Hipoglicemiile endogene Viorel Serban, Alexandra Sima, Simona Georgiana Popa 1. Definitie 2, Clasificare 2.1, Criteriul etiopatogenic 2.2. Criterjul instalirii in raport cu pranzul 2.3, Criteriul severitatii 3.2. Hipoglicemii functionale 3.3. Hipoglicemii neonatale 4, Fiziopatologie 5, Diagnostic 5.1. Diagnosticul de hipoglicemie 5.2. Diagnosticul de seve 5.3. Diagnosticul etiologic 6. Tratament 6.1. Generalitati 6.2. Obiective 1. Definitie Hipoglicemia este un sindrom clinic definit prin sedderea glicemiei, la un nivel ce poate induce semne si simptome simpato-adrenergice si/sau neuroglicopenice. Hipoglicemiile endogene pot aparea intr-un numir mare de situafii - ce survin in organismul uman, fir interventie exogend (medicamente, ca insulina, derivatele de sulfoniluree si altele, ori ingestia de alcool etc.) -, caracterizate prin perturbarea mecanismelor homeostatice care mentin concentratia glucozei plasmatice in limite normale, Producerea lor este fie mediaté de in- sulina (insulinom, hipoglicemie reactiva, tumori pancreatice non-insulinosecretante, _anticorpi antiinsulind, nesidioblastoza), fie nemediata de insulind (insuficienje de organ, sepsis, deficienta secretiei hormonilor de contrareglare, anticorpi anti-receptor insulinic). te 2. Clasificare 2.1. Criteriul etiopatogenic constituie baza clasificarii hipoglicemiilor endogene. 2.1.1. Hipoglicemii organice (vezi subca- pitolul 3), asociate cu boli somatice, aparute, de regula, la distanté mare de masa, motiv pentru care mai sunt denumite si hipoglicemii a jeun (de post). 2.1.2. Hipoglicemii functionale, acclea rora nu li se poate evidentia natura organic directa. 2.2. Criteriul instalirii in raport cu pranzul « precoce postprandial (3-120 de minute); « tardive postprandial (3-5 ore). 2.3. Criteriul severit © usoare; * moderate; severe.190 + 3. Etiologie 3.1. Hipoglicemii organice 3.1.1. Tumori pancreatice si extrapan- creatice 3.1.1.1, Tumori pancreatice # Insulinoamele, cele mai freevente cauze de hipoglicemie organicd spontana (incident de aproximativ 1/250,000-1,000,000 de pacienti-an), sunt tumori pancreatice secretante de insulina, de regulé (aproape 90%) benigne (adenoame), unice sau multiple, de dimensiuni variate (diametru fntre 1 si 50 mm), localizate oriunde in masa pancreatic si, mai rar, cu sediu ectopic (de-a lungul tractului gastrointestinal). in 10% dintre cazuri, ele pot fi maligne (carcinoame). Alteori, insulinomul este 0 component a sindromului neoplaziei endocrine multiple, caracterizat prin coexisten{a tumorilor hipofizare, paratiroidiene gi pancreatice (insulinom, gastrinom) si manifestat clinic prin acromegalie, hipoglicemie, sindrom Zollinger-Ellison (cu ulcer digestiv multiplu, recidivant, sever). Insulinomul poate aparea la ambele sexe (F/B = 2/1) si la orice varsté (varsta medie, 50 de ani). Clinic, hipoglicemia se instaleaza postpran- dial, de reguld la mai mult de 5 ore dup’ ma dar poate s& apara si a jeun. In insulinom, secretia insulinicd nu este inhibati de mecanismele fiziologice declansate de scdderea glicemiei. Valori glicemice, in mod repetat, mai mici de 40 mg/dl, aparute, mai ales, la post si in timpul activititiifizice, reprezinti argumentul diagnostic cel mai important al insulinomului. © Tumori pancreatice non-insulinosecre- tante, ce pot determina simptome neurogluco- penice, la 2-4 ore postprandial, 3.1.1.2. Tumori extrapancreatice, mai ales maligne, cu localizari diverse: tumori mezen- chimale cu localizare retroperitoneal sau toracic’ (sarcoame gigante, mezotelioame), neo- plasme de tub digestiv, hepatice, pulmonare, ‘mamare, ovariene, renale, suprarenale, limfoame etc. Hipoglicemia este cauzati (probabil) de consumul de glucozi de ciitre celulele tumorale si/sau de secretia de citre acestea a unor factori Vioret Serban, Alexandra Sima, Simona Georgians Pope insulin-like (IGF-I), ce interactioneazi cu receptorii insulinei sau ai IGF-1 Din cazuistica proprie mentionim o hi- poglicemie organica, la un pacient cu sarcom retroperitoneal masiv, cu o greutate de 2.600 g; hipoglicemiile au disparut dupa ablatia tumorii 3.1.1.3, Nesidioblastoza, denumita si hi- perplazia celulelor insulare sau hiperplazia focal, este intélniti foarte rar la adult. Sursa celulelor f este metaplazia celulelor epiteliului canaliculelor pancreatice, transformate in celule insulinosecretorii, proces insotit de cresterea seeretiei de insulina si de hipoglicemie instalata & jeun, ce poarti si numele de hipoglicemie pancreatogenti hiperinsulinemicd fara insulinom (noninsulinoma pancreatogenous hyperinsuli- nemic hypoglycemia). 3.1.2, Endocrinopatii insotite de deficienfa seeretiei hormonilor de contrareglare # deficienje izolate ale secretiei de: hor- mon de crestere (STH), cortizol, glucagon, cate- colamine; « insuficient& hipofizar * hipotiroidism; + insuficienta hipotalamica selecti 3.1.3. Insuficiente functionale de organ 3.1.3.1. Insuficienti hepatica, situatie in care hipoglicemia apare din cauza reducerii severe a glicogenolizei_ si gluconeogenezei_(hepatice), insi numai in prezen{a distructiei hepatice masive (hepatita virala fulminanta, hepatita toxic metabolic) sau a cresterii utilizarii periferice a glucozei (in cazul sepsisului). 