IMUNITATEA

ANTIINFECIOAS
CURS 9
IMUNITATEA ANTIINFECIOAS
NATURAL: asigur rezistena natural,
nespecific, fa de agenii infecioi, comun
tuturor indivizilor unei specii, necondiionat de
un contact anterior cu un agent infecios
DOBNDIT: se dezvolt pe parcursul vieii, ca
urmare a contaminrii continue cu diveri ageni
infecioi i depinde de experiena individual a
fiecruia
Rezistena antiinfecioas natural

Factorii genetici
Barierele anatomice
ncrcare
Factorii umorali
Factorii celulari nespecifici:
PMN, macrofage
Limfocitele NK (natural killer)
Factorii genetici
Rezistena de specie = absolut prin:
condiiile improprii pe care un organism le
ofer microorganismului fa de care este
rezistent
lipsa receptorilor celulari specifici pentru
agentul infecios respectiv
Rezistena individual
BARIERELE ANATOMICE
Pielea intact:
Impermeabil pentru majoritatea agenilor
infecioi (ex. leptospire, virusurile papiloma,
dermatofii)ncrcare
Proprieti autosterilizante :
pH sczut (acid lactic, acizi grai liberi)
Uscciunea pielii (Staphylococcus,
Corynebacterium, Propionibacterium)
Descuamarea stratului cornos
BARIERELE EXTERNE
Mucoasele:
Rezistena mecanic
Secreii antibacteriene (lizozim, lactoferin)
Prezena IgA secretor la organismele imunizate
Mucoasa respiratorie:
Mucus cu proprieti tensioactive i surfactante
Cili vibratili (particule > 5 mm), tuse, strnut
Macrofagele alveolare (particule < 5 mm)
 Mucoasa digestiv:
Cavitatea bucal: saliva, lizozim, anticorpi
Stomac: pH 1.5, acidul clorhidric
Intestin: tripsina, enzimele pancreatice, bila

Tractul genito-urinar:
Aciune de splare a urinii prin jet
Vaginul : pH acid
Spermina*

Spermine is a polyamine involved in cellular metabolism found in all eukaryotic cells. Formed from spermidine, it is
found in a wide variety of organisms and tissues and is an essential growth factor in some bacteria. It is found as a poly-
cation at physiological pH.
Spermidine,are polycationic aliphatic amines and are multifunctional. They serve vital roles in cell survival
Flora normal
ASIGUR:
competiia pentru acelai receptor celular,
competiia pentru un substrat nutritiv,
secreia unor produi secundari toxici
stimularea sistemului imun, care va produce anticorpi naturali, ce
vor reaciona ncruciat cu antigenele florei patogene
tratamentul oral ndelungat cu antibiotice va avea ca urmare apariia
diareei prin dezvoltarea necontrolat a unei singure specii S.aureus,
Candida albicans, Clostridium difficile
Factorii umorali

CUPRIND:
sistemul complement
lizozimul
citokinele
rspunsul de faz acut
opsoninele
interferonii
inflamaia
 Componentele activate se descompun n dou

Sistemul complement subuniti a i b

De ex. C3 se descompune n C3a i C3b

Dac un microorganism trece de stratul protector al barierelor anatomice, el

ntlnete mecanismele de aprare nespecifice nnscute, umorale i celulare,
prezente n lipsa unui contact anterior cu agentul infecios respectiv.

Complementul este un sistem seric de 25 de proteine enzime care,

ca i sistemul coagulrii i fibrinolizei, se activeaz n cascad, sub
aciunea unui trigger.
Principalele componente sunt notate C1-C9
Procesul prin care se iniiaz i propag aceast cascad de reacii se
numete activarea complementului
Placa turnant a sistemului complement este C3
 Activarea complementului

ncrcare

CAM = Complexul de Atac al Membranei

Consecinele activrii complementului

Calea alternativ Calea clasic

Compui de suprafa Complex antigen-anticorp
ai agentului infecios (IgG sau IgM)

Activarea complementului
C 3 convertaza
C3 = C3b + C3a
Complexul de atac al membranei

