regulation, San Diego:
Academic Press, 2000.
32. JONES E.E., FARINA A., HASTORF A.H., MILLER D.T., SCOTT R.A. Social
stigma: The psychology of marked relationships. New York: Freeman, 1984.
33. GREENHALGH T., HELMAN C., CHOWDHURZ A M. Health beliefs and
folk models of diabetes in British Bangladeshis: a qualitative study. British
Medical Journal, 316, 28, 978-984, 1998.
34. HEALTH EDUCATION AUTHORITY, HEA. Health and lifestyle survey:
black and minority ethnic groups in England. London, 1994.
35. ANDERSON J.M., WIGGINS S., RAJWANI R., HOLBROOK A., BLUE
C., NG M. Living with a chronic illness: Chinese-Canadian and Euro-
Canadianwomen with diabetes-exploring factors that influence management.
Social Science in Medicine, 41, 181-195, 1995.
36. SNOECK F. Psychological Insulin Resistance. Diabetes Voice, 46, 3, 27-
28, 2001.
37. POP M., MICLEA S., HNCU N. Refusing insulin. Specific strategies in
overcoming psychological insulin resistance. Studiu trimis spre publicare la
Practical Diabetes International, 2004.
38. WELLER S.C., BAER R.D., PACHTER L.M., TROTTER R.T., GLAZER
M., GARCIA DE ALBA GARCIA J.E., KLEIN R.E. Latino beliefs about diabetes.
Diabetes Care, 22, 5:722-728, 1999.
39. SCHORLING J.B., SAUNDERS T.J. Is "Sugar" the same as Diabetes?
A community-based study among rural African-Americans. Diabetes Care, 23,
3:330-334, 2000.
40. KORYTKOWSI M. When oral agents fail: practical barriers to starting
insulin. International Journal of Obesity, 26, Suppl 3, 18-24, 2002.
41. HNCU N., CERGHIZAN A. Diabetul zaharat tip 2. n Hncu N., Vereiu
I.A. Diabetul zaharat. Nutriia. Bolile Metabolice. Bucureti: National. (cap.
V.2.2), 1999.
42. JONES I., BRITTEN N. Why do some patients not cash their prescrip-
tions. British Journal of General Practice, 48, 903-905, 1998.
43. HORNE, R. Representations on medication and treatment: advances in
theory and measurement. In Petrie, K. & Weinman, J. (Eds.) Perceptions of
health and illness (pp.155-187). Singapore: Harwood Academic Publishers,
1997.
44. MARKS, D., MURRAY, M., EVANS, B., WILLING, C. Health psychology,
theory, research and practice. London: Sage Publications, 2000.
224
45. METSCH J, TILILL H, KOEBBERLING J, SARTORY G. On the relations
among psychological distress, diabetes-related health behaviour and level of
glycosylated hemoglobin in type 1 diabetes. International Journal of
Behavioural Medicine 2:104-117, 1995
46. BERLIN I, BISSERBE JC, EIBER R, BALSSA N, SACHON C,
BOSQUET F, GRIMALDI A. Phobic symptoms, particularly the fear of blood
and injury, are associated with poor glycemic control in type I diabetic adults.
Diabetes Care 20:176-178, 1997.
47. MOLLEMA E.D., SNOEK F.J., POUWER, HEINE R.J., VAN DER
PLOEG H.M. Diabetes Fear of Injecting and self-Testing Questionnaire: A psy-
chometric evaluation. Diabetes Care 23:765-769, 2000.
48. HUNT L.M., VALENZUELA M.A., PUGH J.A. NIDDM patients' fears and
hopes about insulin therapy. The basis of patient reluctance. Diabetes Care,
20, 292-298, 1997.
49. GRUNBERGER G. Initiating insulin therapy in ambulatory patients with
type 2 diabetes mellitus. Clinical Diabetes, 15, 212-214, 1997.
50. ZAMBANINI A., NEWSON R.B., MAISEY M., FEHER M.D. Injection
related anxiety in insulin-treated diabetes. Diabetes Research Clin Practice,
46: 239-246, 1999.
51. LARME A.C., PUGH J.A. Attitudes of Primary Care Providers toward Diabetes.
Barriers to guidelines implementation. Diabetes Care, 21, 9, 1391-1396, 1998.
52. QUED STUDY GROUP. The Relationship between Physicians' Self-
Reported Target Fasting Blood Glucose Levels and Metabolic Control in Type
2 Diabetes. Diabetes Care, 24:423-429, 2002.
53. PEYROT M, SKOVLUND S.E. European differences in physician and
patient attitudes suggest that education and psychosocial support may facili-
tate the timely initiation of insulin. 8-Th Scientfic Meeting Of The Psychosocial
Aspects Of Diabetes Study Group, May 2003.
54. NOBLE L. Doctor-patient communication and adherence to treatment. In
Myers, L. & Mindence, K. (Eds.). Adherence to treatment in medical conditions
(pp.51-82). New Delhi: Harwood Academic Publishers, 1998.
55. BARRY, C., BRADLEY, C. Patients unvoiced agendas in general prac-
tice consultations: qualitative study. British Medical Journal, 1246-1250, 2000.
56. BRITTEN N., STEVENSON F. Misunderstanding in prescribing decisions in gen-
eral practice: qualitative study. British Medical Journal, 484-488, 2000.
57. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Psychosocial problems: help-
ing patients. n ADA, Medical management of type 1 diabetes. ADA: Clinical
Education Series, Ed III. Alexandria, 1998.
58. MICLEA M. Autocontrolul. O perspectiv comportamental-cognitiv.
Romanian Journal of Cognitive and Behavioral Psychotherapies, vol 1, no 1,
41-56, 2001.
225
17. EFICACITATEA BAZAT PE EVIDENE A
TRATAMENTULUI CU INSULIN
Eficacitatea insulinoterapiei n tratamentul diabetului zaharat tip 1 este

argumentat indubitabil de milioanele de viei salvate de la introducerea ei n
arsenalul terapeutic.
n ceea ce privete eficacitatea clinic a echilibrrii glicemice n prevenirea
complicaiilor tardive prin insulinoterapie, evidenele au fost aduse de rezul-
tatele studiilor DCCT i UKPDS (1,2). n ambele studii au fost comparate
strategiile intensive cu cele convenionale.
n studiul DCCT, desfurat ntre 1982 i 1993 pe un lot de 1447 pacieni,
strategia intensiv a constat n regimul de insulinoterapie cu injecii multiple
(sau prin perfuzie subcutanat continu de insulin), acesta fiind comparat cu
insulinoterapia convenional. Rezultatele obinute prin insulinoterapie inten-
siv au fost o medie a glicemiilor zilnice de 155 mg/dl i o medie a A1c de
7,2%, fa de cea de 9% a grupului tratat convenional. n grupul tratat inten-
siv, rata de apariie i de progresie a retinopatiei, nefropatiei i neuropatiei dia-
betice a fost cu 60% mai redus dect n grupul tratat convenional. Efectul
advers cel mai semnificativ al insulionoterapiei intensive a fost o frecven de
3 ori mai mare a hipoglicemiilor severe, comparativ cu grupul tratat con-
venional. O constatare important a unui studiu efectuat la 5 ani dup
ncheierea DCCT este c prevalena retinopatiei diabetice la pacienii care au
fcut insulinoterapie intensiv a fost mai mic, chiar dac o parte dintre ei au
revenit la regimuri convenionale de tratament ntre timp. Studiul DCCT a
cuprins i adolesceni, la care tratamentul intensiv a dus la scderea A1c de la
9,76% la 8,06%.
n analiza eficacitii clinice a tratamentului intensiv cu insulin, fcut pe
baza studiului DCCT, trebuie s se ia n considerare faptul c pentru realizarea
obiectivelor terapeutice ale acestui grup a fost nevoie de o colaborare strns
ntre pacieni i echipe complexe de medici, educatori, dieteticieni i psihologi.
n tabelul 17.1 este redat o sintez a beneficiilor i riscurilor constatate n
DCCT.
226
Tabelul 17.1. Beneficii i riscuri constatate n DCCT (1,3)
IC = intervalul de confiden 95%; RR = risc relativ
n studiul UKPDS (2), s-a constatat c strategia intensiv de tratament cu

