Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Sistemul Adrenergic
Sistemul Adrenergic
Sistemul adrenergic
11.1. Simpatomimeticele
11.2. Simpatoliticele
Simpatoliticele sunt substane care mpiedic efectele stimulrii simpato-
adrenergice. Unele din aceste medicamente blocheaz receptorii adrenergici i sunt numite
simpatolitice directe sau blocante adrenergice, altele mpiedic eliberarea
neurotransmitorului adrenergic n fanta sinaptic i sunt numite simpatolitice indirecte,
neurosimpatolitice sau blocante ale terminaiilor simpatice. Avnd n vedere c, n mod
normal, exist un tonus adrenergic n organism, aceste medicamente produc, n principiu,
efecte inverse simpatomimeticelor, efectele lor fiind mai intense asupra organelor,
aparatelor i sistemelor asupra crora tonusul adrenergic este mai intens.
Simpatoliticele directe sau blocantele adrenergice au afinitate fa de receptorii
adrenergici fr s prezinte activitate intrinsec. Ele se fixeaz de aceti receptori pe care i
blocheaz mpiedicnd n acest fel efectul att al simpatomimeticelor directe, ct i al
simpatomimeticelor indirecte. Diversele simpatolitice blocheaz selectiv unii sau alii
dintre receptorii adrenergici i, n funcie de aceasta, efectul lor se manifest corespunztor.
Simpatoliticele indirecte numite uneori i neurosimpatolitice, sau blocante ale
terminaiilor simpatice, mpiedic acumularea de catecolamine n fanta sinaptic. Ele
acioneaz fie prin scderea eliberrii neurotransmitorului n fanta sinaptic, cum este
spre exemplu guanetidina, fie prin epuizarea depozitelor de catecolamine, cum este
rezerpina. Efectele lor sunt, n oarecare msur, asemntoare cu cele ale simpatoliticelor
directe, cu deosebirea c simpatoliticele indirecte antagonizeaz numai efectul
simpatomimeticelor indirecte, efectul simpatomimeticelor directe fiind potenat de aceste
medicamente.
Blocantele receptorilor adrenergici sunt substane care au selectivitate fa de
receptorii adrenergici pe care i blocheaz fr s blocheze i receptorii adrenergici.
Unele din aceste medicamente blocheaz neselectiv att receptorii 1 ct i receptorii 2.
Astfel sunt tolazolina, fentolamina i fenoxibenzamina. Efectul lor se manifest cu
precdere asupra vaselor sanguine, care prezint un important tonus adrenergic exercitat
prin intermediul receptorilor adrenergici, i const, n principiu, n manifestri inverse
dect cele produse de noradrenalin. Blocarea acestor receptori de la nivelul vaselor
determin vasodilataie. Aceast vasodilataie tinde s scad tensiunea arterial, ceea ce
declaneaz o cretere reflex a tonusului simpato-adrenergic care, prin intermediul
receptorilor adrenergici, determin tahicardie i secreie de renin care contracareaz
tendina de scdere a tensiunii arteriale. Aceast cretere reflex a tonusului adrenergic
este favorizat de blocarea2 presinaptic care anuleaz feed-back-ul negativ exercitat de
catecolamine asupra propriei eliberri. Practic, tensiunea arterial nu se modific, cu
excepia hipertensiunii arteriale din feocromocitom, tumor secretant de catecolamine, n
care tolazolina i fentolamina scad ntotdeauna tensiunea arterial. Medicamentele se
utilizeaz n primul rnd n feocromocitom, fie pentru diagnosticul bolii, fie pentru
tratamentul hipertensiunii arteriale din aceast boal la bolnavii inoperabili, fie pentru
profilaxia creterilor tensionale din cursul interveniilor chirurgicale pentru feocromocitom
datorate creterii necontrolate a catecolaminelor n organism ca urmare a manipulrii
mecanice intraoperatorii a tumorii. Dup administrarea de blocante, n tratamentul
hipertensiunii arteriale din feocromocitom s-ar putea s fie necesar asocierea de
blocante adrenergice pentru a combate efectele 1 cardiace ale catecolaminelor produse n
exces de tumora secretant. Administrarea de blocante naintea blocantelor poate fi
ns periculoas, deoarece blocarea receptorilor 2 adrenergici de la nivelul vaselor poate
agrava hipertensiunea arterial n aceast boal. Se mai pot utiliza, de asemenea, ca
vasodilatatoare n tratamentul sindroamelor de ischemie periferic n care au avantajul c
vasodilataia nu este nsoit de scderea valorilor tensionale, dar aceast utilizare este din
ce n ce mai rar. Principalele reacii adverse sunt cele datorate stimulrii simpatice reflexe
cu tahicardie i palpitaii, uneori creterea consumului de oxigen al miocardului, care pot
genera aritmii sau agravarea unei cardiopatii ischemice. Fentolamina este, de asemenea, un
blocant al unor receptori serotoninergici i un agonist al receptorilor histaminergici, ceea ce
poate determina apariia unor reacii adverse produse prin aceste mecanisme cum ar fi
agravarea ulcerului gastroduodenal sau diareea. Tolazolina este mai puin activ ca blocant
adrenergic, dar este mai bine absorbit din tubul digestiv. Spre deosebire de tolazolin i
fentolamin, care se leag reversibil de receptorii adrenergici, fenoxibenzamina se leag
ireversibil de aceti receptori altfel nct efectul su este de durat mai lung, nedepinznd
de persistena medicamentului n organism, ci de capacitatea organismului de a sintetiza
noi receptori adrenergici. Aceasta face pe unii autori s prefere fenoxibenzamina n
tratamentul feocromocitomului. Uneori n tratamentul feocromocitomului se utilizeaz, de
asemenea, metirozin (metiltirozin), medicament care inhib tirozinhidroxilaza, scznd
n acest fel sinteza de catecolamine, att n celulele care produc n mod normal
catecolamine ct i n celulele tumorale ale feocromocitomului.