Declanarea Opsonizarea Lizarea agenilor

inflamaiei agenilor infecioi infecioi
c

n mod fiziologic n plasm

C3 este supus permanent unei activri spontane

discrete prin clivarea n: C3a i C3b
C3b se combin cu factorul B rezultnd C3bB
Acesta la rndul su este supus aciunii factorului
D care va transforma C3bB n: C3bBb i Ba
C3bBb este C3-convertaza cii alternative (care
este controlat riguros de mecanisme de reglare)
Soarta complementului

Bb
 n plasm
Soarta C3bBb

C3 convertaza, rezultat
n mod fiziologic ar putea
cliva cantiti mari de C3
printr-un feedback pozitiv,
asemntor unui cerc
vicios, dac nu ar exista
mecanisme foarte
riguroase de reglare ce
mpiedic activarea
spontan a unor cantiti
mari de C3.
Calea alternativ
n prezena polizaharidelor de pe suprafaa bacteriilor, a endotoxinei,

acizilor theicoici :
- C3bBb rezultat n urma clivrii fiziologice se leag de suprafaa
bacteriilor fiind protejat astfel de inactivare
La stabilizarea C3bBb particip i o protein plasmatic, properdina.
Deci, activarea complementului pe calea alternativ este rezultatul
stabilizrii C3bBb (a C3-convertazei) ce poate fi determinat, printre altele,
de prezena bacteriilor
 Calea alternativ
Principalele componente ale cii alternative
Component Component Funcie
inactiv activ
C3 C3b se leag de suprafaa bacteriilor (este deci o
opsonin)*
fixeaz factorul B care va fi descompus de D n: Ba
i Bb
C3bBb este C3 convertaza cii alternative iar
C3b2Bb este C5 convertaza
se leag de receptorii CR de pe suprafaa PMN i
Mf. Este o anafilatoxin.
Factor B Ba funcie necunoscut
enzim activ a C3 i C5 convertazei
Bb
Factor D D proteaz seric ce descompune B n Ba i Bb

* Opsonina = un AC sau un produs al caii de activare a Coplementului din ser care face ca bacteria sau alte celule straine sa devina mult mai
susceptibile la actiunea Fagocitelor
Calea clasic
Activarea complementului pe
calea clasic se produce de
regul n prezena
complexelor antigen-anticorp,
deci n urma unui rspuns
imunitar. Astfel, bacteriile cu
care organismul a mai venit n
contact, ptrund n organism i
ntlnesc anticorpii specifici
corespunztori cu care vor
forma complexe: antigen
anticorp.
Anticorpii au receptori Rc
pentru complement.
Calea clasic : formarea C3 convertazei
Cte o molecul de C1q, C1s
i dou molecule de C1r
formeaz unitatea de
recunoatere care se va lega de
complexul antigen-anticorp.

Unitatea de recunotere va
cliva C2 i C4 n: C2a, C2b i
C4a, C4b.
C4b2a va forma C3
convertaza cii clasice, care va
cliva C3 n:
C3a i C3b, piesa esenial n
reaciile urmtoare.
Calea comun de activare a complementului:
formarea C5 convertazei

Indiferent pe ce cale s-a activat complementul, reaciile

urmtoare sunt comune ambelor ci.

C3 convertaza se combin cu C3b formnd

C5 convertaza:
C3bC3bBb pentru calea alternativ i
C3b4b2a pentru calea clasic).
Calea comun de activare a complementului: formarea
complexului de atac al membranei

C5 se va descompune n C5a i
C5b.
C5b se fixeaz pe suprafaa celulei
pe suprafaa creia se afl antigenul

- deci n cazul nostru pe suprafaa

bacteriei.
De C5b se vor lega n continuare
C6,7,8 care mpreun cu mai multe
molecule de C9, care polmerizeaz,
formeaz un complex de atac al
membranei(CAM) ce perforeaz
membrana celular, cu liza
consecutiv a celulei bacteriene.
Principalele componente ale cii clasice
Componenta C1
Activarea pe cale clasic .1.

