Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie ,, N.

Testemieanu ,,

GHIDUL NAIONAL DE PROFILAXIE A

CANCERULUI DE COL UTERIN

Chiinau 2009

1
 Autori :

Codreanu N. P. Doctor n medicin , conferenciar universitar

Friptu V. G. Doctor habilitat n tiine medicale, profesor universitar, ef

catedra Obstetrica-ginecologie, USMF Nicolae Testemianu

Strtil M. Doctor n tiine medicale, specialistul principal n obstetric i

ginecologie al Ministerului Sntii, vice-director CNPRUGMPF

Cernat V. Doctor habilitat n tiine medicale, profesor cercettor,

specialistul principal n oncologie al Ministerului Sntii, directorul IMPS
IO

2
 Cuprins:
MORBIDITATEA I MORTALITATEA DE CANCER DE COL UTERIN ................

PAPILOMAVIRUSUL UMAN I RISCUL DEZVOLTRII CANCERULUI DE COL UTERIN .................

PROFILAXIA CANCERULUI DE COL UTERIN ........................................................

METODELE TRADIIONALE DE SCREENING AL CANCERULUI DE COL UTERIN ...........................

CLASIFICAREA PATOLOGIILOR CERVICALE N FUNCIE DE EXAMENUL CITOLOGIC .......................

NOI TEHNOLOGII DE SCREENING .............................................................................

TESTAREA LA INFECIA CU HPV .......................................

MANAGEMENTUL PACIENTELOR CU REZULTATE PATOLOGICE ALE EXAMENULUI CITOLOGIC........

RECOMADRI PRACTICE PENTRU SCREENING-UL CANCERULUI DE COL UTERIN.....................

NOI POSIBILITI DE PROFILAXIE PRIMAR A CANCERULUI DE COL UTERIN. PERSPECTIVE DE

VACCINARE ....................................................................................

NCHEIERE ...........................................................................................................

RECOMANDRI FINALE ..................................................................

BIBLIOGRAFIE......................................................................................................................................

3
 MORBIDITATEA I MORTALITATEA DE CANCER DE COL UTERIN

Cancerul de col uterin (CCU) ocup locul doi n lume dintre tumorile maligne ale
organelor genitale la femei i cedeaz locul doar cancerului glandei mamare. Anual, sunt
diagnosticate aproximativ 500 mii de cazuri noi de CCU, cifr ce constituie 14,2% dintre toate
neoformaiunile maligne la femei77. Estimativ se consider c pe viitor incidena acestuia va
crete, de exemplu ctre anul 2050, anual vor fi diagnosticate mai mult de un milion de cazuri
noi. Cancerul de col uterin (CCU) este cauza principal de deces (80%) la femeil n rile n curs
de dezvoltare. n Europa, la fiecare 18 minute, n lume, la fiecare 2 minute, o femeie decedeaz
de cancer de col uterin. n republica Moldova mortalitatea de cancer de col uterin a constituit n
anul 2008 8,2 cazuri la 100000 de femei, la o inciden de 15,5%. Acest indice include automat
afeciunea n rndul problemelor majore de sntate public. Studiile din ultimii ani arat i o
ntinerire a cancerului cervical, astfel nct n perioada 2006-2007 vrsta medie a pacientelor
diagnosticate a constituit 51,2 ani, pe cnd n 2008 50,5 ani. Dinamica este i mai proast n
cazul leziunilor precanceroase: vrsta medie pentru 2008 este de 32 de ani fa de 2005, cnd
acest indice constituia 41 ani.

PAPILOMAVIRUSUL UMAN I RISCUL DEZVOLTRII CANCERULUI DE

COL UTERIN
Rezultatele studiilor epidemiologice i molecular-biologice demonstreaz c cel mai
important factor al cancerogenezei colului uterin este infectarea femeii cu Papilomavirusul Uman
(HPV Human Papiloma Virus)78,81,83,84,88,97,99. Biopsia colului pacientelor suferinde de CCU pe
ntregul Glob a relevat prezena n 99,7% de cazuri diferite tipuri de HPV, att n cazul
carcinoamelor cu celule scuamoase, ct i n cazul adenocarcinoamelor.
La moment sunt cunoscute aproximativ 120 de tipuri de HPV. Mai mult de 30% dintre
acestea pot afecta tractul genital. Toate tipurile de HPV pot fi divizate n dou mari grupe: cu
risc oncogen nalt, acestea fiind puse n eviden n tumorile maligne i al doilea grup cu risc
oncogen mic, ntlnite n cazul formaiunilor benigne ale colului uterin i condiloame. Primul
grup include urmatoarele tipuri de HPV: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73,
8252 , iar al doilea: 6, 11, 36, 42, 43, 44, 46, 47 i 5086. Tipurile atribuite primului grup sunt n
msur diferit cauza CCU (Slide 1).

Slide 1. Cazurile de Cancer atribuite celor mai frecvente genotipuri HPV (%)

4
n Europa HPV-16 este cel mai rspndit tip de virus, fiind descoperit la peste cinci zeci la sut
dintre cazurile de CCU. Alte patru tipuri (18, 31, 33 i 45) se ntlnesc la peste 85% dintre toate
cazurile de mbolnavire cu aceast boal10. Infecia cauzat de HPV din grupul al doilea de
obicei evolueaz benign cu vindecare relativ rapid (12-18 luni).
Virusurile HPV din primul grup acioneaz asupra zonei de tranziie a colului uterin, de fapt
acesta fiind locul n care se i dezvolt modificrile precanceroase81,82,90,92,94. Pe slide-ul 2 este
reprezentat evoluia de la celule modificate la CCU, determinat de infecia cu HPV.
ntregul proces se desfoar de obicei timp de 10-40 de ani, ns n cazuri rare poate
evolua n 1-2 ani.

Slide 2. Evoluia natural a infeciei cu HPV.

Frecvena cu care este depistat ADN-ul tipurilor oncogene de HPV n caz de neoplazie
cervical intraepitelial de gradul I (CIN I) constituie 25%, iar n caz de CIN II i III 80 i,
respectiv, 88%. Cercetrile bazate pe date retrospective de cazuri cu CIN arat c, n caz de CIN
regresia se observ n 57%, persistena n 32%, avansarea tumorii n 11%, iar dezvoltarea de
cancer invaziv doar ntr-un procent de cazuri. Totodat, n caz de CIN III, malignizarea are loc n
mai mult de 12 la sut, iar regresia doar n 32%56.
Progresarea neoplaziei cervicale depinde n primul rnd de tipul virusului. Majoritatea
proceselor displastice ale colului uterin , asociate cu infecia HPV sunt cauzate de virusurile de
tipurile 16 i 18 (Slide 3).

5
Slide 3. Importana HPV, tipurile 16 i 18, n diferite tipuri de leziuni.

Incidena maximal a infeciei cu HPV la femei se ntlnete la vrsta de 15-30 de ani,

constutuind 20-30% i mai mult. Este mare incidena infeciei cu virusul respectiv n perioada
adolescenei, pe cnd cel mai jos nivel de afectare se constat la fameile cu vrst mai mare de
65 de ani86. Studiile efectuate pe populaia din Marea Britanie au demonstrat c prevalena HPV
dup datele testului Digene pe grupele de vrst 20-29, 30-39, 40-49 i 50-59 de ani constituie
33, 15, 9 i, respectiv 6 %, iar peste un an de supraveghere eliminarea spontan a virusului s-a
observat la aproape 60% dintre femeile cu vrsta de pn la 30 de ani58. Ali autori sunt ns de
prere c vindecarea spontan de HPV are loc i mai des i consituie 90% la vrsta tnr31,51.
n afar de infecia persistent cu HPV, n genez CCU sunt implicai i ali factori de risc:
nceputul precoce al vieii sexuale, viaa sexual cu muli parteneri i schimbarea frecvent a
acestora, alte infecii transmisibile sexual (ITS) concomitente, fumatul activ i pasiv, strile
imunodeficitare, administrarea ndelungat a contraceptivelor orale cu doze nalte11,25. Astfel,
datele cercetrilor IARC arat c administrarea contraceptivelor orale combinate mai puin de 5
ani nu este nsoit de creterea frecvenei dezvoltrii CCU, riscul relativ al aceste boli n caz de
administrarea acestor medicamente ntre 5 i 9 ani constituie 2,72, iar mai mult de 10 ani
4,4850. Fumatul crete riscul de dezvoltare al cancerului de col uterin de 2 ori1.

Evoluia n strile precanceroase spre cancer

Displazie Carcinom Carcinom Cancer

uoar in situ microinvaziv manifest clinic

Timp parcusrs 2,5 ani (durata

7 ani 14 ani 3 ani medie de
(n ani)
supravieuire
EXITUS

din momentul
Proporia leziunilor depistrii i n
cu evoluie 15% 50-60% 100% lipsa
progresiv tratamentului)

Vrsta Medie 25 ani 32 ani 44 ani 47 ani

6
 PROFILAXIA CANCERULUI DE COL UTERIN

Profilaxia primar a CCU presupune ntreprinderea diferitor msuri ce privesc persoanele

fr semne de boal, avnd ca scop mpiedicarea dezvoltrii acesteia pe viitor. Un exemplu
clasic de profilaxie primar a oricrei maladii este vaccinarea.
Profilaxia secundar a CCU presupune identificarea i tratarea precoce a persoanelor ce au
modificri precanceroase a colului uterin cu scopul de a prentmpina evoluia ulterioar a
acestora n cancer invaziv.
i, n sfrit, profilaxia teriar a acestei boli reprezint un tratament complex sau combinat
ce include intervenia chirurgical n asociere cu radio- i chimioterapia.
Papilomavirusul uman se transmite uor prin contact sexual, deoarece are nevoie exclusiv
de contactul strns al pielii din regiunea organelor genitale, metodele de contracepie de barier
fiind insuficient de efective. Lund n calcul c sunt identificai factorii favorizani pentru
infectarea cu HPV i pentru progresarea bolii, metodele existente de profilaxie au ca scop
diminuarea aciunii acestora. n particular, sunt elaborate recomandri, orientate spre creterea
gradului de educaie a populaiei, reducerea numrului de parteneri sexuali, mbuntirea
sntii pe contul practicrii sportului i renunarea la deprinderi vicioase83.
Locul de frunte n profilaxia infeciilor transmisibile sexual l ocup metodele de
contracepie de barier. ns spre deosebire de bolile provocate de bacterii, utilitatea
prezervativului n profilaxia infeciei cu HPV nu a fost demonstrat. Analiza publicaiilor
aprute n perioada 1966-2000, care sumeaz rezultatele cercetrilor clinice contemporane
ce vizeaz folosirea prezervativului n HPV a demonstrat c acesta diminueaz riscul
dezvoltrii CCU i a condilomului exofit. Este demostrat de asemenea i o oarecare
eficien a utilizrii microbicidelor-spermicidelor n profilaxia HPV13. Putem astfel trage
concluzia c utilizarea metodelor de contracepie de barier mpiedic transmiterea TS,
dar nu asigur o protecie de ncredere contra infeciei cu HPV i a urmrilor acesteia.
Cea mai important metod de profilaxie secundar a CCU este screening-ul (examenul
complet) femeilor prin intermediul unei metode simple i unificate: dispensarizarea sau
examenele profilactice. Deoarece evoluia formelor subclinice de HPV pn la stadiul de cancer
al colului uterin dureaz mult (10-15 ani), scopul screening-ului este diagnosticul bolii la stadiile
iniiale sau precoce i tratamentul nc n perioada de precancer10,90. Programele de screening de
CCU trebuie s rspund la urmtoarele cerine: s fie efective i accesibile (ieftine).
Eficacitatea programelor de screening este confirmat n multe ri58,64,65. Doar cteva
discuii ce mai persist, se refer la unele detalii privind necesitatea implementrii pe larg a
testului HPV, posibilitatea utilizarrii altor biomarkeri, eficacitii metodei vizuale, cilor de
cretere a sensibilitii i specificitii cercetrii citologice, tacticii optime a medicului n
managementul pacientelor cu rezultate incerte a examenului citologic etc.
n prezent, n Republica Moldova, este reanimat intensiv sistemul de dispensarizare, sunt
aplicate n practic pricipiile medicinei de familie, care presupune c examenul de baz al
femeilor va realizat de ctre medicul de familie i nu de ctre specialistul ginecolog. Aceast
practic este aplicat cu succes n multe ri dezvoltate. n aceast ordine de idei, este important
ca orice medic s cunoasc metodele contemporane de profilaxie a CCU, bazate pe medicina
argumentat de dovezi.

