Cancerul de col uterin:

Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare,

tratament şi urmărire†
N. Colombo1,2, S. Carinelli3, A. Colombo4, C. Marini5, D. Rollo1 și C. Sessa5,6,
din partea Grupului de lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice*
1
Department of Gynecologic Oncology, European Institute of Oncology, Milano, Italia; 2Department of Gynecologic Oncology, Università Milano-Bicocca,
Milano, Italia; 3Department of Pathology, European Institute of Oncology, Milano, Italia; 4Department of Radiotherapy, Alessandro Manzoni Hospital, Lecco,
Italia; 5Department of Medical Oncology, Oncology Institute of Southern Switzerland, Bellinzona, Elveţia; 6Unit of New Drugs and Innovative Therapies,
Department of Medical Oncology–O.U.Medicine, San Raffaele Hospital, Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor, Milano, Italia

Incidenţă potenţialul de a reduce semnificativ numărul cancerelor

Cancerul de col uterin este al treilea cancer în ordinea
frecvenţei observat la femei, cu un număr estimat de
529 828 de cazuri noi şi 275 128 de decese raportate în
anul 2008 la nivel mondial. Peste 85% dintre cazurile
înregistrate la nivel mondial apar în ţările în curs de
dezvoltare, unde cancerul de col uterin este responsabil de
13% dintre cancerele din populaţia feminină [1]. În țările în
curs de dezvoltare, rata mortalităţii standardizate în funcţie
de vârstă este de 10/10 000 – de peste trei ori mai mare
decât în ţările dezvoltate [2].
Este bine-cunoscut faptul că cea mai importantă
cauză a cancerului de col uterin este infecţia persistentă
cu papilomavirus. Papiloma Virusul Uman (HPV, human
papillomavirus) este identificat în 99% dintre tumorile de
col uterin, în special subtipurile oncogenice HPV 16 şi 18.
Deşi metoda clasică de screening primar utilizează frotiul
Papanicolau, testarea ADN-ului HPV, introdusă în anul
2008, este bine implementată în ţările dezvoltate şi începe
să fie tot mai utilizată în cele în curs de dezvoltare, având
*Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group,
ESMO Head Office, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
†
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor
terapeutice: Ianuarie 2008, ultima actualizare în iulie 2012. Această
publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior – Ann Oncol 2010; 21
(Suppl 5): v37-40.
© N. Colombo 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Cervical cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 23
(Supplement 7): vii27–vii32, 2012. doi:10.1093/annonc/mds268
avansate de col uterin şi al deceselor [3].
În era vaccinării HPV, anticipăm că incidenţa cancerului
de col uterin se va reduce, în special în ţările dezvoltate
unde a fost introdusă imunizarea pe scară largă. Majoritatea
ţărilor dezvoltate au introdus vaccinuri împotriva HPV în
programele lor de vaccinare de rutină, iar în anul 2010 au
fost deja distribuite peste 60 de milioane de doze, număr
ce ar putea garanta o rată de protecţie de aproximativ 70%
[4]. Totuşi, cancerul de col uterin continuă să reprezinte
o problemă majoră de sănătate publică, chiar şi în ţările
dezvoltate: 54 517 cazuri noi de cancer invaziv de col
uterin sunt diagnosticate anual în Europa şi 24 874 de femei
mor din cauza acestei boli [4].
Diagnostic şi aspect anatomo-patologic/
biologie moleculară
Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) recunoaşte trei
categorii de tumori epiteliale ale colului uterin: scuamoase,
glandulare (adenocarcinoame) şi alte tumori epiteliale, care
includ tumori neuroendocrine şi carcinoame nediferenţiate.
Carcinoamele scuamocelulare reprezintă aproximativ 70%-
80% dintre cancerele de col uterin, iar adenocarcinoamele
sunt responsabile de 10%-15% dintre cazuri. Cancerul
incipient de col uterin este adesea asimptomatic, în timp
ce boala avansată la nivel local poate provoca simptome
de tipul sângerărilor vaginale anormale, apărute şi după
contactul sexual, al secrețiilor vaginale, durerilor pelvine
şi dispareuniei. Aspectul macroscopic este variabil.
