REACTII ADVERSE PE TEGUMENTE, MUCOASE, MDIFICAREA FUNCTIILR

VITALE, REACTII CARE IMPUN ANUNTAREA MEDICULUI

Farmacotoxicologia este ramura a farmacologiei ce studiaza efectele( reactiile) adverse

produse de M, precum si patologia medicamentoasa (patologia iatrogena).
Reactiile adverse (RA) sunt reactii nedorite, daunatoare, ce apar la dozele eficace
terapeutic.
Factori favorizanti:
-nr mare de medicamente associate (polimedicatie), cu posibilitatea aparitiei
interactiunilor;
- doze eficace mari;
-tratament prelungit;
-stari fiziologice particulare( sarcina, varstnici);
-stari patologice( insuficienta renala si/sau hepatica);
-alti factori( malnutritia, alcoolul, tabagismul, insecticide, alti poluanti de mediu).
1.Efectele secundare sunt consecinta directa sau indirect a actiunilor farmacodinamice
secundare ale M.
Ex.: -uscaciunea gurii si constipatia date de atropine( antispastic parasimpatolitic) sunt
consecinte ale actiunilor secundare, respectiv hiposalivatie si scaderea tonusului si
peristaltismului intestinal normal. - sindroamele(sd) depresive induse de simpatolitice( beta
adrenolitice); -ulcerul gastric poate fi agravat de AINS si AIS, ca o consecinta a blocarii
biosintezei PGE 2.
2.Efectele toxice sunt tulburari functionale sau morfologice, diferite de efectele
farmacodinamice si care apar la o parte din indivizii tratati in conditi similar. Pot fi usoare sau
grave, uneori chiar fatale. Se pot manifesta la nivelul tuturor tesuturilor si organelor.
Ex.:
-iMA( infarct miocardic acut) si AVC produse de AINS selective CX-2( celecoxib,
etoricoxib, parecoxib-vezi rofecoxib retras in 2004) sau de catre terapia estrogenica de
substitutie( monoterapie-estrogen- sau biterapie- estrogen + progesteron);
-disgeuzie( gust metalic) la administrarea de antihipertensive IEC( inibitori ai enzimei de
conversie).
3.Efectele cancerigene constau in initierea si dezvoltarea de celule canceroase. RA
cancerigene auun foarte lung timp de latent al fazei tumorale( 20-30 ani).
Substantele incriminate sunt:-hidrocarburi policiclice( din gudronul de carbine, fum de
tigara); -aminele aromatice; -nitrozaminele; -substante alchilante( citostaticele alchilante); -
azocolorantii; -aflatoxinele produse de mucegaiuri; -hormonii estrogeni si antagonistii.
4.Efectele mutagene constau in alterarea mesajului genetic. Agenti incriminati: -fizici(
radiatiile); -chimici( substante mutagene).
5.Intoleranta este raspunsul anormal cantitativ si/sau calitativ la un M, deviat de la
efectele farmacodinamice ale M, ce apar numai la o parte din populatie. Este de 2 tipuri:-
congenitala; -dobandita.
1. Manifestri idiosincrazice de tip farmacocinetic
Manifestrile farmacocinetice vizeaz devierea de la traseul normal pe care
medicamentul l are n organism, cu afectarea uneia sau mai multor etape farmacocinetice.
Consecinele acestor manifestri pot fi datorate tipului de distribuie respectiv metabolizare
(rapid sau lent) i modului de eliminare. Acest tip de manifestri sunt de dou feluri i anume:
- farmacoterapice, care pot conduce la ineficien terapeutic, cnd medicamentul se
administreaz la subieci metabolizatori rapizi;
- farmacotoxicologice, cnd medicamentul se administreaz la subieci metabolizatori
leni, cnd creterea concentraiei plasmatice poate atinge niveluri superioare domeniului
terapeutic etc.
2. Manifestri idiosincrazice de tip farmacodinamic
Reaciile adverse de acest tip au manifestri farmacotoxicologice care pot fi de dou feluri:
- reacii adverse diferite de cele specifice ale medicamentului respectiv;
- reacii adverse diferite din punct de vedere cantitativ, manifestate prin frecven i
intensitate crescut chiar la administrarea unei doze mici dintr-un anume medicament etc.