3.1.3.2. Insuficienta renald, imprejurare in care hipoglicemia este produsi prin reducerea gluconeogenezei renale (si a aportului alimentar, in unele cazuri). Hipoglicemia, aparuta in timpul sau imediat dup hemodializa ori dializa peritoneal, poate fi cauzati de exacerbarea secrefiei de insulin, indusi de concentratia crescuté de glucozi in lichidele de dializ, asociaté cu reducerea clearance-ului renal al insulinei endogene.3.1.3.3. Insuficiensa cardiacd: mecanismul hipoglicemiei este disfunctia hepatica, produsi de staza hepatici si de hipoxie, sau asociati casexiei (prezenta, uneori, la acesti pacienti) 3.1.4, Hipoglicemie autoimund, prin pre- zenta de: ‘© anticorpi anti-insulinici in cantitate mare, hipoglicemia fiind produsé prin hipersecretie insulinic’ pancreatic’ compensatorie sau prin disocierea brusc dintre anticorpi si insulin’, in periferie, cu eliberarea unei cantitéti mari de hormon; © anticorpi anti-receptor insulinic cerea glicemiei producdndu-se la un titru mic de autoanticorpi, ce permite legarea insulinei de receptorii liberi si stimularea maximal a acestora 3.1.5. Sepsisul (definit prin SIRS + diag- nosticul localizarii unei infectii; SIRS = sindrom de raspuns inflamator sistemic) poate fi cauza hipoglicemiei, prin: + cresterea utilizarii glucozei de catre macrofage; « sciderea productiei hepatice de glucoza (in fazele tardive ale sepsisului) si + miirirea secretiei de insulind, indus de cito- kinele inflamatorii (II-1, Il-6, TNF-a). .2. Hipoglicemii functionale ‘Acestea apar postprandial (intre 2 si 5 ore) si ma au etiologic organicd hipoglicemianté directi, ele instaldndu-se fie fri o cauzi evi- denti (hipoglicemii idiopatice, majoritatea), fie in contextul prezentei anumitor boli si situatii (favorizate de acestea) si, de aceea, denumite si hipoglicemii reactive 3.2.1. Hipoglicemii idiopatice anumiti categorie de femei tinere (mai rar varstnice sau barbafi) acuza o simptomatololgie extrem de polimorfi, nespecifica si cu coloratura nevrotica”, si dominaté de o stare generali nedefinit alterata, ,,slabiciune”, oboseala, pal- pitatii, durere precordiala in punct fix, senzatie de iminenta lipotimie sau chiar lipotimii, insomnie, fobii, tami de o boali grav, inapetenta marcatd, scidere in greutate ete. Etichetate in trecut ca fiind spasmofilice, pacientele sunt, de obicei, investigate si in sensul unor eventuale + 191 Hipogticemiile endogene hipoglicemii. Atunci cand acestea sunt confirmate totusi (find relativ rare), valorile glicemiei sunt, de regula, moderat scAzute, discordant fati de tabloul subicctiv, foarte bogat. Ca orar, hipoglicemiile functionale idiopa- tice (75% dintre toate hipoglicemiile endogene) apar Ja cteva ore postprandial si sunt cauzate, probabil, de mérirea sensibilititii celulelor P-pancreatice (cu hipersecretie exagerata, de insulind, fata de gradul cresterii postprandiale a glicemiei). 3.2.2, Hipoglicemii reactive, in cadrul anumitor afectiuni 3.2.2.1. Stadii precoce ale diabetului zaha- rat tip 2: cand hipoglicemia este prezenti, ea se instaleazi la 3-5 ore postprandial, este evidentiabila prin testul oral de toleranté la glucoza si este produs% de cresterea progresiva a secretiei de insulin’, indus& de hiperglicemia imediat postprandial. 3.2.2.2, Asociate cu obezitatea, meca- nismul fiind hiperinsulinismul secundar insuli- norezistentei. 3.2.2.3. In cadrul sindroamelor postopera- torii digestive (rezectie gastricé, anastomozi gastro-jejunala, vagotomie, piloroplastic), cazuri incare hipoglicemia apare la l-3 ore postprandial, ca ,wreactie” fatii de ingestia de alimente (mai ales a celor cu osmolaritate crescuti: ciorbe si supe de carne, ori dulciuri rafinate), ce determina golirea si absorbtia rapid a glucozei in intestin, provociind o secretie exagerati de insulina, 3.3. Hipoglicemii neonatale 3.3.1. Hipoglicemia neonatalit tranzitorie este posibili la: prematuri, fefii mici, in raport cu varsta gestational, sau in caz de malnutritie intrauterina, probabil din cauza depozitelor hepatice de glicogen inadecvate. 3.3.2. Hipoglicemia , cetozict” este cea mai freeventi form’ de hipoglicemie neonatal’, in producerea cireia este incriminata o tulburare a metabolismului proteic (defect al catabolismului proteic sau al efluxului aminoacizilor de la nivel muscular).ign 3. Sindromul Beckwith-Widemann (produs prin mutafii ale genei care codifica IGF Il, situaté pe cromozomul 11p15.5) asociazd macrosomie, macroglosie si defecte ale peretelui abdominal, hipoglicemia fiind posibili din cauza cresterii expresiei IGF Il 3.3.4. Copii din mame cu diabet zaharat: hipoglicemia apare prin hiperinsulinism infantil tranzitoriu. 