C1s activat cliveaz C4 n C4b leag C2 si e clivat tot de

C4a i C4b, care se leag de C1s n - C2a i C2b, formnd
suprafaa microbian complexul C4b2a
Activarea pe cale clasic 2.
C4b2a este o C3 convertaz
care descompune C3 n: C3a i
C3b si care se leag de
convertaz
O molecul de C4b2a poate cliva pna
la 1000 de molecule de C3 n C3b, din
care o mare parte se leag de
suprafaa microbilor
 Rolul biologic al complementului
Declanarea inflamaiei. Activarea complementului aduce dup sine
declanarea reaciei inflamatorii prin produii intermediari rezultai pe parcursul
activrii. Astfel, C5a este un puternic factor chemotactic i chemokinetic
pentru PMN - pe care le va aduce n focarul infecios.
C3a i C5a sunt anafilatoxine care vor duce la o degranulare fiziologic a
mastocitelor, cu eliberarea unor mediatori chimici vasoactivi
Citoliza. Celulele pe care s-a fixat complementul i care n mod fiziologic sunt
celulele strine organismului (bacteriile, n cazul de fa) sunt lizate sub aciunea
complexului de atac al membranei. n cazuri patologice, complementul se poate
fixa de celulele proprii organismului, producnd distrugerea acestora;
Opsonizarea. Fagocitele au pe suprafaa lor receptori pentru C3b. Astfel,
microbii de care s-a fixat C3b vor adera de celulele fagocitare fiind fagocitai mai
eficient.
LIZOZIMUL
mucopeptidaz prezent aproape n toate umorile
organismului (ser, lacrimi, saliv, secreie nazal), fiind
absent n LCR, urin i umoarea apoas)
concentraia plasmatic - 4mg/ml
rupe legturile din interiorul peptidoglicanului-
prezent n peretele bacterian gram pozitiv i in chitina
fungilor.
Dac bacteriile sunt supuse iniial aciunii
complementului, acesta va leza membrana extern
dezvelind peptidoglicanul, care devine acum sensibil la
aciunea lizozimului.
 Citokinele
peptide, asemntoare hormonilor, cu proprieti imunomodulatoare (macrofage,
limfocite, etc). Dupa modul de actiune se impart in:
autocrine cu aciune pe celula productoare
paracrine cu efect pe celulele nvecinate
endocrine cu efect pe celule la distan. Exist multe celule productoare de
citokine, dar cele mai importante sunt macrofagele i limfocitele.
au rol important n declanarea inflamaiei:

ncrcare
IL-1: n producerea febrei, creterea permeabilitii vasculare, induce explozia
respiratorie n macrofage i PMN,
IL-6 declaneaz n ficat sinteza proteinelor de faz acut.
IL-8 secretat de macrofage la stimularea acestora de Il-1 i TNF este un
puternic factor chemotactic pentru PMN, contribuind astfel la formarea
puroiului n focarul infecios.
TNFa favorizeaz agregarea i activarea PMN i eliberarea enzimelor
proteolitice din celulele mezenchimale, deci sunt productoare de leziuni
tisulare.
simptome generale ale infeciei: febra, somnolena, starea de disconfort, durerea
muscular,etc. sunt date de hipersecretia de citokine.
 Reacia de faz acut
reacie generalizat, nespecific a organismului, stimulat
de infecie, inflamaie, leziuni tisulare i inconstant de
procese proliferative
mediat de citokine dintre care mai importante sunt IL-1,
IL-6, TNFa, PGE1 (prostaglandina E1) i interferoni.
In aceasta reactie se produc:
Febra (IL-1, TNF i alfa-IF lui)

creterea PMN n sngele periferic

scderea Fe i Zn, necesare multiplicrii bacteriilor.
 Reacia de faz acut 2.
Proteinele serice isi cresc concentratia:
Dintre acestea importante sunt:

componente ale complementului.