Tipuri de reacii alergice
Reaciile alergice se mpart, n funcie de mecanismul imunologic implicat, n patru
categorii, i anume:
a) Reacii alergice de tip I (tip anafilactic)
Aceste reacii fac parte din categoria alergiilor de tip imediat i au la baz cuplarea
antigenului cu IgE, de pe suprafaa granulocitelor bazofile, mastocitelor, declannd eliberarea
unor mediatori ai inflamaiei, ca de exemplu: histamina, prostaglandina, serotonina etc. Aceti
mediatori eliberai vor aciona pe receptorii specifici situai la nivelul diferitelor organe,
rezultnd:
- alergii minore ca: rinite alergice, prurit, urticarie, edem Quinque etc.
- sau alergii majore ca astmul bronic sau ocul anafilactic etc.
Medicamentele care pot determina reacii alergice de tip I sunt: penicilinele, dextroza,
anestezice locale, acid acetilsalicilic etc.
b) Reacii alergice de tip II
Acest tip de reacii alergice de tip imediat apar n urma formrii de anticorpi IgG sau IgH
care acioneaz mpotriva unor componente tisulare, efectul principal fiind citotoxic.
Manifestri clinice rezultate n urma reaciilor alergice de tip II sunt:
- anemia hemolitic imun (produs de penicilin, rifampicin, sulfamide, fenacetin etc.);
- trombocitopenie imun, produs de: sulfamide, rifampicin, tiazide diuretice etc.;
- granulocitopenie (produs de peniciline, sulfamide, aminofenazo- n, hipoglicemiante,
fenilbutazon etc.).
Tot n aceast categorie pot fi ncadrate i hepatita cronic imun produs de: metildopa,
fenilbutazon sau lupusul eritematos produs de antimalarice etc.
c) Reacii alergice de tip III
Sunt tot reacii alergice de tip imediat, rezultate n urma formrii unor complexe
circulante ntre antigeni i anticorpii IgG i IgH, complexe care se fixeaz n vasele mici,
producnd inflamaii ale acestora.
Manifestrile clinice ale acestor procese sunt:
- boala serului, care poate fi produs de peniciline (forma retard), sulfamide etc.;
- eozinofilie pulmonar, care poate fi produs de: sulfamide, furazolidon etc.;
- glomerulonefrit cronic poate fi produs de srurile de aur;
d) Reacii alergice de tip IV
Sunt alergii ntrziate datorate sensibilizrii limfocitelor T, care elibereaz limfokina,
substan generatoare de infiltrate monocelulare.
 Manifestrile clinice a acestui tip de reacii alergice sunt:
- dermatite de contact, care pot fi produse de aminoglicozide ca: gentamicina, neomicina
etc.;
- eritem polimorf, care poate fi produs de: sulfamide, peniciline, barbiturice, izoniazid,
acid acetilsalicilic etc.
e) Reacii alergice autoimune
Din aceast categorie avem urmtoarele tipuri de manifestri de
tip alergic:
- hepatite autoimune pot fi produse de sulfamide, izoniazid, fenotiazine etc.;
- miastenii autoimune pot fi produse de D-penicilamina;
- anemie hemolitic autoimun poate fi produs de -metildopa etc.
f) oc alergic medicamentos
Este mai frecvent la persoane cu polimedicaie sau avnd diferite suferine, ca: nevroze,
tulburri endocrine etc.
ocul alergic medicamentos este cea mai grav reacie alergic, cu o frecven de
manifestare n continu cretere.
ocul alergic poate fi de mai multe feluri, dar are n general un debut rapid, o
simptomatologie alarmant, evoluie rapid i un sfrit care poate fi exitus (moarte) sau
restabilire prin intervenie de urgen asupra pacientului.
Modaliti profilactice de investigare i tratament a manifestrilor de tip alergic
Pentru a preveni manifestrile alergice iatrogene, se propun cteva msuri de ordin
profilactic, i anume:
- utilizarea cu mult discernmnt a medicamentelor cu potenial alergizant ridicat;
- evitarea utilizrii topice, cutanate sau pe mucoase a medicamentelor foarte alergizante, ca
de exemplu: peniciline, sulfamide etc.
Ca metode de investigare a manifestrilor de tip alergic, exist urmtoarele modaliti:
- anamneza atent a bolnavilor;
- teste in vitro (test de hemaglutinare pasiv etc.);
- teste cutanate (intradermoreacie etc.)
Ca mod de tratament al manifestrilor de tip alergic se indic:
- oprirea urgent a administrrii medicamentului;
- utilizarea de medicamente antialergice (antihistaminice H1, adrenalin sau corticosteroizi
administrate i.v. lent).
6.Toleranta consta intr-o sensibilitate redusa sau absenta la unele actiuni ale unui M.
Tipuri de toleranta:
-innascuta;
-dobandita.
Toleranta innascuta( congenitala) poate fi de specie sau grup.
