REFERATE GENERALE

Nouti n managementul
Ionela Nicoleta
Belaconi1,2,
Claudia Lucia Toma1,2,
Miron Alexandru
Bogdan1,2
1. Institutul de Pneumoftiziologie
Marius Nasta, Bucureti
2. Universitatea de Medicin i
Farmacie Carol Davila Bucureti
Coresponden:
Dr. Ionela Belaconi,
Institutul de Pneumoftiziologie
Marius Nasta, os. Viilor 90,
sector 5, Bucureti
e-mail: ionelabelaconi@yahoo.com
i tratamentul vasculitelor
asociate cu ANCA
Abstract
Uptodate in the management and treatment
of ANCA-associated vasculitis
The antineutrophil cytoplasm antibody (ANCA)-associated
vasculitis are heterogeneous, multisystem, autoimmune
diseases characterized by necrotizing small and medium
vessel vasculitis and the association with ANCA. The
diagnosis and management of these patients may be
challenging due to the variability of clinical features, the
possibility of life-threatening events (acute renal failure
or pulmonary hemorrhage) and the relative rarity of
these syndromes. ANCA-associated vasculitis include
granulomatosis with polyangiitis, microscopic polyangiitis
and eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. The
treatment requires significant immunosuppression
and there are frequent treatment related side effects.
Although the standard protocol with cytotoxic agents
and glucocorticoids has dramatically improved patient
outcome, its toxic profile remains a major problem. Recent
progress in evidence base and consensus in understanding
the pathogenic mechanism and the quantification of
disease activity further improved patients life. Special
attention was paid in refining immunosuppressive
treatment to minimize his toxicity. This review will focus on
evidence based treatment of ANCA-associated vasculitis.
Keywords: vasculitis, ANCA, treatment
Rezumat
Vasculitele asociate cu ANCA (anticorpi anticitoplasm
neutrofilic) sunt boli autoimune, multisistemice, de
etiologie necunoscut, caracterizate prin vasculita
vaselor mici i medii i prin asocierea cu ANCA.
Diagnosticul i managementul acestor boli sunt dificile,
prin variabilitatea simptomatologiei, uneori cu potenial
fatal (hemoragie pulmonar sever, insuficien
renal acut) i prin greutatea meninerii unui nivel
de expertiz n domeniul acestor boli rare. Vasculitele
asociate cu ANCA cuprind granulomatoza cu poliangeit,
poliangeita microscopic i granulomatoza eozinofilic
cu poliangeit. Tratamentul necesar produce o
imunosupresie semnificativ i este, n consecin, grevat
de numeroase reacii adverse. Dei protocolul standard
de tratament care cuprinde tratament corticosteroid
i ageni citotoxici a mbuntit dramatic evoluia
pacienilor, reaciile sale adverse sunt semnificative.
Recentele descoperiri n nelegerea mecanismelor
patogenice au dus la mbuntirea managementului
bolii. O atenie special a fost ndreptat spre
cuantificarea activitii bolii i stratificarea n consecin
a nivelului imunosupresiei terapiei, n vederea minimizrii
toxicitii sale. Acest articol se va focaliza pe tratamentul
bazat pe dovezi n vasculitele asociate cu ANCA.
Cuvinte-cheie: vasculit, ANCA, tratament

Vasculitele asociate cu ANCA (AAV) sunt boli imuno-
logice, multisistemice, de etiologie necunoscut. Ele se
caracterizeaz prin vasculit a vaselor mici i medii i prin
asocierea cu prezena autoanticorpilor anti-membran
neutrofilic (ANCA). Trei boli distincte au fost identifica-
te n cadrul acestora: granulomatoza cu poliangeit, gra-
nulomatoza eozinofilic cu poliangeit i poliangeita
microscopic. Incidena acestora este n cretere n ultima
perioad, n contextul creterii utilizrii testrii ANCA i
a creterii diseminrii informaiei n lumea medical.
Debutul acestor boli este frecvent cu semne i simp-
tome nespecifice, cu o perioad de laten variabil.
Ulterior, cnd leziunile renale si pulmonare devin clinic
semnificative, evoluia poate fi rapid. Din acest
moment, prognosticul pacienilor depinde de rapiditatea
diagnosticrii i iniierii terapiei specifice.
n ultimii 20 de ani, au nceput s fie nelese meca-
nismele moleculare i celulare ale declanrii i
ntreinerii mecanismului autoimun vasculitic i meca-
nismul formrii leziunilor granulomatoase, a cror
persisten este legat de recderile bolii. nelegerea
lor pune bazele unor noi terapii (ca, de exemplu,
Rituximab) cu eficien similar i cu risc diminuat de
apariie a reaciilor adverse.
Organele cel mai frecvent afectate, deci mai vulnerabi-
le, n AAV sunt plmnii si rinichii. Semnele i simptomele
pot varia de la afectri minime (tuse seac, hemoptizii mici,
repetate, hematurie microscopic) pn la afectare fulmi-
nant cu hemoptizie masiv cu insuficien respiratorie
acut sau insuficien renal sever. Un cumul de semne i
simptome sugestive orienteaz suspiciunea diagnostic.
Vasculitele, datorit raritii lor, sunt un diagnostic de
excludere, diagnosticul diferenial fiind cu neoplaziile i cu
infeciile. Biologic, pacienii prezint sindrom inflamator
marcat, anemie moderat sever i creteri ale produilor
de retenie azotat. Examenul de urin evideniaz hema-
turie microscopic, cilindri hematici, eventual i proteinu-
rie. Bronhoscopia cu lavaj bronhioloalveolar poate decela
sindrom hemoragic alveolar. Testarea ANCA este foarte
util n orientarea diagnostic n sindroamele pneumo-
renale de etiologie necunoscut. Dar aproximativ 25% din-
tre A AV rmn negative serologic pentru ANCA.
Confirmarea histopatologic este necesar, preferndu-se
zonele mai puin invazive pentru pacient.