proteinele coagulrii
proteinele de transport
proteina C-reactiv (CRP), produs de celula hepatic stimulat de IL-1.
n 24-48 ore de la debutul inflamaiei acute, concentraia seric a CRP crete de mii
de ori. CRP se poate lega de polizaharidele unui numr mare de bacterii i fungi.
Prin activarea consecutiv a a complementului, pe cale alternativ, se faciliteaz
ndeprtarea acestor microorgansime prin - bacterioliz i fagocitoz.
Opsoninele i opsonizarea
substane care ader de suprafaa unui microorganism fcndu-l accesibil
fagocitozei. Se grupeaza in:
opsonine nespecifice
C3b, se leag covalent de microbi (Complexul microb-C3b se leag de
glicoprotein-receptorul pentru C3b de pe membrana fagocitelor (CR1), fiind
astfel fagocitat eficient
fibronectina,este o opsonin fa de bacteriile gram-pozitive. Ea se gsete la
suprafaa mucoaselor, mpiedicnd, prin proprietatea de a se lega de flora gram-
pozitiv, colonizarea mucoaselor cu flor gram-negativ (de exemplu mucoasa
faringian).
opsoninele specifice
Anticorpii ( aprarea antiinfecioas dobndit). Pot fi considerati ca opsonine
 Interferonii
Sunt glicoproteine (GM 20 kD) : rezistena fa de virusuri:
IFN-a a, secretat de macrofage i PMN, ca urmare a infeciei
celulelor respective cu un virus sau dup stimulare cu diverse
componente bacteriene (endotoxina b.gr.-) etc.;
IFN-b b, secretat de fibroblati n aceleai condiii;
mpiedic ptrunderea altui virus n celula respectiv
secretat n exterior, se fixeaz pe receptorii pentru virusuri ale
celulelor invecinate protejndu-le fa de ptrunderea virusului.
IFN-g g sau interferonul imun:
secretat de limfocitele T dup stimularea acestora cu un antigen
fa de care limfocitele au fost sensibilizate anterior.
are activitate antiviral, antimitotic i imunomodulatoare.
Rspunsul inflamator(in sinteza)

n esen, ptrunderea microbilor n esuturi duce la activarea

complementului, ceea ce are ca urmare
liza celulelor microbiene, pe de o parte, i
declanarea rspunsului inflamator infecios, pe de alt parte.

Cascada de activare a complementului va antrena eliberarea

unor mediatori chimici (citokine, proteinele de faz acut,
mediatori rezultai din degranularea mastocitelor etc.) care particip
direct n procesul inflamator i vor atrage n focarul infecios -
fagocitele.
Acestea vor nltura microorganismele invadatoare prin fagocitoz.
 Inflamaia acut

rezultatul schimbrilor ce se petrec ntr-un esut ca rspuns

la o agresiune mecanic, chimic sau infecioas.
mecanism de aprare antiifecios rapid, care tinde s
localizeze infecia i s previn diseminarea ei.
manifestrile locale ale inflamaiei (Galenius, sec.4):
eritemul (rubor)
cldura (calor)
durerea (dolor)
edemul (tumor)
Inflamaia
Inflamaia
Inflamaia poate evolua spre vindecare cu restitutio ad integrum a
esuturilor sau cu sechele.
Deznodmntul unei reacii inflamatorii depinde de extinderea
procesului inflamator si de:
microorganismele implicate,
de reactivitatea gazdei
Cele 3 evenimente majore ale inflamaiei sunt:
vasodilataia capilar local,
modificrile structurale microvasculare,
acumularea leucocitelor n focarul infecios
 Vasodilataia capilar:
C3a i C5a - anafilatoxine - determin degranularea
mastocitelor cu eliberarea unor mediatori chimici cum este
1. Vasodilataia histamina. Aceasta induce:
aciune vasodilatatoare asupra capilarelor
crete permeabilitatea capilar
Exudatie a plasmei infectate, dimpreuna cu mediatorii pe
care aceasta i conine, dinspre capilare spre zona infectat
adiacenta
2. Modificrile structurale microvasculare i
acumularea de leucocite

Activeaza Chemotactic Activeaza Activeaza

endoteliul pentru PMN limfocitele celulele NK
Activeaza
vascular si si sinteza de
endoteliu
limfocitele Ig
vascular si
creste
permeabilita-
tea
Diapedeza
3.Acumularea PMN in focar
 Mecanisme celulare nespecifice: Fagocitoza

Fagocitoza este un mecanism important de ndeprtare a microorganismelor i a celulelor

lezate, fiind proprietatea unor celule de a ngloba i digera particule strine organismului.
PMN apar primele ca rspuns ntr-o inflamaie acut
monocitele (care dup ce migreaza n esuturi se numesc macrofage).
Etapele FAGOCITOZEI :
chemotaxia,
opsonizarea,
ataarea,
internalizarea i digestia

Chemotaxia. Fagocitele sunt atrase n focarul infecios de :

factori de origine bacterian

factori chimiotactici,ce apar n cursul inflamaiei:

C5a, kallicreina produs de esuturile lezate, produi rezultai din metabolismul acidului
arahidonic (prostaglandine, tromboxan, leucotriene).