METODELE TRADIIONALE DE SCREENING AL CANCERULUI DE

COL UTERIN
Timp de cteva decenii, la baza programelor orientate spre depistarea precoce a
precancerului i cancerului de col uterin n rile dezvoltate st examenul citologic al frotiurilor
luate de pe nveliul epitelial al colului uterin (frotiul Papanicolau Pap smear / Pap-test, Slide
4)78,89.

7
 Eficacitatea acestei metode de screening nu a fost cercetat prin studii randomizate, ns
studiile realizate pe eantioane largi au demonstrat c examenul frotiurilor la fiecare 3-5 ani
diminueaz morbiditatea i mortaliatea de CCU10. n America de Nord i Europa, cu ajutorul
programelor de screening, s-a obinut reducerea mortalitii de CCU cu 20-60%60,64,75. Totodat
ncercrile de a implementa scrreening-ul cervical n rile n curs de dezvoltare nu au dat
rezultatul scontat (micorarea incidenei CCU) din cauza controlului insuficient asupra calitii
frotiurilor, sistemului ineficient de transport a acestora la laborator, efectuarea necalitativ a
microscopiei etc.63.
Efectuarea testului respectiv cere prelevarea corect a materialului, cercetarea de laborator
necesitnd o calitate i cantitate adecvat de elemente celulare scuamoase din ectocervix, dar i
de celule din zona de tranziie i canalul cervical (epiteliu cilindric)91. Prelevatele sunt
transportate la laborator unde vor fi verificate i apreciate de un citolog special pregtit.
Rezultatul examenului citologic trebuie transmis medicului pentru luarea unei decizii n privina
tacticii ulterioade de supraveghere sau tratament.

Regulile de prelevare ale frotiului

Frotiul pentru examenul citologic va fi luat de pe suprafaa ectocervixului cu ajutorul unei
spatule, iar din endocervix cu ajutorul unei periue speciale endobrush. Frotiul nu va fi luat:
- mai devreme de 48 H de la contactul sexual;
- n timpul menstruaiei;
- n timpul tratamentului de o alt infecie genital;
- mai devreme de 48 H de la utilizarea lubrifianilor, soluiei de oet sau Lugol,
tampoanelor sau spermicidelor;
- dup examene sau instilaii ale vaginului.

Slide 4. Testul Papanicolau

Prelevatul trebuiete aplicat pe lamel i prelucral imediat cu spray sau introdus ntr-un amestec
fixator, dac se preconizeaz colorarea frotiurilor dup metoda Papanicolau. Testul Papanicolau

8
este considerat ca fiind cel mai sensibil i este cea mai rspndit metod de colorare a frotiurilor
de pe glob. n unele ri (ex. Fereraia Rus) sunt folosite i alte metode de colorare
(Romanowski sau variantele modificate ale acesteia Leyshmann, May-Grunwald-Giemsa,
Pappenheim etc.), care admit fixarea uscat a frotiurilor. Sensibilitatea acesora este ns mai
joas. Actele nsoitoare ale prelevatului trebuie s conin diagnosticul, data prelevrii, numele,
data naterii, timpul ultimei menstruaii, tipul de contracepie folosit.

CLASIFICAREA PATOLOGIILOR CERVICALE N FUNCIE DE EXAMENUL

CITOLOGIC
Timp ndelungat, pentru aprecierea rezultatelor examenului citologic a fost utilizat
clasificarea Papanicolau, care prevede c:
- pentru clasa I-a este caracteristic citograma cu celule normale;
- clasa a II-a este caracterizat de prezea celulelor epiteliale avnd modificri
morfologice minime, mamifestndu-se prin mrirea nesemnificativ a nucleului i
apariia celulelor epiteliale metaplazice;
- clasa a III-a se deosebete prin apariia celulelor cu modificri mai pronunate ale
nucleului, fenomen numit discarioz;
- n frotiurile de clasa a IV-a se depisteaz celule avnd trsturi de atipie, fiind astfel
suspecte pentru un proces malign;
- frotiurile de clasa a V-a sunt evaluate ca fiind pozitive pentru cancer.
Odat cu obinerea noilor date referitoare la rolul HPV n patogeneza cancerului de col
uterin, cu scopul de a spori eficacitatea screening-ului n interpretarea frotiurilor cervicale n
majoritatea rilor de pe Glob a fost introdus Sistemul de Terminologie Bethesda (Terminology
Bethesda System, TBS) care este mai corespunztoare biologiei carcinogenezei cervicale i este
recomandat de ctre Organizaia Mondial a Sntii71,78. TBS este creat pentru facilitarea
transmiterii informaiei din laborator clinicitilor, pentru asigurarea standartizrii tratamentului
dereglrilor depistate, dar i pentru supravegherea ulterioar a pacienilor39. Ultima revizuire a
TBS a fost realizat n 2001. Caracteristicile terminologice de baz ale TBS sunt prezentate n
tabelele 1 i 2.

Calitatea prelevatului:
* satisfctoare (prezena sau absena componentelor endocervixului / zonei de tranziie)
* nesatifctoare (cauza)
Interpretarea/rezultatul examenului:
* negativ n ce privete afectrea intraepitelial sau malignitatea
- microorganisme: Trichomonas vaginalis; Candida spp.; modificari ale florei,
caracteristice pentru vaginoz bacterial; bacterii corespunztoare morfologic
Actinomyces sp.; modificri specifice pentru infecia herpetic ale celulelor
- alte semne de benignitate: modificri celulare reactive, cauzate de inflamaie,
radiaie; celule glandulare n statusul posthisterectomic; atrofie.
* celule scuamoase atipice
- epiteliocite scuamoase atipice cu semnificaie neclar (ASC-US) sau celule
scuamoase atipice, care permit de a exclude HSIL (ASC-H)
- gradul mic de afectare intracelular a celulelor scuamoase (LSIL): efectul HPV,
displazie uoar/CIN I
- grad nalt de afectare intraepitelial a celulelor scuamoase (HSIL): displazie
moderat, diplazie avansat, CIS/CIN II, CIN III
- carcinom scuamos
* atipia celulelor glandulare
- celule glandulare atipice (AGC): endocervicale, endometriale sau nedeterminate
(NOS)
- celule glandulare atipice, asemntoare cu cele neoplazice: endocervicale,

9
 endometriale sau nedeterminate (NOS)
- carcinom endocervical in situ (CIS)
- adenocarcinom
* altele
- celule endometriale la femeile cu vrsta 40 de ani.

Tabelul 1. Sistemul terminologic Bethesda, 2001 (variant adaptat)

Potrivit TBS, n procesul interpretrii frotiurilor cervicale, iniial se determin ct este de

adecvat prelevatul, deoarece calitatea acestuia influeneaz sensibilitatea examenului citologic.
TBS-2001 propune dou tipuri de frotiuri: satisfctoare i nesatisfctoare.
Pentru a fi clasificat ca satisfctor, un frotiu trebuie s conin cel puin 8000-12000 de
celule scuamoase care se vizualizez bine frotiul tradiional i 5000 de celule scuamoase pe
frotiul umezit. Dac un frotiu este cotat ca fiind satisfctor, atunci sunt obligatorii
comentariile citologului privind prezena sau absena elementelor de endocervix sau din zona de
transformaie. Ultimele trebuie s constituie cel puin 10 celule endocervicale sau metaplaziate
bine pstrate. Absena celulelor din endocervix va fi notat de citolog, ns acest lucru nu este un
criteriu pentru a clasifica frotiul ca nesatisfctor. n afar de aceasta, frotiul poate fi acoperit
parial cu snge sau elemnte inflamatorii (n cazurile respective nu pot fi vizualizate de la 50
pn la 70% de celule epiteliale).
n categoria nesatisfctor sunt incluse frotiurile ce nu pot fi prelucrate n laborator,
cauzele fiind diverse: nu sunt semnate, sunt deteriorate mecanic, nu pot fi studiate la microscop
din cauza numrului mic de celule sau sunt acoperite n proporie mai mare de 75% cu eritrocite
sau elemente inflamatorii.

ACG Atypical glandular cells Celule glandulare atipice

AGS, favor neoplastic Atypical glandular cells, favor Celule glandulare atipice,
neoplastic asemntoare cu cele neoplastice
ASC Atypical squamous cells Celule scuamoase atipice
ASC-US Atypical squamous cells Celule scuamoase atipice cu
undetermined signifiance semnificaie neclar
ASC-H Atypical scuamous cells cannot Celule scuamoase atipice ce nu
exclude HSIL permit de a exclude HSIL
CIN I, II, III Cervical intraepitelial neoplasia Neoplazie cervical intraepitelial de
grade I, II or III gradul I, II sau III
CIS Carcinoma in situ Carcinom in situ
HSIL High grade squamous Grad nalt de leziune itraepitelial cu
intraepithelial lesion celule scuamoase
LSIL Low grade squamous Grad mic de leziune intraepitelial
intraepithelial lesion cu celule scuamoase
NOS Not otherwise specified Nu sunt specificate n alt mod
SIL Scuamous intraepithelial lesion Leziune intraepitelial scuamoas
TBS Terminology Bethesda System Sistemul Terminologic Bethesda

Tabelul 2. Sistemul terminologic Bethesda, 2001 (abreviatura i traducerea n limba romn).

Interpretarea adecvat a frotiului cervical este posibil doar atunci cnd acesta este cotat ca
satisfctor. n acest mod, fiecare frotiu trebuiete atribuit uneia dintre grupele urmtoare:
* Frotiurile pe care nu se observ semne citologice de neoplazie, vor fi identificate ca
negative n ceea ce privete leziunea intraepitelial sau malignitatea. Aceast
afirmaie nu depinde de prezena diferitor microorganisme dau modificri reactive
10
 nespecifice i reparative. Acestea din urm includ modificrile de origine benign a
epiteliocitelor, care reflect schimbrile aprute n mediul cervical pe fond hormonal, pe
fond de modificri ale pH-ului, inflamaiei, schimbrii coninutului florei bacteriene,
aciunii factorilor externi, cum sunt, de exemplu, radiaia i corpurile strine.
Modificrile celulare mai importante dect cele reactive, dar insuficiente calitativ sau
cantitativ pentru a stabili diagnosticul de leziune intraepitelial scuamoas (SIL), au
fost incluse n categoria de celule atipice scuamoase cu semnificaie neclar (ASC-
US).
* Categoria celule scuamoase atipice ce nu permit de a exclude un grad nalt de leziune
(ASC-H) ocup un loc intermediar ntre ASC-US i leziunile intraepiteliale cu celule
scuamoase cu gravitate nalt (HSIL). Separearea acestei categorii permite un proces de
diagnostic mai rapid a ctorva cazuri de CIN II i CIN III.
Sistemul Terminologic Bethesda mparte toate leziunile intraepiteliale cu celule scuamoase
(SIL) n dou grupe:
* Leziunile intraepiteliale scuamoase de grad mic (LSIL) reprezint imaginea morfologic
a infeciei virale productive i includ koilocitoza i alte semne de infecie cu HPV, ct i
displazia uoar (adic CIN I). Diferenierea exact dintre efectul-HPV i CIN I este
dificil.
* Leziunile intraepiteliale de grad nalt (HSIL) deseori sunt cauzate de persistena
virusului, de evoluia rapid i includ displaziile moderate, avansate i CIS (adic CIN
II i CIN III).
n cazul n care se depisteaz semne de atipie a celulelor glandulare, TBS prevede
atribuirea frotiului la una dintre urmtoarele grupe:
* Celule glandulare atipice (AGC), cu indicarea originii acestora (endocervicale,
endometriale) sau neidentificate sigur. De obicei diferenierea dintre celulele atipice
endometriale i cele endocervicale nu prezint dificulti. Depistarea AGC este
important clinic, deoarece n spatele acestora deseori se ascund boli grave.
* Celule endocervicale atipice, asemntoare cu cele neoplazice n cazul n care lipsesc
alte semne acestea argumenteaz n favoarea prezenei carcinomului in situ.
* Carcinom endocervical in situ (CIS). O parte din cazurile interpretate de citolog ca CIS,
poate demonstra invazia la un examen histologic deoarece exist o asemnare
morfologic destul de mare ntre CIS i adenocarcinomul endocervical invaziv bine
difereniat.
* Adenocarcinomul.
Sistemul terminologic Bethesda nu exclude folosirea termenilor CIN sau displazie n
calitate de informaii adiionale. n tabelul 3 este reprezentat relaia dintre termenii TBS i alte
clasificri morfologice.