3.3.5. Erori innascute de metabol 3.3.5.1. Tulburdri ale enzimelor implicate in gluconeogenezé (piruvat-carboxilazi, fosfoenol- piruvat carboxikinaza, fructozo-1,6-difosfatazi, glucozo-6-fosfataza), ceea ce duce la diminuarea productiei hepatice de glucozé, ism 3.3.5.2. Glicogenozele de diverse tipuri sunt boli produse prin deficite ale enzimelor implicate in glicogenoliza $i glicogenogeneza, respectiv de glicogen-sintetaza (tip 0), de glucoz0-6-fosfatazd (tip IA si TB), de enzime de deramificare a glicogenului (tip IJ), enzime de ramificare a glicogenului (tip IV) si de fosforilaz& (tip VI). Hipoglicemia determinata de glicogenoze apare Ajeun, 3.3.5.3. Tulburdri ale beta-oxidarii acizilor grasi (deficienta de camitin’, de acilCoA dehidrogenaza) determina hipoglicemie a jeun, prin reducerea utilizarii tisulare a energiei provenite din acizii grasi liberi, in perioada interprandiala si dup exercitiu fizic, ceca ce induce cresterea captarii si utilizarii glucozei. 3.3.5.4. Tulburéri ale cetogenezei (deficit de 3-hidroxi-3-metilglutarilCoA-liazd); determina hipoglicemie a jeun, prin scdderea disponibilititii corpilor cetonici, ca sursd de energie alternativa glucozei. 3.3.5.5. Tulburdri ale metabolismului ami- noacizilor (alaninei, glutaminei etc.); determina reducerea substratului pentru gluconeogenezii. 3.3.5.6, Intoleranta ereditar& la fructozé, conditiile deficientelor unor enzime hepatice, ceea ce inhib’, in mod Viorel Serban, Alexandra Sima, Simona Georgiana Popa acut, productia hepatica de glucozai, in conditiile ingestiei unui asemenea carbohidrat si duce la hipoglicemie. 4. Fiziopatologie Homeostazia glicemica este mentinuti de multiple mecanisme fizico-chimice, metabolice si hormonale, care controleazi dow procese opuse: * Productia de glucozi, prin glicogenoliza (hepatic si muscular) si gluconeogenezi (hepatica si renal’); © Consumul tisular de glucozii (glicoliza). Glucoza asigura 50% din energia consumata de organism si reprezinta principala sursd energetic’ pentru sistemul nervos central, necesarul de glucoza al creierului nivel fiind estimat la 1 mg/kg/minut; lipsa aportului adeevat de glucoza poate determina disfunctii cerebrale (neuroglicopenie) sau chiar leziuni neuronale ireversibile. in anumite conditii (post prelungit), creierul poate utiliza corpi cetonici (P-hidroxibutirat si acetoacetat), ca sursa altenativa de energie. De aceea, cind glicemia este scizuti, dar concentratia corpilor cetonici este crescuti, creierul este partial protejat de efectele negative ale hipoglicemiei Reducerea concentratiei plasmatice a glu- cozei declangeazi un rispuns neurohormonal hiperglicemiant, cu scopul restaurarii euglicemiei (scdderea glucozei in nuclei _hipotalamici ventromediali pare si fie triggerul esential al initierii acestui fenomen). Etapele contrareglarii neurohormonale si efectele metabolice necesare mentinerii eugli- cemiei sunt reprezentate de: * Inhibarea secretiei de insulind a celulelor B pancreatice, ce este inifiat la o valoare a glicemiei de aproximativ 80 mg/dl si are drept consecinte: = eresterea glicogenolizei (hepatice) si a gluconeogenezei (hepatice si renale); = sciderea utilizirii periferice a glucozei, prin glicoliza = reducerea supresiei cetogenezei hepatice. in aceasta etapa, nivelurile insulinemici, ale peptidului C si ale proinsulinei sunt scdzute, datorita inhibarii secretiei B-celulare.© Stimularea secretiei de glucagon, din celulele a pancreatice, apare la o glicemic mai mici de 80 mg/dl si determina cresterea productici hepatice de glucoza (glicogenoliza si gluconeogeneza).. « Accentuarea eliberarii de catecolamine (epinefrind si norepinefring), din medulo- suprarenali si terminafiile sistemului_nervos simpatic, proces ce apare Ia hipoglicemii mai severe si are urmatoarele efecte: ~ inhibarea secretiei de insulin; = accentuarea glicogenolizei hepatice § gluconeogenezei hepatice si renale; = scdderea utilizar periferice a glucozei: — stimularea lipolizei, in tesutul adipos, cea ce furnizeazi substrat pentru gluconeogenezi (glicerol) si surse energetice alternative (acizi grasi si corpi cetonici); = aecelerarea proteolizei musculare, rezul- tind aminoacizi (alanin’, folositi ca material pentru gluconeogeneza hepatica, si glutamin’, pentru gluconeogeneza renal). Dacd hipoglicemia dureaz’ mai mult de 3-4 ore, mai intervin si alti hormoni, care, ins, au un efect modest in ceea ce priveste cresterea glicemiei © Stimularea secretiei de STH, \a nivelul hipofizei anterioare, ce determin’ ~ cresterea gluconeogenezei hepatice; — accentuarea lipolizei adipocitare; ~ inhibarea utilizarii periferice a glucozei. © Srimularea secrefiei de cortizol (in corti- cosuprarenald), cu aceleasi efecte ca si STH (exceptind supresia utilizarii periferice a glu- cori). Catecolaminele si glucagonul sunt hormoni implicati in raspunsul acut la hipoglicemie, in timp ce STH si cortizolul au 0 importanta mai mare in recuperarea dupa hipoglicemia prelungitd. 