Aceste substane favorizeaz exprimarea receptorilor pentru C3b al fagocitelor.

Fagocitele prsesc capilarele prin diapedez.
 Opsonizarea.
Reprezint faza n care microorganismele sunt pregtite pentru fagocitoz i ader de
fagocite. Aceast aderare comport 4 modaliti ce definesc eficiena fagocitozei:
n absena complementului i a anticorpilor -
In prezena complementului +
n prezena anticorpilor ++
n prezena anticorpilor i a complementului ++++

nglobarea:
Incepe cu formarea unei vacuole sau fagozom, format din membrana citoplasmatic care va
fuziona cu lizozomii primari pentru a forma fagolizozomii n care enzimele lizozomale vor
declana digestia
explozia respiratorie, care este de fapt o activare puternic a metabolismul oxidativ
al PMN.
Digestia:
1. mecanismele dependente de oxigen sunt consecina exploziei respiratorii (intensificare
brusc a metabolismului) ce nsoete fagocitoza i pe parcursul creia se formeaz ioni de
superoxid (O3-), oxigen atomic (O-), radicali hidroxili, peroxid de hidrogen (H2O2) i hipoclorit.
Toi aceti produi sunt puternic bactericizi.

2. mecanismele bactericide independente de oxigen se datoreaz unor enzime hidrolitice:

catepsina, glicozidaza, arilsulfataza ce diger peretele celular al microbilor
Alti factori implicati in Fagocitoza:

Defensine: proteine cationice care se leag de peretele

celular i determin formarea unor canale ce strpung
peretele

Lizozimul: care atac peptidoglicanul

Lactoferina: care spoliaz mediul de fierul necesar

bacteriilor.

Fagocitoza prin PMN poate fi considerat principalul

mecanism de aprare fa de bacteriile piogene.
Fagocitoza

Aderen Activarea membranei

Eliberarea produilor Digestie Formarea fagozomului

Fagocitoza
Fagozomul(vacuola de incluzie)
 Fagocitoza prin Macrofage (Mo)

Mo intervin mai trziu n focarul infecios

Ele fagociteaza microbi i detritusurile celulare rezultate n urma leucocitelor
distruse la locul injuriei.
Mo sunt importante in apararea fata de organisme cu habitat facultativ i
obligatoiu intracelular
Macrofagele se activeaza sub aciunea unor substane ce apar n urma
prezenei microorganismelor:
C3b
gama-interferon,
unele componente bacteriene (endotoxine)
limfocitele Th (CD4): n cadrul rspunsului imun celular:
(secreia de citokine, de catre LTh/CD4) foarte importante in producerea
inflamaiei)
 Fagocitoza - prin macrofage are, pe lng rolul de a ndeprta
bacteriile, proprietatea de a elimina bacteriile cu habitat
intracelular
unele bacterii, protozare, fungi, virusuri- sunt capabile s
supravieuiasc i s se multiplice n macrofagul neactivat
(mycobacterii, brucelle, criptococi, listerii etc.)

dup activarea M unele din ele pot fi distruse. Uneori,

microorganismele nu sunt distruse i supravieuiesc pe durat
lung n macrofag, rezultatul fiind inflamaia cronic.

Macrofagul are rolul de a iniia rspunsul imun.

Macrofagele sunt celule prezentatoare de antigen (CPA/APC) care, dup
procesarea acestuia, l prezint limfocitelor Th, declansand raspunsul
imun mediat celular, adica prin LT.
Macrofag n fagocitoz
 Limfocitele NK (Natural Killer)

Celulele NK sunt limfocite citotoxice naturale care exist deja de

la natere.
Ele nu sunt fagocite, dar pot ataca i distruge n mod nespecific
celule infectate cu virusuri sau chiar celule tumorale.

n contact cu celulele infectate, celulele NK secret o perforin

nrudit cu fractia C9 a complementului. Aceasta polimerizeaz
membrana celulei int i formeaz aici canale ce distrug
integritatea acesteia.
Limfocitul NK: Structura si legarea de Ag
LnK: imagine electronooptica
Va multumesc pentru atentie !