PAPANICOLAU Displazia CIN Efect-HPV TBS

Clasa 1 Norm Norm Norm
Clasa 2 Atipie Atipie ASC
Displazie uoar CIN I Coilocitoz LSIL
Clasa 3 CIN I
Displazie medie CIN II
Displazie HSIL
avansat CIN III
Clasa 4 Carcinom in situ
Clasa 5 Cancer invaziv Cancer Cancer invaziv
Tabelul 3. Compararea diferitor clasificri morfologice a afeciunilor invazive i neinvazive a
colului uterin.

11
 NOI TEHNOLOGII DE SCREENING

Sigurana examenului citologic este variabil i depinde de diferii factori (metoda

prelevrii materialului, tehnica preparrii frotiurilor, nivelul de profesionalism al laborantului).
Se consider c pn la 30% dintre cancere se dezvolt la femeile care au fcut regulat un
screening citologic, la care ns transportarea materialului i interpretarea rezultatelor au fost
realizate incorect, adic au dat rezultat fals negativ55. Sensibilitatea cu care acestea depisteaz
strile precanceroase variaz n limitele de 60-95%63,78. Chiar i n cadrul celor mai bune
programe de screening se nregistreaz rezultate fals negative. Variabililtatea eficacienei
programelor clasice de screeening este mai evident n rile n care s-a reuit standartizarea
examenului citologic63. n afar de aceasta, examenul citologic permite de a evidenia tulburrile
existente, dar nu este n stare de a formula un pronostic de dezvoltare a unei neoplazii cervicale
la o pacient, oricare ar fi ea68. Toate argumentele respective au determinat cutarea unor noi
tehnologii de screening.

Citologia lichid (liquid-based cytology, LBC)

Crete utilizarea n practic a citologiei lichide o nou tehnologie de pregtire a

frotiurilor cervicale.
Celulele obinute cu ajutorul unei periue cervicale sunt introduse ntr-un mediu de conservare
lichid. Un strat subire de suspensie este aplicat pe lamel pentru studiu. Restul mostrei se
pstreaz pentru testul la HPV. Acest test are ca avantaje scderea frecvenei i numrului de
artefacte care apar la uscarea mostrelor, posibilitatea de a evita murdrirea frotiului cu
eritrocite, exsudat inflamator, toate acestea asigurnd o calitate nalt micropreparatelor.

TESTUL PROCEDEU AVANTAJE LIMITE STATUS

Prelevarea - folosit de mult - rezultate dup un Este folosit n
mostrei din colul timp anumit timp; multe ri
uterin i - test recunoscut la - necesitatea unui ncepnd cu anii
aprecierea nivel mondial sistem care ar 50. Programele
Examenul acesteia de ctre - sunt elaborate informa la timp avnd la baz
citologic un specialist la programe de despre rezultate aceast metod
tradional laborator instruire a testului i au sczut
(Pap-testul) personalului i de supravegherea mortalitatea de
control al calitii ulterioar; cancer de col
- investiii - necesitatea unui uterin n rile
moderate pentru mijloc pentru dezvoltate
implementare transportul
- specificitate nalt mostrelor la
laborator, iar
pentru rezultate
la clinic
- necesit sistem de
laborator de
control al calitii
- sensibilitate
moderat
Cu ajutorul unei - vizitarea repetat - rezultate Este aleas ca
periue speciale se a pacientului este accesibile peste o metod de
iau celule din necesar n cazuri perioad de timp screening n
Citologia colul uterin, care unice de - tehnic de cteva ri
lichid (LBC) se introduc ntr-o prelevare laborator i dezvoltate

12
 soluie special i incorect a materiale de economic (de ex.
se trimit la mostrei consum mai n UK)
laborator pentru - pentru un scumpe dect
prelcucrare i specialist bine pentru Pap-test
analiz pregtit ia mai - la moment nu sunt
puin timp cercetri
- mostrele pot fi comparative a
utilizate n studii sensibilitii i
moleculare (de specificitii
ex. pentru comparativ cu
depistarea HPV) Pap-testul
Testare - simplitatea - rezultate - din anul 2003
molecular la prelevrii accesibile peste este recomandat
HPV se ia o materialului; un anumit timp pentru screening
mostr de celule - prelucrarea - cost nalt n SUA
al colului uterin i automatizat a - cerine complexe - recomandat ca
Testarea la se trimite la mostrei; pentru laborator i screening n
ADN-ul HPV laborator de ctre - poate fi realizat pentru rile n curs de
lucrtorul odat cu Pap- transportare dezvoltare
medical. testul, ceea ce - specificitate - se elaboreaz
crete sczut la femeile teste care ar fi
specificitatea, dar tinere, ce duce la mai ieftine
i preul terapie de prisos
- rezultatul negativ - probleme la
arat lipsa HPV pstrarea
i bolilor cauzate reagenilor
de el
- rezultatele testului
se nregistreaz
de rutin
- specificitate nalt
la femeile 35
ani
Tabelul 4. Compararea metodelor de screening utilizate la moment.

n anul 2003 grupul de experi n problemele de prevenire (US Preventive Task Force -
USPSTF) a determinat c aceast metod de studiu poate fi mai sensibil n comparaie cu
examenul citologic tradiional, dar totodat este mai costisitoare i, posibil, cu o specificitate
relativ sczut75. Prerea USPSTF este c chiar dac se va reui creterea specificitii, este
foarte puin probabil ca metoda de citologie lichid s fie argumentat economic pentru intervale
mai mici de 3 ani. La aceeai concluzie a ajuns i Societatea American de Cancer (American
Cancer Society - ACS)65.
n conformitate cu recomandrile europene din anul 200323, evaluarea critic din 200563 i
prerii experilor OMS78, citologia lichid mrete calitatea mostrelor i probabil c este o
metod mai sensibil, dar cu specificitate mai mult sau mai puin identic n comparaie cu
metoda citologic tradiional. Pentru a aprecia rolul acestei metode n scderea morbidit ii i
mortalitii de CCU sunt necesare studii randomizate22. De asemenea sunt necesare i alte date
pentru a determina eficiena economic a acestei tehnologii36. Tabelul 4 prezint caracteristicile
comparative pentru diferite metode de screening a CCU.

13
 Testarea la infecia cu HPV

Demonstrarea rolului fundamental al virusului HPV n apariia i dezvoltarea CCU la

femei a impus ca diagnosticul de papilomavirus infecie s fie principalul element de screening i
profilaxie a acestei maladii37. Cercetri multiple au demonstrat c testul la HPV deine o
sensibilitate mult mai mare n depistarea neoplaziilor cervicale intraepiteliale dect examenul
citologic.
n baza datelor obinute n multe cercetri internaionale de proporii, au fost formulate
urmtoarele recomandaii pentru utilizarea testului HPV n screening-ul cancerului de col
uterin23;ESIDOG: 7;EUROGIN: 48,49;ACS: 65;ASCCP: 79;IARC WHO:32:
* n screening-ul primar la femeile cu vrst mai mare de 30 de ani n asociere cu
examenul citologic sau n calitate de test unic (n rile unde sunt organizate prost
programele de screening citologic cervical);
* n caz de supraveghere a pacientelor cu ASC-US;
* pentru monitorizarea tratamentului leziunilor cervicale n stadiu avansat CIN II+ (CIN
III, cancer in situ, cancer invaziv).
Multe ri ale Europei, Americii, Asiei dein deja o experien pozitiv n aplicare diferitor
metode de depistare a ADN-ului HPV n cercetri de screening9,15,19,59.
Pe baza experienei mondiale au fost formulate cererine stricte pentru testele HPV folosite
n screening28,53,54,70:
* testul HPV trebuie s determine doar tipurile cu risc cancerogen nalt; s depisteze nu
mai puin de 10 genotipuri (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58), asigurnd astfel
mai mult de 95% de sensibilitate.
* testul HPV trebuie s posede sensibilitate nalt n depistarea strilor precanceroase (CIN
II, III) i specificitate nalt, care nu ar ceda examenului citologic, adic s poat
determina numai concentraiile semnificative clinic ale virusului sau s poat diferenia
pe cele semnificative de cele nesemnificative.
* testul HPV trebuie s fie simplu i rapid de executat, ieftin, evidena rezultatelor trebie s
fie automatizat.

Teste pentru depistarea i tipizarea HPV

Testele pentru depistarea i genotipizarea HPV au nceput a fi folosite cu mai mult de 10

ani n urm. Se bazeaz pe pe metode de hibridizare i pe reacia de polimerizare n lan (PCR).
Actualmente n literatur sunt descrise un numr destul de mare de teste pentru depistarea i
genotipizarea HPV47, ns este evident c n programele de screening pot fi folosite doar testele
standartizate, care ndeplinesc cerinele de sensibilitate i specificitate i care au fost aprobate
clinic95.
OMS a iniiat relativ recent o cercetare internaional orienat spre formularea standartelor
de diagnostic a infeciei cu HPV, elaborarea standartelor de control pentru detectarea i tipizarea
HPV, care ar ajuta laboratoarele s aprecieze caracteristicile analitice ale metodelor pe care le
folosesc. n plus, aceasta ar permite de a compara datele obinute de diferite laboratoare pentru
diferite populaii i regiuni geografice n efectuarea cercetrilor epidemiologice61.
n rile dezvoltate economic, pentru depistarea i genotipizarea virusului se recomand i
se utilizeaz cu succes testele comerciale, bazate pe PCR i/sau hibridizare.
De asemenea sunt elaborate i se implementeaz HPV-teste bazate pe tehnoilogii noi:
* PCR n timp real metod ce permite de a determina concentraia virusului n epiteliul
cervical; se folosete n testul Cobas TaqMan HPV (Roche);
* tehnologia de amplificare a acizilor nucleici NASBA (Nucleic Acid Sequence - Based
Amplification) se utilizeaz n testul de depistare a HPV.
* PreTestul HPV-proofer (NorChip) pentru depistarea ARNm-polimerazei genelor E6 i
E7 HPV. Se presupune c prezena acesteia n materialul clinic este asociat cu risc

14
 ridicat de progresie neoplastic17,41. Acest test se bazeaz pe amplificarea ARN-ului i
poate fi folofit pentru a depista 5 tipuri oncogene de HPV (16, 18, 31, 33 i 45).
Toate aceste teste i utilajul necesar pentru realizarea lor este foarte scump astfel nct
implementarea pe larg este dificil, dac nu chiar imposibil.

Folosirea HPV-testului n screening-ul primar al Cancerului de Col Uterin

Rewiew-ul cercetrilor20 realizate cu scopul de a aprecia caracteristicile diagnostice ale

examenului citologic i testarea la HPV arat c:
* sensibilitatea HPV-testrii (88-100%) o depete considerabil pe cea a examenului
citologic (68-86%).
* specificitatea HPV-testrii (68-97%) cedeaz puin specificitii metodei citologice (78-
99%)
* sensibilitatea i importana pronostic a testului negativ la HPV n asociere cu rezultatul
negativ la testul citologic se apropie de 100%.
Din 2003, n SUA, sreeningul dublu: examenul citologic + testarea la HPV reprezint o
alternativ pentru screeningul citologic clasic la femeile cu vrsta mai mare de 30 de ani2. Dac
ambele teste sunt negative, atunci se recomand repetarea acestuia peste 3 ani. Dac examenul
citologic este negativ, iar cel pentru HPV este pozitiv, atunci se repet ambele teste peste 6-12
luni i dac cel puin unul dintre ele va fi pozitiv atunci va fi indicat colposcopia.
n Europa, problema implementrii testrii HPV n screening-ul primar este n stadiul de
discuii23. n rile n care se folosete cu succes screening-ul bazat pe examenul citologic, testul
HPV nu este inclus deoarece acesta are o importan pronostic redus, mai ales la femeile tinere
(mai puin de 30 ani). Acest lucru are loc din cauza c, la aceast vrst, infecia cu HPV posed
un caracter tranzitoriu. Totodat, la femeile trecute de 30 indicele de eliminare spontan a
virusului este mai mic dect la adolescente i femei tinere, astfel crescnd valoarea pronostic a
tetsrii-HPV.
Un argument important pentru utilizarea testului-HPV n screening-ul primar este faptul c
sensibilitatea i valoarea pronostic a rezultatelor negative permit de a mri intervalul screening-
ului pentru femeile HPV-negative.
Schema 1 prezint algoritmul screening-ului primar bazat pe testarea HPV18, valabil cnd
ultima poate fi implementat pe larg.