5. Diagnostic Diagnosticul hipoglicemiilor endogene se efectueazi pe baza semnelor clinice gi a explo- rarilor paraclinice si cuprinde urmatoarele tap. * diagnosticul de hipoglicemie; «# aprecierea severitiii; + 193 Hipogticemiile endogene « depistarea naturii (etiologia organic& sau functionala a hipoglicemiei). 5.1. Diagnosticul de hipoglicemie Diagnosticul de certitudine este biochimic si const in evidentierea unor (unei) glicemii mai mici decat valorile normale. Necesitatea dozirii glucozei plasmatice este sugerata de o multitudine de simptome si semne clinice (mai mult sau mai putin specifice), care sunt, pe de © parte, reflectarea reactiilor de contrareglare (prin hiperactivitate simpatic’, parasimpatic’ si glucagonics), iar de pe alta, a neuroglucopeniei (suferinta sistemului nervos central ~ SNC, a cirui sursi de energie aproape exclusiva este glucoza). ‘© Simptome cauzate de hiperactivitatea simpatica (hipersecretia de catecolamine) sunt: transpirai, palpitafii, tahicardie, _cresterea valorilor tensiunii arteriale, agitatie, tremuraturi, anxietate, paloare, senzatia de cildura, parestezii etc.; * Simptome ale stimuldrii parasimpatice: disconfort epigastric, senzatie de foame, grcturi: # Manifestiri ale secrepiei crescute de glu- cagon: borborisme, greturi, disconfort abdo- minal, cefalee. © Consecinte ale neuroglucopeniei Diminuarea aportului de glucozi la nivelul SNC este oglindita in scdderea proportionala a consumului de oxigen. Hipoglicemia determina cresterea debitului vascular cerebral sia extractiei de glucozi si, daci scdderea glicemiei se pre- lungeste, consumul de oxigen scade progresiv, sub valoarea normal (3,3 ml/minut/100_ g creier); cand se ajunge la 2,6 ml/minut/100 g, apare diplopia, iar 1a 2 ml/minut/100 g, coma hipoglicemica, Paleta simptomelor si semnelor de neuro- glucopenie este foarte larga: perturbarea ideatiei sia judecatii, disforie nespecificd, iritabilitate, agresivitate, furie, modificari de personalitate, la- bilitate emotionala, oboseala, slabiciune, apatie, letargie, somnolenta, confuzie, amnezie, verti, delit, privire incejosat, diplopie, automatisme comportamentale, tulburari de vorbire, ataxie, lipsa coordonarii (similari starii de betie), deficit motor focal sau general, pareze, paralizii, parestezii, cefalee, dispnee, convulsii, coma194 * Viorel Serhan, Alexandra Sima, Simona Georgiana Poy Sensibilitatea diverselor zone ale SNC fata de hipoglicemie este cu atét mai mare, cu cat, filogenetic, sunt mai recente. Dupa neocortex (scoarta cerebral), a cArui suferinta se exprima prin somnolenta, cefalee, parestezii, diplopie, pierderea cunostinei, uncori hemiplegii, urmeazi zone subcorticale, a cAror afectare suecesiva determina agitatie, spasme tonico-clonice, de- viere neconjugaté a globilor oculari, Babinski bilateral si, in final, miozA, areflexie pupilara si hipotermie. 5.2. Diagnosticul de severitate Trebuie mentionat, de la inceput, ca, intre simptomatologie si gradul scaderii glicemiei, nu exist un paralelism fidel, deoarece sensibilitatea tisulara individualé (mai ales a SNC) fata de hipoglicemii este variati. Totusi, ca model general, unele simptome si semne apar mai precoce, la glicemii doar moderat scizute, iar altele, in hipoglicemii (biologic) mai accentuate. * Hipogticemiile usoare au printre simptome: senzatie de foame, greaté, transpiratii, tahicardie, nervozitate, parestezii ale pulpei degetelor mainii sau ale buzelor, tremuraturi, fird semne neurologice. in general, simptomele acestea se instaleazi cand glicemia scade sub 70 mg/dl. * In formele medi, la simptome precum cele enumerate, se adaugi: modificarile de com- portament (veselie exagerati sau, dimpotriva, depresie, iritabilitate, anxietate, neliniste, furie), confuzie, dificultati in gindire, imposibilitate de concentrare, vedere incetosata, vertij, cefalee, oboscalé, ,slabiciune”, dificultati de coordonare, lamers gi la vorbit, letargie, diplopie. Din punctul de vedere al conduitei terapeutice, hipoglicemia medie a pacientilor ce nu se pot trata singuri trebuie considerata forma severa. De obicei, simptomele corespunzatoare unei hipoglicemii moderate se instaleazi la 0 glicemie mai mica de 55 mg/dl, © Forma severd (coma hipoglicemica) se instaleazi foarte rapid, numai in hipoglicemiile endogene organice, si se manifesta prin pierderea cunostintei (coma), agitatie, clonus, contracturi puternice, convulsii, hipotermic, exagerarca reflexelor osteotendinoase si semnul Babinski prezent bilateral. in general, glicemia este mai mici de 40 mg/dl Diagnosticul de insulinom este foarte pro- babil in prezenta triadei Whipple, caracterizati prin: a. stare de comé, apdrut® tardiv dupa ultima masi cu continut glucidic, de regulii dimineata sau in ultimele ore ale nopfii (bolnavul nu se mai trezeste din somn); b. glicemie mai mica de 50 mg/dl; e. revenire din coma dupa administrarea de solutie de glucoza hipertona iv. (33%, in Romania). Coma hipoglicemicd trebuie diferentiati de comele de alta etiologie. 