insulin (ca i cu sulfonilureice sau metformin) a dus la reducerea A1c de la
9,1% la nrolarea n studiu la 7%, media pe durata studiului. n grupul tratat
convenional, n care ajustrile terapeutice s-au fcut numai dac glicemiile au
depit 270 mg/dl, media hemoglobinelor glicate a fost 7,9%. Incidena com-
plicaiilor microvasculare a fost cu 25% mai mic n grupul tratat intensiv.
Una din concluziile importante ale studiului UKPDS a fost i aceea c trata-
mentul cu insulin la pacienii cu diabet zaharat tip 2 nu a dus la o cretere a
morbiditii sau a mortalitii prin cauze cardiovasculare, care s poat fi
atribuit administrrii de insulin exogen, aa cum sugeraser unele studii
observaionale anterioare.
Eficacitatea tratamentului cu insulin n faza acut a infarctului miocardic
la pacienii cu diabet zaharat tip 2 a fost demonstrat n studiul DIGAMI
(Diabetes Mellitus Insulin-Infusion in Acute Myocardial Infarction) (5).
Tratamentul cu insulin a constat n administrarea n faza acut a infarctului a
unei perfuzii continue cu glucoz i insulin, urmrindu-se meninerea glicemi-
ilor n limite apropiate de normal, iar ulterior sub forma regimului cu injecii mul-
tiple timp de cel puin 3 luni. La grupul de control s-a continuat medicaia
227
hipoglicemiant oral anterioar. La 3 luni, media A1c a fost de 7,1% n grupul
tratat cu insulin i de 7,57% la grupul de control; iar la 1 an, valorile au fost
de 7,3%, respectiv de 7,6%. Mortalitatea la 1 an n grupul tratat cu insulin a
fost cu 29% mai mic fa de grupul de control (18,6% fa de 26,1%), iar la 3
ani a fost de 33% n grupul tratat cu insulin n faza acut a infarctului mio-
cardic i de 44% n grupul de control.
Eficacitatea clinic a administrrii insulinei la pacienii aflai n stri critice
(postoperator, ventilai mecanic) a fost demonstrat ntr-un studiu recent (6).
Insulina a fost administrat acelor pacieni care au avut glicemii bazale mai
mari de 110 mg/dl, chiar dac nu aveau un diagnostic anterior de diabet
zaharat. Obiectivul terapeutic a fost meninerea glicemiei ntre 80 i 110 mg/dl.
La grupul de control, s-a administrat insulin numai dac glicemia a depit
215 mg/dl, iar obiectivul terapeutic a fost meninerea acesteia ntre 180 i 200
mg/dl. Mortalitatea pacienilor tratai intensiv cu insulin pe durata strii critice,
adic a internrii n unitatea coronarian intensiv, a fost de 4,6%, iar a celor
tratai convenional, de 8%. Pe durata ntregii spitalizri, mortalitatea
pacienilor tratai intensiv a fost cu 34% mai mic dect cea a pacienilor tratai
convenional.
Eficacitatea clinic a administrrii insulinei la pacientele cu diabet ges-
taional, la care obiectivele glicemice nu au fost realizate prin terapie nutriion-
al, evaluat prin reducerea mortalitii fetale intrauterine, a accidentelor
obstetricale, a reducerii incidenei macrosomiei fetale i a mortalitii perina-
tale, a fost convingtor demonstrat (7).
Bibliografie

977-986, 1993
2. UK Prospective Diabetic Study Group - Intensive blood-glucose control
complications in patients wit type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 352: 837-
853, 1998
3. McCall AL - Insulin therapy and hypoglicimia. In Leahy JL, Cefalu TW
eds, Marcel Dekker Inc, New-York: 193-222, 2002
4. Prunell JQ, Hokanson JE, Marcovina SM et al - Effect of excessive weight
gain with intensive therapy of type 1 diabetes on lipid levels and blood pre-
ssure: results from the DCCT. JAMA, 280: 140-146, 1998.
5. Malmberg K for the DIGAMI Study Group - Prospective randomised study
228
of intensive insulin treatment on long-term survival after accute myocardial
infarction in patients with diabetes mellitus. BMJ, 314:1512-1515, 1997
6. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F et al - Intensive insulin thera-
py in critically ill patients. N Eng J Med, 345: 1359-1367, 2001
7. Kitzmiller JL - Sweet success witjh diabetes: the development of insulin
therapy and glicemic control for pregnancy. Diabetes Care, 16, suppl 3: 107-
121, 1993
229
18. PROBLEME SOCIO-ECONOMICE N
TRATAMENTUL CU INSULIN
Mai muli factori pot fi invocai n a explica creterea considerabil n ultimii

ani a numrului studiilor privind costurile ngrijirii diabetului zaharat (1):
Creterea general a costurilor asistenei medicale. Creterile de costuri
n acest sector au fost mai rapide dect n oricare altul (2)
Limitarea resurselor financiare alocate acestui sector n cadrul politicilor
bugetare naionale
Creterea general a speranei de via
Creterea epidemic a prevalenei diabetului zaharat i a complicaiilor lui
Dezvoltarea unor metode noi de screening i tratament i necesitatea ca
eficiena i eficacitatea lor s fie evaluat
Diversificarea problemelor de accesibilitate a pacienilor cu diabet la
serviciile de ngrijire
Necesitatea evalurii costurilor ngrijirii cu scopul lurii deciziilor privind
politica de alocare a resurselor
Analiza economic a resurselor cheltuite i a celor necesare se poate face