15
Schema 1. Algoritmul screening-ului primar cu utilizarea HPV-testrii. (Cuzick J. Role of HPV
testing in clinical practice. Virus Res 2002; 89:263-9)

Specificitatea testrii la HPV poate fi crescut prin cteva metode. Poate fi folosit metoda
citologic ca adjuvant la femeile HPV-pozitive43 , sau se poate depista infecia persistent cu
HPV prin repetarea testului-HPV la intervale de 6-12 luni. Supravegherea n dinamic a infeciei
cu HPV a artat c n mai mult de 80% din cazuri ea poart un caracter tranzitor. Dezvoltarea
unei displazii grave este posibil doar la femeile cu infecie persistent cu Papilomavirus8. O
metod mai efectiv de a stabili dac o infecie este persistent sau nu este genotiparea virusului,
care permite diagnosticul diferenial ntre infecie persistent i reifecie.
Un criteriu de infecie, important clinic, care poate caracteriza evoluia bolii, este
ncrctura mare de virusuri. Este demonstrat c indicele de eliminare spontan a virusului este
mai cobort, iar riscul de evoluie a bolii este mai mare n cazurile de HPV-infecie cu
ncrctur viral mai mare21. Determinarea acesteia permite de a prognoza eliminarea HPV sau
evoluia infeciei pn la displazie35,45,46,69,70,76 i anume:
* ncrctura viral mai mic de 3 lg pentru 105 celule este cantitate de virus clnic
nesemnificativ i se caracterizeaz prin risc minim de dezvoltare a displaziei i regresie
spontan n aproape 100%.
* ncrctur viral mai mare de 5 lg la 105 de celule se nregistreaz a fi cantitate sporit
de virus i reflect prezena displaziei sau riscul mrit de dezvoltare a acesteia.
* scderea ncrcturii virale cu mai mult de 1 lg timp de 6 luni este un marker dinamic al
infeciei tranzitorii.
Folosirea indicelui de ncrctur viral este ns la moment foarte problematic din
urmtoarele considerente: necesit o prelevare standartizat a materialului cu o cantitate
suficient de celule epiteliale; sunt necesare teste care ar permite de stabili concentraia adevrat
a ADN-ului viral i concentraia celulelor n mostr. Determinarea exact a cantititii de ADN
viral poate fi realizat cu ajutorul PCR n timp real.

16
 Pentru a crete specificitatea testrii la HPV sunt propui un ir markeri moleculari ai
modificrilor displastice: integrarea ADN-ului HPV n genomul gazdei, expresia oncogenelor
virale E6 i E7, expresia proteinelor umane care n mod normal nu sunt produse de ctre celulele
epiteliului cervical, dar sinteza crora crete considerabil ca urmare a expresiei necontrolate a
oncogenelor virale99,100. Studierea pe viitor a funciei genelor virale i a celor umane va mri
aceast list. Implementarea n clinic a acestor markeri ns necesit o apreciere clinic
minuioas.
Testarea la HPV deine un rol important n screening-ul primar al adenocarcinoamelor cervicale
neoplazii rare, ns foarte agresive. Cu toate c nu este stabilit definitiv rolul etiologic al
virusului HPV n dezvoltarea aceste boli, a fost demonstrat c practic n toate cazurile de
adenocarcinom se depisteaz tipuri oncogene de HPV, dar mai ales tipul 18. Avnd n vedere
faptul c examenul citologic este limitat considerabil n depistarea celulelor atipice ale epiteliului
glandular cervical, implementarea testului la HPV n programele de screening poate crete indicii
de depistare adenoamelor cervicale i a leziunilor premergtoare acesora.

Schema 2. Managementul pacientelor cu ASC-US (Wright TC et al. 2001 consensus guidelines

for the management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA
2002;287:2120-29)

Utilizarea testrii la HPV n managementul pacientelor cu ASC-US

Managementul optim al pacientelor cu ASC-US determin i n prezent discuii. De obicei,

pentru femeile cu ASC-US se recomand de a efectua imediat colposcopia sau testul citologic
repetat; dac n al doilea caz se obine acelai rezultat se va purcede la colposcopie (schema 3
prenzint managementul general al pacientelor care necesit acest examen).

17
Schema 3. Managementul pacientelor care necesit colposcopie.

Protocolul ideal al examinarii pacientelor cu ASC-US ar trebui s determine cazurile n care

gravitatea leziunilor nu este apreciat la justa valoare. Meta-analiza eficacitii testrii la HPV n
managementul pacientelor cu ASC-US, comparativ cu examentul citologic repetat a demonstrat
c testul la HPV posed o exactitate mai mare pentru depistarea CIN II+, i anume sensibilitate
mai mare la aceeai specificitate, dect examenul citologic repetat4.
Un studiu realizat n S.U.A. cu scopul de a aprecia algoritmurile de management a
pacientelor cu ASC-US a demonstrat c testul la HPV este la fel de efectiv ca i colposcopia
imediat i depete examenul citologic repetat la capitolul sensibilitate5. Autorii acestui studii
au stabilit c ntr-o situaie clinic real testarea la HPV la femeile cu ASC-US este capabil de a
depista practic toate cazurile de CIN II+, reducnd la jumtate numrul de indicaii pentru
colposcopie. n Statele Unite este aprobat oficial testarea la HPV n managementul pacientelor
cu ASC-US, argumentarea fiind c rezultatul negativ al HPV presupune un risc infim de
dezvoltare a CIN II+ la pacientele respective2.

Importana HPV-testului n monitorizarea terapiei CIN II, III

n prezent, HPV-testul este recomandat pentru monitorizarea tratamentului CIN II+.
Rezultatul pozitiv al acestuia, chiar i n cazul unei citologii normale, poate servi ca indicator
precoce i exact al eurii tratamentului57. Sensibilitatea testrii la ADN-ul HPV pentru stabilirea
unui eventual eec al tratamentului este foarte ridict, unele studii demonstrnd aproape 100%,
pe cnd specificitatea variaz de la 44 la 95%.
Din cazurile pacientelor, tratamentul crora a fost considerat reuit, 84,2% au avut HPV-
testul negativ dup tratament, 15,8% - pozitiv. Indicii corespunztori n cazurile de tratament
euat au constituit 17,2 i 82,8%. Per total, caracteristicile diagnostice ale testului la HPV n
formularea pronosticului de eec al tratamentului au fost mai ridicate n comparaie cu testul
18
citologic: HPV-testarea depete considerabil testul citologic n sensibilitate i cedeaz doar
puin acestuia n specificitate.
n majoritatea rilor care folosesc programe de screening a cancerului cervical, algoritmul
standart de supraveghere dup tratamentul CIN II+ include examenul citologic la fiecare 6 luni,
timp de 2 ani, i la fiecare an, timp de 5 ani. Direcia European pentru control al calitii
screening-ului cervical propune pentru analiz un algoritm ce prevede utilizarea concomitent a
testului citologic i a celui la HPV. Se presupune c testarea va fi mult mai sigur, deoarece
testul HPV are o sensibilitate mai sporit dect cea a examneului citologic, iar depistarea
virusului dup tratament este asociat cu risc de recidiv a maladiei. n plus, aceasta va permite
de a scdea numrul vizitelor la medic pentru femeile cu rezultate negative pentru ambele teste23.

METODE ALTERNATIVE DE SCREENING CERVICAL

Metoda vizual cu utilizarea probelor vasculare
Metoda clinico-vizual este o metod alternativ n diagnosticul strilor precanceroase,
cancerului de col uterin i infeciei cu Papilomavirus a genitalelor n regiunile n care
tehnologiile contemporane sunt inaccesibile. Metoda este argumentat de faptul c, la un examen
de rutin a colului uterin i vaginului, dup prelucrarea cu acid acetic 3-5% sau cu soluie de
Lugol pot fi diagnosticate majoritatea formelor clinice i subclinice ale infeciei.
Metoda vizual, n asociere cu testele sus-numite a demonstrat, n unele studii, sensibilitate
echivalent testului citologic. Astfel, sensibilitatea acestuia n cazul leziunilor cervicale
intraepiteliale de grad nalt (HSIL), a constituit 80-83% la o specificitate de 64-87%49.
Deaceea, cnd alte teste nu sunt accesibile, la examenul primar trebuie apreciat vizual
starea mucoasei i pielii organelor genitale, cu aplicarea probelor menionate. Epiteliul modificat
atipic poate fi vzut cu ochiul nenarmat ca fiind o pat alb la aplicarea acidului acetic sau ca o
poriune iodonegativ la aplicarea soluie de Lugol. Aceste rezultate sunt indicaie pentru
colposcopie.
Avantajul acestei metode este simplitatea, accesibilitatea, lipsa necesitii de transporta
materialul la laborator, posibilitatea de a aprecia situaia imediat.

MANAGEMENTUL PACIENTELOR CU REZULTATE PATOLOGICE ALE

EXAMENULUI CITOLOGIC
Un grup de experi ai Statelor Unite, Europei i OMS au propus algoritmuri pentru
managementul pacientelor cu rezultate patologice ale examenului citologic, bazate pe Sistemul
Terminologic Bethesda23,65,78,79. Cu unele diferene, toate acestea sunt agrumentate i presuspun
folosirea n ordine succesiva i alternativ a trei metode de diagnostic: colposcopia, examenul
citologic repetat i testarea la HPV. Recomandrile includ cteva seciuni dedicate att
managementului general, aplicat tuturor femeilor, ct i managementul separat pe grupe
adolescente, gravide, femei n menopauz.
Tactica de diagnostic n cazult ASC celule scuamoase atipice (Schemele 3 i 4)
Dac pe frotiu sunt depistate celule scuamoase atipice su semnificaie necunoscut (ASC-
US), riscul de a descoperi la examenul histologic CIN II, III constituie 10-20% iar cancer invaziv
0,1%16.
n cazul ASC-US sunt posibile trei variante de mangement:
* colposcopie imediat.
* examen citologic repetat la interval de 4-6 luni. n cazul n care fotiul este iari pozitiv
(ASC-US), pacienta este ndreptat la colposcopie; la obinerea succesiv a dou
frotiuri negative, pacienta revine la regimul obinuit de screening.
* testarea HPV pentru tipurile cu risc cancerogen nalt. Aceast variant este deosebit de
comod i economic dac este folosit citologia lichid i testarea HPV din lichidul
rmas, care nu necesit vizita repetat a pacientei. Toate femeile cu ASC-US, HPV

19
 pozitive vor trece examenul colposcopic. Dac examenul HPV este negativ, este
necesar repetarea citologiei peste un an.

Schema 4. Managementul pacientelor n caz de ASC-H. (Wright TC et al. 2001 consensus

guidelines for the management of women with cervical cytologycal abnormalities.
JAMA 2002;287:2120-29)

Pentru pacientele cu ASC-US, n menopauz, cu semne clinice/citologice de atrofie i lipsa

contraindicaiilor pentru terapia cu estrogeni, se recomand un curs de terapie intravaginal cu
estrogeni, nainte de examenul citologic repetat.
Managementul gravidelor cu ASC-US este analog celui pentru femeile care nu sunt
nsrcinate.
Celulele scuamoase atipice, care nu permit de a exclude HSIL (ASC-H),ascund 40% din
CIN II, III histologice, astfel nct algoritmul presupune colposcopia imediat. Dac nici n acest
mod nu este descoperit o eventual leziune, este indispensabil reevaluarea tuturor materialelor
(citologice, preparatelor histologice, datelor de la colposcopie). La schimbarea diagnosticului,
tactica de management de mai departe corespunde acestuia. Dac interpretarea materialelor
ramne neschimbat, este permis supravegherea cu control citologic peste 6 i 12 luni, sau
testarea la HPV peste 12 luni.