Toleranta de specie: iepurele are tolerant innascuta la atropine deoarece dispune a
atropinesteraza ce metabolizeza rapid atropine.
Toleranta de specie:indivizii hidroxilatori rapizi prezinta rezistenta la anticoagulante si
necesita doze mai mari din acest M.
Toleranta dobandita poate fi:
-acuta(tahifilaxie);
-cronica( obisnuita).
 Tolerana acut const n scderea treptat a efectului produs de medicamente prin
administrri repetate, la intervale scurte de timp. Acest tip de toleran are urmtoarele
caracteristici:
- fenomenul este reversibil, dup ntreruperea tratamentului;
- tolerana se instaleaz rapid;
- efectul se diminueaz treptat, pn la dispariie;
- durata efectului este scurt, dup ntreruperea tratamentului.
Tahifilaxia are urmtorul mecanism de producere:
- epuizarea sau saturarea unor receptori;
- desensibilizarea receptorilor prin internalizare (down regulation).
Exemple de medicamente care pot da tahifilaxie sunt:
- efedrina, 2-adrenomimetice, nitrii organici coronarodilatatori etc.
Tolerana cronic const n scderea efectului substanelor medicamentoase dup
administrarea repetat, fiind necesar creterea dozei pentru obinerea aceluiai efect. Datorit
obinuinei, organismul poate s suporte la un anumit moment chiar doze toxice fr probleme.
Un tip de obinuin este mitridatismul, nume care vine de la Mitridates, regele Pontului, care a
experimentat o astfel de toleran cronic dobndit.
Tolerana cronic are urmtoarele caracteristici:
- se instaleaz lent;
- este necesar creterea treptat a dozelor;
- fenomenul este reversibil dup o perioad de timp mai ndelungat.
i n cazul acestui tip de toleran, mecanismul farmacodinamic este desensibilizarea
receptorilor prin down regulation.
Acest tip de toleran poate fi dat de substane medicamentoase, ca: hipnotice barbiturice,
agoniti opioizi etc.
Toleranta incrucisata apare intre n M, metabolizate de acelasi system enzymatic sau care
actioneaza pe acelasi substrat reactive. Se instaleaza pentru un M si se manifesta asupra altui M.
Ex.: consumatorii de alcol sunt mai putin sensibili la narcotice.
7.Famacodependenta este o stare psihica sau/si fizica, caracterizata prin modificari de
comportament si prin alte reactii, incluzand nevoia de a lua substanta continuu sau periodic,
pentru a resimti efecte psiice sau a evita suferintele privatiunii.
Tipuri de farmacodependenta:
-psihica,
-fizica.
Farmacodependenta psihica este o stare psihica ce consta in modificari de comportament
si intr-o stare mental particulara, ce necesita psihic administrarea continua sau periodica a
substantei, procurata prin orice mijloc,pentru a obtine o senzatie de bine( euforie) sau pentru
inlaturareadisconfortului psihic, in pofida faptului ca indivizii respective stiu ca le dauneaza
sanatatii, situatiei familial si sociale,si ca se expun la riscuri pentru procurare.
Farmacodependenta fizica este o stare patologica, cauzata de adm repetata a unor
substante, ceea ce se evidentiaza numai la intreruperea tratamentului sau reducerea importanta a
dozelor.
Toxicomania este o stare de intoxicatie cronica, creprezentata de:
-farmacodependenta psihica,
-farmacodependenta fizica,
-toleranta ( obisnuinta).
 Substante capabile sa produca toxicomanii:
-deprimante sNC( alcool, barbiturice, sedative, tranchilizante)
-morfinomimetice( morfina, heroina);
-stimulente SNC(tip amfetamina);
-halucinogene( LSD), cannabis, etc.
Efecte adverse la intreruperea administratii medicamentelor(M).
1.Efect de ricoseu( rebound), este declansat la intreruperea unui tratament de lunga
durata cu blocante ale receptorilor:
-antihistaminice H2( cimetidina, ranitidine, famotidina, nizatidina);intreruperea brusca poate
duce la agravarea ulcerului, chiar ulcer perforat.
-beta adrenolitice, tip propranolol( intreruperea brusca poate declansa crize de angina);
Efectul rebound se manifesta clinic prin revenirea bolii tratate , exacerbate dupa intreruperea
brusca a tratamentului indelungat..
2.Efectul de retragere(withdrawal) este declansat la intreruperea unui tratament
indelungat cu agonisti ai receptorilor. Sindromul de retragere se manifesta prin simptome psihice
si somatic, opuse sau complementare actiunilor farmacodinamice ale M a carui adm, a fost
intrerupta.