Colombo et al. 2

Carcinoamele pot fi exofitice, dezvoltate pe suprafaţa parametrială, se recomandă examinarea sub anestezie,
colului uterin, sau endofitice, care infiltrează stroma şi au împreună cu un specialist în radioterapie. Tumorile
o prezenţă minimă pe supraţa mucoasei. Unele cancere papilomatoase sunt cel mai frecvent adenocarcinoame.
incipiente pot trece neobservate şi chiar unele tumori cu
invazie masivă în profunzime pot avea un aspect înşelător Carcinomul scuamocelular
la examinarea macroscopică. Dacă examinarea este dificilă Carcinoamele scuamocelulare sunt alcătuite din celule
sau dacă există incertitudini legate de afectarea vaginală/ cu aspect scuamos, dar cu modalitate de creştere sau
morfologie citologică variabile. Iniţial, aceste tumori au
fost gradate cu ajutorul sistemului de gradare Broders;
Tabelul 1. Comparaţie între categoriile TNM şi stadiile FIGO
ulterior, au fost clasificate drept carcinoame cheratinizate,
Categorii Stadii non-cheratinizate sau cu celule scuamoase mici. În cea
TNM FIGO mai recentă clasificare OMS, termenul de carcinom cu
TX Tumora primară nu poate fi evaluată celule mici este rezervat pentru tumorile neuroendocrine.
T0 Fără dovezi de tumoră primară Carcinoamele scuamocelulare cheratinizate sunt
Tisb Carcinom in situ (carcinom pre-invaziv) caracterizate prin prezenţa perlelor cheratozice. Mitozele
T1 I Carcinom de col uterin limitat la uter sunt rare. Carcinoamele scuamocelulare non-cheratinizate
(extensia la corpul uterin trebuie infirmată) nu formează perle cheratozice prin definiţie, dar pot prezenta
T1ac IA Carcinom invaziv diagnosticat numai
cheratinizarea unor celule individuale. Transformarea în
microscopic. Invazia stromală cu o profunzime
maximă de 5,0 mm măsurată de la baza celule clare poate fi semnificativă în unele tumori şi nu
epiteliului şi o diseminare orizontală trebuie să ducă la clasificarea eronată drept carcinom cu
≤ 7,00 mm. Afectarea spaţiului vascular, venos celule clare.
sau limfatic, nu influenţează clasificarea
T1a1 IA1 Invazie stromală măsurată ≤ 3,00 mm în Adenocarcinomul
profunzime şi diseminare orizontală ≤ 7,00 mm.
Dispunerea glandelor invazive este extrem de variabilă
T1a2 IA2 Invazie stromală măsurată > 3,00 mm şi
≤5,00 mm în profunzime şi diseminare şi unele tumori au un aspect papilar parţial sau accentuat.
orizontală ≤ 7,00 mm. Aproximativ 80% dintre adenocarcinoamele colului uterin
T1b IB Leziune vizibilă clinic limitată la colul uterin sunt de tip endocervical sau comun; spre deosebire de
sau leziune microscopică > T1a/ IA2. carcinoamele scuamocelulare de col uterin, diagnosticul
T1b1 IB1 Leziune vizibilă clinic, cu cea mai mare diferenţial al adenocarcinomului invaziv incipient şi
dimensiune ≤ 4,0 cm. al adenocarcinomului in situ, cu o arhitectură oarecum
T1b2 IB2 Leziune vizibilă clinic, cu cea mai mare complexă, poate fi dificil. În adenocarcinomul mucinos,
dimensiune > 4,0 cm.
predomină celule bogate în mucină; unele celule prezintă
T2 II Carcinomul de col uterin depăşeşte uterul
dar nu invadează peretele pelvin sau treimea
anumite caracteristici specifice tipului gastric, iar altele
inferioară a vaginului. prezintă abateri minime (de tipul adenomului malign).
T2a IIA Tumoră fără invazia parametrului. Rareori, tumorile sunt carcinoame adenoscuamoase mixte,
T2a1 IIA Leziune vizibilă clinic, cu cea mai mare incluzând aşa-numitul carcinom cu celule sticloase. Alte
dimensiune ≤ 4,0 cm. tipuri şi mai rare de adenocarcinom de col uterin includ
T2a2 IIA2 Leziune vizibilă clinic, cu cea mai mare carcinomul cu celule clare şi adenocarcinomul mezonefric.
dimensiune > 4,0 cm. Tumorile neuroendocrine includ carcinoidul, carcinoidul
T2b IIB Tumoră cu invazia parametrului. atipic şi carcinomul neuroendocrin. Diagnosticul este
T3 III Tumoră extinsă la peretele pelvin şi/sau la histologic şi poate fi confirmat cu ajutorul markerilor
treimea inferioară a vaginului, şi/sau care
provoacă hidronefroză sau rinichi nefuncţional.
neuroendocrini.