78 Vol. 63, Nr. 2, 2014

 Pneumologia
REVISTA SOCIETII ROMNE DE PNEUMOLOGIE

Tabelul I Clasificarea EUVAS a severitii bolii i tratamentul de prima linie indicat

Afectare organic
Clasificarea bolii Parametrii clinici Tratament de inducie
amenintoare
Numai la nivelul cilor aeriene superioare Corticosteroizi orali metotrexat sau
Limitat NU
Fr simptome sistemice azatioprin

Simptome constituionale prezente

Renal: creatinin seric < 1,4 mg/dl
Pulmonar: uoar tuse, uoar dispnee Ciclofosfamid + corticosteroizi
Precoce, sistemic NU
anomalii radiologice sau metotrexat + corticosteroizi
Altele: afectare sinusal, otit, ulcere cutanate,
episclerit, conjunctivit
Simptome constituionale prezente
Renal: creatinin seric <5,7 mg/dl
Pulmonar: dispnee semnificativ, hipoxie, Ciclofosfamid + corticosteroizi
Activ, generalizat DA
afectare radiologic pulmonar, stenoza subglotic sau rituximab + corticosteroizi
Altele: purpur, afectarea auzului, afectare ocular,
peritonit, pericardit, neuropatie
Simptome constituionale prezente
Renal: creatinin seric > 5,7 mg/dl
Ciclofosfamid + corticosteroizi +
Pulmonar: hemoragie alveolar difuz,
Sever DA plasmaferez
insuficien respiratorie
Altele: oc cardiogenic, ischemie coronarian, ischemie
intestinal, accident vascular cerebral

Lips de rspuns la tratamentul convenional

Refractar DA Produse investigaionale
cu prezentri clinice variabile

EUVAS Grupul European de Studiu al Vasculitelor.

Date din bibliografie: (3), (4), (2), (5).

Tratamentul acestor boli necesit medicamente cito-
toxice i corticosteroizi sistemici. Aceste medicamente
au reacii adverse semnificative. De aceea, a aprut nece-
sitatea unei cuantificri a activitii bolii, pentru a
adapta n consecin intensitatea tratamentului. n
principal, tratamentul vasculitelor asociate cu ANCA
cuprinde dou faze: inducere remisiunii (n care se
folosete un tratament mai agresiv pentru inducerea
remisiunii) i meninerea ei (n care se scade intensita-
tea tratamentului, pentru a minimiza reaciile adverse
la tratament, dar se menine la un nivel care s in
vasculita n remisiune). De asemenea, tipul tratamen-
tului iniial indicat n AAV este determinat de severita-
tea bolii la momentul nceperii tratamentului.
Cuantificarea severitii bolii
Exist mai multe msurtori ale activitii i
severitii bolii i un index al leziunilor acesteia 1 .
Acestea aduc bazele clinice n privina deciziei terapeu-
tice i pot face mai uoar comparaia ntre diferite
tipuri de pacieni tratai n centre diferite cu aceleai
tratamente. Exist Scorul Birmingham de Activitate a
Vasculitelor (BVAS) i Indexul de Leziuni al Vasculitelor
(VDI) care sunt utilizate de majoritatea grupurilor de
studiu pentru evaluarea evoluiei pacienilor 2.
Scorul Birmingham de Activitate a Vasculitelor (BVAS)
este un formular de msurare a activitii bolii, mprit n
9 categorii principale (semne generale, cutanate, mucoase i
ochi, ORL, pulmonar, cardiovascular, abdominal, renal, sis-
tem nervos i altele), n fiecare dintre ele fiind incluse semne
i simptome specifice de afectare vasculitic a acelui organ.
Se puncteaz fiecare semn/ simptom caracteristic, cu un
punctaj maxim care poate fi dat pentru fiecare compartiment
n parte. Acest scor ne arat nivelul de afectare la momentul
diagnosticului i ajut urmrirea evoluiei n timp a pacien-
tului i compararea acestei evoluii cu a altor pacieni.
Indexul de Leziuni al Vasculitelor (VDI Vasculitis
Damage Index) cuprinde 11 categorii (musculo-scheletal,
cutanat/ membrane, ocular, ORL, pulmonar, cardiovascu-
lar, boal vascular periferic, gastrointestinal, renal, neu-
ropsihiatric i altele) cu leziuni care au aprut de la debutul
vasculitei. Acest index a aprut n 1997 i exist n lucru
noua lui versiune, numit Indexul Combinat de Evaluare a
Leziunilor (CDA Combined Damage Assesment Index).
Aceste instrumente sunt bine validate i sunt utile
n studiile clinice.
Cel mai bun sistem pentru clasificarea riscului rm-
ne clasificarea EUVAS. Conform ghidului actual elaborat
de Grupul European de Studiu al Vasculitelor (EUVAS),
severitatea vasculitei trebuie reflectat n nivelul imu-
nosupresiei tratamentului 2. Ca atare, vasculitele asoci-
ate cu ANCA sunt mprite dup tipul de prezentare n:
limitat, precoce sistemic, activ generalizat, sever
i refractar (tabelul I).