Blocantele selective ale receptorilor 1 adrenergici sunt medicamente a cror
structur chimic este capabil s diferenieze receptorii 1 de ali receptori adrenergici
astfel nct prezint selectivitate pentru aceti receptori pe care i blocheaz. Medicamentul
prototip din aceast grup este prazosinul, substan care blocheaz n egal msur toate
cele 3 subtipuri de receptori 1 adrenergici, respectiv, 1A, 1B i 1D. Blocarea receptorilor
1 adrenergici determin vasodilataie la fel ca n cazul tolazolinei i fentolaminei, numai
c, n situaia prazosinului, receptorii 2 adrenergici presinaptici rmn funcionali
(neblocai). Aceasta face ca noradrenalina, prin intermediul receptorilor 2, s i blocheze
propria eliberare, ceea ce micoreaz intensitatea creterii reflexe a tonusului simpatic. n
consecin prazosinul, spre deosebire de tolazolin i fentolamin, determin mult mai
puin tahicardie i creterea secreiei de renin, iar tensiunea arterial scade sub efectul
prazosinului practic n toate situaiile, att n feocromocitom ct i n hipertensiunea
arterial de alte cauze. Medicamentul se utilizeaz n principal ca antihipertensiv. Se poate
utiliza de asemenea pentru tratamentul bolilor vasculo-spastice periferice, dar cu riscul
producerii hipotensiunii arteriale ca reacie advers. Prazosinul produce mult mai puine
reacii adverse cardiace dect blocantele neselective ale receptorilor adrenergici, dar
hipotensiunea arterial produs de medicament poate avea caracter ortostatic, n special la
primele administrri. Ulterior fenomenele de hipotensiune arterial ortostatic diminueaz
foarte mult. De aceea, de obicei, tratamentul se ncepe cu doze mici (0,5-1 mg pentru o
dat) care se cresc ulterior n funcie de rspunsul bolnavului (putndu-se ajunge pn la 20
mg pe zi repartizat n mai multe prize). Tamsulosinul este un alt 1 blocant care, spre
deosebire de prazosin, blocheaz cu mult mai mare selectivitate receptorii 1A i 1D dect
receptorii 1B. Aceasta face ca acest medicament s fie eficace n tratamentul hipertrofiei
benigne de prostat, fr s scad foarte mult tensiunea arterial. Faptul se datoreaz,
foarte probabil, particularitii c, la nivelul fibrelor musculare netede ale prostatei, exist
receptori 1A adrenergici a cror blocare relaxeaz respectivii muchi netezi prostatici ceea
ce scade rezistena la fluxul urinar, manifestare caracteristic hipertrofiei benigne de
prostat. Medicamentul nu afecteaz mult tensiunea arterial deoarece, la nivelul vaselor
de snge, predomin receptorii 1B, receptorii 1A fiind foarte puin prezeni. Teoretic, i
prazosinul ar trebui s fie eficace n tratamentul hipertrofiei benigne de prostat, dar
scderea tensiunii arteriale este foarte probabil un efect limitant al dozei. n schimb, alte
medicamente, precum terazosinul i doxazosinul, dei blocheaz n egal msur toate
cele 3 subtipuri de receptori 1 adrenergici la fel ca i prazosinul, se utilizeaz att n
tratamentul hipertensiunii arteriale ct i n tratamentul hipertrofiei benigne de prostat,
deoarece, spre deosebire de prazosin, terazosinul i doxazosinul, produc un efect apoptotic
asupra fibrelor musculare netede ale prostatei hipertrofiate, efect independent de blocarea
1 adrenergic.