T3a IIIA Tumora afectează treimea inferioară a Patogeneză – biologie moleculară
vaginului, fără extensie la peretele pelvin
T3b IIIB Tumoră cu extensie la peretele pelvin şi/ HPV a fost recunoscut drept cel mai important factor
sau care provoacă hidronefroză sau rinichi etiologic în cancerul de col uterin. HPV 16/18 sunt
nefuncţional. responsabile de cel puţin două treimi dintre carcinoamele
T4 IV Carcinom care s-a extins dincolo de pelvis de col uterin pe toate continentele; HPV 31, 33, 35, 45,
sau cu afectare (demonstrată prin biopsie) a
mucoasei vezicale sau rectale. Prezenţa unui
52 şi 58 sunt următoarele tipuri în ordinea frecvenţei
edem bulos, în sine, nu permite clasificarea în implicate în apariția cancerelor la nivel mondial. Un
cadrul stadiului IV. vaccin profilactic împotriva HPV 16/18 are potenţialul
T4a IVA Extindere la organele adiacente. de a preveni peste două treimi dintre carcinoamele de col
T4b IVB Diseminare la nivelul organelor situate la uterin apărute la nivel mondial şi jumătate dintre leziunile
distanţă. scuamoase intraepiteliale de grad înalt. Aceste procente pot

3 Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire
fi chiar mai mari datorită protecţiei încrucişate împotriva
infecţiilor cu alte tipuri de HPV cu risc înalt.
Carcinoamele scuamocelulare şi precursoarele lor,
leziunile intraepiteliale scuamoase, sunt asociate cu
infecţii HPV în aproape toate cazurile, iar prezenţa ADN-
ului HPV 18 se asociază cu un prognostic nefavorabil.
Adenocarcinoamele formează un grup tumoral neomogen.
S-a demonstrat că adenocarcinomul endocervical de
tip comun şi precursorul său, adenocarcinomul in situ,
sunt pozitive pentru prezenţa HPV în aproape 90% şi,
respectiv, 100% dintre cazuri. HPV 18 este mai frecvent în
adenocarcinoame şi carcinoamele adenoscuamoase decât
în carcinoamele scumaocelulare.
Spre deosebire de adenocarcinomul endocervical atipic,
celelalte tipuri mai rare, inclusiv adenocarcinomul cu celule
clare şi mezonefric, par să nu fie asociate cu HPV.
Au fost studiaţi mai mulţi markeri identificaţi în cadrul
mecanismelor carcinogenetice. Mutaţiile P53 RAS sunt rare
în carcinoamele de col uterin. EGFR, HER2, VEGS, COX-2
şi c-myc au fost studiaţi ca factori de prognostic sau predictivi,
dar rezultatele nu au fost concludente. În mod asemănător,
receptorii pentru estrogen şi progesteron nu joacă un rol
semnificativ; totuşi, aceştia pot fi utili pentru diagnosticul
diferenţial dintre tipul endocervical şi adenocarcinoamele
endometrioide, alături de vimentină, CEA şi p16.
Stadializare şi evaluarea riscului
Clasificarea cancerului de col uterin propusă de
Federaţia Internaţională de Ginecologie şi Obstetrică
(FIGO) are la bază examinarea clinică [5]. În Tabelul 1 este
prezentată o comparaţie între clasificarea TNM (American
Joint Committee on Cancer) şi stadializarea FIGO.
Clasificarea FIGO are la bază dimensiunea tumorală,
afectarea vaginală sau parametrială, extensia la vezica
urinară/ rect şi metastazele la distanţă. Necesită investigaţii
radiologice imagistice, de tipul radiografiei toracice şi al
pielografiei intravenoase. Pentru definirea mai exactă a
extensiei bolii au fost utilizate şi alte teste imagistice.