n mai multe moduri:
Descriptiv, adic analiza detaliat a resurselor cheltuite sau a con-
secinelor diabetului zaharat evaluate n termeni economici ca " pierderi"
Evaluativ, prin calcularea raportului cost-eficien al tratamentului i al
procedurilor de screening i diagnostic
Explicativ, prin analizarea modului adecvat sau nu de alocare a
resurselor pentru ngrijirea diabetului zaharat
Dei unii pot avea dubii asupra necesitii morale ca medicii i ceilali pro-
fesioniti din asistena medical s utilizeze raionamentele de cost-eficien
n activitatea lor, acestea pot fi atenuate dac se ine cont de faptul c, pentru
binele pacientului urmtor, asistena acordat pacientului actual trebuie s
fie eficient i din punct de vedere al costurilor (3). Din pcate, abordrile ide-
aliste ("hippocratice") ale acestei probleme se izbesc de o realitate axiomatic
i anume c orict de mari ar fi resursele financiare (individuale sau la nivel de
grup), cheltuieli mai mari ntr-un anumit scop nseamn reducerea cheltuielilor
pentru alt scop.
Modul n care se aloc fondurile ntr-un sistem de asigurri pentru sntate
bazat pe solidaritate social (cum este cel adoptat n ara noastr), este o
problem de politic, care nseamn puncte de vedere diferite, al beneficiaru-
230
lui (pacientul), al pltitorului (casele de asigurri), al ordonatorilor de credite
(Ministerul Sntii i Familiei, Direciile de Sntate Public, spitalele) i nu
n ultimul rnd, al celor care aplic aceast politic i anume cadrele medicale,
puncte de vedere care ar trebui s fie armonizate tocmai cu metodele politicii.
Costurile ngrijirii pacienilor cu diabet zaharat sunt de trei tipuri:
Costuri directe. Acestea sunt cel mai uor de evaluat pentru c se refer
la aspecte concrete cum sunt: costul medicamentelor (al farmacoterapiei), al
serviciilor medicale prin internare i ambulatorii i al examinrilor paraclinice.
Costurile directe au i o component "nemedical", mai puin evaluat pn
acum, care cuprinde, printre altele, costurile ngrijirii acas a copiilor cu diabet
zaharat, costul transportului pacienilor la unitile medicale pentru consulturi
sau evalurile periodice.
Costurile indirecte ("costuri de productivitate") sunt cele produse de
absenteismul profesional, pensionarea precoce, ngrijirea persoanelor cu han-
dicap, mortalitatea precoce. n evaluarea acestor costuri se folosete fie meto-
da "capitalului uman", care exprim n termeni economici capacitatea unui indi-
vid de a realiza venituri ntr-o anume perioada de timp, fie metoda estimarii
"dorinei de a plti" (willingness-to-pay) a unui individ pentru a reduce un
potenial risc (3).
Costurile psiho-sociale ("intangibile"), sunt cel mai dificil de evaluat, ele
reprezentnd estimarea consecinelor scderii calitii vieii pacienilor (prin
anxietate, incertitudine, stress, timp alocat autongrijirii).
Numeroase studii publicate n ultimii ani au oferit date privind costurile ngri-
jirii diabetului zaharat. n interpretarea acestor date este necesar s se in
cont de caracteristici naionale importante ca produsul intern brut, populaia,
prevalena diabetului zaharat, politica de alocare a resurselor bugetare. n
tabelul 18.1 sunt redate costuri directe ale ngrijirii pacienilor cu diabet zaharat
n cteva ri europene i SUA:
Tabelul 18.1. Costuri directe ale ngrijirii pacienilor cu

diabet zaharat (1,4)
231
n SUA, costurile serviciilor medicale ambulatorii pentru pacienii cu diabet
zaharat au crescut de la 400 mil. USD n 1973 la 11 mld. n 1992, iar cele prin
internare, de la 800 mil. la 65 mld. n aceeai perioad (2). n schimb, proporia
din costurile directe care revenea farmacoterapiei a sczut de la 14% n 1973
la 3% n 1992.
n studiul CODE-2 (Cost of Diabetes in Europe - type 2 diabetes study -
1998), n care au fost inclui 7000 de pacieni din 8 ri europene (Belgia,
Frana, Germania, Italia, Olanda, Spania, Suedia i Anglia), s-a constatat c:
costurile directe pentru ngrijirea celor 10 milioane de pacieni cu diabet
zaharat tip 2 din aceste ri se cifreaz la aprox. 29 mld. Euro, din care 55%
revin costurilor pentru spitalizare, 18% pentru asistena ambulatorie, 7% pen-
tru medicaia specific hipoglicemiant i 21% pentru alte medicamente (4).
n tabelul 18.2. sunt redate costurile tratamentului cu insulin i preparate
orale n cteva ri mediteraneene. Evalurile s-au fcut n 1989-1990.
Tabelul 18.2. Costul tratamentului cu insulin, cu preparate orale i al

autocontrolului n cteva ri mediteraneene, USD/pacient/lun (5)
Eficiena strategiilor intensive n prevenirea complicaiilor tardive ale

diabetului zaharat a fost confirmat n studiul DCCT pentru diabetul
zaharat tip 1 (8) si n studiile UKPDS (9) i Kumamoto (6), pentru diabetul
zaharat tip 2.
n studiul DCCT, costul terapiei intensive cu insulin, cu injecii multiple
a fost de 2,4 ori mai mare dect costul terapiei convenionale (4000
USD/pacient/an fa de 1700 USD/pacient/an). Cea mai mare parte din
diferena de costuri s-a produs prin numrul mai mare de controale ambu-
latorii n grupul tratat intensiv (controale lunare), fa de grupul tratat con-
venional (controale la 4 luni), i prin costurile mai mari ale autocontrolului
la primul grup. Dei studiul DCCT nu a avut acest obiectiv, costurile de mai
sus pot fi comparate cu cele produse de complicaiile tardive. n SUA, cos-
tul asistenei unui pacient cu cecitate este de 19 000 USD/an, al unui pacient
232
cu insuficien renal de 46 000 USD/an, iar un episod de amputaie de mem-
bre inferioare cost 31 000 USD. Costul terapiei intensive pe durata estimat
a vieii a fost evaluat la 100 000 USD, fa de 66 000 USD pentru terapia con-
venional. Aceste estimari au dus la un cost de 29000 USD pentru fiecare an
de via ctigat prin terapie intensiv. Fcndu-se o evaluare a costurilor a
peste 500 de intervenii salvatoare de via n SUA, n 1955, s-a constatat o
medie de 19 000 USD pentru fiecare an de via ctigat. Doar 15% dintre
interveniile evaluate s-au dovedit a fi eficiente din punctul de vedere al cos-
turilor, adic s-au situat sub plafonul de 19 000 USD pentru fiecare an de via
ctigat, ajustat dup calitate (QLAY).
n ceea ce privete studiul UKPDS, evaluarea cost/eficien s-a fcut i pen-
tru strategia intensiv n tratamentul hipertensiunii arteriale (7). La grupul tratat
intensiv s-a constatat o reducere cu 32% a mortalitii prin cauze datorate dia-
betului, o reducere cu 44% a incidenei accidentelor vasculare cerebrale i cu
56% a riscului pentru insuficiena cardiac fa de grupul tratat convenional.
Costul total per pacient n grupul tratat intensiv a fost de 8875 i de 9085
pentru grupul tratat convenional. n ceea ce privete costul suplimentar al
medicamentelor hipotensoare n grupul tratat intensiv pe durata celor 8,4 ani
de studiu, acesta a fost de 613 . Costurile cele mai mari au revenit spita-
lizrilor, i acestea au fost de 3603 / pacient n grupul tratat convenional i
de 2930 / pacient n grupul tratat intensiv. Deci, tratamentul intensiv a dus la
reducerea costurilor de spitalizare pentru complicaii cu 674 / pacient.
Mai jos sunt redate cteva date privind costurile tratamentului cu insulin i
antihiperglicemiante orale n ultimii ani n ara noastr i o estimare, pe timp
scurt, a consumului de insulin (prin amabilitatea reprezentanei Novo-Nordisk
pentru Romnia).
Figura 18.1. Costul tratamentului cu insulin i antihiperglicemiante

orale n ara noastr. (sursa ExGMPh&Novo-Nordisk Romnia)
(mii USD).
233
Figura 18.2. Evoluia costului tratamenului cu insulin i
antihiperglicemiante orale (suma total)
(sursa ExGMPh&Novo-Nordisk Romnia) (mii USD).
Figura 18.3. Prognoza pe termen scurt a evoluiei consumului de

