Principii de tratament in LGC

 2 modalitati de abordare terapeutica:

1. Prin allotransplant medular, forma terapeutica cu caracter curativ.
2. Prin inhibitori de tirozinkinaza, care are carcater paleativ pentru ca, desi raspunsurile
terapeutice sunt deosebit de bune, tratamentul nu poate fi oprit deoarece in peste 50%
din cazuri boala recidiveaza.
Allotransplantul medular este o metoda extrem de complexa, extrem de agresiva care are o
rata de mortalitate minim intre 15%-20%. Cu catcreste varsta pacientului sau exista o
patologie, cum este mielomul multiplu rata de deces poate creste pana la 50%.
Allotransplantul este singura modalitate terapeutica cu caracter curativ.
Inhibitorii de tirozin kinaza au impact asupra precursorilor celulelor stem CD34 tardive si
asupra celulelor leucemice diferentiate. In schimb, allotransplantul medular prin
intermediul reactiei de grefa contra leucemiei are impact asupra celulelor stem primitive,
celulelor stem neoplazice care au capacitatea de a mentine si de a determina formarea
neoplaziei.

Modalitatea de actiune a inhibitorilor de tirozinkinaza:

 Blocheaza anumite siteuri

In mod normal in LGC: tirozinkinaza + ATP actioneaza asupra substratului determinand evolutia
procesului malign, adica altereaza procesul de aderare celulara, determina proliferare si inhiba
apoptoza. In momentul in care se adauga inhibitori de tirozinkinaza se blocheaza activitatea
tirozinkinazei – nu se mai actioneaza asupra substratului si se produc modificari care reverseaza
caracterul patogenic al actiunii tirozinkinazei BRC-ABL si celula maligna are capacitatea de a se
diferentia, a se matura si a muri prin apoptoza.
Exista mai multe generatii de inhibitori de tirozinkinaza:

 Imatinibul a fost primul care a facut istorie in LGC si trebuie retinut ca este o modalitate
terapeutica extrem de avantajoasa pentru ca are caracter tintit si nu afecteaza decat
celula si clona maligna lasand neinfluentate celalalte celule ale organismului. ( de
amintit ca in leucemia mieloblastica secventa 3cu7 este o secventa deosebit de agresiva
care actioneazaasupra celulelor maligne dar induce si o pancitopenie severa care
necesita substitutie sangvina, terapie antibiotica etc.) astefel, terapia prin inhibitori de
tirozinkinaza este o modalitate terapeutica tintita asupra clonei maligne.
1. De generatia intai: IMATINIB
2. De generatia a2: NILOTINIB, DASATINIB
3. De generatia a3: BOSUTINIB, PONATINIB
!!!!PONATINIBUL- actiune asupra unei anomalii T315i la nivelul genei care codifica tirozinkinaza
BRC-ABL, mutatie care este rezistenta la toti ceilalti inhibitori.
In prima linie de terapie se incepe cu oricare din inhibitorii de TK- imatinib, nilotinib sau
dasatinib. Daca apare intoleranta sau lipsa de rsp eficient se trece la alt inhibitor de TK, de
obicei de generatia a2 sau a3.
Tipizarea HLA si luarea in considerare a unui allotransplant medular este apanajul bolnavilor
care au factori de risc, au prognostic nefavorabil sau care nu raspund favorabil la prima, dar mai
ales la cea de-a doua linie terapeutica. Exista si a 3-a linie terapeutica pentru ca avem 5
inhibitori de TK. In prezenta mutatiei T315i ponatinibul este singura modalitate terapeutica si
este de luat in seama posibilitatea allotransplantului medular deoarece este posibila recaderea
si evolutia nefavorabila sub acest tratament.
In LGC datorita progreselor efectuate exista 3 tipuri de remisiuni:
 1. Remisiunea completa hematologica, care presupune revenirea bolnavului la statusul
dinaintea imbolnavirii, HLG cu parametrii normali si splina nepalpabila. Este o remisiune
usor de obtinut la momentul actual cu inhibitorii de TK
2. Remisiunea citogenetica care este completa atunci cand nu se mai indentifica
cromozomul Philadelphia la examinarea citogenetica a peste 20 de celule sau atunci
cand studiem prin testul Fish, majora cand procentul este de 1,35% metafaze
3. Remisiune moleculara care reuseste sa identifice, in functie de sensibilitatea ei:
 MR3 – o gena BRC-ABL la o mie de celule
 MR4 – se detecteaza o gena BRC-ABL la 10.000 de celule studiate
 MR4,5 – reuseste sa identifice o gena BRC-ABL la 32.000 de gene ABL normale
Schema de reducere a masei tumorale sub influenta inhibitorilor de TK