Tomografia computerizată (CT) poate identifica ganglioni
limfatici cu modificări patologice, în timp ce rezonanţa
magnetică nucleară poate stabili cu mare acurateţe
Tabelul 2. Tratamentul cancerului de col uterin în funcţie de stadiu
Stadiu Tratament
IA1 Conizaţie sau histerectomie simplă ± salpingo-
ooforectomie şi LADP în prezenţa ISLV
IA2 Conizaţie/trahelectomie radicală sau
histerectomie radicală modificată şi LADP
IB1, IIA Histerectomie radicală şi LADP
IB2, IIB-IV Combinaţie între CT/RT cu cisplatină
LADP, limfadenectomie pelvină; ISLV, invazia spaţiului limfovascular; CT, chimioterapie; CTNA, chimioterapie neoadjuvantă;
RT, radioterapie
Cancerul de col uterin:
dimensiunile tumorale, gradul penetrării stromale, extensia
vaginală şi extensia la corpul uterin [6]. Mai recent, s-a
demonstrat că tomografia cu emisie de pozitroni (PET)
poate identifica cu precizie extensia bolii, în special la
nivelul ganglionilor limfatici fără adenopatii macroscopice
şi în localizările la distanţă, cu mare sensibilitate şi
specificitate. În boala incipientă, PET/CT au o sensibilitate
de 53% - 73% şi o specificitate de 90%-97% pentru
identificarea afectării ganglionare, în timp ce în cazurile de
boală mai avansată sensibilitatea de identificare a afectării
ganglionilor para-aortici creşte la 75%, cu o specificitate
de 97% [7]. Mai mulţi investigatori au raportat observaţii
despre evaluarea ganglionului limfatic santinelă în stadiile
incipiente pentru a se evita limfadenectomia completă sau
pentru a creşte acurateţea, dar nu se pot trage concluzii
certe. În mod asemănător, este încă în curs de dezbatere
necesitatea evaluării chirurgicale a ganglionului limfatic
para-aortic înainte de aplicarea tratamentului [8].
Factorii de prognostic includ dimensiunea tumorală,
stadiul, profunzimea invaziei tumorale, invazia ganglionilor
limfatici, afectarea spaţiului limfovascular şi subtipul
histologic. Statusul ganglionilor limfatici şi numărul
ganglionilor limfatici afectaţi reprezintă cei mai importanţi
factori de prognostic. În stadiile IB-IIA, rata supravieţuirii
la 5 ani în absenţa metastazelor ganglionare este de 88%-
95%, iar în prezenţa acestor metastaze este de 51%-78%
[9].
Managementul bolii locale/ locoregionale
Tratamentul primar
În funcţie de stadiu, tratamentul primar constă în
intervenţie chirurgicală, radioterapie sau o asociere între
radioterapie şi chimioterapie. Radioterapia exclusivă
trebuie să fie reprezentată de iradiere pelvină externă cu
fotoni cu energie înaltă şi brahiterapie intracavitară, şi
trebuie administrată în doze mari (> 80-90 Gy) într-un
interval scurt de timp (< 55 zile), cu cele mai bune resurse
tehnice aflate la dispoziţie.
Stadiul IA1
Posibil
Intervenţie chirurgicală conservatoare
CT/RT adjuvante în prezenţa factorilor de risc (ISLV, G3, margini
pozitive de rezecţie, ganglioni limfatici multipli)
CT/RT adjuvante în prezenţa factorilor de risc (ISLV, G3, margini
pozitive de rezecţie, ganglioni limfatici multipli)
CTNA pentru tumorile de mari dimensiuni, înainte de CT/RT
Colombo et al.
Cancerul de col uterin în stadiul IA1 poate fi tratat
conservator pentru păstrarea fertilităţii, prin conizaţie
neînsoţită de limfadenectomie, deoarece riscul de metastaze
ganglionare este < 1%. Marginile conului trebuie să fie
libere de boală. În cazul tratamentului fără conservarea
fertilității histerectomia trebuie asociată cu îndepărtarea
ovarelor. În prezenţa afectării spaţiului limfovascular, se
recomandă efectuarea limfadenectomiei (Tabelul 2).
Stadiul IA2
Stadiul IA2 fără ISLV poate fi tratat prin conizaţie (dacă
este necesară conservarea fertilităţii) sau histerectomie
extrafascială. În prezenţa ISLV, se recomandă
limfadenectomie pelvină şi trahelectomie radicală sau
histerectomie radicală. La pacientele cu contraindicaţii
chirurgicale, brahiterapia poate reprezenta o alternativă.