insulin n ara noastr (mega U)
(sursa ExGMPh&Novo-Nordisk Romnia).
234
ntr-un studiu recent (10), folosindu-se tehnica modelrii computerizate, s-a
estimat c tratamentul intensiv al DZ tip 2, nsemnnd meninerea A1c la
7,2%, poate duce la scderea cecitii cu 67%, a insuficienei renale terminale
cu 87% i a amputaiilor cu 67%, crescnd sperana de via cu 1,39 ani la un
cost per an de via ctigat ajustat dup calitate de 16 000 USD.
n ceea ce privete problema delicat a drepturilor pacienilor cu diabet,
pentru a evita speculaii ntr-un domeniu n care n ara noastr sunt, din
pcate, prea puine reglementri, am s citez n continuare coninutul
Declaraiei de la St Vincent din 1989 (11), un document oficial al OMS i al
IDF-Europa care a fost adoptat (i att....) i de Guvernul rii noastre dup
1990:
Recomandri generale
4.1 n toate rile, statutul legal al populaiei diabetice trebuie analizat.
Atunci cnd se adopt legi noi care pot afecta persoanele cu diabet, trebuie
organizate ntlniri ntre legislativ i reprezentani ai organizaiilor pacienilor cu
diabet, n care acetia din urm s-i poat susine punctele de vedere.
Legislatorii ar trebui informai n ceea ce privete legislaia altor ri n acest
domeniu.
4.2 La ora actual nu mai poate fi justificat lipsa disponibilitii de insulin,
seringi i a echipamentului de monitorizare a glucozei. Toate guvernele trebuie
s i asume responsabilitatea de a asigura accesul la cele de mai sus i la
toate serviciile medicale necesare, din moment ce lipsa acestora poate nsem-
na moartea pentru unii pacieni cu diabet.
4.3. Problema major care rmne de rezolvat este ca oficialii din sntate
i politicienii s fie mai bine informai asupra faptului c pacienii cu diabet sunt
la fel de capabili ca i cei fr diabet zaharat s joace un rol activ i pozitiv n
societate. Organizaiile pacienilor cu diabet trebuie s promoveze acest mesaj
la nivel local, naional i internaional. Numrul mare al pacienilor cu diabet
zaharat i al familiilor lor trebuie s fie un susintor major care s asigure
salvgardarea intereselor lor.
Permisul de conducere auto

4.4. Prejudecile nu trebuie s constituie o barier pentru pacienii a cror
boal este bine controlat i care au o vedere satisfctoare pentru accesul la
conducerea unor tipuri de autovehicule. Trebuie luate msuri pentru
eliminarea oricror restricii nerezonabile (n ara noastr, prin Ordinul MSF
87/3.02.2003, publicat n Monitorul Oficial 149/7.03.2003 "diabetul zaharat
insulinodependent" este n categoria B de interdicie a conducerii autove-
hiculelor cu atestat profesional).
235
Dreptul la munc
4.5. Aproape toi pacienii cu diabet sunt capabili de munc, la fel ca i cei
fr diabet. Excepiile de la aceast regul sunt foarte puine. Trebuie luate
msuri pentru a elimina ignorana i prejudecile n acest domeniu."
Bibliografie
1.Williams R for the IDF Task Force on Diabetes Health Economics - Diabetes
Health Economics. Facts, Figures and Forecasts, IDF 1999.
2.Songer JT - The economics of diabetes care: USA, in International Textbook
of Diabetes Mellitus, Alberti KGMM, Zimmet P, DeFronzo RA, Keen Heds, John
Wiley and Sons Ltd., Chichester: 1761-1772, 1997.
3.Williams R - Introduction to the economics of diabetes care, in The Economics
of Diabetes Care, Williams R, Tuomilehto J, Bjorg S eds, Blackwell Science: 1-6,
2000.
4.Bjorg S - The cost of diabetes and diabetes care: international studies, in The
Economics of Diabetes Care, Williams R, Tuomilehto J, Bjorg S eds, Blackwell
Science: 17-24, 2000.
5.Arab M - The economics of diabetes care: the Middle East, in International
Textbook of Diabetes Mellitus, Alberti KGMM, Zimmet P, DeFronzo RA, Keen H
eds, John Wiley and Sons Ltd., Chichester: 1793-1797, 1997.
6.Shichiri M, Kishikawa H, Ohkubo Y, Wake N - Long-term results of Kumamoto
Study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients. Diabetes Care, 23,
suppl 2:B21-B29.
7.UK Prospective Diabetes Study Group - Cost effectiveness analysis of
improved blood pressure control in hypertensive patients with type 2 diabetes:
UKPDS 40, BMJ, 317: 720-726.
8.Diabetes Control and Complication Trial Research Group - The effect of inten-
sive treatment of diabetes on the development and progression of long-term com-
plications in insulin dependent diabetes mellitus. N Eng J Med, 329: 977-986, 1993
9.UK Prospective Diabetic Study Group - Intensive blood-glucose control with
sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of compli-
cations in patients wit type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 352: 837-853, 1998
10.Eastman RC, Jovit JC, Herman WC et al - Model of complications in
NIDDM: analysis of the health benefits and cost-effectiveness of treating NIDDM
with the goal of normoglycemia, Diabetes Care, 20: 735-744, 1997
11.Krans HMJ, PortaM, Keen H (eds) - Diabetes care and research in Europe:
the St Vincent Declaration action programme. Implementation document.
Giornale Italiano di Diabetologia, 12, suppl 2 :17, 1992.
236
R
Gluco-Watch CYGNUS
245
246
ANEXA 11. EVIDENE CLINICE N TRATAMENTUL
CU INSULIN (reprodus dup 1. cu permisiune)
Tabel 1. Studii randomizate controlate ce compar insulinele umane standard

cu analogii de insulin disponibili n prezent n diabetul zaharat de tip 1
247
248
249
Tabel 2. Studii randomizate controlate ce compar dieferite scheme de
insulinoterapie n diabetul zaharat de tip 2
250
251
Tabel 3. Studii randomizate controlate asupra terapiei combinate cu
antidiabetice orale i insuline de origine uman sau animal
252
253
254
255
Bibliografie:
1.DeWitt DE, Hirsch IB: Insulinoterapia ambulatorie n diabetul zaharat tip 1 i