Un bolnav se prezinta cu cancer cand avem 1012 celule adica aproximativ 1kg de celule maligne
in organism.
Remisiune hematologica completa intre 1010 si 109 – 1gram de celule neoplazice reziduale
Raspunsul citogenetic complet este situat intre 108 - 109 celule maligne
Raspunsul molecular major intre 108 – 106
Raspuns molecular complet- atunci cand transcriptul BRC-ABL nu este identificat fie prin MR4,
MR4,5 si este un factor de prognostic favorabil
MR3 ≤ 0,1% din genele ABL
MR4 ≤ 0,01%
MR4,5 ≤ 0,0032% gene ABL

Evolutia sub terapia cu TKI

 Evolutie optimala:
-la 3 luni: procentul BRC-ABL ≤10%, remisiune citogenetica cel putin majora, adica cz Ph
≤35%
-la 6 luni: BRC-ABL <1, remisiune citogenetica completa
-la 12 luni: BRC-ABL <0,1, remisiune moleculara MR3 majora cu absenta cz Ph
-urmarirea in continuare BRC-ABL trebuie sa se mentina <0,1
Elementele care determina lipsa de raspuns la TKI respectiv induc lipsa obtinerii unei
remisiuni moleculare cel putin minore la 3luni, la6luni: BRC-ABL>10% sau lipsa de obtinere a
remisiunii citogenetice majore. In acest context sau la intoleranta la TKI atunci se schimba
TKI administrat la momentul respectiv cu altul si se urmareste la fel evolutia la 3, la 6 la 12
luni. Are un mare impact aceasta scadere a procentului BRC-ABL <10% la 3 luni – prognostic
deosebit de important in LGC.

Rata remisunilor complete hematologice este > rata rsp citogenetice complete
Rata de progresie care este <10% la 5ani in tratamentul cu TKI.
In functie de rata de rsp la 12 luni evolutia este favorabila la cei care obtin remisiuni
complete citogenetice si cu reducerea masei tumorale <3log, spre deosebire de cei care nu
obtinut macar raspuns citogenetic la 18 luni au rata de progresie si evolutie semnificativ
mai importanta.
Important in terapia cu TKI- OBTINEREA REMISIUNII CITOGENETICE COMPLETE si
RASPUNSUL MOLECULAR CEL PUTIN MR3 adica procentul BRC-ABL <0,1% din procentul ABL.
ALLOTRANSPLANTUL MEDULAR
Pana la aparitia TKI a fost singura optiune terapeutica cu caracter curativ. Allotransplantul
ramane o optiune in momentul in care boala evolueaza nefavorabila sub tratament cu TKI sau
exista un factor de prognostic nefavorabil si din nou evolutia este nefavorabila sub tratament cu
TKI.
!!! Prima linie terapeutica este reprezentata de TKI, apoi in functie de prognostic si evoluti->
allotransplant medular HLA compatibil cel mai bine cu donator familial sau in cazul cu
prognostic nefavorabil ->allotransplant medular compatibil nonfamilial.
Faza accelarata a LGC aduce un prognostic extrem de nefavorabil -> aplicarea unui TKI, de
obicei de linia a2 sau a 3-a si se are in vedere allotransplantul medular. (rata de recadere in faza
accelarata este extrem de mare). Nu se cunoaste inca momentul oportun pentru aplicarea
allotransplantului medular.
!!! Allotransplatul desi are caracter curativ, are o rata mare de mortalitate si de toxicitate
Curbele de supravietuire:
Bolnavii transplantati in faza cronica 80% traiesc la 10 ani
Bolnavii transplantati in faza accelerata traiesc doar 40%
Bolnavii transplantati in faza blastica traiesc <10%
In timp datorita progreselor inregistrate in ingrijirea acestor bolnavi supusi allotransplantului
rata de supravietuire s-a imbunatatit, astfel faza accelarata s-a mai apropiat de faza cronica,
ramanand in schimb faza blastica care este cu prog nefavorabil <20% traiesc dupa 3 ani.