Stadiile IB1 – IIA1
Carcinomul de col uterin în stadiile IB şi IIA poate fi
vindecat prin intervenţie chirurgicală radicală, care include
limfadenectomia pelvină, sau radioterapie. Cele două
proceduri sunt la fel de eficiente, dar diferă din perspectiva
morbidităţii şi a tipului de complicaţii pe care le pot induce.
În singurul studiu randomizat care a comparat direct
histerectomia radicală şi radioterapia neînsoţită de alt
tratament la 343 de femei cu boală în stadiile IB-IIA,
supravieţuirile generală şi fără boală după 5 ani au fost
similare în cele două grupuri (83% şi respectiv 74%), iar
66% dintre pacientele din braţul tratat chirurgical au primit
radioterapie adjuvantă din cauza prezenţei factorilor de
risc. Rata morbidităţii severe a fost de 28% în grupul tratat
chirurgical şi de 12% în cel tratat numai prin radioterapie
(nivel de evidenţă I) [10].
Nu există dovezi publicate care să demonstreze că
administrarea chimioterapiei concomitent cu radioterapia
ar fi utilă la pacientele cu cancer incipient de col uterin
(stadiile IB1 şi IIA < 4 cm).
Pacientelor tinere cu cancer incipient de col uterin care
doresc să-şi conserve fertilitatea le poate fi recomandată
intervenţia chirurgicală cu păstrarea fertilităţii, reprezentată
de trahelectomia radicală sau conizaţie, însoţită sau nu de
chimioterapie (nivel de evidenţă IV) [11, 12].
Tabelul 3. Parametrii histologici necesari pentru evaluarea
cancerului de col uterin
Evaluare histopatologică
Dimensiunea tumorii
Invazia stromală/ profunzimea invaziei în peretele afectat
Diferenţierea tumorală
ISLV
Statusul marginilor de rezecţie
Statusul parametrelor şi al tranșei vaginale
Numărul şi statusul ganglionilor limfatici
ISLV, invazia spaţiului limfovascular
4
Stadiile IB2 – IVA
Chimio/radioterapie
În trecut, radioterapia a reprezentat baza tratamentului
aplicat în cancerul de col uterin avansat local, rata
controlului local fiind cuprinsă între 88% - 95% pentru
stadiul IB, 70%-80% pentru stadiul IIB şi 30%-40% pentru
stadiul III, iar supravieţuirea la 5 ani fiind > 80% pentru
stadiul IB, 65% pentru stadiul IIB şi 40% pentru stadiul III
[13, 14].
În februarie 1999, NCI a publicat un Anunţ Clinic ce
recomanda cu tărie utilizarea chimioterapiei bazate pe
platină concomitent cu radioterapia la pacientele cu boală
avansată local, pe baza rezultatelor obţinute în cinci studii
clinice randomizate [15-19]. Aceste date au fost confirmate
în recenzii şi meta-analize ulterioare, iar cea mai recentă
dintre acestea, bazată pe datele individuale ale pacientelor
colectate din 18 studii clinice randomizate, a demonstrat un
beneficiu absolut de 8% pentru supravieţuirea generală fără
semne de boală la cinci ani, de 9% pentru supravieţuirea
la cinci ani fără boală locoregională şi de 7% pentru
supravieţuirea la 5 ani fără metastaze, pentru toate stadiile.
Avantajul a fost demonstrat şi pentru chimioterapia care nu
a inclus agenţi pe bază de platină [I, A] [20].
Radioterapia optimă, reprezentată de doze mari (80-90 Gy
pe volumul ţintă) administrate într-un interval scurt de timp
(< 50-55 zile) are un impact semnificativ asupra evoluţiei
bolii [21].
Regimul optim în cazul chimioterapiei nu a fost
încă definit, dar terapia săptămânală cu cisplatină
40 mg/m2/săptămână administrat ca agent unic, alături de
radioterapie externă, este utilizată pe scară largă; regimurile
concomitente de chimioradioterapie cu carboplatină sau
fără agenţi pe bază de paltină reprezintă alternative pentru
pacientele care nu tolerează regimurile cu cisplatină.
Un studiu recent pare să indice un beneficiu semnificativ
în cazul utilizării chimioterapiei adjuvante după chimio-
radioterapie. Pacientele cu cancer de col uterin avansat
local (stadiile IIB – IV) tratate cu cisplatină-gemcitabină,
în timpul radioterapiei şi după finalizarea acesteia, au
prezentat îmbunătățiri mai importante ale supravieţuirii
fără progresia bolii şi ale supravieţuirii generale. În
ciuda acestor rezultate încurajatoare, terapia sistemică
de consolidare trebuie utilizată numai în cadrul studiilor
clinice [II, C] [22].

