Annals of Oncology 26: 113–119, 2015

doi:10.1093/annonc/mdu486
Publicat online în 20 octombrie 2014
Trastuzumab emtansine (T-DM1) versus lapatinib plus capecitabine la pacienții cu cancer
mamar HER-2 pozitiv metastatic și cu metastaze la nivelul sistemului nervos central:
analiză retrospectivă, exploratorie a studiului EMILIA†
I. E. Krop1*, N. U. Lin1, K. Blackwell2, E. Guardino3, J. Huober4,‡, M. Lu3, D. Miles5, M.
Samant6, M. Welslau7 & V. Diéras8
1
Departmentul de oncologie medicală, Dana-Farber Cancer Institute, Boston;
2
Department of Medicine, Duke University Medical Center, Durham;
3Product Development, Oncology, Genentech, Inc., South San Francisco, USA;
4
Department of Medical Oncology and Breast Centre, Cantonal Hospital, St Gallen,
Switzerland; 5Department of Medical Oncology, Mount Vernon Cancer Centre,
Northwood, UK; 6Biostatistics, Genentech, Inc., South San Francisco, USA;
7
Hematology, Medical Office, Aschaffenburg, Germany; 8Department of Medical
Oncology, Institut Curie, Paris, France
Primit 15 August 2014; revizuit 24 Septembrie 2014; admis 30 Septembrie 2014

Introducere: Am evaluat incidența metastazelor la nivelul sistemului nervos central (SNC)

după tratamentul cu trastuzumab emtansine (T-DM1) versus capecitabine–lapatinib (XL),
și eficacitatea tratamentului la pacienții care prezentau deja metastaze SNC din studiul
de fază III EMILIA.

Pacienți și metode: În studiul EMILIA, pacienții cu cancer mamar avansat HER2 (human
epidermal growth factor receptor 2) pozitiv tratate anterior cu trastuzumab și cu un
taxan au fost randomizate pentru a primi fie T-DM1 sau XL, până la progresia bolii.
Pacienții care aveau deja metastaze cerebrale tratate , asimptomatice la momentul inițial
și pacienții care au dezvoltat metastaze SNC după momentul inițial au fost identificați
retrospectiv prin analiză independentă; au fost efectuate analize exploratorii.
Rezultate: Dintre cei 991 pacienți randomizate (T-DM1 = 495; XL = 496), 95 (T-DM1 = 45;
XL = 50) au avut metastaze SNC la momentul inițial. Progresia metastazelor SNC a avut
loc la 9 din 450 (2.0%) și la 3 din 446 (0.7%) de pacienți fără metastaze SNC la momentul
inițial din brațul cu T-DM1 și respectiv cu XL și la 10 din 45 (22.2%) și 8 dintre 50 (16.0%)
pacienți cu metastaze SNC la momentul de referință. În cazul pacienților cu metastaze
SNC prezente la momentul inițial, a fost observată o îmbunătățire a supraviețuirii
generale (SG) în brațul cu T-DM1 față de brațul XL [rata riscului (RR) = 0.38; P = 0.008;
mediana, 26.8 versus 12.9 luni]. Supraviețuirea fără progresie, calculată prin analiză
independentă a fost similară între cele două brațe de tratament (RR = 1.00; P = 1.000;
mediana, 5.9 versus 5.7 luni). Analizele multivariate a demonstrat rezultate similare.
Efecte adverse de grad ≥3 au fost raportate la 48.8% și la 63.3% dintre pacienții cu
metastaze SNC prezente de la debutul tratamentului cu T-DM1 și respectiv, XL; nu au
fost observate noi semnale privind siguranța.
Concluzie: În acest studiu de analiză exploratore, rata progresiei bolii la nivel SNC la
pacienții cu cancer mamar avansat HER2-pozitiv a fost similară pentru T-DM1 și pentru
XL, fiind mai mare în general la pacienții cu metastaze SNC prezente deja la momentul
inițial, în comparație cu cele care nu au prezentat metastaze SNC la momentul inițial. La
pacienții cu metastaze SNC tratate anterior, asimptomatice la momentul inițial, T-DM1 a
fost asociat cu o îmbunătățire semnificativă a SG comparativ cu XL.
Cuvinte cheie: ado-trastuzumab emtansine, T-DM1, cancer mamar metastatic, metastaze
în sistemul nervos central