5.3. Diagnosticul etiologic 5.3.1, Anamaneza * va infirma existenta unei hipoglicemii exogene (insulina, derivate de sulfoniluree, in- gestie de alcool etc.); * va analiza orarul hipoglicemiei, in raport cu pranzul anterior ~ precoce postprandial (30-120 de minute): de exemplu, la pacienti cu stomac rezecat; ~ tardiv postprandial (3-5 ore): in diabet zaharat tip 2 sau in cazul scAderii tolerantei la glucozai perioada de post sau jeun: hipoglicemie organic’, 5.3.2. Exploriiri paraclinice © Dozarea glicemiei spontane (ad-hoc), in prezenja simptomelor de hipoglicemie Deoarece simptomele de hipoglicemie. desi sugestive, sunt nespecifice, diagnosticul este precizat prin dozarea glucozei, in plasma sau in sdngele capilar, in plin tablou clinic (din pacate, eventualitate rareori posibila). O valoare mai micd decat limita inferioar’ a normalului (70 mg/dl) certificd hipoglicemia. O glicemie Tepetat normala exclude, de reguld, diagnosticul de hipoglicemie (chiar daca simptomele sunt sugestive), in hipoglicemiile organice (insulinom, in special), glicemia scade sub 50 mg/dl. * Dozarea glicemiei si a insulinemiei plas- matice d jeun Determinarea insulinemiei (1), concomitent cu glicemia (G), este necesara pentru a diferentia |hipoglicemiile mediate insulinic de celelalte. Din le se calculeaz urmatorii doi paramet # Raportul insulinemie/glicemie ‘Acesta poate aduce date necesare dife- renfierii hipoglicemiilor functionale de cele din insulinom, si se caleuleazi dup’ urmatoarele formule: Lum) x 100 G (maid!) -30 Valori mai mici de 30 sunt normale, cele peste 200 ridicd suspiciunea unui insulinom, iar cele cuprinse intre 50 si 200 caracterizeaza, de reguli, o hipoglicemie functionala. LU G (mg/dl) Cifra de 0,25 este, dupa majoritatea autorilor, © bariera de siguranti intre subiectii fara gi cu insulinom, in care, la cele mai multe cazuri, valoarea a jeun este >2 (si foarte rar <0,2). Mai mult, Ia pacientii fr insulinom pot apirea hipoglicemii mareate in cursul postului (<50 sau chiar <40 mg/dl), ceea ce face si mai dificila diferentierea biologica intre categoriile de hipoglicemie (organice tumorale, organice netumorale, functionale Cand glicemia este >50 mg/dl, calculul fractiei /G nu are nici un rost diagnostic. # Raportul glicemie/insulinemie Calcularea raportului glicemie (mg/dl)/in- sulinemie (U/ml), dozate in aceeasi proba de singe, ofera informafii utile. in mod fiziologic, reducerea glicemiei sub valorile normale este insotita de micsorarea secretiei de insulina si, ca urmare, raportul rmane gi el normal (>4). In azul insulinomului, insulinemia nu mai diminud, in condifiile hipoglicemici, ceea ce face ca acest parametru sa scada (<4). * Testul de toleranta (ITGO) TTGO se efectueazi cu 75 g de glucozi pulvis (sau 100 g, dupa unii autori), la adulti, sicu 1,75 g/kg corp (maximum 75 g). la copii, desfisurat pe 0 perioadi de 5 ore, cu dozarea alicemiei la interval de 30 de minute (in primele 2 ore), apoi la o ora (pana la 5 ore). TTGO poate fi recomandat pentru cazurile suspecte de hipoglicemie reactiva (obezitate, faze precoce ale diabetului zaharat etc.), la care scdderea la glucozt oral 2 195 Hipoglicemiile endogene glicemiei apare la 3-5 ore de la debutul probei, precum si la pacientii cu hipoglicemie de origine digestiva (rezectie gastric), in aceste cazuri, hipoglicemia fiind precoce (in primele 2 ore de la debutul probei). in ultimul timp, indicatiile TTGO sunt tot mai reduse, intrucdt acesta ar fi imutil, cu atat mai mult cu cat, adesea, el se efectueazi in condit de .regim”, adicd de reducere a consumului de alimente ,,in asteptarea hipoglicemiei”, cea ce conduce la rezultate false. * Dozarea HbA, fn insulinom, valoarea HbA,, este sc&zuti, din cauza frecventelor hipoglicemii. Nivelul HDA,, trebuie interpretat in contextul clinic dat, avand in vedere c&, la pacientii cu variabilitate glicemicd mare (hipoglicemii frecvente, alter- nand cu glicemii foarte inalte), HbA,c poate fi normal. © Determinarea concentratiei sangvine a peptidului C Masurarea peptidului C ofera posibilitatea diferentierii hipoglicemiilor endogene, mediate insulinic, de restul, produse prin alte mecanisme. Hipoglicemiile hiperinsulinemice endogene (insulinom, mai ales) sunt asociate cu un nivel crescut al peptidului C. « Testul de supresie a peptidului C Acesta consti in infuzia de insulini (0,05 U/kg corp/ora), timp de 2 ore, ceea ce, la subiectul sindtos, duce la sedderea glicemici (sub 50 mg/dl) si a peptidului C cu peste 50%, moment in care testul se intrerupe. Reducerea valorilor peptidului C sub limita amintita exclude un insulinom, dar nu si alte cauze de hipoglicemie 4 jeun (nemediate de insulina). Testul la glucagon Se efectueaz, in special, pentru