Vol. 63, Nr. 2, 2014 79

REFERATE GENERALE
Tabelul II Ajustarea dozelor de ciclofosfamid n pulsterapie n funcie de vrsta i funcia renal9
Vrsta (ani) Creatinina 1,7-3,4 mg/dl
<60 15 mg/kg/puls
60-70 12,5 mg/kg/puls
>70 10 mg/kg/puls
Inducerea remisiunii
Boala limitat. Se definete ca boal izolat, limi-
tat, fr afectare organic amenintoare. Sunt puine
date despre managementul acestei forme de boal, dar
opinia experilor este s se foloseasc un singur medi-
cament: corticosteroizi, azatioprin sau metotrexat.
Formele agresive de boal limitat pot necesita trata-
mente similare cu ale stadiilor urmtoare.
Boal precoce, sistemic. Diferena ntre stadiul
de boal precoce, sistemic i cel urmtor, de boal acti-
v, generalizat, este dat de gradul de afectare renal i
de lipsa afectrii organice amenintoare. Tradiional,
aceste dou clase de activitate sunt tratate similar cu
corticosteroid oral i ciclofosfamid ca prim linie de
tratament. n studiul efectuat n 2005 de ctre de Groot
i colaboratorii 6 s-a comparat eficiena metotrexatului
versus ciclofosfamidei n boala sistemic precoce
(Studiul NORAM). Studiul a nrolat 100 de pacieni cu
acest stadiu de vasculit care au fost randomizai pe un
bra sau cellalt de tratament i a demonstrat c meto-
trexatul nu este inferior ciclofosfamidei n stadiile
iniiale. Rata mare a recderilor n ambele grupuri a
susinut continuarea tratamentului imunosupresiv
peste 12 luni. Ambele terapii sunt considerate acum
utile. Un alt studiu condus de EUVAS este acum n deru-
lare - MYCYC (Micofenolat mofetil versus ciclofosfami-
da pentru inducerea remisiunii n AAV) i urmrete
utilitatea tratamentului cu micofenolat mofetil n AAV
n comparaie cu regimul ce include ciclofosfamid.
Boal activ, generalizat. Pn la introducerea
tratamentu lu i cu cic lofosfamid , prog nosticu l
pacienilor cu AAV era sumbru, cu o mortalitate la un
an de 82%. Studiul excepional din 1983 al lui Fauci i
colaboratorii7 a demonstrat c un regim compus din
ciclofosfamid oral 2 mg/kgc/zi i corticoterapie oral
obine i menine remisiunea la marea majoritate a
pacienilor (93% n acest studiu). De atunci, asocierea
terapeutic dintre ciclofosfamid i corticoterapie oral
reprezint standardul tratamentului n AAV. Totui, dei
este extrem de eficient, are i reacii adverse direct
proporionale cu doza cumulativ care afecteaz morbi-
ditatea, ct i mortalitatea 8 . Doze cumulative de peste
36 g se pare c se asociaz cu risc crescut de leucemie i
neoplasm de vezic urinar.
80
Creatinina 3,4-5,6 mg/dl
12,5 mg/kg/puls
10 mg/kg/puls
7,5 mg/kg/puls
n continuare, n ncercarea de a micora doza cumu-
lativ de ciclofosfamid, grevat de multiple reacii
adverse, s-a ncercat utilizarea ciclofosfamidei n puls
terapie. Un alt studiu extrem de important este studiul
multicentric randomizat CYCLOPS 9 din 2009, n care
au fost randomizai 149 de pacieni cu GPA/MPA cu AAV
recent instalat: 76 de pacieni au fost randomizai s
primeasc ciclofosfamid i.v. i 73 per os. Dup 9 luni,
88,1% dintre pacienii din grupul intravenos i 87,7%
din grupul per os au obinut remisiunea. S-a demonstrat
c ciclofosfamida n pulsterapie (15 mg/kg la fiecare 2-3
sptmni) este la fel de eficient ca i administrarea
per os (2 mg/kg) n obinerea remisiunii, dar cu o doz
cumulativ mai mic i cu mai puine cazuri de leuco-
penie. De asemenea, nu a fost o diferen semnificativ
pentru timpul median de intrare n remisiune (aproxi-
mativ 3 luni la fiecare) sau fa de recuperarea funciei
renale la sfritul studiului. Continuarea acestui studiu,
publicat n 201210, urmrete aceti pacieni pe termen
lung i se observ c tratamentul cu ciclofosfamid n
pulsterapie se asociaz cu un risc mai mare de recderi
dect cel per os, dar nu se asociaz cu o cretere a
reaciilor adverse sau a mortalitii pe termen lung. Dei
studiul a fost retrospectiv, au fost urmrii peste 90%
dintre pacienii din studiul iniial. Oricum, dac cu puls
terapia cu ciclofosfamid nu se reuete obinerea remi-
siunii, ar trebui luat n considerare trecerea pe terapie
oral studiul WEGENT 11. n practica curent este pre-
ferat varianta n pulsterapie a tratamentului acolo
unde este posibil. Dozele de ciclofosfamid se ajusteaz
n funcie de vrst i de funcia renal, conform tabe-
lului II.
n cazul administrrii orale, doza de ciclofosfamid
este de 2 mg/kg/zi, cu o doz maxim de 200 mg/zi.
Aceast doz trebuie sczut cu 25% dac pacientul are
peste 60 de ani, iar dac are peste 75 de ani, la 50%, n
vederea evitrii neutropeniei. Tratamentul oral ar trebui
dat pentru 3 luni; dac remisiunea nu este obinut n
Reclam PN 63(2)0106
3 luni se continu cu aceeai doz pn la obinerea
remisiunii i apoi se scade la 1,5 mg/kg/zi. Durata tota-
l a tratamentului cu ciclofosfamid nu ar trebui s
depeasc 6 luni. De asemenea, dozele de ciclofosfami-
d trebuie ajustate n funcie de numrul total de leu-
cocite; acestea trebuie meninute peste 4x10 9/l i
Vol. 63, Nr. 2, 2014
 Pneumologia
REVISTA SOCIETII ROMNE DE PNEUMOLOGIE