POLICITEMIA VERA
Cele 3 sindroame mieloproliferative ph-1 negative : Policitemia vera, trombocitemia esentiala si
mielofibroza idiopatica sunt entitati neoplazice care trebuie diagnosticate pentru ca necesita un
tratament bine standardizat. Semnele si simptomele, dar mai ales elementele paraclinice ale
acestor afectiuni se gasesc intr-o multitudine de alte afectiuni.
Aceste 3 entitati fac parte din sdr mieloproliferative cronice desi nu in toate, dar mai ales in
trobocitemia hemoragica nu este identificat carcaterul clonal decat in aproximativ 50%.
Prima data cand va ganditi la un sindrom mieloproliferativ cronic -!!!!! Important de facut
diagnosticul diferential cu celelalte cauze ce pot determina hiperplachetoza, poliglobulie sau
tablou leucoeritroblastic si fibroza medulara.
Clasificarea cauzelor majore de eritrocitoza
 Productie autonoma crescuta de eritropoietina inadecvata :
-neoplasme renale, hepatocelulare
-fibromatoza uterina
-hemangioblastomul

 Eritropoietica produsa de leziunile renale

-hidronefroza
-chisturi renale

 Eritropoietina crescuta in mod adecvat

-starile care se insotesc de hipoxie cronica: boli pulm cr, suntul dreapta-stanga, sdr Pick-
Wick, apneea in somn, locuirea la altitudini inalte sau defecte ale celulelor rosii.
  poliglobulii generate de anomalii la nivelul genomului, anomalii congenitale (policitemia
idiopatica familiala, afinitatea crescuta a Hb pentru O2 , methhemoglobinemia, etc.) sau
poliglobulii castigate: policitemia vera.
PATOGENIA
Se leaga pe de o parte de sdr de hipervascozitate generat de un nr mare de hematii la nivelul
sistemului circulator care se asociaza cu activarea plachetara si cu modificari la nivelul
endoteliului si submucoasei arteriale ce favorizeaza aparitia trombozelor arteriale si venoase, in
general cu localizare atipica. Foarte rar pot sa apara manifestari hemoragice de tip: boala Von
Willebrand castigata in contextul in care avem o hiperplachetoza extrema, peste 1,5 mil.

CLINIC si PARACLINIC

 Prurit generalizat, mai ales dupa baie calda

 Tromboze in teritoriul abd sau la niv mmb superioare, arteriale sau venoase
 Eritromelalgia ( tulburare vagomotorie la nivelul degetelor de la mmb sup sau inf
caracterizata prin inrosirea acestora si senzatia dureroasa, dar spre deosebire de
acrocianoza simptomele apar la caldura nu la frig)
 Splenomegalia – semn fecvent
 Hiperleucocitoza
 Hiperplachetoza
 Microcitoza si hipocromia generata de deficienta relativa de Fe intrucat productia de
hematii este foarte crescuta
Policitemia vera este o afectiune cu caracter clonal in marea majoritate a cazurilor si obligatoriu
poliglobulia este cu carcater nonreactiv, este cu caracter autonom, iar ultimele criterii de
diagnostic se refera la:

 Hb >16,5g/dl la b >16g/dl la f Sau Ht 49% la b 48% la f

 Identificarea la biopsia osteomedulara a unei proliferari triliniare, panmieloza, atat pe
linia eritroida cat si pe linia granulocitara cat si megariocitara cu caracter pleiomorf la
nivelul megacariocitelor
 Prezenta cvasiobligatorii a anomaliei JAK2 kinazei la aminoacidul 617 sau anomalia JAK2
kinazei la nivelul exonului 12.
Criteriile minore :

 Nivelul eritropoietinei sub normal avand in vedere ca avand un exces de hematii, sinteza
de eritropoietina normala este redusa prin feedback.
Aceste criterii trebuie aplicate doar la acei pacienti la care au fost inlaturate prin mijloace de dg
adecvate posibilitatea unei policitemii secundare
TERAPIA
Se bazeaza in primul rand pe factorul de risc a bolnavului ce se prezinta cu aceasta afcetiune
Elementul esential este flebotomia cu aducerea Ht intre 40-45% asociata, daca nu exista o CI
majora cu aspirina 75-100 mg.
Daca bolnavul nu prezinta factor de risc negativ ( V>60ani si prezenta in antecedente a unui
Accident trombotic si mai rar hemoragic) terapia cu hidroxiuree si aspirina este suficienta. In
prezenta acestor factori de risc este obligatorie introducerea unei medicatii mielosupresiva :
hidroxiureea 1-2 tb/zi cu reglarea dozei in functie de raspunsul la terapie dupa 1,2 spt.
Hidratarea abundenta cu diureza peste 2,5 + allopurinol 300mg pentru evitarea hiperuricemiei
Pentru femeile aflate in perioada fertila care doresc sa ramana gravide INFα , indicat si la
bolnavii care nu rsp dpdv al pruritului la adm unui inhibitor de receptor H2, un antihistaminic.
CAUZELE DE DECES

 Tromboza 29%
 Transformarea maligna, hematologica, evolutia catre sdr mielodisplazic sau leucemia
acuta mieloblastica – 23%
 Aparitia unei malignitati nonhematologice – 16%
 Hemoragia – 7%
 Metaplazie mieloida post policitemia vera – 3%
TROMBOCITEMIA ESENTIALA
Din 280 de cazuri cu trombocitoza > 1 mil , 230 sunt cu caracter reactiv si doar 38 din cazuri
apartin sindromului mieloproliferativ cronic si 11 cazuri apartin trombocitozei hemoragice.

!!!!! Dg este de excludere !!! Este boala cu prognosticul cel mai favorabil din sdr
mieloproliferative cronice si nu se trateaza intotdeauna cu terapie mielosupresoare, cu atat mai
mult tratarea cu mielosupresoare a unei tromboze hemoragice.
In PV avem caracter clonal asigurat de anomaliile JAK2 kinazei- criteriul destul de important pt
diagnostic desi nu este unic si definitiv
Remember! - anomaliile tirozinkinazelor sunt anomalii care apar dupa ce hematopoieza clonala
a fost facuta si nu se cunoaste rolul lor, nici in transformarea plastica, nici in evolutia catre un
tip sau un alt tip de boala mieloproliferativa si nici daca au impact prognostic sau nu.
Trombocitemia este definita ca o hiperplachetoza >450.000/mmc cu caracter autonom sau/si
nonreactiv.
Trombocitoza este intalnita in numeroase afectiuni precum:

 Boli maligne : Cancere metastazate, limfoame

 Boli nonmaligne hematologice: pierderea de sange, deficienta de fier, cresterea
trombocitelor dupa terapia pentru trombocitemia idiopatica
  Boli acute si cronice inflamatorii: vasculite, PR, boli inflamatorii ale intestinului subtire,
boala celiaca, in distrugeri de tesuturi: pancreatita acuta, infarct miocardic, arsura
 interventii chirurgicale majore
 infectii cr: TBC
 alergie
 insuficienta renala
 in adm de medicamente

CLINIC

 >50% asimptomatica
 Fenomene vasomotorii cu localizare centrala sau periferica, la nivelul SNC, la niv
circulatiei, la nivel ocular
 Dureri de cap, senzatia de cap greu
 Parestezii la nivelul mmb superioare
 Ischemie tranzitorie la nivelul circulatiei cerebrale anterioare cu prezenta de lipotimii
 Ischemie la nivelul circulatiei cerebrale posterioare
 Tulburari de vedere
 Crize epileptice
 Prezenta de tromboze cu caracter atipic, situate in teritoriul abdominal sau in teritoriul
venei cave superioare, mai frecvent de tip arterial decat venos.
 Eritromealgie generata de hiperplachetoza
CRITERIILE MAJORE
Important de stiut este faptul ca trebuie efectuata o investigatie aprofundata pentru a elimina
cauzele care pot genera poliglobulie, nr crescut de trombocite sau mielofibroza.
Apoi trebuie spus:

 hb, ht sunt crescute

 Prezenta JAK2 kinazei
 Maduva cum este
 Prezenta eritropoietinei in cantitate redusa
Nu cere invatat papagaliceste!!!!!!! :)
In trombocitemia hemoragica:
1. Nr de plachete peste 450.000/mmc
2. Biopsia osteomedulara care identifica cresterea nr de megariocite cu nuclei
hiperlobulati, nu exista crestere semnificativa sau deviere la stanga a granulocitozei sau
a eritropoiezei.
3. Criteriul de excludere pe baza criterilor WHO a:
 LGC ph-1 pozitive,
 PV,
 mielofibrozei idiopatice,
 sdr mielodisplazice
 Alte neoplazii mieloide
4. Prezenta in procente de pana la 50% a JAK2 kinazei,10-15% a CARL, sau a mutatia MPL
CRITERII MINORE
1. Prezenta unui marker clonal sau absenta unei trombocitoze reactive . Acest criteriu se
afla in corelatie cu criteriul 4 , astfel identificata una din anomalii sugereaza prezenta
unei clonalitati.
DIAGNOSTICUL

 Toate cele 4 criterii majore

 Primele 3 criterii majore + criteriul minor
Aspectul maduvei in trombocitemia esentiala:
-ploaie de megacariocite polilobulate
EVOLUTIA

 Are prognosticul cel mai favorabil din sdr mieloproliferative cr

 In 76% din cazuri evolutia este asimptomatica fara probleme deosebite
  In 4% din cazuri, cu nr crescut de plachete sangvine >1,5 mil se intalnesc fenomene
hemoragice
 In 20% din cazuri intalnim tromboze din care 17% - localizare arteriala, 3% - localizare
venoasa.

MIELOFIBROZA IDIOPATICA
Mielofibroza medulara poate sa apara in mai multe situatii patologice.
Pe primul loc se situeaza : neoplaziile mieloide cronice, mielofibroza idiopatica, insa modificari
minore si medii pot sa apara si in LGC, mai putin in PV, Trombocitemia hemoragica, cu exceptia
cazurilor de pv sau ph care evolueaza in timp catre mielofibroza post pv sau ph.
Mielofibroza poate sa apara in leucemiile acute- leucemia megacariocitara, sdr mielodisplazice,
proliferarile mastocitare sau histiocitare.
In boli limfoide, in proliferarile maligne, in unele limfoame , in leucemia cu celule paroase, in
mielomul multiplu poate sa apara fibroza medulara.
In boli nonhematologice: in neoplazii metastazate medular, in boli de colagen, infectii cr: tbc,
deficienta de vitD3, osteodistrofia renala.
Mieofibroza idiopatica este entitatea clinica din sdr mieloproliferative cronice ph-1 negative cu
prognosticul cel mai nefavorabil. Durata medie a ratei de supravietuire este : 5-6 ani, in PV
bine tratat este cu doar 1-2 ani mai mica decat rata de supravietuire a pacientilor de aceeasi
varsta fara PV, in trombocitemie rata de supravietuire este similara cu a populatiei de aceeasi
varsta.
Mielofibroza reprezinta boala individului de peste 50-60 de ani, dar in 20% din cazuri poate fii
intalnita si la varsta <20 de ani.
SIMPTOME