Blocantele receptorilor adrenergici au selectivitate fa de aceti receptori pe
care i blocheaz antagoniznd n acest fel efectele exercitate prin aceti receptori att de
catecolaminele endogene ct i de alte simpatomimetice. Efectul lor asupra diverselor
organe, aparate i sisteme depinde de intensitatea tonusului adrenergic exercitat asupra
acelor organe, aparate sau sisteme. La nivelul cordului, asupra cruia catecolaminele
endogene exercit un important tonus, n principal, prin intermediul receptorilor 1
adrenergici, blocantele adrenergice au efecte deprimante, scznd frecvena sinusal,
viteza de conducere atrio-ventricular, contractilitatea i excitabilitatea. Intensitatea acestor
efecte depinde de intensitatea tonusului simpatic al cordului, efectele fiind mai intense n
condiii de stimulare adrenergic a inimii produs de efortul fizic sau de stress. n
principiu, la nivelul vaselor periferice aceste medicamente ar trebui s produc
vasoconstricie. Acest fenomen este ns de obicei vizibil numai n cazuri de boli
vasculospastice pe care aceste medicamente le agraveaz. La nivelul zonei
juxtaglomerulare a rinichiului determin scderea secreiei de renin. Asupra bronhiilor,
blocantele ar trebui s produc bronhoconstricie. n mod obinuit nu se ntlnete ns
acest fenomen, probabil datorit faptului c bronhiile, dei bogate n receptori 2
adrenergici, nu sunt practic inervate simpatic. Totui, prin blocarea receptorilor 2
adrenergici de la nivelul bronhiilor, aceste medicamente agraveaz astmul bronic i, n
general, toate bolile care se manifest prin bronhospasm. Asupra sistemului nervos central,
cele care strbat bariera hematoencefalic, pot prezenta efecte anxiolitice. Asupra ochiului
scad tensiunea intraocular. Asupra muchilor striai, blocantele scad intensitatea
tremorului. Asupra altor aparate i sisteme efectul acestor medicamente este minim, fie
datorit densitii mici a receptorilor adrenergici fie datorit existenei unui tonus
adrenergic sczut.
Principalele utilizri ale acestor medicamente sunt pentru tratamentul hipertensiunii
arteriale, anginei pectorale i unor aritmii cardiace. n hipertensiunea arterial, probabil c
acioneaz n principal prin scderea debitului cardiac, ca urmare a scderii forei de
contracie i frecvenei cordului, i prin scderea secreiei de renin. Este posibil ca, cel
puin pentru unele din ele, s intervin, de asemenea, o scdere a tonusului simpatic
periferic, ca urmare a blocrii unor receptori adrenergici din creier. n angorul de efort,
efectul lor se datoreaz protejrii cordului fa de creterea excesiv a catecolaminelor n
caz de efort sau emoii astfel nct, n prezena acestor medicamente, efortul fizic i
emoiile nu mai declaneaz criza de angor pectoris (a se vedea 40. Antianginoasele). Ca
antiaritmice, acioneaz, n principal, prin scderea excitabilitii iar, uneori, n cazuri
selecionate de tahiaritmii supraventriculare, se pot utiliza pentru controlul frecvenei
ventriculare (a se vedea 45. Antiaritmicele). Se mai pot utiliza, de asemenea, pentru
prevenirea crizelor de migren (propranolol), pentru tratamentul tremorului extremitilor,
pentru tratamentul anxietii (propranolol), etc. Principalele reacii adverse sunt scderea
excesiv a tensiunii arteriale, bradicardia excesiv, blocul atrio-ventricular sau agravarea
unui bloc atrio-ventricular preexistent, la care se adaug agravarea unor boli preexistente
cum ar fi astmul bronic sau boli vasculo-spastice periferice. Unele din blocante se
utilizeaz pentru tratamentul glaucomului (exemplu timolol) cnd se administreaz local,
n instilaii conjunctivale, fiind practic lipsite de reacii adverse sistemice.