Tabelul III Regimul de tratament cu prednisolon oral2,12,19

Prednisolon dozaj (mg/zi)
Sptmna Prednisolon (mg/kg/zi)
pentru 60 kg
0 1 60

1 0,75 45

2 0,5 30

3 0,4 25

4 0,4 25

6 0,33 20
0,25
8 15

12 15 mg/zi 15

16 12,5 mg/zi 12,5

6 luni 10 mg/zi 10

Lunile 12-15 7,5 mg/zi 7,5

Lunile 15-18 5 mg/zi 5

numrul de neutrofile peste 2x10 9/l, pentru a reduce
riscul de infecii.
Aceste protocoale sunt asociate cu o rat de remisi-
une ateptat de 80% la 3 luni i de 90% la 6 luni 12. De
asemenea, se consider trecerea optim de la tratamen-
tul de inducie la cel de meninere a remisiunii la 3 luni
sau ntre 3-6 luni dac remisiunea este ntrziat.
Monitorizarea tratamentului cu ciclofosfamid oral
se face prin hemoleucogram complet sptmnal n
prima lun, la dou sptmni n a doua i a treia lun
i ulterior lunar. Dac apare leucopenie (mai puin de
4x10 9/l) sau neutropenie sub 2x10 9/l se oprete trata-
mentul i se reia dup normalizarea neutrofilelor, cu o
doz sczut cu 25% i cu monitorizare sptmnal a
hemoleucogramei 2 . Dac apare leucopenie sever
(<1x10 9/l) sau prelungit (mai mult de 2 sptmni), se
oprete tratamentul i se reia la normalizarea valorilor
leucocitelor cu 50 mg/zi, cu cretere sptmnal. De
asemenea, se monitorizeaz i funcia renal, cu ajus-
tarea dozelor.
Monitorizarea tratamentului n pulsterapie se face
cu hemoleucograma complet n ziua tratamentului, cu
amnarea lui pn cnd valoarea leucocitelor depete
Reclam PN 63(2)0107
ntre 1-1,5x10 9/l, se reduce doza cu 20% din doza prece-
dent i cu 40% dac leucocitele sunt ntre 1-2x10 9/l sau
neutrofilele ntre 0,5-1x10 9/l. De asemenea, se monito-
rizeaz i funcia renal, cu ajustarea dozelor conform
tabelului II 2.
Dei ciclofosfamida a fost o descoperire revoluionar
n tratamentul AAV, nu toi pacienii rspund la acest
tratament. De asemenea, exist pacieni care au rec-
deri, cu creterea concomitent a dozei cumulative, sau
sunt pacieni cu reacii adverse la acest tratament. Ca
atare, s-a ncercat cutarea unei alte opiuni terapeutice,
la fel de eficient, dar mai puin toxic.
Rituximab este un anticorp monoclonal biologic
antiCD-20, ndreptat mpotriva limfocitelor B. Prin
depleia limfocitelor B se elimin sursa de ANCA, con-
sidernd rolul patogenic al acestor autoanticorpi, cu
scopul de a ameliora boala. Rituximabul a fost dovedit
c este eficient n mai multe serii de cazuri la pacienii
cu boal refractar i la pacienii cu contraindicaie la
ciclofosfamid 13,14,15,16,17,18 . Ca atare, n 2010 au fost
publicate rezultatele a dou studii mari, multicentrice,
randomizate, care compar aciunea rituximabului cu a
ciclofosf amidei pentru inducerea remisiunii n A AV:

4x10 9/l sau a neutrofilelor peste 2x10 9/l i cu reducerea
dozei cu 25% n acest caz. La reapariia leucopeniei, se
reduce tot cu 25% doza mai departe. Dup primul puls
de ciclofosfamid, se repet hemoleucograma la 10 zile
i n ziua urmtoarei perfuzii. Dac n ziua urmtoarei
doze leucocitele sunt ntre 2-3x10 9/l sau neutrofilele
rituximab n vasculitele asociate cu ANCA, studiul
RAVE3 i Rituximab versus Ciclofosfamida n Vasculitele
Renale ANCA asociate, studiul RITUXVAS 5. n studiul
RAVE au fost nrolai 197 de pacieni cu MPA/GPA care
au primit fie tratamentul clasic cu ciclofosfamid i
prednison, fie rituximab cu prednison. 55% dintre