2. JAMA-RO, septembrie 2003, vol. I, nr.1: 57-75.
2.Abraira C, Henderson WG, Colwell JA, et al. Response to intensive therapy
steps and to glipizide dose in combination with insulin in type 2 diabetes.
Diabetes Care, 1998; 21:574-579.
3.Intensive blood glucose control with sulfonylureas or insulin compared with
conventional treatment and risk of complicationsin patients with type 2 dia-
betes (UKPDS 33). Lancet, 1998; 352:837-853.
4.Landstedt-Hallin L, Adamson U, Amer P, Bolinder J, Lins PE. Comparison of
bedtime NPH or preprandial regular insulin combined with glibenclamidein
secondary sulfonylurea failure. Diabetes Care, 1995; 18:1183-1186.
5.Wolffenbuttel BH, Weber RF, van Koetsveld PM, Weeks L, Verschoor L. A
randomized crossover study of sulfonylurea and insulin treatment in patients
with type 2 diabetes poorly controlled on dietary therapy. Diabet Med. 1989;
6:520-525.
6.Yki-Jarvinen H, Kaupalla M, Kujansuu E, et al. Comparison of insulin regi-
mens in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med.
1992;327:1426-1433.
7.Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM Jr, Park GD, Donley DWW, Edwards
MB. Basal insulin therapy in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2001; 224:631-
636.
8.Jennings AM, Lewis KS, Murdoch S, Talbot JF, Bradley C, Ward JD.
256
Randomized trial comparing continuous subcutaneous insulin infusion and
conventional insulin therapy in type II diabetic patients poorly controlled with
sulfonylureas. Diabetes Care 1991; 14:738-744.
9.Yki-Jarvinen HA, Dressler, Ziemen M. Less nocturnal hypoglycemia and post
dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime
NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes. Diabetes
Care. 2000; 23:1130-1136.
10.Ratner RE, Hirsch IB, Neifing JL, Garg SK, Mecca TE, Wilson CA. Less
hypoglycemia with insulin glargine in intensive insulin therapy for type 1 dia-
betes. Diabetes care. 2000; 23: 639-643.
11.Raskin P, Holcombe JH, Tamborlane WV, et al. A comparison of insulin
lispro and buffered regular human insulin administered via continuous subcu-
taneous insulin infusion pump. J Diabetes Complications. 2001; 15: 295-300.
12.Pfutzner A, Kustner E, Forst T, et al. Intensive insulin therapy with insulin
lispro in patients with type 1 diabetes reduces the frequency of hypoglycemic
episodes. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1996; 104:25-30.
13.Ferguson SC, Strachan MW, James JM, Frier BM. Severe hypoglycemia in
patients with type 1 diabetes and impaired awareness of hypoglycemia.
Diabetes Metab Res Rev. 2001; 17: 285-291.
14.Home PD, Lindholm A, Riis A. Insulin aspart vs human insulin in the man-
agement of long term blood glucose control in type 1 diabetes mellitus. Diabet
medr. 2000; 17: 762-770.
15.Daniels AR, Bruce R, McGregor L. lispro insulin as premeal therapy in type
1 diabetes. N Z Med J. 1997; 110: 435-438.
16.Zinman B, et al. Insulin lispro in CSII: results of a double-blind crossover
study. Diabetes. 1997; 46: 440-443.
17.Vignati L, Andreson JH Jr, Iversen PW. Efficacy of insulin lispro in combi-
nation with NPH human insulin twice per day in patients with insulin-depend-
ent or non-insulin-dependent diabetes mellitus. Clin Ther. 1997; 19:1408-1421.
18.Del Sindaco P, Ciofetta M, Lalli C, et al. Use of the short-acting insulin anan-
logue lispro in intensive treatment of type 1 diabetes mellitus. Diabet Med.
1998; 15: 592-600.
19.Home PD, Lindholm A, Hylleberg B, Round P. Improved glycemic control
with insulin aspart. Diabetes Care. 1998; 21: 1904-1909.
20.Melki V, Ranard E, Lassmann-Vague V, et al. Improvement of HbA1c and
blood glucose stability in IDDm patients treated with lispro insulin analog in
external pumps. Diabetes care. 1998; 21: 997-982.
21.Colombel A, Murat J, Krompf M, Kuchly-Anton B, Charbonnel B.
Improvement of blood glucose control in type 1 diabetic patients treated with
lispro and multiple NPH injections. Diabet Med. 1999; 16:319-324.
22.Renner R, Pfutzner A, Trautmann M, Harzar O, Sauter K, Landgraf R. Use
257
of insulin lispro in continuous subcutaneous insulin infusion treatment.
Diabetes Care. 199; 22: 784-788.
23.Gale EA. A randomized, controlled trial comparing insulin lispro with human
soluble insulin in patients with type 1 diabetes on intensified insulin therapy.
Diabet Med. 2000; 17: 209-214.
24.Annuzzi G, Del Prato S, Arcari R, et al. Preprandial combination of lispro
and NPH insulin improves overall blood glucose control in type 1 diabetic
patients. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2001; 11:168-175.
25.Murphy NP, Keane SM, Ong KK, Ford ME, edge JA, Dunger BD. A ran-
domized cross-over trial comparing insulin glargine plus lispro with NPH insulin
plus soluble insulin in adolescents with type 1 diabetes. Diabetes. 2002; 51
(suppl 2): A54.
26.Lalli C, Ciofetta M, Del Sindaco P, et al. Long-term intensive treatment of
type 1 diabetes with the short-acting insuln analog lispro in variable combina-
tion with NPH insulin at mealtime.
27.Raskin P, Klaff L, Bergensyal R, Halle JP, Donley D, Mecca t. A 16-week
comparison of the novel insulin analog insulin glargin (HOE 901) and NPH
human insulin used with insulin lispro in patients with type 1 diabetes.
Diabetes Care. 2000; 23: 1666-1671.
28.Rosenstock J, Park G, Zimmerman J. Basal insulin glargine (HOE 901)
verusus NPH insulin in patients with type 1 diabetes on multiple daily insulin
regimen. Diabetes Care. 2000; 23:1137-1142.
29.Pieber TR, Eugene-Jolchine I, Deriobert E. Efficacy and safety of HOE
901versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2000;
23:157-162.
30.Witthaus E, Stewart J, Bradley C. Treatment satisfaction and psychological
well-being with insulin glargine compared with NPH in patients with type 1 dia-
betes. Diabet Med. 2001; 18: 619-625.
31.Roach P, Strack T, Arora V, Zhao Z. Improved glycaemic control with the
use of self-prepared mixtures of insulin lispro and insulin protemine suspen-
sion in patients with types 1 and 2 diabetes. Int J Clin Pract. 2001; 55:177-182.
32.Tamas G, Marre M, Astorga R, et al. Glycaemic control in type 1 diabetic
patients using optimized insulin aspart or human insulin in a randomized multi-
national study. Diabetes res Clin Pract. 2001; 54:105-114.
33.Tsui E, Barnie A, Ross S, Parks R, Zinman B. Intensive insulin therpy with
insulin lispro. Diabetes care. 2001; 24:1722-1727.
34.Bode BW, Strange P. Efficacy, safety and pump compatibility of insulin
aspart used in continuous subcutaneous therapy in patients with type 1 dia-
betes. Diabetes Care. 2001; 24: 69-72.
35.Rossetti P, Pampanelli S, Costa E, Torlone E, Brunetti P, Bolli G. A three-
month comparison between multiple daily NPH and once daily glargine insulin
258
administration in intensive replacement of basal insulin in type 1 diabetes mel-
litus. Diabetes. 2002; 51(suppl 2): A 54.
36.Boehm BO, et al. Premixed insulin aspart 30 vs premixed human insulin
30/70 twice daily. Diabet Med. 2002; 19:393-399.
37.Siegler DE, Olsson Gm, Skyler JS. Morning versus bedtime isophane
insulin in type 2 (non-insulin dependent) diabetes mellitus. Diabet med. 1992;
9:826-833.
38.Groop LC, Widen E, Ekstrand A, et al. Morning or bedtime NPH insulin
combined with with sulfonylurea in tratment of NIDDM. Diabetes Care. 1992;
15: 831-834.
39.Taylor R, Davies R, Fox C, Sampson M, Weaver JU, Wood L. Appropriate
insulin regimens for type 2 diabetes. Diabetes Care. 2000; 23:1612-1618.
40.Tindall H, Bodansky HJ, Strickland HJ, Wales JK. A strategy foe selection
of elderly type 2 diabetic patients for insulin therapy, and a comparison of two
insulin preparation. Diabet Med. 1988; 5:533-536.
41.Paterson KR, Wilson M, Kesson CM, et al. Comparison of basal and pran-
dial insulin therapy in patients with secondary failure of sulfonylurea therapy.
Diabet Med. 1991; 8:40-43.
42.Soneru IL, Agrawal L, Murphy JC, Lawrence AM, Abraira C. Comparison of
morning or bedtime insulin with and without glyburide in secondary sulfony-
lurea failure. Diabetes Care. 1993; 16:896-901.
43.Taylor R, Foster B, Kyne-Grzebalski D, Vanderpump M. Insulin regimens for
the non-insulin dependent. Diabet Med. 1994; 11:551-557.
44.Saudek CD, Duckwonk WC, Giobbie-Hurder A, et al. Implantable insulin
pump vs multiple-dose insulin for non-insulin dependent diabetes mellitus : a
randomized clinical trial. JAMA. 1996 ; 276: 1322-1327.
45.Bastyr EJ 3rd, Stuart CA, Brodows RG, et al. Therapy focused on lowering
postprandial glucose, non-fasting glucose, may be superior for lowering
HbA1c: IOEZ Study Group. Diabetes Care. 2000; 23: 1236-1241.
46.Bastyr EJ 3rd, Huang Y, Brunelle Rl, Vignati L. Cox DJ, Kotsamos JG.
Factors associated with nocturnal hypoglycaemia among patients with type 2
diabetes new to insulin therapy. Diabetes Obes Metab. 2000; 2:39-46.
47.Fritsche A, Schweitzer MA, Haring H. Improved glycemic control and
reduced nocturnal hypoglycemia in patients with type 2 diabetes with morning
administration of insulin glargine compared with NPH insulin. Diabetes, 2002:
51 (suppl 2): A54.
48.Turner RC, Cull CA< Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet, sul-
fonylurea, metformin or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA.
1999; 281:1005-2012.
49.Chow CC, Tsang LW, Sorensen JP, Cochram CS. Comparison of insulin
with or without continuation of oral hypoglycemic agents in the treatment of
259
secondary failure in NIDDm patients. Diabetes Care. 1995; 18:307-314.
50.Gropp L, Harno K, Tolppanen EM. The combination of insulin and sulfony-
lurea in the treatment of secondary drug failure in patients with type II diabetes.
Acta Endocrinol (Copenh). 1984; 106:97-101.
51.Groop L, Hano K, Nikkia EA, Pelkonan R, Tolpannen EM. Transient effect
of the combination of insulin and sulfonylurea (glybenclamide) on glycemia
control in non-insulin dependent diabetics poorly controlled with insulin alone.
Acta med Scand. 1985; 217:33-39.
52.Samanta A, Burden AC, Kinghorn HA. A comparative study of sulfonylurea
and insulin therapy in non insulin dependent diabetics who had failed on diet
therapy alone. Diabetes res. 1987; 4:183-185.
53.Schade DS, Mitchell WJ, Griego G. Addition of sulfonyurea to insulin treat-
ment in poorly controlled type II diabetes. JAMA. 1987; 257: 2441-2445.
54.Kitabchi AE, Sorla AG, Radparvar A, Lawson-Grant V. Combined therapy
of insulin and tolazamide decreases insulin requirement and serum tryglyc-
erides in obese patients with noninsulin dependent diabetes mellitus. Am J
Med Sci. 1987; 294:10-14.
55.Holman RR, Steemson J, Turner RC. Sulphonylurea failure in type 2 dia-
betes. Diabet Med. 1987; 4: 457-462.
56.Stenman S, Groop PH, Saloranta C, Totterman KJ, Fyhrqvist F, Groop L.
Effects of the combination of glybenclamide in type 2 (non-insulin-dependent)
diabetic patients with secondary failure to oral hypoglycaemic agents.
Diabetologia. 1988; 31:206-213.
57.Lewitt MS, Yu VK, Rennie GC et al. Effects of combined insulin-sulfonylurea
therapy in type II patients. Diabetes Care. 1989; 12: 379-383.
58.Riddle MC, Hart JS, Bouma DJ, Philipson BE, Youker G. Efficacy of bed-
time NPH insulin with day-time sulfonylurea for subpopulation of type II dia-
betic subjects. Diabetes Care. 1989; 12:623-629.
59.Vigneri R, Trischitta V, Italia S, Mazzanno S, Rebuazzo MA, Squatritto S.
Treatment of NIDDM patients with secondary failure to glyburide. Diabet
Metab. 1991; 17 (1 pt 2): 232-234.
60.Trischitta V, Italia S, Mazzarino S, et al. Comparison of combined therapies
in treatment of secondary failure to glyburide. Diabetes Care. 1992; 15: 539-
542.
61.Ravnik-Oblak M, Mrevlje F. Insulin versus a combination of insulin and sul-
fonylurea in the treatment of NIDDm patients with secondary oral failure.
Diabetes Res Clin Pract. 1995; 30: 27-35.
62.Feinglos MN, Thacker CR, Lobaugh B, et al. Combination insulin and sul-
fonylurea therapy in insulin-requiring type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res
Clin Pract. 1998; 39: 193-199.
63.Robinson AC, Burke J, Robinson S, Johnston DG, Elkeles RS. The effects
260
of metformin on glycemic control and serum lipids in insulin treated NIDDM
patients with suboptimal metabolic control. Diabetes Care, 1998; 21: 701-705.
64.Lopez-Alvarenga JC, Aguilar-Salinas CA, Velasco-Perez ML, et al.
Acarbose vs bedtime NPH insulin in the treatment of secondary failures to sul-
fonylurea-metformin therapy in type 2 diabetes mellitus. Diab Obes Metab.
199; 1:29-35.
65.Fritsce A, Schmulling RM, Haring HU, Stumvoll M. Intensive insulin thera-
py combined with metformin in obese type 2 diabetic patients. Acta Diabetol.
2000; 37:13-18.
66.Ponssen HH, Elte JW, Wheat P, Schouten JP, Bets D. Combined metformin
and insulin therapy for patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Ther. 2000;
22: 709-718.
67.Osei K, O'Dorisio TM, Falko JM. Concomitant insulin and sulfonylurea ther-
apy in patients with type 2 diabetes. Am J Med. 19884; 77: 1002-1009.
68.Falko JM, Osei K. Combination insulin/glyburide therapy in type II diabetes
mellitus. Am J Med. 1985; 79:92-101.
69.Quatraro A, Consoli G, Cariello A, Giugliano D. Combined insulin and sul-
fonylurea therapy in non-insulin-dependent diabetics with secondary failure to
oral drugs: a one year follow-up. Diabet Metab. 1986; 12:315-318.
70.Mauerhoff T, Ketelslegers JM, Lambert AE. Effect of glibenclamide in
insulin-treated diabetic patients with a residual insulin secretion. Diabet Metab.
1986, 12: 34-38.
71.Gutniak M, Karlander SG, Efendic S. Glyburide decreases insulin require-
ment, increases beta-cell response to mixed meal, and does not affect insulin
sensitivity. Diabetes Care. 1987; 10: 545-554.
72.Reich A, Abraira C, Lawrence AM. Combined glyburide and insulin therapy
in type II diabetes. Diabetes Res. 1987; 6:99-104.
73.Bachmann W, Lotz N, Mehnert H, Rosak C. Schoffling K. [Effectiveness of
combined treatment with glibenclamide and insulin in secondary sulfonylurea
failure: a controlled multicemter double-blind clinical trial]. Dtsch Med
Wochenschr. 1988; 113: 631-636.
74.Casner PR. Insulin-glyburide combination therapy for non-insulin-depend-
ent diabetes mellitus. Clin Pharmacol Ther. 1988; 44:594-603.
75.Lawrence AM, Abraira C. New modalities in diabetes treatment. Am J Med.
1988; 85:153-158.
76.Lins PE, Lundblads S, Perrson-Trotzig E, Adamson U. Glibenclamide
improvs the response to insulin treatment in non-insulin-dependent diabetics
with second failure to sulfonylurea therapy. Acta Med Scand. 1988; 223:171-
179.
77.Klein W. Sulfonylurea-metformin-combination versus sulfonylurea-insulin-
combination in secondary failures of sulfonylurea monotherpay. Diabet Metab.
261
1991.; 17 (1 pt 2): 235-240.
78.Groop L, Widen E. Treatment strategies foe secondary sulfonylurea failure.
Diabet Metab. 1991; 17 (1 pt 2): 218-223.
79.Riddle M, hart J, Bingham P, Garrison C, McDaniel P. Combined therapy for
obese type 2 diabetes. Am J Med Sci. 1992; 303:151-156.
80.Chiasson JL, Josse RG, Hunt JA, et al. The efficacy of acarbose in the
treatment of patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Ann Intern
Med. 1994; 121:928-935.
81.Shank ML, Del Prato S DeFronzo RA. Bedtime insulin/daytime glipizide.
Diabetes. 1995; 44:165-177.
82.Clauson P, Karlander S, Steen L, Effendic S. Daytime glibenclamide and
bedtime NPH insulin compared to intensive insulin treatment in secondary sul-
fonylurea failure.Diabet med. 1996; 13: 471-477.
83.Wolfenbuttel BH, Sels JP, Rondas-Colbeas GJ, Menheere PP,
Nieuwanhuijzen Krusamna AC. Comparison of different insulin regimens in
elderly patients with NIDDM. Diabetes care. 1996; 19:1326-1332.
84.Colwell JA. The feasibility of intenive insulin management in non-insulin-
dependent diabetes mellitus. Ann Intern Med. 1996; 124 (1 pt 2):131-135.
85.Niazi R, Muzaffar Z. Comparison of bedtime NPH insulin or metformin com-
bined with glibenclamide in secondary sulfonylurea failure in obese type II
(NIDDM) patients. J Pak Med Assoc. 1998; 48: 336-338.
86.Kelley DE, Bidot P, Freidman Z,et al. Efficacy and safety of acarbose in
insulin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 1998; 21: 2056-
2061.
87.Riddle MC, Schneider J. Beginning insulin treatment of obese patients with
evening 70/30 insulin plus glimepiride versusu insulin alone. Diabetes care.
1998; 21:1052-1057.
88.Yki-Jarvinen H, Ruysy L, Nikkila K, Tulokas T, Vanamo R, Heikkila M.
Comparison of bedtime insulin regimens in patients with type 2 diabetes mel-
litus. Ann Intern Med. 199; 130: 389-396.
89.Aviles-Santa L, Sinding J, Raskin P. Effects of metformin in patients with
poorly controlled, insulin treated type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med.
1999; 131:182-188.
90.Bastyr EJ 3rd, Johnston ME, Trautmann ME, Anderson JH Jr, Vignatti L.
insulin lispro in the treatment of patoients with type 2 diabertes mellitus after
oral agent failure. Clin Ther. 1999; 21: 1703-1714.
91.Gabbe SG, Holing E, Temple P, Brown ZA. Benefits, risks, costs, and
patient satisfaction associated with insulin pump therapy for the pregnancy
complicated by type 1 diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol. 2000;
182:1283-1291.
262
Anexa 12
I. O strategie pentru a asigura eecul, sau : Cum s nu educm pacienii.*