Tactica de diagnostic n caz de LSIL

Interpretarea de leziune scuamoas intraepitelial de grad mic (LSIL) are o frecven de la
2 la 8% din toate frotiurile n programele de screening cervical33,74.
HPV-testarea primar nu este argumentat deoarece aceasta este pozitiv la mai mult de
80% dintre pacientele cu aceast patologie5.
Citologia cervical nu este suficient de sensibil pentru aprecierea sigur a stadiului
neoplaziei cervicale intraepiteliale, de la 15 la 30% dintre pacientele cu diagnosticul citologic de
LSIL putnd avea CIN II, III n bioptat34,42. Din aceste considerente, la prima treapt de
diagnostic, n caz de depistare citologic a LSIL se propune o colposcopie. Obinerea unei
mostre endocervicale (prin chiuretaj cervical) nu este obligatorie n cazul unei colposcopii
satisfctoare i vizualizrii leziunii. Dac semnele colposcopice de leziune lipsesc sau dac
20
examenul colposcopic este nesatisfctor se prefer obinerea materialului cervical cu ajutorul
unei peirue cervicale sau a chiuretajului.

Schema 5. Managementul pacientelor n caz de LSIL. (Wright TC et al. 2001 consensus

guidelines for the management of women with cervical cytologycal abnormalities.
JAMA 2002;287:2120-29).

La adolescentele cu LSIL sunt posibile trei opiuni de diagnostic: colposcopie iniial sau
citologie repetat peste 6 luni sau HPV-testare peste 12 luni. Dac examenul citologic cel pentru
depistarea HPV este pozitiv se efectueaz colposcopia, iar dac acestea sunt negative va urma
controlul citologic.
Tactica de diagnostic la gravidele cu LSIL i HSIL nu prezint particulariti i este
prezentat mai jos.
n cazul femeilor din perioada postmenopauzal, iniial nu este obligatorie colposcopia, ci
se va recurge la repetarea citologiei cu o eventual indicaie pentru colposcopie n cazul n care
frotiul este din nou ASC-US sau se va efectua HPV-testarea i indicarea colposcopiei n caz de
resultat pozitiv. Dac sunt prezente semne citologice i clinice de atrofie i nu sunt
contraindicaii pentru terapia cu estrogeni, se recomand un curs de terapie intravaginal cu
estrogeni, nainte de examenul citologic repetat.

Tactica de diagnostic n caz de HSIL

Diagnosticul citologic de leziune scuamoas intraepitelial de grad nalt poate fi
confirmat hitologic (CIN II, III) n proporie de 70-75 la sut din cazuri. 1-2% dintre femei pot
prezenta carcinom invaziv38,44. Aceste date constituie un argument pentru necesitatea de a
efectua obligatoriu colposcopia cu prelevarea unei mostre endocervicale la pacientele cu LSIL.
Examenul citologic repetat sau HPV-testarea la pacientele cu HSIL nu poate fi variant
alternativ admisibil.
Dac la colposcopie nu se vizualizeaz leziunea, iar examenul frotiului confirm
diagnosticul de HSIL sau n caz de colposcopie nesatisfctoare se va indica excizia diagnostic.
La femeile cu diagnostic citologic de HSIL i semne colposcopice HSIL se admite de a
efectua imediat excizia diagnostic. Acest mod de abordare este valabil mai mult pentru femeile
de vrst naintat, pentru care influena nefast a exciziei asupra funciei reproductive nu este o
problem actual.

21
Schema 6. Managementul pacientelor n caz de HSIL. (Wright TC et al. 2001 consensus
guidelines for the management of women with cervical cytologycal abnormalities.
JAMA 2002;287:2120-29).

La gravidele cu HSIL colposcopia trebuiete efectuat de ctre un specialist experimentat,

care cunoate bine modificrile colului uterin din timpul naterii. Dac examenul respectiv va fi
nesatisfctor, atuci se recomad ca s fie efectuat peste 6-12 sptmni. n caz de suspecie la
HSIL sau cancer invaziv se realizeaz biopsia, ns obinerea mostrei endocervicale este
inadmisibil deoarece poate trauma zigotul. Excizia diagnostic este indicat doar dac exist
suspiciuni pentru cancer invaziv. Absena unei patologii invazive presupune efectuare n
continuare a controlului colpocopic i citologic. Cu excepia cancerului invaziv, la gravide nu
este recomadat tratamentul, deoarece riscul evoluiei bolii pn la cancer invaziv n sarcin este
nesemnificativ i, n plus, exist posibilitatea regresiei afeciunii dup natere. Examenele
citologice i colposcopice se recomand de a fi efectuate nu mai devreme de 6 sptmni dup
travaliu.

Tactica de diagnostic n caz de AGC

Prezena celulelor glandulare atipice (AGC) prezint un risc mai mare de neoplazie
cervical, dact ASC-US sau LSIL. Datele diferitor autori arat c la studiul histologic, n 9-54%
de cazuri se depisteaz CIN, n 0-8% - CIS i n 1-9% - carcinom invaziv. Este deosebit de mare
riscul de patologie preinvaziv sau invaziv dac la examenul citologic a fost stabilit
diagnosticul de celule glandulare atipice, asemntoare cu cele neoplastice (AGC, favor
neoplasia)62,80.
Colposcopia cu prelevarea materialului endocervical se recomand femeilor cu orice
semne de atipie celulelor glandulare (AGC), cu excepia celulelor endometriale atipice, pentru
care este nevoie de a preleva o mostr endometrial. Biopsia endometrului este necesar i
pentru femeile cu ACG avnd vrsta mai mare de 35 de ani sau dac sunt prezente hemoragii
vaginale de origine neclar.

22
Schema 7. Managementul pacientelor n caz de HSIL. (Wright TC et al. 2001 consensus
guidelines for the management of women with cervical cytologycal abnormalities.
JAMA 2002;287:2120-29).

Colposcopia cu biopsia endometrului este indicat pentru pacientele cu CIS.

Dac la pacient nu este prezent neoplazie, dar sunt prezente celule glandulare atipice
nespecificate (AGC-NOS) n frotiul primar, supravegherea de mai departe se va realiza cu
ajutorul examenul citologic la intervale de 4-6 luni, pn cnd nu vor fi obinute patru frotiuri
consecutive negative.
n cazurile n care, la pacientele cu celule glandulare atipice, asemntoare cu cele
atipice (ACG, favor neoplasia) sau CIS nu se reuete identificarea leziunii la colposcopie,
atunci se va recurce la excizie diagnostic.
La moment, nu sunt date suficiente pentrua aprecia rolul HPV-testrii n managementul
femeilor cu AGC i CIS.

Managementului pacientelor cu neoplazie cervical intraepitelial confirmat

histologic
OMS recomand pentru managementul pacientelor cu neoplazie intraepitelial confirmat
histologic utilizarea terminologiei CIN78.

Managementul pacientelor cu CIN I n bioptat

Istoria natural a evoluiei CIN I se caracterizeaz printr-o posibilitate forte mare de regresie
spontan i un nivel mic de progresie a acestor leziuni56. Cu toate acestea, la moment nu exist
metode care ar permite de a prognoza evoluia CIN I. n afar de aceasta, deoarece biopsia intit
limiteaz specialistul histolog, exist riscul ca s fie omise CIN II, III astfel nct algoritmul de
management a CIN I nu este bine stabilit. Exist dou tactici, alegerea uneia sau alteia rmnnd
pe seama clinicianului i pacientului:
1. Tratamentul CIN I cu metode de crioterapie, ablaie laser sau excizie electrochirurgical.
nainte de ablaie este necesar obinerea unei mostre endocervicale. n cazul de
coploscopie nesatisfctoare sau recidiva de CIN I dup ablaie vof fi de preferat
metodele de excizie.

23
 2. Supravegherea prin control citologic peste 6 i 12 luni sau testare HPV peste 12 luni.
Dup dou citologii consecutive negative sau HPV-testare negativ se recomand
revenirea la screening-ul anual, dac la examenul citologic repetat se va determina
ASC-US sau testarea HPV va fi pozitiv se va indica examenul coposcopic. Este
posibil i asocierea examenului citologic repetat cu examenul colposcopic.
Dac CIN I persist timp de 12-18 luni, se recomand tratamentul prin metodele de ablaie
sau excizie, probabilitatea de regresie astfel reducndu-se la minim.

Algoritmul tratamentului CIN I.

Managentul pacientelor cu CIN II, III n bioptat

CIN II, III progreseaz mai des dact regreseaz, de aceea tratamentul lor este necesar
ntotdeauna. La o colposcopie satisfctoare sunt admise procedurile de excizie i ablaie.
Pentru tratamentul CIN II, III prezint avantaj excizia deoarece permite de a nltura
esutul cervical n limite controlabile (spre deosebire de crioablaie), dar mai ales permite de a
efectua examenul histologic al ntregului fragment nlturat i de a exclude cancerul invaziv.
Volumul de esut nlturat trebuie s fie, dup posibiliti, minim n cazul femeilor tinere care nu
au nscut nc.

24
Schema 8. Algoritmul tratamentului CIN II (Not: La acest stadiu, ct i la stadiul urmtor,
nu se va practica vaccinarea)

Procedurile destructive (vaporizarea laser, crioablaia) pot fi efectuate la femeile care

planific sarcina i la care leziunea este de dimensiuni medii, localizat pe ectocervix i poate fi
vizualizat n ntregime la colposcopie.
Cazurile de colposcopie nesatisfctoare sau recidiv dup ablaia CIN II, III trebuiesc
tratate doar prin metode de excizie.
Supravegherea de dup tratament se realizeaz prin:
* examenul citologic sau combinarea acestuia cu examenul colposcopic la intervale de 4-6
luni, pn cnd nu vor obinute cel puin trei citologii negative, dup care se recomand
controlul citologic anual. n timpul supravegherii citologice, se va indica examen
colposcopic dac la citologie va fi depistat rezultatul de ASC-US.

25
 * testarea HPV, care va fi efectuat nu mai devreme de 6 luni dup tratament. La un test
HPV pozitiv se recomand colposcopia , iar la unul negativ supraveghere cu efectuarea
controlului citologic anual. Nu se indic tratament repetat doar n baza testului HPV
pozitiv.

Schema 9. Algoritm de tratament CIN III.

Dac CIN este diagnosticat pe marginile seciunii histologice sau mostrei obinute din
canalul cervical n timpul exciziei, atunci peste 4-6 luni este indicat colposcopia i prelevarea
mostrei endocervicale. n caz de recidiv poate fi repetat excizia diagnostic, iar n unele cazuri
histerecromia.