Din punct de vedere farmacocinetic unele din aceste medicamente sunt
liposolubile, cum sunt, spre exemplu, propranololul i metoprololul, altele sunt
hidrosolubile, cum sunt, spre exemplu, atenololul i nadololul. Cele liposolubile se
metabolizeaz intens la primul pasaj hepatic, ceea ce face ca doza terapeutic s varieze
foarte mult de la un bolnav la altul i s impun pruden la bolnavii hepatici. De
asemenea, cele liposolubile strbat cu uurin bariera hematoencefalic. Cele
hidrosolubile se elimin din organism prin excreie urinar, nu prezint diferene mari de
doz de la un bolnav la altul i nu necesit pruden la bolnavii hepatici, n schimb nu
strbat bariera hematoencefalic i necesit pruden la bolnavii renali.
Unele din medicamentele blocante sunt, n fapt, agoniti pariali (a se vedea 1.
Farmacodinamia general) i sunt numite, de obicei, blocante cu activitate
simpatomimetic intrinsec. Astfel sunt medicamente precum pindololul i acebutololul.
i aceste medicamente protejeaz cordul fa de catecolaminele endogene crescute excesiv,
dar bradicardia produs de aceste medicamente este de mai mic intensitate dect n cazul
blocantelor lipsite de activitate simpatomimetic intrinsec, deoarece ele i stimuleaz
receptorii adrenergici pe care i ocup. Au, n principiu, aceleai indicaii, dar sunt de
preferat la bolnavii bradicardici. Exist, de asemenea, unele blocante selective pentru
receptorii 1 adrenergici numite uneori i blocante cardioselective, deoarece
acioneaz numai asupra cordului i asupra zonei juxtaglomerulare de la nivelul rinichiului.
Astfel sunt medicamente precum atenololul, metoprololul, acebutololul . a. n general, se
apreciaz c au aceleai indicaii i aceeai eficacitate cu blocantele adrenergice
neselective dar pot fi utilizate i la bolnavii cu astm bronic i alte forme de bronhospasm,
precum i la bolnavii cu sindroame de ischemie periferic. Totui, n aceste condiii
patologice, administrarea trebuie s se fac cu pruden deoarece la doze terapeutice mari
selectivitatea dispare, la aceste doze mari medicamentele putnd s blocheze i receptorii
2 adrenergici i s agraveze bolile respective. n fine, unora din aceste medicamente li se
atribuie, n plus de proprietile blocante, un efect aa-numit chinidinic de membran,
care const, n principiu, n scderea vitezei depolarizrii sistolice a fibrei miocardice. Cel
mai cunoscut blocant care prezint astfel de proprieti este propranololul, iar efectul
chinidinic de membran este datorat fie deschiderii unor canale de poatasiu, fie blocrii
unor canale de sodiu, dar n orice caz independent de efectul blocant. Un alt blocant cu
efecte chinidinice de membran, dar mai slabe dect ale propranololului, este acebutololul.
Teoretic un astfel de efect chinidinic de membran ar putea aduce o contribuie
suplimentar la efectul antiaritmic, dar acest lucru nu a fost demonstrat.
Medicamentul blocant prototip rmne propranololul, care este i cel mai vechi
medicament din grup. Propranololul este un blocant neselectiv, liposolubil, fr
activitate simpatomimetic intrinsec, cu efect chinidinic de membran. Dozele difer n
funcie de bolnav i boala tratat putnd s varieze, de regul, ntre 80 mg pe zi i 320 mg
pe zi, repartizate n mai multe prize, dar aceste valori pot fi depite dac rspunsul
terapeutic nu este satisfctor, iar medicamentul este tolerat de bolnav. Un alt medicament
relativ larg utilizat n toat lumea este atenololul. Este un 1 blocant selectiv, hidrosolubil,
care are n principal avantajul c dozele nu variaz dect foarte puin de la un bolnav la
altul. Se utilizeaz, n general, n doze de 50-100 mg pe zi, dar aceste doze pot fi crescute
n funcie de rspunsul terapeutic.
n ultima vreme au aprut mai multe blocante care, pe lng efectul blocant
posed i un efect vasodilatator, produs prin diverse mecanisme adiionale cum ar fi
blocarea receptorilor adrenergici (labetalol, carvedilol, bucindolol, bevantolol,
nipradilol), stimularea receptorilor 2 adrenergici (celiprolol, carteolol, bopindolol),
producerea de monoxid de azot (celiprolol, nebivolol, carteolol, bopindolol, nipradilol),
blocarea unor canale de calciu (carvedilol, betaxolol, bevantolol) sau blocarea unor canale
de potasiu (tilisolol). Aceste blocante cu aciune vasodilatatoare sunt numite de unii
autori blocante de generaia a III-a. n viziunea acestor autori, blocantele care
blocheaz att receptorii 1 ct i receptorii 2, dar fr s aib aciune vasodilatatoare, sunt
blocante de generaia I, iar blocantele care blocheaz numai receptorii 1 sunt
blocante de generaia a II-a. Spre deosebire de blocantele fr aciune vasodilatatoare,
care la nceputul tratamentului produc, n general, o cretere a rezistenei vasculare
periferice care, ulterior, pe parcursul tratamentului, revine la normal, blocantele cu
aciune vasodilatatoare determin de la nceput o scdere a rezistenei vasculare periferice.