Vol. 63, Nr. 2, 2014 83

REFERATE GENERALE
pacienii din braul cu ciclofosfamid i 64% din braul
cu rituximab au intrat n remisiune complet. Studiul
RITUXVAS, organizat de grupul EUVAS, a urmrit 44
de pacieni cu boala mai sever dect n RAVE, care au
fost tratai fie cu 6-10 pulsuri de ciclofosfamid urmate
de azatioprin, fie cu rituximab (1 doz/sptmn, 4
doze, 375 mg/m 2) i 2 pulsuri intravenoase de ciclofos
famid. Ambele studii au dovedit c rituximabul (o
doz/sptmn, 4 doze, 375 mg/m 2) nu este inferior
ciclofosfamidei i au sugerat c rituximabul este chiar
superior acesteia n tratamentul recderilor bolii. Nu
sunt nc suficiente date asupra evoluiei acestor
pacieni pe termen lung.
Ambele tratamente, cu rituximab, respectiv cu ciclo-
fosfamid, sunt considerate utile ca prim linie de tra-
tament n AAV n boala activ, generalizat.
Tratamentul corticosteroid oral se d, de obicei, ca
prednisolon oral, n dozele din tabelul III.
n cazuri severe se poate folosi pulsterapie cu metil-
prednisolon, 500-3000 mg, mai ales pentru hemoragie
alveolar difuz sau glomerulonefrit rapid progresiv.
Boala sever. Boala sever se consider atunci cnd
exist un risc imediat pentru insuficiena unui organ
sau exist risc de deces: insuficien renal sever,
hemoragie alveolar difuz, afectare sever sistem ner-
vos central, cardiomiopatie, ischemie intestinal sau
hemoragie. Opiunile terapeutice includ corticoterapie
cu ciclofosfamid per os, metilprednisolon intravenos
sau plasmaferez. Pacienii cu boal sever renal bene-
ficiaz de plasmaferez adugat la ciclofosfamid i
corticosteroizi. Studiul MEPEX Metilprednisolon sau
Plasmaferez pentru Vasculit Renal Sever 20 a demon-
strat c plasmafereza este recomandat la pacienii cu
boal sever. n acest studiu, 138 de pacieni nou
diagnosticai cu AAV i cu creatinin peste 5,8 mg/dl au
fost randomizai s primeasc, pe lng ciclofosfamid
i prednisolon oral, fie 7 plasmafereze sau 3.000 mg de
metilprednisolon intravenos. Plasmafereza a crescut
rata de recuperare a funciei renale la pacienii care s-au
prezentat pentru insuficien renal, n comparaie cu
cei care au luat metilprednisolon, supravieuirea
pacienilor i evenimentele adverse au fost similare n
cele dou grupuri. Datele dintr-un studiu retrospectiv
pe 20 de pacieni au artat c i n cazul hemoragiei
alveolare difuze plasmafereza se dovedete util 21. n
cazul hemoragiei alveolare difuze, trebuie luat n con-
siderare i posibilitatea stimulrii conform datelor din
studiile RAVE i RITUXVAS. Pacienii ar putea beneficia
i n acest stadiu al bolii de tratamentul cu rituximab,
dar momentul oportun al alegerii tratamentului cu ritu-
ximab sau ciclofosfamid oral rmne nc n discuie. numrului recderilor. Astfel, din 144 de pacieni din
n acest moment sunt nc n lucru datele din studiul
PLEXIVAS (Plasmaferaza i dozarea Corticoterapiei n
tratamentul AAV) condus de EUVAS, care urmrete
eficacitatea plasmaferezei asociate cu tratamentul imu-
nosupresiv i corticoterapia n reducerea mortalitii i
afectrii renale. De asemenea, studiul i dorete s
demonstreze noninferioritatea dozelor mici de corti-
costeroizi n reducerea mortalitii i afectrii renale.
84
Boala refractar. Prin boal refractar se nelege
boala care nu rspunde la tratamentul convenional
administrat. Procentul apariiei vasculitei refractare
este de aproximativ 4-5%. Remisiunea este pn la urm
obinut la 35-83% dintre aceti pacieni, dar mortali-
tatea este mai ridicat la acetia 22. Opinia este ca aceti
pacieni s fie ndreptai spre centre specializate i s
fie luai n considerare pentru produse investigaionale
sau programe de tip uz compasional (compassionate
use). n practic, pacienii care nu rspund la tratamen-
tul cu ciclofosfamid n pulsterapie sunt, de obicei,
trecui pe tratament oral. Alte tratamente care au fost
luate n considerare includ: imunoglobuline i.v., inflixi-
mab, globuline anti-timocite, azatioprin n doze mari.
Meninerea remisiunii
Conceptual, meninerea remisiunii presupune un
tratament mai puin agresiv dect n faza iniial. Ideea
este c un nivel mai mic de imunosupresie este necesar
n vederea meninerii remisiunii, cu mai puine reacii
adverse. Cu tratamentele prescrise mai sus, aproximativ
85% dintre cazuri intr n remisiune. Pacienilor cu AAV
la care s-a reuit obinerea remisiunii (de obicei, se
obine ntre 3-6 luni, prin absena simptomelor clinice
atribuite vasculitei active), ciclofosfamida se retrage i
trebuie nlocuit cu azatioprin sau metotrexat, iar
dozele de corticosteroid oral sczute. Corticosteroizii
sunt de obicei prednison sau prednisolon 5-10 mg/zi.
Dac nu se poate administra azatioprin sau metotrexat,
se va lua n considerare fie continuarea tratamentului
cu ciclofosfamid, fie administrarea de micofenolat
mofetil sau leflunomid. Durata tratamentului este nc
discutabil. Tratamentul trebuie meninut cel puin
18-24 luni, conform sfaturilor EULAR (Liga european
contra bolilor reumatismale) i Societii Britanice de
Reumatologie23. n Europa este n desfurare un studiu
(REMAIN Tratament Prelungit de Meninere a
Remisiunii n Vasculitele Sistemice, sub tutela EUVAS),
care va compara tratamentul pe 18-24 luni cu cel pe 4
ani. Datele din acest set vor compara inclusiv evoluiile
pe subseturile PR3-ANCA i MPO-ANCA.
Dup descoperirea ciclofosfamidei n tratamentul
A AV, pacienii primeau cure lungi de tratament oral
pentru inducerea remisiunii i consolidarea remisiunii.
Un a lt studiu de refer in este C YC A Z A R EM
(Ciclofosfamida versus Azatioprina pentru Remisiune
n Vasculitele Generalizate12) n care s-a demonstrat c
se poate nlocui n siguran n perioada de meninere
a remisiunii ciclofosfamida cu azatioprin, cu reducerea
dozei cumulative de ciclofosfamid i fr creterea
acest studiu, care au intrat n remisiune, 71 de pacieni
au fost randomizai pe braul cu azatioprin i 73 pe cel
cu continuarea ciclofosfamidei. La 12 luni, toi pacienii
au fost trecui pe azatioprin. Analiza final s-a efectu-
at la 18 luni, unde s-a observat c rata recderilor a fost
similar n cele dou grupuri (11 recderi n braul cu
azatioprin i 10 n cel cu ciclofosfamid), precum i rata
reaciilor adverse (8 pacieni n grupul cu azatioprin i
Vol. 63, Nr. 2, 2014