 Asimptomatica 16-30%
 Oboseala 47-71%
 Sindromul febril 5-10%
 Fenomene legate de splenomegalie ( splenomegalia din mielofibroza idiopatica este cea
mai mare splenomegalie din patologie, spre deosebire de LGC unde volumul splenic
variaza in raport de nr de leucocite si de evolutia sub terapie in mielofibroza idiopatica
splina creste in general cu 1-2 cm /an de evolutie) : disconfort abdominal, satietate
precoce, HTportala care poate sa se asocieze cu varice esofagiene si hemoragii
 Sangerarea 5-20%
 Manifestari de tip guta, calculi renali
  Pierderea in greutate destul de frecventa 7-39%
 Transpiratii nocturne

PATOGENIA
Este data de proliferarea maligna a clonei mieloide cu diferentiere pe linia megacariocitara si
mai putin pe linia granulocitara, proliferare care genereaza, fie prin citokinele eliberate, fie prin
interrelatia receptor-ligand, fie prin fenomenul de emperipolesis (un fenomen in care la nivelul
megacariocitelor anormale patrund elemente ale liniei granulocitare care se lizeaza ->
eliberarea de enzime proteolitice -> distrugerea acestor megacariocite care eliberate in
micromediu + citokine si alte elemente -> proliferare a fb de reticulina si a fibroblastilor
generand FIBROZA medulara) Caracterul clonal si malign apartine neoplaziei mieloide, fibroza
medulara este benigna si este cu caracter reactiv la modificarile induse de clona maligna la
nivelul maduvei hematogene.
Pe langa fibroza apare osteoscleroza si un fenomen de angiogeneza. In acest context spatiul
medular se restrange, astfel celulele stem CD34 migreaza in sangele periferic unde nr lor creste
de zeci/sute, poate creste de 400 de ori, si aceste celule cu caracter hematoformator se aseaza
la nivelul organelor hematopoietice primitive: splina si ficat -> HEMATOPOIEZA extramedulara
care genereaza tabloul leucoeritroblastic si marirea de volum a splinei si a ficatului.
In mielofibroza

 Varsta medie 65 de ani

 Predominent la sexul masculin
 Semne constitutionale: febra, scadere ponderala, inapetenta, transpiratii nocturne 34%
 Splina >10cm in 31% din cazuri
 Necesitati transfuzionale
 Prezenta leucocitelor crescute sau scazute 16%
 Hb <10 in 54%
 Prezenta JAK2 in 61% , a MPL in 8%
 Prezenta blastior >1% intr-un procent de peste 56%
Tabloul leucoeritroblastic:
-prezenta in sangele periferic a unor elemente precursoare apartinand liniei eritroide si liniei
mielolide