Acesta poate fi un avantaj n tratamentul hipertensiunii arteriale sau la bolnavii cu
insuficien cardiac. Teoretic, vasodilataia poate fi util i n tratamentul cardiopatiei
ischemice, cu att mai mult cu ct, vasodilataia produs de aceste medicamente nu se
nsoete de tahicardie reflex, datorit faptului c medicamentul blocheaz receptorii 1
adrenergici.
Derivaii de secar cornut sunt primele substane despre care se tie c blocheaz
receptorii adrenergici, ele fiind studiate n acest sens nc din primul deceniu al secolului
al XX-lea, i din aceste considerente, prin tradiie, aceste substane se studiaz la capitolul
antagoniti ai receptorilor adrenergici sau adrenolitice. n fapt, secara cornut, sau mai bine
spus, cornul secarei, care se mai numete i ergot, este o plant parazit (o ciuperc) a
secarei, care conine o serie de alcaloizi derivai ai unui compus tetraciclic numit 6-
metilergolin. Aceti compui combin n diverse grade proprieti farmacologice variate,
cum ar fi efecte simpatolitice - i mai ales se comport ca agoniti pariali ai receptorilor
adrenergici - cu proprieti serotoninergice i proprieti dopaminergice. n mod clar unele
din aceste proprieti sunt contrare, spre exemplu stimularea unor receptori dopaminergici
tinde s produc vasodilataie, pe cnd stimularea unor receptori serotoninergici tinde s
produc vasoconstricie. n plus de aceasta, pentru substanele care au efect agonist parial
asupra receptorilor adrenergici, valoarea activitii intrinseci difer foarte probabil mult
de la o substan la alta. Aceasta face ca, n ciuda asemnrii lor din punct de vedere al
structurii chimice, efectele acestor alcaloizi s fie destul de diferite.
Din punct de vedere al structurii lor chimice se descriu alcaloizi cu structur
peptidic cum ar fi ergotamina, ergotoxina (un amestec de ergocristin, ergocriptin i
ergocornin) i bromocriptina, care este un derivat de sintez, i amide ale acidului lisergic,
cum ar fi ergometrina, metisergida i lisergida sau LSD.
Alcaloizii care au cu siguran efecte adrenolitice sunt componentele
ergotoxinei, respectiv ergocristina, ergocriptina i ergocornina, care au proprieti
vasodilatatoare. Se apreciaz c hidrogenarea crete intensitatea proprietilor
vasodilatatoare i, de aceea, cel mai adesea aceti compui se utilizeaz n form
dihidrogenat, cunoscui sub numele de dihidroergotoxin. Datorit proprietilor
vasodilatatoare adrenolitice dihidroergotoxina se utilizeaz ca vasodilatator n
tratamentul bolilor vasculo-spastice periferice sau n tratamentul sindroamelor de ischemie
cerebral. Efectul su este uneori pus la ndoial. Ergotamina i dihidroergotamina au un
intens efect vasoconstrictor, n special n teritoriul carotidian. Aceasta face ca aceste
medicamente s fie utilizate, n principal, pentru tratamentul crizei de migren. Printr-un
mecanism necunoscut cafeina crete absorbia ergotaminei din tubul digestiv i, n plus de
aceasta, cafeina are i ea un efect vasoconstrictor n teritoriul carotidian. Aceasta face ca
uneori ergotamina s se asocieze cu cafeina n compoziia unor preparate antimigrenoase
cu diverse denumiri comerciale cum ar fi cofedol, cafergot, etc. Bromocriptina este un
agonist al receptorilor dopaminergici din creier, ceea ce face s fie util n tratamentul bolii
Parkinson i sindroamelor parkinsoniene sau n tratamentul sindroamelor de
hiperprolactinemie (a se vedea 23. Antiparkinsonienele). Ergometrina i
metilergometrina stimuleaz contractilitatea uterin i se folosesc ca ocitocice pentru
combaterea metroragiilor. Metisergida provoac i ea vasoconstricie n teritoriul
carotidian fiind utilizat pentru tratamentul crizelor de migren. Lisergida sau LSD este
un cunoscut drog halucinogen utilizat n toxicomania de strad.