26
 RECOMADRI PRACTICE PENTRU SCREENING-UL CANCERULUI DE COL
UTERIN
Toate ghidurile existente de profilaxie a CCU conin recomandri practice pentru separarea
grupelor de screening, intervalele efecturii acestuia i strategiilor care vor fi adoptate pentru
grupe speciale de paciente. Exist diferene stabilite de screening pentru diferite ri. De
exemplu, n Statele Unite se recomand de a ncepe screening-ul mai devreme i de a efectua
testarea mai des, dact este prevzut de ctre OMS i rile Europene23,75,78. Chiar i n Europ
grupele-int pentru programele de screening se deosebesc considerabil23. Majoritatea
recomandrilor subliniaz necesitatea unui sistem extern de control al calitii programelor de
screening.
Mai jos este expus un sumar de recomandri practice pentru organizarea screening-ului
CCU, preluate din articolele diferitor autori:
Vrsta pentru nceputul screening-ului:
- de la 25 de ani10,23 ;
- de la 21 de ani sau timp de 3 ani dup nceputul vieii sexuale65,75;
- de la 18 ani, datorit unei rate nalte de activitate sexual la acest vrst75;
- de la 30 de ani pentru programele noi (bazate pe HPV-testare); de la 25 de ani pentru
programele existente (examenul citologic clasic)78.
La moment ns nu exist argumente tiinifice care ar determina vrsta optim pentru a
ncepe screening-ul23.
Vrsta la care screeningul nu mai este argumentat:
- de la 60 de ani10 ;
- de la 65 de ani, cu condiia c pn la acest vrst s-a efectuat un screening adecvat,
rezultatele acestuia au fost negative i femeia nu a fost atribuit grupelor de risc75;
- de la 70 de ani, cu condiia c exist cel puin trei rezultate citologice succesive
negative i nu au fost rezultate pozitive ultimii 10 ani. Totodat se recomand de a
continua testarea femeilor din grupele naintate de vrst dac acestea nu au fost
examinate pn acum sau nu sunt informaii despre rezultatele testelor precedente65.
Pacientele trecute de 70 de ani, pozitive la ADN-ul HPV, trebuie se continue testarea
n cadrul programei periodice de screening recomandate de medicul la care sunt la
eviden65.
- de la 65 de ani dac ultimele 2 frotiuri au fos negative78;
- nu sunt limite de vrst pentru screening23.
Perioada de efectuare a screening-ului:
- la fiecare 3-5 ani10 ;
- nu mai rar de o dat n 3 ani75;
- anual, dac screening-ul se bazeaz pe frotiurile clasice sau la fiecare 2 ani dac la
baza screening-ului st citologia lichid. Intervalul poate fi mrit pn la 2-3 ani n
cazul pacientelor cu vrsta 30 ani, lundu-se n calcul rezultatul examenului citologic
precedent i factorilor de risc75. Recomandarea respectiv este argumentat de
sensibilitatea a examenului citologic. Societatea american a obstetricienilor i
ginecologilor atribuiete factorilor de risc ce pot determina examenul anual urmtorele
situaii: prezena neoplaziei cervicale n anamnez, infecia cu HPV sau infeciile care
se transmit preponderent pe cale sexual, comportamentul sexual riscant i ali factori
de risc care ar putea optimiza strategia de screening. Ultimii includ: aciunea
dietilstilbestrolului asupra pacientei n timpul dezvoltrii intrauterine, satus-ul HIV-
pozitiv, imunodeficitul posttransplant, chimoterapie sau terapie cu corticosteroizi
sistemici65.
- la fiecare 5 ani pentru femeile trecute de 50 ani sau la fiecare 3 ani la femeile cu vrsta
de 25-49 de ani, dac sunt posibiliti materiale.
- n conformitate cu anumite surse, screening-ul anual nu se recomand la orice vrst78.

27
 GRUPE SPECIALE DE SCREENING

Femeile histerectomizate
- examenul citologic de rutin nu se recomand femeilor cu histerectomie total
efectuat la indicaia de afeciuni uterine benigne; este necesar o aprobare
documentat a interveniei suferite65,75;
- femeile cu histerectomie subtotal68;
- screening-ul trebuie s continue i dup hiterectomie n cazul n care, intervenia s-a
efectuat la indicaia de cancer cervical invaziv, dei exist date limitate despre
eficiena acestui screening65,75. Evidena acestei grupe de femei va fi efectuat n
instituii oncologice specializate.
- pacientele avnd CIN II, III n anamnez sau la care nu poate fi documentat absena
acestei patologii pn la histerectomie. n acest caz screening-ul va fi efectuat pn
cnd nu vor fi obinute trei rezultate consecutive negative (documentate i
satisfctoare din punt de vedere tehnic). n plus, este obligatoriu s nu fie nregistrate
teste pozitive pentru ultimii zece ani65.

Alte grupe speciale crora le este indicat screening-ul

- femeile, avnd n anamnez cancer de col uterin, femeile cu deficit imun (inclusiv
HIV-pozitive) trebuie s fie incluse n programul de screening att timp ct le permite
starea de sntate10,23,65.
- femeile cu vrsta cuprins ntre 25 i 65 de ani cror niciodat nu le-a fost efectuat
examenul citologic sau ultimul examen efectuat este mai vechi de trei ani (n
conformitate cu standartul naional)78.
- hemoragii n perioada reproductiv, hemoragii dup menopauz, hemoragii
postcoitale10,23,78;
- depistarea oricrei modificri la nivelul colului uterin este indicaie pentru examen
ctitologic10,78;
- gravidelor care nu au fost incluse n programe de screening li se va indica examenul
citologic doar dup punerea la eviden a sarcinii, iar mai apoi n conformitate cu
recomandrile.
- cazurilor de ectopie uterin fr semne de CIN la este indicat screening de rutin
deoarece aceast stare este fiziologic i nu necesit tratament.
- la depistarea simptomelor de infecii genitale (secreii, hiperemie) este indicat
examenul pentru ITS.

Recomandri suplimentare
- screeningul, realizat n perioada 34-65 de ani este mai eficient dect cel realizat la
vrsta de 20 de ani. Nu exist avantaje pentru screening-ul nceput la 20 de ani fa de
25 de ani23.
- dac testarea poate fi realizat o singur dat n timpul vieii este de preferat ca aceast
lucru s aib loc ntre 35-45 de ani78.
Lund n consideraie experiena altor ri n screening-ul CCU, pentru Republica Moldova
sunt stabilite urmtoarele recomandri pentru efectuarea programelor de profilaxie a acestei
afeciuni:

28
 Vrsta de la care va fi iniiat
Vrsta la care screeningul nu mai este
argumentat
Intervalul la care va fi efectuat
Grupele speciale de paciente
25 de ani
65 de ani
La fiecare trei ani pentru femeile cu vrsta
de pn la 50 de ani la fiecare 5 ani pentru
femile cu vrsta cuprins ntre 50 i 65 de
ani
- femeile cu histerectomie total efectuat
n afecuni uterine benigne;
- femeile cu histerectomie subtotal;
- femeile cu histerectomie efectuat n
cancerul cervical invaziv;
- femeile cu CIN II,III n anamnez

Specificm c aceleai recomandri sunt valabile i pentru alte ri, cum este Federaia
Rus.

NOI POSIBILITI DE PROFILAXIE PRIMAR A CANCERULUI DE COL

UTERIN. PERSPECTIVE DE VACCINARE

Demonstrarea originii virale a cancerului de col uterin a servit premiz pentru a include
afeciunea respectiv n rndul celor care pot fi prevenite prin vaccinare. Desgur c acest lucru
este valabil doar pentru tipurile de virusuri care sunt asociate cel mai frecvent cu dezvoltarea de
neoformaiuni, i n primul rnd mpotriva tipurilor 16 i 18 care domin n toat lumea.
Vaccinurile respective au fost elaborate deja, iar n procesul de elaborare au fost utilizate cele
mai imunogene proteine virale, obinute prin inginerie genetic, care se asociaz spontan n
particule asemntoare cu virusul, dar care nu conin ADN-ul viral, provocarea unei infecii de
ctre acestea fiind imposibil n acest mod29,30,40.
n baza datelor despre rolul diferitor tipuri de HPV n etilogia cancerului s-a demonstrat c
vaccinul bivalent (mpotriva tipurilor 16 i 18) este capabil de a preveni cel puin 70,7% dintre
toate cazurile de mbolnvire10. Vaccinul tetravalent (mpotriva tipurilor 16, 18, 31 i 45) va
putea preveni n jur de 80% dintre cancere. n aceast ordine de idei, includerea n vaccin a mai
multor tipuri de virus va da un rezultat nensemnat la un pre crescut considerabil.
Ambele vaccinuri au artat rezultate promitoare n multe studii randomizate controlate
prin placebo, metoda dublu oarb, cu participarea adolescentelor i femeilor tinere.
n particular, analiza combinat a rezultatelor cercetrii cu supraveghere pentru urmtorii 4
ani a artat:
- 94,7% eficacie n prevenirea infeciei;
- 96,0% eficien contra infeciei cervicale, persistnd timp de cel puin 6 luni;
- 100% eficien contra infeciei cervicale, persistnd cel puin 12 luni;
- 95,7% eficien contra dezvoltrii dereglrilor citologice;
- 100% protecie contra dezvoltrii tuturor stadiilor CIN.
Adiional s-a demonstrat c vaccinul asigur protecie ncruciat la 40,6% de femei
vaccinate contra oricror dereglri citologice, cauzate de alte tipuri oncogene de virus. Nivelul
seroprotectiv de anticorpi contra HPV-16 i HPV-18 (IgG, determinate serologic) s-a atins la
100% de vaccinate i s-a pstrat peste 82 luni dup administrarea ultimei doze de vaccin.
Rspunsul imun maxim s-a depistat imediat dup finisarea curei de vaccinare. Anticorpii s-
au pstrat timp de 7,3 ani (la ora actual) de supraveghere continu dup administrarea primei
doze. n plus, este demonstrat capacitatea de neutralizare a anticorpilor elaborai.
La femeile, iniial seropozitive HPV-16 i/sau HPV-18, vaccinul a determinat elaborarea
aceleuiai nivel de anticorpi ca i n cazul femeilor iniial seronegative, titrul acestora fiind

29
considerabil mai mare (minim de11 ori) dect cel elaborat dup infecia natural suportat30.
Aceste date arat inutilitatea testrii-HPV nainte de vaccinare.
n primele dou faze ale studiuliilor clinice s-a comparat aciunea vaccinei HPV-16/18 L1
VLP , coninnd sare de aluminiu i sistem adjuvant AS04 (500 g hidroxid de aluminiu i 50 g
lipid A monofosforilat). Este demonstrat c AS04 determin un rspuns imun prelungit fa de
cel obinut cu utilizarea srii de aluminii. LA utilizarea AS04, titrul de anticorpi este de cel puin
de dou ori mai mare pe parcursul ntregului studiu (timp de 4 ani dup administrarea primei
doze), iar cantitatea de limfocite B memorie s-a mrit aproximativ de dou ori (timp de doi ani
dup administrarea primei doze). Astfel, vom atepta o persisten mai mare a imunitii la HPV-
16/18 L1 VLP AS04 la persoanele crora li s-a administrat vaccinul coninnd sistemul adjuvant
AS04. Problema revaccinrii va fi elucidat dup acumularea de date suficiente din
supravegherea femeilor vaccinate.
Un studiu clinic aparte a demonstrat c rspunsul serologic la inocularea vaccinului
bivalent este de dou ori mai mare la fetiele de 10-14 ani, dect la femeile de 15-25 de ani, ce
indic avantajul vaccinrii la vrsta ct mai precoce23.
n baza rezultatelor studiilor clinice, n Statele Unite, Uniunea European i Federaia Rus
s-au nregistrat dou vaccinuri contra papilomavirusului uman vaccinul contra tipurilor
6/11/16/18 de HPV (Gardasil, MSD) i vaccinului contra tipurilor 16/18, coninnd adjuvantul
AS04 (Cervarix, GSK).
Cu toate c studiile clinice existente au demonstrat rezultate pozitive n favoarea
vaccinurilor, mai e nevoie de alte cercetri, care ar avea ca scop urmtoarele:
1. Obinerea unor demonstraii suplimentare privind morbiditatea de CIN, datele
existente fiind insuficiente.
2. Cercetarea posibilitii de a crea o imunitate complex contra tipurilor oncogene
de HPV i rezolvarea dilemei privind necesitatea vaccinrii brbailor (la moment
studiile arat c acest lucru nu este argumentat economic)73.
3. Studierea gradului de substituire a tipurilor de virus vaccinat cu alte tipuri cu
oncogenitate nalt.
4. Argumentarea mai sigur a formrii proteciei contra altor tipuri oncogene de HPV
i rezolvarea problemei privind necesitatea de a crea vaccinuri multivalente contra
altor tipuri de HPV.
5. Stabilirea eficienei economice a programelor de imunizare contra HPV n mas.
6. Stabilirea vrstei optime de vaccinare a adolescentelor n Republica Moldova (este
foarte probabil c aceast vrst ar fi de 10-14 ani, cnd lipsete sarcina
vaccinal, exist un risc minim de infectare anterioar cu HPV, iar
imunogenitatea vaccinului atinge un grad maxim).
Datele de care dispune comunitatea tiinific n prezent permit de a privi vaccinarea ca un
mod foarte real de lupt mpotriva CCU. Fiind o msur eficient de prevenire a infeciei acute i
persistente, modificrilor citologice i CIN, vaccinarea este capabil de a micora considerabil
morbiditatea de CCU.