Probabil un medic nu ar putea fi un doctor sau un consilier bun dac s-ar iden-
tifica complet cu soarta pacienilor si. Aceast neidentificare este un mecan-
ism de aprare natural la personalul medical. Uneori ns, rezultatul acestui
proces este c medicul sau consilierul nici mcar nu au habar despre cum e
viaa pentru pacienii lor.
n continuare urmeaz o list de exemple despre cum s fii sigur de eecul
programului tu de educaie, conducndu-l doar din punct de vedere medical
sau, cu alte cuvinte, despre cum s nu faci un program de educaie, dac
vrei s ii seama de punctul de vedere al persoanei cu diabet. (Evident, lista
este incomplet i poate fi extins la infinit).
1. ncepe cursul prin a spune c nc nu e sigur c un bun control al dia-
betului poate preveni complicaiile.
2. n acelai timp, recunoate adevrul: oricum nu este posibil s atingi un
bun control glicemic. Un nivel mediu al glicemiei de 120 mg/dl tot nu se poate
compara cu cel de 90 mg/dl al unei persoane fr diabet.
3. Asigur-te c i derutezi n mod constant pacienii, folosind expresii cum
ar fi "hiperinsulinism", "cale periferic", "prehepatic"...etc, i ncheie capitolul
spunnd c persoanele cu diabet oricum au prea mult insulin, din moment
ce i-o injecteaz. Dac vrei s-i lai pacienii fr cuvinte, spune-le c insuli-
na ar trebui administrat doar n zona circulatorie a ficatului.
4. Pe parcursul discursului teoretic cu privire la tratamentul diabetului, asig-
ur-te c ai subliniat cel puin n fiecare a treia sau a patra propoziie c "nu
este nc pe deplin demonstrat....", indiferent care e subiectul despre care vor-
beti.
5. Dac conduci acest curs de unul singur, asigur-te c ai introdus atmos-
fera potrivit. Atenie la orice urm de entuziasm! Fii detaat, serios i, mai
presus de toate, sceptic.
6. Dac faci acest curs de educaie n echip, asigur-te c ntotdeauna vor
aprea figuri noi (minim 7 educatori, unul dup cellalt). Acetia ar trebui s se
roteze n permanen, i nici unul n-ar trebui s fie responsabil n mod speci-
fic de ceva anume. Ar fi ideal dac membrii echipei ar fi n dezacord unul cu
cellalt, ar reprezenta puncte de vedere diferite sau (chiar mai bine!) dac nici
mcar n-ar avea idee despre ce au vorbit ceilali membrii ai echipei.
II. O strategie pentru a asigura eecul, sau : Cum s demotivm chiar i