Ex.: oprirea adm. morfinei dupa o terapie indelungata poate declansa un sd. asemanator ca
simptomatologie cu cel de abstinenta la morfinomani.
3.Insuficienta functionala a unei glande endocrine periferice poate fi declansata la
intreruperea brusca a unui tratament( trat) indelungat cu hormone naturali sau de sinteza ai
glandei respective, admca medicatie fiziopatologica, la doze farmacotoxico;ogice.
Ex.: intreruperea brusca a tratamentului cu glucocorticoizi poate declansa o simptomatologie de
insuficienta corticosuprarenala.
Efecte imunosupresoare, reactii adverse la intreruperea administrarii medicamentelor,
efecte asupra reproducerii si fatului.
1.Efectele imunosupresoare, constau in deprimarea sau suprimarea capacitatii imunitare
de aparare. In terapeutica se utilizeaza M pentru actiunea lor modulatoare asupra sistemului
imunitar:
-imunostimulatoare( hormone timici, levamisol);
-imunomodulatoare( corticosteroizi, citostatice).
Tipuri de efecte adverse imunosupresive:
a.agranulocitoza, cu manifestare clinica acuta si evolutie dramatic imediata spre exitus;
b.deficienta imunitara latenta, cu evolutie mascata si manifestare clinica tardiva prin:
- infectii deosebit de grave;
-tumori maligne, dezvoltate pe fondul de imunodepresie.
a.Agranulocitoza poate fi declansata de numeroase M:
-analgezice antipiretice( algocalmin);
-sulfonamide antimicrobiene, hipoglicemiante;
-AB si CT( cloramfenicol, peniciline, cefalosporine, fluorochinolone);-anticonvulsivante(
carbamazepina, fenitoin);
-antihistaminice H 1 si H2( cimetidina), etc.
Agranulocitoza se manifesta clinic acut, dramatic, punand viata in pericol prin soc toxiinfectios.
Tratamentul, facut corect si de urgenta, reduce mortalitatea si consta in:
-oprirea imediata a adm M,
-spitalizare si izolare in camera sterile,
-tratament de urgenta cu asocieri de AB bactericide, in doze mari,
-transfuzie de granulocite si transplant medular( in caz de aplazie medulara).
b.Deficienta imunitara latenta
Factori cauzali incriminati in sd. de imuno-deficiienta dobandita :
-virotici( HIV);
-toxici,
-carentiali,
-medicamentosi(iatrogenici).
Factorul medicamentos este reprezentat de abuzul de M cu potential advers
imunodepresiv ridicat si poate interveni astfel:
-inducerea sd. de deficient imunitara;
-grabirea declansarii sd.(SIDA), la un individ HIV +;
-potentarea si agravarea unui sd. manifest.
M incriminate de RA de imunodeficienta latenta:
-cloramfenicol- actiune hipoplazica medulara;
- alcool( cronic), AB( tetraciclina, rifampicina, eritromicina), CT( cotrimoxazol, nitrofurantoin)-
deprimarea imunitatii celulare( inhibarea sintezei AND);
-nicotina(excesiv), antiepileptice( fenitoina), AB( streptomicina)-deprimarea imunitatii umorale(
scaderea sintezei de anticorpi);
- AB( cloramfenicol, tetracicline, streptomicina)-actiune limfocitotoxica directa.
Masuri de profilaxie a efectelor adverse imunosupresive:
-cunoasterea M cu potential farmacotoxicologic imunosupresiv;
-AB-terapie stiintifica si rationala pentru reducerea riscului de :ascensiune a rezistentei
bacteriene, scaderea capacitatii de aparare imunitara, esec al AB-terapiei.
-limitarea rationala a terapiei cu AB si CT in copilarie, in cursul dezvoltarii sistemului imunitar;
-contraindicarea AB-terapiei empirice( fara antibiograma) la diabetici.
Reactii adverse la intreruperea administrarii medicamentelor
La intreruperea brusca a unui tratament medicamentos de lunga durata se pot declansa RA,
consecinta a adaptarii fiziologice compensatorii la agresiunea M administrat.
Tipuri de RA la intreruperea brusca a farmacoterapiei:
-efect de ricoseu( rebound),
-sd. de retragere,
-insuficienta functionala.
a.Efectul de rebound este declansat la intreruperea unui tratament de lunga durata, cu
blocante ale receptorilor. Ex:
-antihistaminice H2( cimetidina, ranitidine, famotidina)
-beta adrenolitice( propranolol)
-anticolinergice( atropina, thihexifenidil).