5 Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire
Chimioterapia neoadjuvantă înainte de radioterapie
O recenzie sistematică a rezultatelor obţinute în 18
studii clinice la 2074 de paciente, publicată în anul 2006,
a demonstrat că momentul administrării şi intensitatea
dozelor folosite în cadrul chimioterapiei neoadjuvante pe
bază de cisplatină înainte de radioterapie ar putea influenţa
rezultatele. Totuşi, datele sunt neomogene şi este necesară
confirmarea acestora în viitor [II, B] [23].
Chimioterapia neoadjuvantă înainte de intervenţia
chirurgicală
O meta-analiză a chimioterapiei neoadjuvante urmate
de histerectomie radicală a demonstrat o îmbunătățire
absolută de 14% a supravieţuirii la 5 ani, comparativ
cu radioterapia [23]. Totuşi, există mai multe obiecţii,
deoarece pacientele din braţul de control au primit
radioterapie neînsoţită de chimioterapie. Mai mult, într-o
analiză separată a subgrupurilor delimitate de stadializare,
pacientele cu boală în stadiul III nu au obţinut un beneficiu
semnificativ. Chimioterapia neoadjuvantă urmată de
tratamentul chirurgical radical ar puta avea un rol important
în tratamentul cancerului de col uterin avansat la nivel
local, dar indicaţiile adecvate nu au fost încă stabilite.
Studiul EORTC 55994, aflat în desfăşurare, va stabili dacă
terapia neoadjuvantă urmată de cea chirurgicală poate oferi
rezultate mai bune decât chimio-radioterapia la pacientele
cu cancer de col uterin în stadiile IB2 – IIB.
Tratamentul adjuvant
Femeile cu factori de risc identificaţi histologic trebuie să
primească terapie adjuvantă după histerectomie (Tabelul 3).
Sunt definite două clase de risc: paciente cu risc
intermediar şi paciente cu risc înalt.
Boala cu risc intermediar
Un studiu clinic al Grupului de Oncologie Ginecologică
(GOG) care a randomizat 277 de femei să primească RT
pelvină (fără chimioterapie) sau niciun tratament ulterior
a demonstrat un beneficiu în cazul RT postoperatorii la
femeile cu următoarele caracteristici: invazie stromală
cervicală profundă (până la jumătatea stromei sau până
la o treime), invazia spaţiului limfovascular şi dimensiuni
tumorale mari (> 4 cm).
După o perioadă mediană de urmărire de 10 ani, s-a
demonstrat un beneficiu clinic în cazul supravieţuirii fără
progresia bolii, dar nu şi pentru supravieţuirea generală
[24] [II, B].
Boala cu risc înalt
Se consideră că femeile cu unul sau mai mulţi factori
de prognostic gravi, de exemplu margini chirurgicale
pozitive sau apropiate, ganglioni limfatici pozitivi sau
afectare microscopică a parametrului, au un risc înalt de
recidivă. În cazul acestor paciente, este indicată chimio-
radioterapia adjuvantă pe baza unui studiu clinic în care
au fost randomizate 268 de femei în stadiile IA2, IB şi
Cancerul de col uterin:
IIA pentru a primi radioterapie adjuvantă asociată sau nu
cu 4 cicluri de chimioterapie (cisplatină – 5-fluorouracil)
[19]. Utilizarea chimioterapiei s-a asociat cu creşterea
semnificativă a supravieţuirii generale la 4 ani (81% faţă
de 71%) şi a supravieţuirii fără progresia bolii (80% faţă de
63%), iar rezultatele au fost mai bune la pacientele care au
finalizat trei sau patru cicluri de chimioterapie [I, A].