pe cel mai convins entuziast.
1. Primul lucru pe care trebuie s-l faci pentru a-i asigura eecul este s
subliniezi toate acele lucruri care "sunt absolut necesar de fcut", cum ar fi:
263
s mnnce mese regulate (6-7 mese/zi, fr excepii)
s-i injecteze insulin de fiecare dat cnd mnnc
s menin un interval fix ntre injectarea insulinei i mas (ca s fii sigur, nu
le spune de ce)
s-i testeze glicemia nainte de fiecare mas
2. Asigur-te c ai solicitat nivelul maxim de acuratee. Un accent deosebit
ar trebui pus pe calcularea exact a caloriilor consumate. Spre exemplu, 123
g crnai au 327 kcal. Asigur-te c pacienii tiu c vor trebui s fac asta tot
restul vieii lor. Complic introducerea carbohidrailor. n special acei pacieni
care nu au cunotine preliminare ar trebui s tie s clasifice carbohidraii n
cel puin 5 categorii. n acest mod te asiguri de faptul c pacienii nu vor
ndrzni s mai mnnce aproape nimic, ceea ce, evident, va face controlul
diabetului mult mai simplu.
3. Subliniaz faptul c algoritmurile trebuie de asemenea s fie pe ct se
poate de exacte, cel puin la a doua unitate dup virgul. Spre exemplu,1,46
UI de insulin la fiecare 12,52 g de carbohidrai consumai...etc. Nu uita s
explici conceptul de "indice de sensibilitate" in detalii exhaustive, n special
pacienilor cu nivele mai sczute de educaie i de imaginaie. Dac observi o
lips de nelegere n general, distribuie brouri care s conin formulele ti-
inifice care descriu fundamentarea teoretic a conceptului de insulino-sensi-
bilitate.
4. Explic pacientului importana folosirii permanente a unui glucometru i de
a-l avea n permanen asupra lui. Nu trebuie s se ncread niciodat n pro-
pria lui judecat vizual, deoarece retinopatia ar putea s-l fac s vad albas-
tru n loc de verde i viceversa.
5. Dac pacientul este mpotriva injeciilor multiple la nceput, trebuie s-i
spui c n mod sigur are nevoie de o pomp de insulin. n special pacienii cu
probleme vizuale ar trebui s aleag o frumoas pomp complex, cu cel puin
4 rate bazale diferite i un profil multirectangular pentru insulina prandial sufi-
cient de complicat, cu creteri prandiale care pot fi setate digital. Modelele cu
semnale acustice adecvate i catetere scurte s-au dovedit a fi foarte bune pen-
tru a preveni o via sexual satisfctoare. Nu discuta sub nici o form posi-
bilitatea scoaterii pompei pentru scurte perioade de timp, pentru c aceast ar
putea atrage dup sine riscul ca pacientul s chiar fac acest lucru.
6. Am menionat deja importana pstrrii unei atitudini emoionale adecvate
fa de pacient i fa de materialul pe care-l prezentm. (Ferete-te de orice
form de entuziasm!) Pe lng metoda scepticismului indiferent ("n primul
rnd, nu tim dac chestia asta funcioneaz, iar n al doilea rnd, oricum
nimeni nu reuete s-o fac..."), a crei eficien a fost dovedit, alte 2 metode
de training par a avea acelai succes. Una este "modelul suprasolicitrii- con-
tradictorii" ("n timpul sarcinii trebuie s avei media glicemiilor n jur de 50
264
mg/dl, dar nu trebuie s avei nici un episod de hipo!..."). Cealalt metod este
cea a "dramatismului-compulsiv", n care trainerul ncepe s suspine atunci
cnd pacientul spune c are glicemii mari, s zicem n jur de 300mg/dl, iar apoi
schimb n mod drastic tot algoritmul terapeutic al pacientului (fr s cear
explicaii sau sugestii din partea pacientului), notnd schimbarea cu rou n
fia pacientului, doar ca s fie sigur...
7. Sau poi s faci toat treaba ntr-un mod confortabil....D-i pacientului un
pen de insulin i spune-i, cu un zmbet convingtor, "de acum nainte poi s
mnnci orice vrei!...", apoi nchizi discuia. Dac pacientul ntreab cumva
cum s-i dozeze insulina, rspunde-i simplu "O s vezi tu".
*Howorka Kinga - Functional Insulin Treatment, 2nd ed., Springer, Berlin-