diferen- fierea unui insulinom de o hipoglicemie he- paticd (insuficient’ hepatica, sepsis, ficat de staz, glicogenoze). El const in administrarea unei doze de 1 mg glucagon (i.v.) si recoltarea glicemiei si a insulinemiei la urmatorii timpi: a jeun, 2, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90 si 120 de minute. Glucagonul exacerbeazi secretia acuti de insulina si glicogenoliza hepatic. Daci in primele minute de la injectare, insulinemia creste brutal, este vorba despre o hiperfunctie a196 © Siovel Serban, Alecanira Sima, Simona Georgiana Po celulelor B, iar daca raspunsul insulinemic este normal, probabil ci hipoglicemia are 0 cauzi organic de natura hepatica. * Testul la leucina Se administreaz’ 200 mg/kg corp oral si se dozeaza glicemia si insulinemia, a jeun si la 10 minute interval, timp de o or, Daci, dupa 30-45 de minute, glicemia scade sub $0 mg/dl, se poate pune diagnosticul de hipersensibilitate la leucing. * Dozarea proinsulinei La pacienfii cu tumori insulare secretante de insulina, proinsulina poate constitui 25-75% din imunoreactivitatea insulinicd totala. in insu- linom, raportul proinsulin’/insulind este marit, cu atét mai mult, cu cat posibilitatea de malignizare a tumorii secretante creste * Determinarea fi-hidroxibutiratului Acest corp cetonic este considerat un marker surogat al insulinemiei, avand in vedere efectul anticetogenic al insulinei. Pacientii cu hipoglicemie mediatd de insulind au concentratia Prhidroxibutiratului mai mici de 2,7 mmol/l, in timp ce la restul (hipoglicemie nemediati insulinic), concentratia este crescuta. * Postul supravegheat, cu durata de 72 de ore Postul supravegheat, de 72 de ore, este un test important pentru evaluarea hipoglicemiilor a jeun, fiind considerat chiar standardul de aur al diagnosticului lor. El examineazé starea supresiei fiziologice a secretiei endogene de insulin’ (adecvata, cand insulinemia se reduce la nivelul bazal, de 3-5 uU/ml), in conditii de post. Proba consti in instituirea postului (sunt permise numai bauturi fara calorii si fara cofeina), pe o perioada de 72 de ore, sau pind ce apar simptome de hipoglicemie si valor ale glicemiei <45 mg/dl (la femei) si <55 mg/dl (la barbati), caz in care testul se intrerupe. Glicemia, insulinemia, peptidul C si proinsulina sunt dozate la inceputul testului, apoi la intervale de cate 6 ore, pe tot parcursul postului, si la final. Dac se inregistreaza glicemii <60 mg/dl, masuratorile vor fi efectuate la intervale de 1-2 ore. La sfarsitul postului se injectez 1 mg glucagon iv. si se dozeazi glicemia de 3 ori, la interval de céte 10 minute. Cand sesuspecteazio deficienfiahormonilor de contrareglare, drept cauzi a hipoglicemici, se determina, la inceputul si la sfarsitul postului, cortizolul, STH, catecolaminele si glucagonul. Testul se considera negativ, infirménd diag- nosticul de hipoglicemic, daca, dupi 72 ore de post, nu se jnregistreazi simptome sugestive pentru hipoglicemie si nici o glicemie <40 mg/dl in insulinom, valorile insulinemiei depasese rareori 100 uU/ml, raportul proinsulind/insulina este marit, iar Phidroxibutiratul este diminuat (Tabetul 1) Hipoglicemiile nemediate insulinic sunt insotite de valori scAzute ale insulinemiei, pepti- dului C si proinsulinei gi de o concentratie cres- cutd de B-hidroxibutirat (din cauza lipsei efectului insulinic, de inhibare a cetogenczei) Valori ale insulinemiei >1.000 U/ml, asociate cu valori scazute ale peptidului C. proinsulinei si P-hidroxibutiratului (datorita efectului insulinic, de inhibare a cetogenezei), sugereaz supradozare insulinicd (exogend). O alta variantd a probei postului este pranzul Conn, care consti in administrarea, timp de 72deore, aunci diete compuse din50 gde glucide, 50 g de lipide si 80 g de proteine, precedata si urmaté de determinarea zilnicd a glicemiei si a insulinemiei. Daca scdderea glicemiei nu se insofeste si de reducerea insulinemici, care riméne tot crescuta, atunci este vorba despre un insulinom sau despre nesidioblastoz’; dacd insulinemia scade paralel cu glicemia, este vorba despre o hipoglicemie functionala. © Testul prénzului mixt Testul se indicd persoanelor care prezinta simptome neuroglucopenice, apirute la mai putin de 5 ore postprandial, si const in ingerarea unui prénz cu un continut similar celui ce le-a determinat simptome de hipoglicemie. Proba este considerata pozitiva daca pacientul prezint& simptome neuroglicopenice si un nivel scaizut al glicemiei. Pacientii cu test pozitiv vor fi supusi postului supravegheat, timp de 72 de ore. Asocierea dintre istoricul de hipoglicemie postprandiala, un pranz mixt pozitiv si un post supravegheat, de 72 de ore, negativ, sugereaza sindromul hipoglicemiei pancreatogene nonin- sulinomice | }Tabelul 1. Interpretarea rezultatelor postului supravegheat (72 de ore) Hipogticemiile endogene__* 197 Slicemi ic Peptid . oe Crestere Diagnostic | cemie | nsutinemic | TE | Proinsuling | f-hidroxibutirat | sicemici (mg/dl) | (HU/ml) | Gamo | mod) (mmol!) ‘glucagon | (mg/dl) Normal 0 a Er] S a | Hipoglicemie a5 3 50.2 3 aT 3] endogen’ mediaté de | insulind - | Hipoglicemie as 3 <2 S iT a endogeni nemediati de insulin - Hipoglicemie 5 3 <2 3S aT ss] endogeni | mediaté de IGE | * Cercetarea anticorpilor antiinsulinici este utild pentru diagnosticul hipoglicemiilor de cauzi autoimund. * Dozarea IGF II este folositoare cand se suspecteazi tumorile non f celulare, secretoare de factori cu activitate insulin-like. * Masurarea catecolaminelor, cortizolului, STH si glucagonului este indicata cand se suspecteazi deficientele izolate sau globale ale hormonilor de contrareglare. « Explorari imagistice fn vederea diagnosticului de insulinom se poate opta pentru: * examen de rezonanti magneticii nucleard (de regula, ecografia trans- abdominal si computer-tomografia nu sunt utile, din cauza dimensiunilor mici ale tumorii); + arteriografie sclectiva a trunchiului celiac gi a arterei mezenterice superioare; » scintigrafie cu octreotid; * ecografie intraoperatorie, Examenul prin tomografie computerizata poate fi util in depistarea tumorilor retroperitoneale secretoare de factori cu activitate insulin-like. 6. Tratament 6.1, Generali Tratamentul si, mai ales, prevenirea epi- soadelor de hipoglicemie endogena sunt greu de realizat, iar rezultatele lor, adesea, insuficiente, din cauza dificultatilor de: © confirmare a hipoglicemiei, pentru c& dozarea glicemiei in timpul simptomelor clar evocatoare este rareori efectuat’; «© stabilire a etiologiei, mai ales c& 75% dintre hipoglicemiile endogene sunt functionale (cauza, in general, obscura); * alegere a medicamentelor capabile si creascd glicemia. 6.2. Obiective Obicctivele sunt: * ameliorarea si prevenirea simptomatologici, prin restaurarea_normogli- cemiei si* combaterea cauzei hipoglicemiei (tra- tament etiologic). 6.2.1. Tratamentul simptomatic al hipogli- cemiei Dacé pacientul este constient, iar simptomele sunt ugsoare sau moderate, tratamentul consti in ingestia unei cantititi de 15-20 g de glucoz sau de zahar (dizolvate in apa), concomitent cu alimente ce confin glucide cu absorbtie lenti (Paine, lapte) si rapida (sucuri), pentru a preveni reaparitia hipoglicemiei. in conditiile hipoglicemiilor severe, in care pacientul nu se poate trata singur (inclusiv in coma hipoglicemica), se va injecta glucoza hipertona (33% sau o alti concentratie), pana cAnd starea de constienta revine (volumul poate varia intre céteva zeci si céteva sute de ml). Glucagonul, injectat im. sau s.c., in doza de 1 mg, determina o crestere semnificativa a glicemici (cu aproximativ 100 mgidl), pentru o duratd de 60-90 de minute (are dezavantajul c& cefectul se instaleaza, in medie, dupa 15 minute). Imediat dup revenirea stiri de constienti,198 * Viorel Serban, Alexandra Sima. Simona Georgiana Ps trebuie ingerate 20 g de glucozd si 40 g de glucide cu absorbtie lenté, pentru prevenirea recaderilor. Glucagonul este util la pacientii cu rezerve hepatice de glicogen normale (nu este eficient, la cei cu boli in care depozitele sunt reduse, in glicogenoze, insuficiente hepatice de orice cauza, dupa hipoglicemii repetate, intr-o perioada de timp relativ scurta). 6.2.2. Tratamentul etiologic al hipoglice- miei 6.2.2.1. Tratamentul hipoglicemiilor organice in hipoglicemiile organice, episoadele severe se trateazii ca mai sus, iar in intervalele dintre acestea, pand la rezolvarea cauzei, daci este nevoie, se poate adiuga 0 gustare bogata in glucide (cu absorbyie rapida si lenta), in cursul noptii. Cénd etiologia a fost stabilita, tratamentul se face diferentiat, in functie de aceasta. * Insulinoamele beneficiazd de exerezi chirurgicala, daca localizarea tumorii este sigur (uneori, ins, identificarea tumorii nu poate fi facutd nici intraoperator). in functie de situatie, se practicd extirparea tumorii, sau pancreatectomii subtotale, cel mai frecvent de coada si corp. Tratamentul medical al insulinomului benign se indicd dacd boinavul nu accept interventia chirurgicala sau céind exista contraindicatii ope- ratorii. in cursul episodului hipoglicemic, se administreazi diazoxid 250-600 meizi, per os sau iv. (inhibi eliberarea insulinei din celulele B pancreatice, stimuleazA secretia de glucagon, scade utilizarea perifericd a glucozei, creste concentratia plasmatici a catecolaminelor) Folosit frecvent, diazoxidul poate produce retentic de apa si Na si, din aceasta cauza, se asociazi cu diureticele tiazidice. Mai pot fi utilizate difenilhidantoina (300-600 mg/zi), propranololul (80 mg/zi) ete © Tumorile maligne pancreatice hipoglice- ‘miante (insulinoame maligne) pot fi tratate, de exemplu, eu streptozotocin (1-2 g/m*/zi, cura de 5 zile), ce distruge selectiv celulele f pancreatice si poate reduce dimensiunile tumorii * Nesidioblastoza, in criza hipoglicemicé: glucozi, 15-25 mg/kg