NCHEIERE

n acest capitol al lucrarii de fa este necesar de a sublinia c, cu toate c CCU este o

tumoare cu localizare vizibil, frecvena acestuia, invalidizarea pacientelor tratate i letalitatea
este crescut considerabil. Pentru a preveni apariia CCU este foarte important depistarea i
lichidarea strilor precanceroase.
Programele de screening, avnd drept scop depistarea CCU, pot diminua considerabil
morbiditatea i mortalitatea de aceast afeciune. Existena programelor eficiente, orientate spre
grupele corespunztoare de populaie, care se bazeaz pe teste de screening sensibile i specifice
sunt n stare s asigure evidena adecvat a femeilor cu rezultate dubioase sau pozitive. ns la
moment, toate testele accesibile (examenul citologic n varianta clasic sau cu implementarea

30
tehnologiilor noi, depistarea ADN-ului HPV) au limite stabilite i necesit resurse considerabile.
Cel mai efectiv program de screening nu poate exclude totalmente infecia cu HPV, ultima
rmnnd cauza principal de dezvoltare a CCU.
Lund n calcul toate cele expuse anterior, vaccinarea n mas mpotriva tipurilor nalt
cancerogene de HPV ofer o speran argumentat i poate fi efectiv n combaterea CCU la
nivel mondial. Totodat, vaccinarea poate s nu influeneze morbiditatea de CCU n cadrul
generaiilor de femei care sunt deja infectate cu HPV i avnd modificri citologice. Pentru
acestea unica msur profilactic rmne a fi screening-ul.

Consideraii privind vaccinarea mpotriva CCU

Posibilitile contemporane de profilaxie primar a CCU ne oblig s atribuim spaiu
suficient pentru a le descrie n detalii utile n lucrarea de fa. n Republica Moldova este
nregistrat vaccinul Cervarix produs de ctre compania farmaceutic GlaxoSmithKline (GSK).
Acesta este indicat persoanelor de sex feminin cu vrsta mai mare 10 ani pentru prevenirea
cancerului cervical (carcinom spinocelular i adenocarcinom) prin protecia fa de infeciile
ntmpltoare i persistente, defecte citologice, inclusiv celule atipice pavimentoase de
semnificaie nedeterminat (ASC-US), neoplazie cervical intraepitelial (CIN), CIN1 i leziuni
precanceroase (CIN II i CIN III) cauzate de papilomavirusul uman (HPV= human
papillomavirus), tipurile 16 i 18. Adiional, Cervarix s-a dovedit a fi eficace i n infeciile
persistente provocate de alte tipuri oncogene de papilomavirusuri (altele dect HPV-16 i HPV-
18).
Este contraindicat persoanelor cu sensibilitate crescut fa de componentele preparatului.

Eficiena Cervarix a fost evaluat n 2 studii clinice de faz II i III, controlate,

randomizate, dublu orb care au inclus un numr total de 19.778 femei cu vrste ntre 15 i 25 de
ani.
Studiul de faz II (studiul 001/007) a nrolat doar femei care:
- Au avut status negativ n ceea ce privete ADN-ul de HPV oncogeni de tip 16, 18, 31,
33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 i 68 n probele cervicale,
- Au fost seronegative pentru anticorpi HPV-16 i HPV-18 i
- Au prezentat citologie normal
Pentru eficacittatea primar a fost analizat incidena infeciei cu HPV-16 i/sau HPV-18.
Ca analiz adiional a fost evaluat infecia persistent 12 luni.
Studiul de faz III (studiul 008) a nrolat femei fr screening anterior al prezenei infeciei
HPV, fr a se ine seama de citologia din momentul nrolrii i nici de statutul HPV serologic i
DNA.
Analiza eficacitii primare a fost facut pe rezultatele CIN II+ asociate cu HPV-16 i/sau HPV-
18. Analiza secundar a inclus infecia persistent 12 luni.
n tabelul de mai jos sunt prezentate eficacitatea Cervarix n prevenia CIN II+ asociat cu
HPV-16 i/sau HPV-18, asa cum a fost evaluat pn la 15 luni dup ultima doz de vaccin sau
control administrat, precum i ratele infeciei persistente 12 luni in cohorta TVC-1:

31
 Studiul 008 Cervarix Control Eficacitate
(97,9% I)
N n N n
CIN II+ (analiz primar)
HPV-16 i/sau 18* 7788 2 7838 21 90,4 (53,4; 99,3)
HPV-16 6701 1 6717 15 93,3 (47,0; 99,9)
HPV-18 7221 1 7258 6 83,3 (<0,0; 99,9)
Infecia persistent 12-month (analiz secundar)
HPV-16 i/sau 18* 3386 11 3437 46 75,9 (47,7; 90,2)
HPV-16 2945 7 2972 35 79,9 (48,3; 93,8)
HPV-18 3143 4 3190 12 66,2 (<0,0; 94,0)
N = numr de subieci inclui n fiecare grup al cohortei TVC-1
n = numr de cazuri
* analize finale specificate n protocol

Nu a fost identificat pentru vaccinurile HPV nici un nivel minim de anticorpi asociat cu
protecia mpotriva CIN de grad 2 sau 3 sau mpotriva infeciei persistente asociate cu tipurile de
HPV din vaccin.
Formarea de anticorpi mpotriva HPV-16 i HPV-18 a fost msurat utiliznd tehnica
ELISA specific pentru fiecare tip, care s-a demonstrat c se coreleaz cu testele de neutralizare
bazate pe pseudovirion.
Imunogenicitatea indus de administrarea a trei doze de Cervarix a fost evaluat la 5.303 de
subieci de sex feminin, cu vrste cuprinse ntre 10 i 55 de ani.
n studii clinice, 99,9% dintre subiecii iniial seronegativi au prezentat seroconversie, att
pentru tipul 16 de HPV ct i pentru tipul 18, la o lun dup cea de a treia doz. Titrurile medii
geometrice (TMG) de IgG induse de vaccin au fost mult mai mari dect titrurile nregistrate la
femeile infectate anterior cu HPV, dar care s-au vindecat de infecie (infecie natural). Dup
vaccinare, att la subiecii inial seropozitivi ct i la cei iniial seronegativi s-au obinut titruri
similare.

Recomandri finale:
- recunoaterea necesitii programelor educaionale pentru femei privind metodele de
profilaxie a CCU (cauzele i factorii de risc de dezvoltare, problemele i posibilitile
screening-ului cervical, profilaxia ITS etc.) prin intermediul mijloacelor de informare n
mas.
- informarea pe larg a medicilor ginecologi, terapeuilor, medicilor de familie despre
posibilitile contemporane de profilaxie a CCU.
- recunoaterea faptului c folosirea unei clasificri unice a leziunilor citologice cervicale
favorizeaz implementarea programelor de profilaxie a CCU.
- implementarea Sistemului Terminologic Bethesda (TBS) n limba romn (traducerea i
abrevierile).
- elaborarea unui protocol de concluzie citologic n baza TBS pentru prezentarea
rezultatelor examenului citologic clinicienilor, ceea ce ar asigura aplicarea etapelor de
screening.
- de a utiliza pe larg citologia lichid n practica de screening.
- utilizarea metodei vizuale ca metod de screening n cazurile n care tehnologiile noi nu
sunt accesibile.
- testarea la tipurile oncogene de HPV cu utilizarea sistemelor validate la depistarea ASC-
US i pentru controlul tratamentului CIN II, III.
- aprecierea posibilitii de a folosi testele HPV validate n screening-ul primar al CCU.

32
 - de a privi vaccinarea contra HPV ca metod eficient de profilaxie primar a CCU la
femei.
- de a considera rezonabil cercetarea n continuare a vaccinului contra HPV la femei de
diferite vrste.
- elaborarea unui proiect de includere a vaccinului n programele de stat de vaccinare a
populaiei.

BIBLIOGRAFIE:
1. Aclaudious N., Sutton C., Mandal D. et al. Persistent human papillomavirus infection and
smoking increase risk of failure of treatment of cervical intraepitelial neoplasia (CIN), Int J
Cancer. 2002 Mar; 20; 98(3): 435-9.
2. ACOG; ACOG Practice Bulletin: clinical management giudelines for obstetrician-
gynecologists. Number 45, August 2003. Cervical cytology screening (replaces committee
opinion 152, March 1995), Obstet Gynecol 2003; 102: 417-27.
3. Agnatis N., Sotiriadis A., Paraskevaidis E. The current status of HPV DNA testing, Eur J
Gynaecol Oncol, 2003; 24: 351-6.
4. Arbyn M., Buntix F., Van Ranst M. et al. Virologic versus cytologic triage of women with
equivocal Pap smears: a meta-analysis of the accuracy to detect high-grade intraepithelial
neoplasia, J Nat Cancer Inst. 2004 Feb; 18; 96(4): 280-93.
5. ASCUS-LSIL. Triage study (ALTS) Group. Human papillomavirus testing for triage of
women with cytologic evidence of low grade squamous intraepithelial lesions, J Nat Cancer
Inst. 2000; 926: 397-402.
6. ASCUS-LSIL. Traige study (ALTS) Group. Results of a randomized trial of the management
of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined signifiance , Am J Obstet
Gynecol. 2003 Jun: 188(6): 1383-92.
7. Aull K., Friese K., Gisssmann L. et al. Recommendations for the Diagnosis and Treatment of
HPV Infections of Female Tract. Recommendations of European Society of Infectious Diseases
in Obstetrics and Gynecology, 2002 (ESIDOG). P. 1-11.
http://www.esidog.com/pdf_zip/revision-recommendations_%20HPV_20051114.pdf. last acces
25.01.2007.
8. Bekkers R., Meijer C., Massurger L. et al. Effects of HPV detection in population-based
screening programmes for cervical cancer; a Dutch moment, Gynecol Oncol. 2006; Mar; 100(3):
451-4.
9. Bory J., Cucherousset J., Lorenzato M. et al. Reccurrent human papillomavirus infection
detected with the hybrid capture II assay selects women with normal cervical smears at risk for
developing high grade cervical lesion: a longitudinal study of 3,091 women, Int J Cancer. 2002;
102(5): 519-25.
10. Boyle P., Autier P., Bartelink H. et al. European code against cancer and scientific
justification: third version (2003), Ann Oncol 2003; 14:973-1005.
11. Burd E. Human papillomavirus and cervical cancer, Clin Microbiol Rev 2003; 16:1-17.
12. Castle P., Schiffman M., Burk R. et al. Restricted cross-reactivity of hybrid capture 2 with
nononcogenic human papillomavirus types, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002 Nov;
11(11): 1394-9.
13. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment
Guidelines, 2002.
14. Cervical cancer information for health jcare professionals
http://cancerweb.ncl.ac.uk/cancernet/304728.html.
15. Clavel C., Cucheroussset J., Lorenzato M. et al. Negative human papillomavirus testing in
normal smears selects a population at low risk for developing high-grade cervical lesions, Br J
Cancer. 2004; 90(9): 1803-8.