Efectul rebound( de revenire) se manifesta clinic prin revenirea bolii tratate, exacerbate dupa
intreruperea brusca a tratamentului indelungat.
Ex: la intrerupere brusca a antiulceroaselor anti H2, agravarea ulcerului gastro-duodenal poate
merge pana la perforare.
b.Sindromul de retragere ( withdrawal sd.) este declansat la intreruperea unui
tratament de lunga durata cu agonisti ai receptorilor dintr-un system modulator sau inhibitor.
Ex:- opiacee morfinomimetice( oprirea morfinei dupa o terapie indelungata poate declansa un sd.
similar ca simptomatologie sindromului de abstinenta la morfinomani);
-intreruperea unei terapii indelungate cu Ph, poate declansa o criza convulsivanta.
Sd de retragere se manifesta clinic prin simptome psihice si somatice, opuse sau complementare
actiunilor farmacodinamice ale M a carui adm a fost oprita.
c. Insuficienta functionala
Insuficientele functionale, ce pot fi declansate la intreruperea brusca a hormonilor
glandelor endocrine periferice, se manifesta clinic prin simptomatologia cunoscuta pentru
hipofunctia glandei respective.
Ex.:-glucocorticoizii, adm ca medicatie antiinflamatoare in doze farmacologice,pot declansa o
simptomatologie corticosuprarenaliana.
Efecte asupra reproducerii si fatului
M care difuzeaza prin placenta sunt numeroase deoarece placenta, fiind o membrane
lipidica cu pori si cu sisteme membranare de transport active, permit difuziunea de la mama la
fat a substantelor liposolubile precum si hidrosolubile: aminoacizi, vitamine, hormone, AB si
CT, narcotice, hipnotice, tranchilizate, neuroleptice, antiepileptice, analgezice antipiretice si
mofinomimetice, citostatice, etc.
Incidenta cea mai mare a RA este in primele luni, cand predomina riscul de malformatii( efecte
teratogene).
Efecte adverse asupra embriogenezei.
Embriogeneza reprezinta diferentierea tesuturilor, organelor si sistemelor( saptamanile 3-8).
M proscrise la gravide, datorita potentialului teratogen:
-antineoplazice antimetaboliti( metotrexat) produc malformatii cranio-faciale;
- estrogeni-feminizarea fatului masculin, malformatii uterine, malformatii genitor-urinare la
barbati,
-contraceptive orale- risc de pseudohermafrodism feminin;
-anticoagulante cumarinice-malformatii SNC si cranio-faciale;
-derivati vitamina A, retinoizi antiacneici( izotretinoin)-malformatii cardiac, SNC,
-antiepileptice: carbamazepina, fenitoin, acid valproic((spina bifida, malformatii cardio-
vasculare).
Efecte adverse asupra fetogenezei
Fetogeneza consta in diferentierea celulara, maturizarea functional si cresterea cantitativa
a tesuturilor( saptaminile 9-pana la sfarsitul vietii intrauterine).
Ex:
-opiode( morfina)-deprimare respiratorie, sd de abstinenta la NN;
-AB si CT: cloramfenicol- sd cenusiu, tetracicline-dentitie anormala si colorata in galben,
aminoglicozice- ototoxicitate, cotrimoxazol-icter nuclear, chinolone si fluorochinolone-
artropatii.
Efecte adverse in perioadele prenatala si obstreticala:
-stimulatoare ale motilitatii uterine( ocitocice) pot provoca avort, nastere premature, asfixie:
purgative( antrachinone, aloe), beta adrenolitice neselective( propranolol);
-inhibitoare ale motilitatii uterine (tocolitice) pot cauza intarzierea nasterii, prelungirea sau
oprirea travaliului: AINS( indometacin, Aspirina),analgezice opiode( morfina).
Efecte adverse asupra sugarului
Sugarul poate fi expus la RA provocate de Mluate de mama si excretate in lapte.
Bariera sange-lapte reprezinta o membrane lipidica cu pori si permite eliminarea in
laptele matern a multor M.
M CI in timpul alaptarii:
-AB si CT( vezi M embriogeneza);
-anticoagulante orale, sangerari spontane;
-analgezice-antipiretice( paracetamol), methemoglobinemie;
-glucocorticoizii,insuficienta corticosuprarenala,intarzieri de crestere,
-purgative( antrachinone)- diaree.
M ce pot suprima lactatia:
-alcaloizi din ergot( bromocriptina), inhibarea secretiei de prolactina,
-hormoni estrogeni, contraceptive orale, efecte estrogenice.