7 pacieni n grupul cu ciclofosfamid). De asemenea,
s-a observat c rata recderilor a fost mai mic n rndul
pacienilor cu MPA fa de cei cu GPA.
n vederea scderii expunerii pacienilor la ciclofo-
sfamid, s-a ncercat i metotrexat ca tratament de con-
tinuare. n studiul WEGENT 24 , 126 de pacieni cu AAV
care au intrat n remisiune au fost randomizai 63 pe
tratament cu azatioprin (2 mg/kg/zi) i tot atia pe
metotrexat (0,3 mg/kg/saptmn, cu cretere progre-
siv pn la 25 mg/sptmn). Au fost monitorizai pe adverse. Pentru aceti pacieni, reaciile adverse la tra-
o perioad de 29 13 luni. 71,8% dintre pacienii din
grupul cu azatioprin i 74,5% din grupul cu metotrexat
nu au avut recderi pe perioada urmririi, procentele
fiind comparabile, dei 11% din grupul cu azatioprin
i 19% din grupul cu metotrexat au avut reacii adverse
care au dus la deces sau ntreruperea tratamentului.
n studiul IMPROVE (Protocol International pentru
Micofenolat Mofetil n Reducerea Recderilor n
Vasculite25), un alt studiu sub tutela EUVAS, s-a urmrit
compararea eficacitii micofenolat mofetilului fa de
azatioprin n meninerea remisiunii. 80 de pacieni au
primit azatioprin (2 mg/kg/zi) i 76 de pacieni mico-
fenolat mofetil (2000 mg/zi). Recderile au fost mai
frecvente n grupul tratat cu micofenolat mofetil
(p=0,03), iar reaciile adverse similare. Concluzia stu-
diului a fost c azatioprina este superioar tratamentu-
lui cu micofenolat mofetil n faza de meninere a
remisiunii, rmnnd ca acest tratament s fie adminis-
trat pacienilor care nu pot tolera azatioprina.
Studiul n care s-a ncercat compararea leflunomidei
cu metotrexat a trebuit nchis mai devreme din cauza
numeroaselor recderi n braul cu metotrexat (46%)26.
Rata recderilor n braul cu leflunomid a fost procen-
tual comparabil cu cea din braul cu azatioprin n
studiul CYCAZAREM, numai c leflunomida (Arava)
asociaz efecte adverse semnificative, mai ales hepato-
toxicitate cu insuficien hepatic secundar 27.
Un nivel nalt de nesiguran exist n ceea ce
privete tratamentul de continuare al pacienilor care
au primit rituximab n faza iniiala. Muli dintre
pacienii tratai cu rituximab au recderi, unii autori
prefernd s continue tratamentul cu rituximab fie la
perioade fixe de timp (2 doze de 1000 mg la 6 luni) sau
prin urmrirea nivelurilor de limfocite B sau creterea
titrurilor ANCA 28 .
Un alt punct de controvers n tratamentul AAV este
tratamentul cu Trimetoprim/Sulfametoxazol (T/S) sau
reducerea purttorilor nazali de Stafilococ auriu la
pacienii cu AAV. Unele studii 29 au artat o reducere a
ratei recderilor la pacienii care au asociat i tratament
cu T/S fa de cei fr, unele lucrri sugernd o legtur Aceast ameliorare s-a realizat prin implementarea unui
cu statusul de purttor nazal de Stafilococ auriu 30. T/S
a sczut rata recderilor la pacienii cu GPA, ca atare
este recomandat pacienilor cu recderi frecvente31,32.
Totui, T/S nu poate fi considerat un substitut pentru
tratament imunosupresiv. Acesta trebuie luat n consi-
derare pentru profilaxia infeciei cu Pneumocystis carinii
la pacienii sub tratament cu ciclofosfamid sau alte
imunosupresive puternice.
Vol. 63, Nr. 2, 2014
Pneumologia
REVISTA SOCIETII ROMNE DE PNEUMOLOGIE
Dei supravieuirea acestor pacieni este mult ame-
liorat prin aceste tratamente, calitatea vieii este nesa-
tisfctoare pentru majoritatea dintre ei. Tratamentul,
dei extrem de eficient, nu vindec definitiv boala.
Aceti pacieni au frecvente recderi sau prezint
evoluie progresiv spre insuficien renal, adeseori
cu necesitatea dializei permanente sau cu insuficien
respiratorie. La aceste probleme se mai adaug i toxi-
citatea tratamentului imunosupresor i riscul de reacii
tament, ca infeciile, cistita hemoragic i neoplaziile,
reprezint o cauz major de deces. Ca atare, calitatea
vieii este afectat semnificativ, ceea ce duce la nevoia
unor noi tratamente cu mai puine reacii adverse i
mai eficiente. Este i cazul rituximabului, care din 2014
sperm s fie aprobat i la noi n ar n tratamentul
vasculitelor.
Dei muli pacieni suprav ieuiesc episodului
iniial, latena diagnostic rmne nc o problem.
Frecvent, aceti pacieni au debut cu simptome nespe-
cifice, de tip pseudoinfecios, diagnosticul fiind ntr-
ziat dup multiple tratamente antibiotice. Aceasta are
o mare importan n evoluia pacientului, deoarece
ntrzieri relativ mici n iniierea terapiei, de zile sau
spt mni, pot conduce dest u l de f rec vent l a
insuficiene severe (insuficiena renal sever, hemo-
ragie alveolar difuz cu insuficien respiratorie) i
uneori la deces.
De aceea, s-au cutat factori predictori ai evoluiei
bolii, pentru a fi mai ateni n anumite cazuri n vederea
lurii unor alte decizii terapeutice. Sunt foarte utile, n
acest sens, msurtori clinice standardizate cum sunt
clasificarea Birmingam Vasculitis Activity Score (BVAS)
i Vasculitis Damage Index (VDI). Aceste instrumente
clinice aduc date necesare descrierii statusului unui
pacient la un moment dat, dar reprezint i o metod
standardizat de comparare a pacienilor.