Prezenta preucursorilor de linie mieloida si linie eritroida

 Acest aspect nu este patognomonic pentru mielofibroza idiopatica, el se intalneste is in

alte afectiuni mai ales in sdr de maduva inlocuita fie de procese neoplazice- metastaze ,
fie de procese hematologice- limfoame, mieloame sau/si tezaurismoze.
 In prezenta unei splenomegalii majore + tablou leucoeritroblastic + anemie ->
suspiciunea existentei acestui sdr mieloproliferativ cronic – MIELOFIBROZA IDIOPATICA
 Asociat tabloului leucoeritroblastic, in periferie, la fiecare camp de imersie, se intalnesc
hematii in picatura, in lacrima.
Mielofibroza trebuie identificata prin efectuarea biopsiei osteomedulare , care evidentiaza
in spatiul intertrabecular prezenta de fibre de reticulina si fibrina care inlocuiesc, sufoca,
spatiul in care ar trebui sa se desfasoare hematopoieza normala. Aceasta fibroza are
caracter reactiv, fiind generata de proliferarea clonei mieloide cr care se diferentiaza pe
linia megacariocitara si mai putin pe linia granulocitara.
Exista diferite stadii de a evalua gradul de fibroza medulara, exista un stadiu prefibrotic in
care fibroza este sub gradul I si criterii clare de mielofibroza in stadiul fibrotic in care la
biopsia osteomedulara se obs o proliferarea megacariocitara cu atipii insotita de prezenta
de fibre de reticulina si/sau colagen cu fibroza de gradul III.
Excluderea celorlalte forme de neoplazii mieloide PV, LGC, TH, sdr mielodisplazice,
identificarea unei anomalii la unele din tirozinkinazele discutate sau prezenta unui alt
marker cu caracter clonal, adica a unei anomalii citogenetice sau a identificarii aceleiasi
enzime G6P dehidrogenaza sau daca nu absenta unui proces responsabil de aceasta
mielofibroza reactiva.
Acestea reprezinta criteriile majore urmate de criteriile minore:

 Anemia care sa nu fie de alta cauza

 Hiperleucocitoza >11mii
 Splenomegalie palpabila
 LDH crescut
 Prezenta tabloului leucoeritroblastic
DIAGNOSTIC

 Toate cele 3 criterii majore si cel putin 1 criteriu minor

 Criteriile minore trebuie sa fie confirmate la 2 evaluari succesive distincte
Mielofibroza este o afectiune heterogena cu prgnostic care variaza cand Hb >10 si nr de
leucocite inafara rangeului de 4000 sau 30000 – durata de supravieture de 93 de luni, 13 luni
atunci cand avem ambele criterii prezente.
  Cand Hb >10 cu kariotip normal , durata de supravietuire > 180 luni
 Cand ambele sunt anormale durata de supravietuire estede 22 luni
In prezent identificarea unor anomalii la nivelul unor gene, cum este CARL- cu ASXL+ -> rata de
supravietuire de 2,3 ani; pe cand cand CARL+ si ASXL- durata de supravietuire este de 10,4 ani.
Cand avem criteriu de prognostic DIPSS plus cu factor nefavorabil indica allotransplantul
medular sau se indica chiar daca nu avem DIPSS 1 si avem CARL+ si ASXL-.
 LEUCEMIA LIMFOCITARA CRONICA

Linia rosie este trasata intre limfopoieza si hematopoieza.