33
16. Cox J. Editirial: Evaluating the role of HPV testing for women with equivocal Papanicolau
test findings, JAMA. 1999; 281:1645-7.
17. Cuschieri K., Whitley M., Cubie H. Human papillomavirus type specific DNA and RNA
persistence-implications for cervical disease progression and monitoring, J Med Virol. 2004
May; 73(1): 65-70.
18. Cuzick J., Mayrand M., Ronco G. et al. Chapter 10: New dimensions in cervical cancer
screening , Vaccine. 2006. 24 S3. P. 90-97.
19. Cuzick J., Szarewski A., Cubie H. et al. Management of women who test positive for high-
risk types of human papillomavirus: the HART study, Lancet. 2003; 362(9399):1871-1876.
20. Dalstein V., Bory J., Graesslin O. et al. Human papillomavirus testing for primary cervical
cancer screening. Monsonegro J (ed): Emerging issues on HPV infections: from science to
practice. Basel Karger, 2006. P. 103-119.
21. Dalstein V., Riethmuller D., Pretet J. et al. Persistence and load of high-risk HPV are
predictors for development of high-grade cervical lesions: a longitudinal French cohort study, Int
J Cancer. 2003 Sep 1;106(3): 396-403.
22. Davey E., Barratt A., Irwig L. et al. Effect of study design and quality on unsatisfactory rates,
cytology classifications, and accuracy in liquid-based versus conventional cervical cytology: a
systematic review, Lancet 2006; 376: 122-132.
23. Dubin G. HPV vaccine Adolescent Study Investigators Network. Enhanced Immunogenicity
of a Candidate Human Papillomavirus (HPV) 16/18 L1 Virus Like Particle (VLP) Vaccine with
Novel AS04 adjuvant in Preteens/Adolescents. Interscience Conference on Antimicrobial Agents
and Chemotherapy (ICAAC). Washington. December 16-19, 2005.
24. European Cervical Cancer Screening Network. European guidelines for quality assurance in
cervical screening, 2nd draft of 15 December 2003.
25. Franco E., Duarte-Franco E., Ferenczy A. Cervical cancer: epidemiology, prevention and
the role od human papillomavirus infection, CMAJ 2001; 164: 1017-1025.
26. Franco E., Harper D. Vaccination against human papillomavirus infection: a new paradigm
in cervical cancer control, Vaccine 2005; 23: 2388-2394.
27. GLOBOCAN database. http://www.dep.iarc.fr/
28. Goldie S., Gafficin L., Goldhaber-Fiebert J. et al. Cost-effectiveness of Cervical-cancer
Screening in Five Developing Countries, N Engl J Med. 2005; 353(20): 2158-2168.
29. Harper D., Franco E., Wheeler C., et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine
in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a
randomised controlled trial, Lancet 2004; 364: 1757-1765.
30. Harper D., Franco E., Wheeler C. et al. Sustained efficacy up to 4,5 years of a bivalent L1
virus-like particle vaccine against human papilomavirus types 16 and 18: follow up from a
randomised truial, Lancet 2006; 367: 1247-1255.
31. Ho G., Bierman R., Beardsley L., et al. Natural history of cervicovaginal papillomavirus
infection in young women, N Engl J Med. 1998; 338: 423-428.
32. IARC WHO Press Release 151 IARC confirms efficacy of cervix cancer screening for
women 25-65 in reducing mortality, 03 May 2004.
33. Jones B., Davey D. Quality management in gynecologic cytology using interlaboratory
comparison, Arch Pathol Lab Med. 2004; 1246: 672-681.
34. Jones B., Novis D. Follow-up of abnormal gynecologic cytology: a college of American
pathologists Q-probes study of 16132 cases from 306 laboratories, Arch Pathol Lab Med. 2000;
124: 665-671.
35. Joseffson A., Magnusson P., Ylitalo N. Viral load of human papilloma virus 16 as a
determinant for development of cervical carcinoma in situ: a nested case-control study, Lancet.
2000; 335(9222): 2189-93.
36. Karnon J., Peters J., Platt. et al. Liquid-based cytology in cervical screening: an updated
rapid and systematic review and economic analysis, Health Technol Assess 2004:8:20: 1-78;

34
37. Khan M., Casle P., Lorincz A. et al. The elevated 10-years risk of cervical precancer and
cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of
type-specific HPV-testing in clinical practice, J Nat Cancer Inst. 2005; 97: 1072-9.
38. Kinney W., Manos M., Hurley L., Ransley J. Wheres the high-grade cervical neoplasia?
Obstet Gynecol. 1998; 91: 973-6.
39. Kocjan G., Priollet B., Desair M. Et al. BSCC, Bethesda or other? Terminology in cervical
cytology European panel discussion, Cytopathology 2005; 16: 113-9.
40. Koutsky L., Ault K., Wheeler C. et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16
vaccine, N Engl J Med 2002; 347: 1645-51.
41. Kraus I., Molden T., Holm R. Et al. Presence of E6 and E7 mRNA from human
papillomavirus types 16, 18, 31, 33 and 45 in the majority of cervical carcinomas, J Clin
Microbiol. 2006 Apr; 44(4): 1310-1307.
42. Lonky N., Sadeghi M., Tsadic G., Petitti D. The clinic signifiance of the poor correlation of
cervical dysplasia and cervical malignancy with referral cytologyc results, Am J Obstet Gynecol.
1999; 181: 560-566.
43. Lorincz A. Screening for cervical cancer: new alternatives and research, Salud Publica Mex.
2003; 45; Suppl. 3:376-387.
44. Massad L., Collins Y., Meyer P. Biopsy correlates of abnormal cervical cytology classified
using the Bethesda System, Gynecol Oncol. 2001; 82: 516-522.
45. Moberg M., Gustavsson I., Gyllensten U. Type-specific associations of human
papillomavirus load with risk of developing cervical carcinoma in situ, Int J Cancer. 2004;
112(5): 854-859.
46. Moberg M., Gustavsson I., Wilander E. et al. High viral loads of human papillomavirus
predict risk of invasive cervical carcinoma, Br J Cancer 2005; 92: 891-894.
47. Molijn A., Kleter B., Quint W., van Doorn L.J, Molecular diagnosis of human papillomavirus
(HPV) infections, J Clin Virol. 2005 Mar; 32; Suppl.1:43-51.
48. Monsonego J. EUROGIN 2006 expert consensus report Innovations in cervical cancer
prevention: Science, practice and actions, Gynecol Oncol. 2006. Vol. 103, Issue 1. October
2006. P.7.
49. Monsonegro J., Bosch F., Coursaget P. Et al. Cervical Cancer Control Priorities and new
directions, Int J Cancer. 2004; 108: 329-333.
50. Moreno V., Bosch., Munoz N. Et al. International Agengy for Research on Cancer.
Multicentric Cervical Cancer Study Group. Effect of oral contraceptives on risk of cervical
cancer in women with human papillomavirus infection: the IARC multicentric case-ccontrol
study, Lancet 2002 Mar; 30; 359(9312): 1085-92.
51. Moscicki A., Shiboski S., Broering J. Et al. The natural history of human papillomavirus
infection as measured by repeated DNA testing in adolescent and young women, J Pediatr. 1998;
132: 277-284.
52. Munoz N., Bosch F., Castellsague X. Et al. Against which human papillomavirus types shall
we vaccinate and screen? The international perspective, Int. J. Cancer. 2004; 111: 278-285.
53. Munoz N., Bosch F., de Sanjose S. et al. Epidemiologic classification of human
papillomavirus types associated with cervical cancer, N Engl J Med. 2003; 348(6): 518-27.
54. Munoz N., Bosch F., Sanjos S. et al. International Agency for Research on Cancer
Multicenter Cervical Cancer Study Group. Epidemilogic classification of human papillomavirus
types associated with cervical cancer, N Engl J Med. 2003 Feb; 348(6): 518-27.
55. Nuovo J., Melnikow J., Howell L. New tests for cervical cancer screening , Am Fam
Physician 2001; 64: 780-6.
56. Ostor A. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review, Int J Gynecol
Pathol 1993; 12: 186-92.
57. Paraskevaidis E., Arbyn M., Sotiriadis A. Et al. The role of HPV DNA testing in the follow-
up period after treatment for CIN: a systematic review of the literature, Cancer Treat Rev. 2004
Apr; 30(2): 205-11.

35
58. Peto J., Gilham C., Fletcher O., Matthews F. The cervical cancer epidemic that screening has
prevented in the UK, Lancet 2004; 364: 249-56.
59. Petry U. A German Project Uses HPV-testing as Primary Screening Test in the Prevention
of Cervical Cancer, HPV Today, 2006; 09:7.
60. Quinn M., Babb P., Jones J., Allen E. Effect of screening on incidence of and mortality from
cancer of cervix in England: evaluation based on routinely collected statistics, BMJ 1999; 318: 3.
61. Quint W., Pagliusi S., Lelie N. et al. World Health Organization Human Papillomavirus
DNA. International Collaborative Study Grou Results of the first World Health Organisation
international collaborative study of detection of human papillomavirus DNA, J Clin Microbiol.
2006 Feb; 44(2): 571-9.
62. Ronnett B., Manos M., Ransley J. et al. Atypical glandular cells of undetermined signifiance
(AGUS), Hum Pathol 1999; 30: 816-825.
63. Sankaranarayanan R., Gaffikin L., Jacob M. Et al. A critical assesment of screening methods
for cervical neoplasia, Int J Gynecol Obstet. 2005: 89: 4-12;
64. Sasieni P., Adams J., Effect of screening on cervical cancer mortality in England and Wales :
analysis of trends with an age period cohort model, BMJ 1999; 318: 1244-5.
65. Saslow D., Runowicz C., Solomon B. et al. American Cancer Society Guideline for the Early
Detection of Cervical Neoplasia and Cancer, CA Cancer J Clin. 2002; 52: 324-362.
66. Saslow D., Runowicz C., Solomon D. et al. American Cancer Society guideline for the early
detection of cervical neoplasia and cancer, CA Cancer J Clin. 2002; 52: 324-62.
67. Sellors J. Towards the affordable HPV-test, HPV today newsletter 2006, 8: pp.4-5.
68. Sherman M., Solomon D., Schiffman M. For the ALTS group. Qualification of ASCUS. A
comparison of equivocal LSIL and equivocal HSIL cervical cytology in the ASCUS/LSIL Triage
study, Am J Clin Pathol. 2001; 116: 386-394.
69. Snijders J., Meijer C. The value of Viral Load in HPV Detection in screening, HPV Today
2006; 8: 8-9.
70. Snijders J., van den Brule A., Meijer C. The clinical relevance of human papillomavirus
testing: relationship between analytical and clinical sensitivity, J Pathol. 2003; 201: 1-6.
71. Solomon D., Davey D., Kurman R., et al. The 2001 Bethesda System. Terminology for
reporting results of cervical cytology, JAMA April 24, 2002; 287; 16: 2114-18.
72. Syrjenen S., Shabalova I., Petrovichev N. et al. Sexual Habits and Human Papillomavirus
Infection Among Females in Three New Independent States of the Former Soviet Union,
Sexually Transmitted Diseases, September 2003. Vol. 30 - 9. P. 680-684.
73. Taira A., Neukermans C., Snaders G. Evaluation human papillomavirus vaccination
programs, Emerg Infect Dis 2004; 10: 1915-23.
74. Takerzawa K., Bennett B., Wilkinson E. et al. Squamous intraepithelial lesions of the cervix
in a high-risk population, J Lower Gen Tract Dis. 1998; 2; 136-140.
75. US Preventive Services Task Force. Screening for cervical cancer. Recommendations and
rationale. AHRG Pub. 03-515A, January 2003.
76. Van Duin M., Snijders P., Schrijnemakers H. Human papillomavirus 16 load in normal and
abnormal cervical scrapes: an indicator of CIN II/III and viral clearance, Int J Cancer. 2002;
98(4): 590-595.
77. Waggoner S., Cervical Cancer, Lancet 2003; 361:2217-2225.
78. World Health Organization (WHO). Comprehensive Cervical Cancer Control. A guide to
essential practice. Geneva: WHO 2006.
79. Wright T., Cox J., Massad L. et al. 2001 consensus guidelines for the management of women
with cervical cytological abnormalities, JAMA 2002; 287: 2120-2129.
80. Zweizig S., Noller K., Reale F et al. Neoplasia associated with atypical cells of undetermined
signifiance on cervical cytology, Gynecol Oncol. 1997; 65: 314-318.
81. .., ..
. , . : , 1999. 16 .

36
82. .., ..
, . 2001. .3. - 3. . 77-81.
83. .., .. .
: ,
, . 2004. .6. - 4. . 174-180.
84. .., .. .
: ,
, . 2003. . 2. . 4. . 31-38.
85. .., , . 2001. .2. - 2. . 2-
4.
86. .., ..
. : - , 2002. 100 .
87. .., .., .., ..

, . 2000. .1. - 2. .4 - 8.
88. .., .., .. . -

, , . 1999.
. 45. - 6. . 267-269.
89. .., .., ..
. .: , 2002. 303 .
90. .., .., .. . .: -,
2001. 200 .
91. .. , , , .
. 2002. . 3. - 3. . 156 162.
92. .., .., .. , ,
. ., 2002. 200 .
93. .. . -
, . 2006. . 52. - 1. . 78-82.
94. .. : . . ... . . . 2005.
95. .., .., ..
,
. 2004. - 11. . 47-50.
96. .., .., .. .
. . . 1999. - 3.
. 4-50.
97. .. : ,
, . . . ... . . . 2003.
98. .., .., .. . . .,
2005 192 .
99. .., .., .., ..
: , .
. 2004. . LIII. 3. . 34-41.
100. .., .., .. .
16
, . . 2004. . LIII. 4. . 26-32.
101. .., .. -

. 2.
. , , , 15
2006.

37