corp/zi, hemisuccinat de hidrocortizon, 10 mg/kg corp/zi, diazoxid, 20 mg/kg corp/zi Se pot folosi si injectii intermitente cu glucagon, 0,1 mg/kg complzi, im. sau oc- treotidul (analog al somatostatinei), in doz de 150-450 yigizi (in doud prize). Dacd acest tratament nu amelioreazi_ simptomatologia, se practic’ exereza chirurgical masiva (75-95% din masa pancreasului). Se poate utiliza somatostatinul, cu rezultate foarte bune. 6.2.2.2. Tratamentul si profilaxia hipoglice- miilor functionale Scopul principal este reducerea stimularii secretiei de insulind, de c&tre alimentele ingerate, * Hipoglicemiile functionale idiopatice au, ca element de bazi al tratamentului, dieta, care const in fractionarea meselor (6 mese, reduse cantitativ), scderea moderati a continutului lor in glucide si evitarea glucidelor concentrate, ce cresc rapid glicemia si secrefia consecutiva de insulin. Se pot admi anticolinergice (care reduc evacuarea gastric’) Un rol esential in restabilirea echilibrului neurovegetativ al pacientei (pacientului) il are colaborarea cu psihiatrul si psihologul. + In stadiile precoce ale diabetului zaharat tip 2 se limiteaz& cantitatea de glucidele cu absorbtie rapidi, care vor fi inlocuite cu cele lente si cu alimente cu concentratie relativ redusi in hidrati de carbon (<30%), repartizate in 5-6 mese/zi. Pot fi utilizate biguanide si acarboza, ca antihiperglicemiante, dar utila poate fi si administrarea derivatilor de sulonilureice, care modeleaza rispunul celulelor Bla stimuli fiziologici. * Hiperglicemiile postprandiale asociate obezitajii se combat prin reducerea greut corporale, obfinuta prin diminuarea aportului caloric gi cresterea efortului fizic. * In hipoglicemiile secundare chirurgie’ gastrice (rezectii,maiales) vor fievitate produsele alimentarehiperosmolare(ceaccelereazatranzitul gastrointestinal). Alimentele vor fi repartizate in ‘mai multe mese pe zi si, la nevoie, se inverseazd felurile de méncare (ingerarea felului doi la inceputul mesei), cu scopul incetinirii evacuari gastrice,# La bolnavii cu intoleranfa la fructoza se climina din alimentajie fructele si alte produs ce contin fructoza. Bibliografie selectiva 1. American Diabetes Association, Position statement. Standards of Medical Care in Diabetes = 2009. Diabetes Care 2009; 32. 2. Borg WP, Sherwin RS, During MJ, et al. Local ventromedial hypothalamus glucopenia triggers counterregulatory hormone release. Diabetes 1995; 44: 180-184 3. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines ExpertCommittee. Canadian Diabetes Association 2008 clinical practice guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada. Can J Diabetes 2008; 32. 4, Casey A, Mann R, Banister K, et al. Effect of carbohydrate ingestion on glycogen resynthesis in human liver and skeletal muscle, measured by (13)C MRS. Am J Physiol Endocrinol Metab 2000; 278: E65-E75. 5. Ionescu-Tirgoviste C. Tratat de Diabet Paulescu. Editura Academiei Romane, 2004 6. CryerP, Axelrod L, Grossman B, et al. Evaluation and Management of Adult Hypoglycemic Disorders: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 709-728, Duelli R, Staudt R, Duembgen L, et al. Increase in glucose transporter densities of Glut3 and decrease of glucose utilization in rat brain after ‘one week of hypoglycemia, Brain Res 1999; 831 254-262, 8. Glaser B, Leibowitz G. Joslin s Diaberes Mellitus, Chapter 69. Hypoglycemia, 2005. 9. i. 12, 14, 15. 16. 7 18, +19 Hipoglicemiile endogene Krssak M, Petersen KF, Bergeron R, et al. Intramuscular glycogen and intramyocellular lipid utilization during prolonged exercise and recovery in man: a 13C and IH nuclear magnetic resonance spectroscopy study. 1 Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 748-754, Kumagai AK, Kang YS, Boado RJ, ct al Upregulation of blood-brain barrier GLUTI glucose transporter protein and mRNA in experimental chronic hypoglycemia, Diabetes 1995; 44: 1399-1404, MacDonald PE, Joseph JW, Rorsman P. Glucose- sensing mechanisms in pancreatic beta-cells. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2005; 29; 360 (1464): 2211-2225. Moja M. Patologia nutritional metabolicé, Medical Universitara Craiova, 2010. Peacey SR, Rostami-Hodjegan A, George E, etal. The use of tolbutamide-induced hypoglycemia to examine the intraislet role of insulin in mediating glucagon release in normal humans. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 1458-1461. Raghavan V Srinivasan V,SnowK. Hypoglycemia. http:emedicine medscape.com/article/122122- overview. 2009. Riza RA, Service FJ. Cecil Medicine, 23rd ed, ISBN; 978-1-4160-4478-9. Chapter 249. Hypoglycemia/pancreatic islet cell disorders. 2008. Service F. Hypoglycemia disorder. N Engl] Med 1995; 332: 1144-1152. Serban V. Scurt tratat de boli metabolice. Editura Excelsior Timisoara, 2004. Whipple AO. The surgical therapy of hyperinsulinism. J Int Chir 1938; 3: 237-276. wow.insulinoma.net Ed,