introducere
Sistemul nervos central (SNC) reprezintă o localizare frecventă a metastazelor din
cancerul mamar [1, 2]. Dezvoltarea metastazelor la nivel SNC se poate asocia cu
simptome neurologice care afectează calitatea vieții și cu o supraviețuire scăzută [3, 4].
Pacienții cu cancer mamar metastatic (CMM) pozitiv pentru receptorul tip 2 al factorului
de creștere epidermal (HER-2 pozitiv -human epidermal growth factor receptor 2 ) au
un risc crescut de a dezvolta metastaze SNC, acestea având o incidență de 30%–55% [2,
5–7] în comparație cu valoarea 5%–15% la populația generală cu CMM [8, 9]. Pentru
tratamentul metastazelor SNC din diferite tipuri de cancer mamar, sunt indicate terapiile
locale, printre care intervenția chirurgicală, radioterapia craniană totală, radiochirurgia
stereotactică, dar care se asociază cu rate mari de progresie a bolii intracraniene [10–
12]. Eficacitatea unei terapii sistemice poate fi limitată de incapacitatea de a ajunge la
nivel cerebral, pompe de eflux membranar a medicamentelor care pot elimina agenți
citotoxici sau cu acțiune împotriva HER2, și rezistența dobândită la regimuri de
tratament administrate anterior [13, 14]. Totuși, dovezile în curs de acumulare,
sugerează un rol potențial al terapiei țintite împotriva HER2 la pacienții cu metastaze
SNC secundare unui CMM HER2-pozitiv. Mai multe studii prospective au demonstrat
eficacitatea lapatinibului –ca agent unic sau în combinație cu capecitabină (XL)- pentru
metastazele SNC HER2 –pozitive [15–17]. A fost propus ca pacienții cu metastaze SNC
tratate anterior să treacă la regimul XL pentru a preveni progresia SNC și pentru a
îmbunătăți prognosticul pacientului[18]. Studiile retrospective au arătat că administrarea
de trastuzumab, un anticorp monoclonal umanizat cu acțiune împotriva HER2, se
asociază cu o prelungire a perioadei până la apariția metastazelor cerebrale și cu o
creștere a supraviețuirii după dezvoltarea metastazelor cerebrale [4, 5, 19–21]. Deși, în
general se consideră că trastuzumab este o moleculă prea mare pentru a trece de
bariera hemato-encefalică, un studiu de imagistică efectuat prin tomografie cu emisie de
pozitroni care a utilizat 89Zr-trastuzumab la pacienți cu CMM HER2-pozitiv a arătat că
trastuzumab poate ajunge la nivelul metastazelor cerebrale, posibil printr-o barieră
hemato-encefalică deja compromisă [22].
Trastuzumab emtansine (T-DM1), un conjugat anticorp-medicament format prin
conjugarea agentul citotoxic DM1 cu trastuzumab printr-un agent de legătură stabil,
facilitează eliberarea intracelulară a DM1 în celulele tumorale care prezintă
supraexpresia HER2, având ca rezultat inhibiția funcțională a microtubulilor și moartea
celulară [23]. La fel ca trastuzumab, T-DM1 inhibă semnalizarea prin HER2, previne
eliberarea HER2 în circulație și induce o toxicitate celulară dependent de anticorp [24]. T-
DM1 este aprobat în mai multe țări ca agent unic pentru tratamentul CMM HER2-pozitiv
tratat anterior cu trastuzumab și un taxan. În studiul de fază III EMILIA, T-DM1 a
determinat o creștere semnificativă a supraviețuirii fără progresie mediane [SFP; rata
riscului (RR) = 0.65; P < 0.001; 9.6 față de 6.4 luni] și a supraviețuirii generale mediane
(SG; RR = 0.68; P < 0.001; 30.9 față de 25.1 luni), cu mai puține cazuri de toxicitate de
grad ≥3, în comparație cu XL, pentru pacienții cu cancer mamar HER2-pozitiv avansat