Riscul de recdere nu este uniform ntre pacienii cu
AAV. Un risc crescut l au pacienii cu GPA, fa de cei
cu MPA. Recderile la nivelul rinichiului se evideniaz
prin recurena hematuriei microscopice, cilindri hema-
tici i agravarea afectrii renale. Fluctuaii ale nivelului
proteinuriei nu sunt indicatori ai activitii, deoarece
sunt asociate cu glomeruloscleroz.
Predictori ai mortalitii includ vrsta naintat (>50
ani), p-ANCA, nivelul creatininei la prezentare, severi-
tatea bolii la momentul diagnosticului, hemoragia pul-
monar, infeciile asociate tratamentului.
Studiile mai noi arat o ameliorare a morbiditii
legate de tratament i o diminuare a mortalitii 33 .
tratament adaptat stadiului bolii, prin nlocuirea folo-
sirii ciclofosfamidei per os cu cea n pulsterapie n majo-
ritatea cazurilor, cu nlocuirea tratamentului cu
ciclofosfamid n perioada de meninere a remisiunii cu
medicamente mai puin toxice, astfel cu scderea dozei
cumulative de ciclofosfamid. Monitorizarea regulat
i controlul reaciilor adverse duc la mbuntirea
evoluiei i la scderea mortalitii pacienilor. n
85
REFERATE GENERALE
1. www.vasculitis.org. The European Vasculitis Society. [Online]
Bibliografie
2. Lapraik C, Watts R, Bacon P, Carruthers D, Chakravarty K, DCruz D,
Guillevin L, Harper L, Jayne D, Luqmani R, Mooney J, Scott D and BSR
and BHPR Standards, Guidelines and Audit Working Group. BSR and
BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated
vasculitis. Rheumatology (Oxford), 2007 Oct. 46(10):1615-6.
3. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, Seo P, Langford CA, Hoffman GS,
Kallenberg CG, St Clair EW, Turkiewicz A, Tchao NK, Webber L, Ding
L, Sejismundo LP, Mieras K, Weitzenkamp D, Ikle D, Seyfert-Margolis
V, Mueller M, Brunetta P, Allen NB, Fervenza FC, Geetha D. Rituximab
versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J
Med, 2010 Jul. 15;363(3):221-32.
4. Yunt ZX, Frankel SK, Brown KK. Diagnosis and management of
pulmonary vasculitis. Ther Adv Respir Dis. 2012 Dec. 6(6):375-90
5. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, Luqmani R, Morgan MD, Peh CA,
Savage CO, Segelmark M, Tesar V, van Paassen P, Walsh D, Walsh
M, Westman K, Jayne DR and Group., European Vasculitis Study.
Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal
vasculitis. N Engl J Med 2010; 363:211-220
6. De Groot K, Rasmussen N, Bacon PA, Tervaert JW, Feighery C,
Gregorini G, Gross WL, Luqmani R, Jayne DR. Randomized trial of
cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission
in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated
vasculitis. Arthritis Rheum 2005 Aug. 52(8):2461-9.
7. Fauci AS, Haynes BF, Katz P, Wolff SM. Wegeners granulomatosis:
prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21
years. Ann Intern Med. 1983 Jan. 98(1):76-85.
8. Faurschou M, Sorensen IJ, Mellemkjaer L, Loft AG, Thomsen BS, Tvede
N, Baslund B. Malignancies in Wegeners granulomatosis: incidence and
relation to cyclophosphamide therapy in a cohort of 293 patients.
J Rheumatol. 2008 Jan. 35(1):100-5.
9. de Groot K, Harper L, Jayne DR, Flores Suarez LF, Gregorini G, Gross
WL, Luqmani R, Pusey CD, Rasmussen N, Sinico RA, Tesar V, Vanhille
P, Westman K, Savage CO and Group)., EUVAS (European Vasculitis
Study. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of
remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis:
a randomized trial. Ann Intern Med. 2009 May. 19; 150(10):670-80.
10. Harper L, Morgan MD, Walsh M, Hoglund P, Westman K, Flossmann O,
Tesar V, Vanhille P, de Groot K, Luqmani R, Flores-Suarez LF, Watts R,
Pusey C, Bruchfeld A, Rasmussen N, Blockmans D, Savage CO, Jayne
D and investigators., EUVAS. Pulse versus daily oral cyclophosphamide
for induction of remission in ANCA-associated vasculitis: long-term
follow-up. Ann Rheum Dis. 2012 Jun. 71(6):955-60.
11. Seror R, Pagnoux C, Ruivard M, Landru I, Wahl D, Rivire S, Aussant S,
Mahr A, Cohen P, Mouthon L, Guillevin L and Group., French Vasculitis
Study. Treatment strategies and outcome of induction-refractory
Wegeners granulomatosis or microscopic polyangiitis: analysis of 32
patients with first-line induction-refractory disease in the WEGENT
trial. Ann Rheum Dis. 2010 Dec. 69(12): 2125-30.
12. Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, Bacon P, Tervaert JW, Dadonien
J, Ekstrand A, Gaskin G, Gregorini G, de Groot K, Gross W, Hagen EC,
Mirapeix E, Pettersson E, Siegert C, Sinico A, Tesar V, Westman K,
Pusey C and Group., European Vasculitis Study. A randomized trial
of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil
cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med., 2003 Jul. 3; 349(1):36-44.
13. Specks U, Fervenza FC, McDonald TJ, Hogan MC. Response of
Wegeners granulomatosis to anti-CD20 chimeric monoclonal antibody
therapy. Arthritis Rheum. 2001 Dec. 44(12):2836-40.
14. Keogh KA, Wylam ME, Stone JH, Specks U. Induction of remission by B
lymphocyte depletion in eleven patients with refractory antineutrophil
cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum. 2005 Jan.