Heidelberg, 1996 (poate cea mai bun carte despre insulino-terapia funcio-
nal scris pn acum).
265
266

Insulina Si Tratamentul Cu Insulina

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Insulina Si Tratamentul Cu Insulina

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

IOAN A.

VERE{IU NICOLAE HNCU GABRIELA ROMAN

Conf. univ. dr. Ioan Andrei Vereiu

ef lucrri dr. Gabriela Roman

Psiholog Mirela Pop

Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei

Aprut 2004. Bun de tipar: Februarie 2004

Ioan Andrei Vereiu

Prepared on 29 Dec 03 for N. Hancu

Tabelul 2.1. Diferenele n structura primar a insulinei la

1.Edlund H. - "Factors controlling pancreatic cell differentiation and func-

3.1. Elemente de embriogenez i morfopatologie a

Studiul morfologiei macro- i apoi microscopice a pancreasului a fost o pre-

Fig. 3.1 Etapele diferenierii celulelor pancreatice (p48, pax6, ipf1/pdx1,

O parte dintre factorii de transcripie intervin i n dezvoltarea sistemului ner-

Fig. 3.2. Mecanismele prin care se realizeaz plasticitatea i

Aa cum se vede din figura de mai sus, masa de celule existent la un

Fig 3.3. Mecanisme de inducere a apoptozei celulelor pancreatice.

n tabelul 3.1 sunt redai civa dintre inductorii apoptozei -celulare i

Un alt mecanism care poate influena masa de celule [masa de celule =

Tabelul 3.2. Factori hormonali i metabolici care inhib sau

Insulele Langerhans, la adult, sunt n numr de aprox. 1 milion (reprezen-

Tabelul 3.3. Principalele caracteristici morfo-funcionale ale celulelor

Din punct de vedere al morfopatologiei "clasice", modificrile pancreasului

3.2. Biosinteza insulinei

Fig. 3.4. Procesarea proinsulinei

3.3. Secreia insulinei

Fig 3.5. Modificrile electrofiziologice produse de stimularea

Fig. 3.6. Topologia membranar a Kir6.2 i SUR1 (23).

Legarea / hidroliza nucleotidelor

S-au descris dou tipuri de astfel de receptori: SUR1, prezeni n celulele

3.4. Mecanismele de aciune ale insulinei

3.4.1. Aspecte generale

3.4.2. Receptorii pentru insulin

Fig 3.7. Receptorul de insulin. (30)

Fig 3.8. Efectele insulinei la nivelul esuturilor periferice (29).

Specificitatea aciunii insulinei Numrul de receptori de suprafa

Fig 3.10. Activarea cilor de semnalizare intracelular de

3.4.5. Transportorii de glucoz

3.4.6. Efectele metabolice ale aciunii insulinei

3.4.6.1. Efectele asupra metabolismului proteic

3.4.6.2. Efectele asupra metabolismului proteic

3.4.6.4. Efectele asupra metabolismului proteic

3.4.6.5. Efectele asupra metabolismului proteic

1. Edlund H. - "Factors controlling pancreatic cell differentiation and fun-

Fig 4.1. Procesarea diferit a proglucagonului n pancreas i

Acumularea progresiv a fibrilelor de amiloid la pacienii cu diabet zaharat

4.4. Factorii de cretere insulin-like

1.Bromer WW - Chemical characteristics of glucagon. In Glucagon,

Fig. 5.1. Regiunea HLA localizat pe braul scurt al cromozomului 6. (1)

S-au identificat cel puin nc 20 de locusuri crora li se poate atribui 50-

Tabelul 5.1. Frecvena prezenei anticorpilor anti GAD

Mecanismul patogenetic prin care se realizeaz distrucia celulelor este

Pe termen lung, consecinele insulinodeficienei i hiperglicemia consecu-

Fig. 5.3. Formarea produilor avansai de glicare din glucoz

Din punct de vedere practic, glicarea proteinelor poate fi evaluat prin

1. Atkinson MA - Type 1 diabetes. In "Atlas of Diabetes" ed Kahn R.C.,

Fig. 6.1. Consecinele insulinorezistenei

Secreia inadecvat de insulin

Descrierea fiziopatologiei insulinorezistenei din sindromul metabolic

O a doua categorie de situaii caracterizate de insulinorezisten este

1. Reaven G - Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 37:

7.1. Consideraii introductive

Tabelul 7.1. Etapele perfecionrii tratamentului cu insulin (2)