Managementul bolii avansate/ metastatice
Pacientele cu cancer de col uterin metastatic sau recidivat
sunt de obicei simptomatice. Rolul chimioterapiei la astfel
de paciente este paliativ, obiectivul primar fiind ameliorarea
simptomelor şi creşterea calităţii vieţii. Ratele de răspuns
după o cură de chimioterapie anterioară sunt mai reduse
decât la pacientele care nu au primit niciodată un astfel de
tratament [25, 26]. Cisplatina este considerată cel mai activ
agent citotoxic; în general, durata răspunsului obiectiv
observat la cisplatină la paciente cu boală metastatică sau
recidivată rămâne dezamăgitoare, iar supravieţuirea acestor
paciente este de numai aproximativ 7 luni. Nu există un
efect clar de tip doză-răspuns. Chimioterapia combinată
pe bază de cisplatină, de exemplu cisplatină-paclitaxel sau
cisplatină-topotecan, a fost investigată în detaliu în cadrul
studiilor clinice. Numai pentru combinaţia cisplatină-
topotecan s-a raportat o prelungire a supravieţuirii generale
comparativ cu monoterapia [27]. Un studiu clinic recent
de fază III a evaluat patru regimuri duble pe bază de
cisplatină (cisplatină-paclitaxel, cisplatină-topotecan,
cisplatină-gemcitabină şi cisplatină-vinorelbină) [28]. Nu
s-au observat diferenţe semnificative între supravieţuirile
generale; totuşi, tendinţele observate în cazul ratei de
răspuns, al SFP şi al SG sugerează că regimul preferat ar fi
alcătuit din cisplatină-paclitaxel. Carboplatina şi paclitaxel
alcătuiesc o combinaţie mai atractivă din punct de vedere
al toxicităţilor dar, deşi studiile de fază II au demonstrat
activitatea înaltă a acestui regim, aceasta nu a fost
confirmată în studii randomizate [29]. Activitatea acestei
combinaţii a fost confirmată într-un studiu japonez de
fază III (JCOG0505) ale cărui rezultate au fost prezentate
la ASCO 2012, dar numai în cazul pacientelor expuse în
trecut la platină. La pacientele care nu au primit niciodată
chimioterapie pe bază de platină, combinaţia paclitaxel-
cisplatină pare să rămână în continuare preferabilă [30].
Evaluarea răspunsului şi supraveghere
Nu există un consens în privinţa celei mai bune
monitorizări după încheierea tratamentului. De regulă, se
efectuează o vizită clinică şi un consult ginecologic ce
include un frotiu PAP o dată la fiecare 3 luni în primii 2 ani,
la 6 luni în următorii 3 ani şi ulterior anual. Examinările
PET/CT trebuie efectuate în funcţie de indicaţiile clinice.
Conflicte de interese
Autorii nu au raportat conflicte potenţiale de interese.
Colombo et al.
Bibliografie
1. Ferlay J, Shin HR, Bray F et al. GLOBOCAN 2008, cancer incidence
and mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10. Lyon, France:
International Agency for Research on Cancer [on-line] 2010; http://
globocan.iarc.fr
2. Arbyn M, Castellsague X, de Sanjose S et al. Worldwide burden of
cervical cancer in 2008. Ann Oncol 2011; 22: 2675–2686.
3. Mark AK. Preventing cancer with vaccines: progress in the global
control of cancer. Cancer Prev Res 2012; 5: 24–29.
4. Sankaranarayanan R, Nene BM, Shastri SS et al. HPV screening for
cervical cancer in rural india. N Engl J Med 2009; 360: 1385–1394.
5. Féderation Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique FIGO
Committee on Gynecology Oncology. Revised FIGO staging for
carcinoma of the vulva, cervix and endometrium. Int J Gynecol
Obstet 2009; 105: 103–104.
6. Wagenaar HC, Trimbos JB, Postema S et al. Tumor diameter and
volume assessed by magnetic resonance imaging in the prediction of
outcome of invasive cervical cancer. Gynecol Oncol 2001; 82: 474–
482.
7. Patel CN, Nazir SA, Khan Z et al. 18F-FDG PET/CT of cervical
carcinoma. AJR Am J Roentgenol 2011; 196: 1225–1233.
8. Brockbank E, Kokka F, Bryant A et al. Pre-treatment surgical para-
aortic lymph node assessment in locally advanced cervical cancer.
Cochrane Database Syst Rev 2011; 4: CD008217.
9. Kim SM, Choi HS, Byun JS. Overall 5-year survival rate and
prognostic factors in patients with stage IB and IIA cervical cancer
treated by radical hysterectomy and pelvic lymph node dissection. Int
J Gynecol Cancer 2000; 10: 305–312.
10. Landoni F, Maneo A, Colombo A et al. Randomised study of radical
surgery versus radiotherapy for stage IB-IIA cervical cancer. Lancet
1997; 350: 535–540.