Chiar daca ambele etape pornesc din acelasi compartiment celular stem, ele au o ontogeneza
diferita datorita faptului ca in hematopoieza care produce neutrofilele, hematiile, monocitele
si plachetele elementele celulare finale sunt identice dpdv genetic si morfologic si functional
prezentand AND-ul in stare germinala, adica nemodificat pe parcursul acestei ontogeneze.
Acest lucru nu este valabil si pentru linia limfoida, fiecare imfocit isi are individualitatea sa,
idividualitate data de receptorul pentru antigen. In acest context exista diferentiere clara in
aspectul clinic, evolutiv, prognostic si terapeutic ale neoplaziilor mieloide fata de neoplaziile
limfoide. Elementul central in evolutia, si in diferentierea intre linia mieloida si limfoida este
ontogeneza limfoida, care cuprinde trei etape:
1. Rearanjamentul genetic al receptorului pentru antigen
2. Formarea receptorului pentru antigen, asocierea cu coreceptorii si expresia acestora pe
suprafata celulara, celula devenind o celula matura virgina.
Aceste 2 etape se fac in absenta antigenului. Pentru linia limfoida T in special exista o a 3-a
etapa:
 3. Selectia si distrugerea elementelor limfoide care au afinitate crescuta pentru self, poarta
numele de deletie clonala. Acest lucru reprezinta asigurarea noastra ca pe parcursul
vietii nu dezvoltam boli autoimune.
La nivelul liniei B in periferie, la nivelul centrului germinativ din ggl limfatic au loc inca 2
procese, care diferentiaza rsp imun primar,- care este de tip IgM- rsp imun lent, mai grosolan,
mai putin sensibil, si mai putin amplu si alcatuit din imunoglobuline de tip IgM,- de rsp imun
umoral T dependent care se caracterizeaza printr-o declansare la cantitati mici de antigen este
extraordinar de intens, alcatuit din imunoglobuline de tip IgG,A sau E si este mult mai specific,
adica are o capacitate mult mai importanta, mai activa de a recunoaste antigenul. Acest lucru
datorandu-se maturarii de afinitate sau a mutatiilor somatice care apar in centrul germinativ,
iar sinteza de molecule de tip IgA sau IgG sau IgE se datoreaza fenomenului de switch. Acesta
este elemntul pentru care celula limfoida isi gaseste identitatea proprie, este vb de
imunoglobulina de suprfata de tip monomeric care are o portiune Fab (cele 2 brate) care este
capabila sa recunoasca antigenul si portiunea Fc care este portiunea constanta, capabila sa
activeze complementul si capabila sa fie recunoscuta de receptorii Fc ai monocitelor si
granulocitelor. Portiunea Fab este complexa si face ca noi sa ne putem apara impotriva tuturor
microbilor, antigenelor existente in natura. Genomul uman nu ar avea loc sa detina toata
informatia pentru codificarea acestor portiuni variabile a lanturilor grele si usoare si atunci s-a
inventat acest proces de rearanjare genetica al receptorului pentru antigen care presupune ca
portiunea variabila este formata din 2 sau 3 fragmente de nucleotide.
Procesul de rearanjare genetica asigura diversitatea receptorului pentru antigen. Acest lucru
are loc in maduva hematogena si este ontogeneza imfoida precoce a liniei B.
Urmeaza evolutia la nivelul ganglionului limfatic

 Ggl limfatic este structurat in2 : corticala si medulara.

 Corticala la randul ei are 2 aspecte distincte
-corticala superficiala sau B dependenta in care sunt prezenti foliculii limfoizi primari si
secundsari
-corticala profunda sau T dependenta in care are loc intalnirea limfocitului T cu antigenul si
declansarea rsp imun

 Medulara este portiunea centrala in care in rsp imun primar limfocitele B activate sufera
procesul de proliferare clonala si se diferentiaza in plasmocite ce vor sintetiza IgM si
astfel se incheie rsp imun primar.
In zona corticala superficiala exista acei foliculi limfatici primitivi- aglomerari de limfocite B
nonactive si foliculii limfoizi secundari care poseda centru germinativ si care arata ca se
deruleaza un rsp imun. O parte din celulele B care au fost activate imun, majoritatea merg in
medulara dar o parte din ele intra in foliculul limfoid primar si prolifereaza de milioane de ori. In
aceasta proliferare se produc mutatii la nivelul receptorului pentru antigen. Aceste mutatii
reprezinta acele mutatii somatice care fac ca specificitatea rsp imun secundar sa fie net
superioara rsp imun secundar. O parte din receptori sunt insuficienti de buni si sunt distrusi,
primesc ordin de apoptoza iar o parte din ei au specificitate mai buna si primesc semnale de
supravietuire si ele vor fii cele care vor sustine limfocitele B de memorie. !!!! Nici o alta ramura
a medicinii nu a salvat atatea vieti decat a facut-o vaccinarea