52(1):262-8.
15. Keogh KA, Ytterberg SR, Fervenza FC, Carlson KA, Schroeder DR,
Specks U. Rituximab for refractory Wegeners granulomatosis: report
of a prospective, open-label pilot trial. Am J Respir Crit Care Med. 2006
Jan. 15; 173(2):180-7.
16. Lovric S, Erdbruegger U, Kmpers P, Woywodt A, Koenecke C,
Wedemeyer H, Haller H, Haubitz M. Rituximab as rescue therapy in
anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a single-
centre experience with 15 patients. Nephrol Dial Transplant.2009 Jan.
24(1):179-85.
86
17. Roccatello D, Baldovino S, Alpa M, Rossi D, Napoli F, Naretto C, Cavallo
R, Giachino O. Effects of anti-CD20 monoclonal antibody as a rescue
treatment for ANCA-associated idiopathic systemic vasculitis with or
without overt renal involvement. Clin Exp Rheumatol. 2008 May-Jun.
26(3 Suppl 49):S67-71.
18. Snchez-Cano D, Callejas-Rubio JL, Ortego-Centeno N. Effect of
rituximab on refractory Wegener granulomatosis with predominant
granulomatous disease. J Clin Rheumatol., 2008 Apr. 14(2):92-3.
19. Group, The Wegeners Granulomatosis Etanercept Trial (WGET)
Research. Etanercept plus Standard Therapy for Wegeners
Granulomatosis. N Engl J Med 2005 Jan. 352; 4:351-361.
20. Jayne DR, Gaskin G, Rasmussen N, Abramowicz D, Ferrario F, Guillevin
L, Mirapeix E, Savage CO, Sinico RA, Stegeman CA, Westman KW, van
der Woude FJ, de Lind van Wijngaarden RA, Pusey CD and Group.,
European Vasculitis Study. Randomized trial of plasma exchange or
high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal
vasculitis. J Am Soc Nephrol. 2007 Jul. 18(7):2180-8.
21. Klemmer PJ, Chalermskulrat W, Reif MS, Hogan SL, Henke DC, Falk RJ.
Plasmapheresis therapy for diffuse alveolar hemorrhage in patients
with small-vessel vasculitis. Am J Kidney Dis. 2003 Dec. 42(6):1149-53.
22. Hogan SL, Falk RJ, Chin H, Cai J, Jennette CE, Jennette JC, Nachman
PH. Predictors of relapse and treatment resistance in antineutrophil
cytoplasmic antibody-associated small-vessel vasculitis. Ann Intern
Med. 2005 Nov. 1; 143(9):621-31.
23. Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, Dasgupta B, de Groot K, Gross W,
Hauser T, Hellmich B, Jayne D, Kallenberg CG, Merkel PA, Raspe H,
Salvarani C, Scott DG, Stegeman C, Watts R, Westman K, Witter J,
Yazici H, Luqmani R and Group., European Vasculitis Study. EULAR
recommendations for the management of primary small and medium
vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2009 Mar. 68(3):310-7.
24. Pagnoux C, Mahr A, Hamidou MA, Boffa JJ, Ruivard M, Ducroix JP,
Kyndt X, Lifermann F, Papo T, Lambert M, Le Noach J, Khellaf M,
Merrien D, Puchal X, Vinzio S, Cohen P, Mouthon L, Cordier JF,
Guillevin L and Group., French Vasculitis Study. Azathioprine or
methotrexate maintenance for ANCA-associated vasculitis. N Engl J
Med. 2008 Dec. 25; 359(26):2790-803.
25. Hiemstra TF, Walsh M, Mahr A, Savage CO, de Groot K, Harper L, Hauser
T, Neumann I, Tesar V, Wissing KM, Pagnoux C, Schmitt W, Jayne
DR and (EUVAS)., European Vasculitis Study Group. Mycophenolate
mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil
cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized controlled
trial. JAMA. 2010 Dec.1; 304(21):2381-8.
26. Metzler C, Miehle N, Manger K, Iking-Konert C, de Groot K, Hellmich
B, Gross WL, Reinhold-Keller E and Diseases., German Network of
Rheumatic. Elevated relapse rate under oral methotrexate versus
leflunomide for maintenance of remission in Wegeners granulomatosis.
Rheumatology (Oxford). 2007 Jul. 46(7):1087-91.
27. Agency, European Medicines. EMEA public statement on leflunomide
(Arava) - severe and serious hepatic reactions. http://www.ema.
europa.eu/docs/en_GB/document_library/Public_statement/2009/12/
WC500018389.pdf. [Online] [Cited: dec 26, 2013.]
28. Monach PA. Maintenance of Remission in ANCA-Associate Vasculitis.
The Rheumatologist, Sept 2012.
29. Ohtake T, Kobayashi S, Honjou Y, Shirai T, Takayanagi S, Tohyama K,
Tokura Y, Kimura M. Generalized Wegeners granulomatosis responding
to sulfamethoxazole-trimethoprim monotherapy. Intern Med. 2001 Jul.
40(7):666-70.
30. Stegeman CA, Tervaert JW, Sluiter WJ. Association of chronic nasal
carriage of Staphylococcus aureus and higher relapse rates in Wegener
granulomatosis. Ann Intern Med, 1994. 120:12-17.
31. Stegeman CA, Tervaert JW, de Jong PE, Kallenberg CG. Trimethoprim-
sulfamethoxazole (co-trimoxazole) for the prevention of relapses of
Wegeners granulomatosis. Dutch Co-Trimoxazole Wegener Study
Group. N Engl J Med. 1996 Jul. 4; 335(1):16-20.
32. Stegeman CA, Tervaert JW, Kallenberg CG. Co-trimoxazole and
Wegeners granulomatosis: more than a coincidence? Nephrol Dial
Transplant. 1997 Apr. 12(4):652-5.
33. Reinhold-Keller E, Beuge N, Latza U, de Groot K, Rudert H, Nlle
B, Heller M, Gross WL. An interdisciplinary approach to the care of
patients with Wegeners granulomatosis: long-term outcome in 155
patients. Arthritis Rheum. 2000 May. 43(5):1021-32.
Reclam PN 63(2)0104
Vol. 63, Nr. 2, 2014