11. Schneider A, Erdemoglu E, Chiantera V et al. Clinical recommendation
radical trachelectomy for fertility preservation in patients with early
stage cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 2012; 22(4): 659–666.
12. Maneo A, Sideri M, Scambia G et al. Simple conization and
lymphadenectomy for the conservative treatment of stage IB1
cervical cancer. An Italian experience Gynecol Oncol. Gynecol Oncol
2011; 123(3): 557–560.
13. Barillot I, Horiot JC, Pigneux J et al. Carcinoma of the intact uterine
cervix treated with radiotherapy alone: a French cooperative study:
update and multivariate analysis of prognostics factors. Int J Radiat
Oncol Biol Phis 1997; 38: 969–978.
14. Perez CA, Grigsby PW, Chao KS et al. Tumor size, irradiation dose,
and longterm outcome of carcinoma of uterine cervix. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 1998; 41: 307–317.
15. Whitney CW, Sause W, Bundy BN et al. Randomized comparison of
fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation
therapy in stage IIBIVA carcinoma of the cervix with negative para-aortic
lymph nodes: a Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology
Group study. J Clin Oncol 1999; 17: 1339–1348.
16. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB et al. Concurrent cisplatin-based
radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer.
N Engl J Med 1999; 340: 1144–1153.
6
17. Morris M, Eifel PJ, Lu J et al. Pelvic radiation with concurrent
chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for
high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999; 340: 1137–1143.
18. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB et al. Cisplatin, radiation, and
adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant
hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med
1999; 340: 1154–1161.
19. Peters WA, III, Liu PY, Barrett RJ, II et al. Concurrent chemotherapy
and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy
alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage
cancer of the cervix. J Clin Oncol 2000; 18: 1606–1613.
20. Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration.
Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for
cervical cancer: a systematic review and meta-analysis of individual
patient data from 18 randomized trials. J Clin Oncol 2008; 26: 5802–
5812.
21. Pearcey R, Brundage M, Drouin P. Phase III trial comparing radical
radiotherapy with and without cisplatin chemotherapy in patients
with advanced squamous cell cancer of the cervix. J Clin Oncol 2002;
20: 966–972.
22. Dueñas-González A, Zarbá JJ, Patel F et al. A phase III, open-label,
randomized study comparing concurrent gemcitabine plus cisplatin
and radiation followed by adjuvant gemcitabine and cisplatin versus
concurrent cisplatin and radiation in patients with stage IIB to IVA
carcinoma of the cervix. J Clin Oncol 2011; 29: 1678–1685.
23. Neoadjuvant Chemotherapy for Cervical Cancer Meta-analysis
Collaboration (NACCCMA). Neoadjuvant chemotherapy for locally
advanced cervix cancer. Cochrane Database Syst Rev 2004; 2:
CD001774.
24. Rotman M, Sedlis A, Piedmonte MR et al. A phase III randomized
trial of postoperative pelvic irradiation in Stage IB cervical carcinoma
with poor prognostic features: follow-up of a Gynecologic Oncology
Group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 65: 169–176.
25. Tao X, Hu W, Ramirez PT et al. Chemotherapy for recurrent and
metastatic cervical cancer. Gynecol Oncol 2008; 110: 67–71.
26. Pectasides D, Kamposioras K, Papaxoinis G et al. Chemotherapy for
recurrent cervical cancer. Cancer Treat Rev 2008; 34: 603–613.
27. Long HJ, Bundy BN, Grendys EC et al. Randomized phase III trial
of cisplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine
cervix: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2005; 23:
4626–4633.
28. Monk BJ, Sill MW, McMeekin DS et al. Phase III trial of four
cisplatincontaining doublet combinations in stage IVB, recurrent, or
persistent cervical carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study.
J Clin Oncol 2009; 27: 4649–4655.
29. Moore KN, Herzog TJ, Lewin S et al. A comparison of cisplatin/
paclitaxel and carboplatin/paclitaxel in stage IVB, recurrent or
persistent cervical cancer. Gynecol Oncol 2007; 105: 299–303.
30. Kitagawa R, Katsumata N, Shibata T et al. A randomized phase
III trial of paclitaxel plus carboplatin (TC) versus paclitaxel plus
cisplatin (TP) in stage IVb, persistent or recurrent cervical cancer:
Japan Clinical Oncology Group Study (JCO GO505). J Clin Oncol
2012; 30(155): Abstr. 5006.