local (CMAL) sau cu CMM [25]. În acest articol, prezentăm ratele de progresie a
metastazelor SNC în populația generală a studiului EMILIA, cât și eficacitatea și profilul
de siguranță pentru subgrupul de participanți din EMILIA cu metastaze SNC deja
prezente, tratate/ staționare.
Metode
proiectarea studiului și pacienți
EMILIA (NCT00829166) este un studiu de fază III multicentric, randomizat, deschis în
care 991 pacienți cu cancer mamar HER2-pozitiv local avansat (LA), metastatic (M) sau
nerezecabil, cu boală în evoluție, tratate anterior cu trastuzumab și cu un taxan au fost
randomizate pentru a primi T-DM1 sau XL, raport 1 : 1 (Figura S1, disponibilă la Annals of
Oncology online). Pacientții eligibili au avut confirmat central statusul tumoral HER2
pozitiv, boală măsurabilă și/sau nemăsurabilă și un status de performanță conform scalei
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 sau 1. Administrarea anterioară T-
DM1, lapatinib, or capecitabine a fost un criteriu de excludere.Pacienții au primit T-DM1
3.6 mg/kg i.v. la fiecare 21 zile, sau capecitabină 1000 mg/m2 oral, de două ori pe zi în
zilele 1–14 a fiecărui ciclu de 21 zile și lapatinib 1250 mg oral o dată pe zi în zilele 1–21.
Tratamentul a continuat până la progresia bolii (PB) sau toxicitatea inacceptabilă.
Beneficiile aduse SFP și SG de către T-DM1 au fost demonstrate pentru populația tip
intenție de tratament (ITT)[25]. Pentru pacienții din brațul cu XL a fost permis
tratamentul cu T-DM1 după progresie, după ce a fost demonstrat beneficiul adus
supraviețuirii în favoarea T-DM1 la populația ITT[25].
Evaluarea localizărilor tumorale extracraniale a fost efectuată de către cercetători și de
către un comitet de analiză independent (IRC) la momentul inițial și ulterior la fiecare 6
săptămâni, utilizând tomografia computerizată (CT), scintigrafia osoasă, radiografia (Rx)
și rezonanța magnetică nucleară (RMN) conform indicațiilor, sau până la stabilirea
progresiei bolii (PB) de către cercetători; un bilanț de investigații final a fost necesar la 6
săptămâni după progresia bolii. Din momentul raportării PB, pacienții au beneficiat de
urmărire pentru supraviețuire la fiecare 3 luni până la declararea decesului, pierderea
din urmărire, retragerea consimțământului, sau încheierea studiului. Au fost colectate
informații despre terapiile anticancer administrate ulterior după întreruperea
tratamentului din studiu.
Rezultatele primare din EMILIA, inclusive detalierea criteriilor de eligibilitate și
metodologie au fost publicate[25]. La fel ca în cazul analizei primare[25], a fost ales un
cutoff/ dată prag de 14 ianuarie 2012 pentru analiza SFP și a duratei până la progresia
simptomelor. Data de 31 iulie 2012 a fost aleasă ca și cutoff pentru analiza SG și a
profilului de siguranță prezentate aici.
Protocolul a fost aprobat de către comitetele de analiză instituțională/de etică relevante.
Studiul s-a desfășurat în conformitate cu Declarația de la Helsinki, buna practică în
studiul clinic și cu legile locale aplicabile. Pacienții au oferit consimțământul în scris.
metastaze CNS
Toți pacienții au efectuat un screening prin RMN sau CT cerebral. Examinările de control
au fost efectuate conform indicației clinice, dar nu au fost obligatorii. Pacienții cu
metastaze cerebrale care nu au fost tratate, au fost simptomatici sau au necesitat terapie
pentru controlul simptomelor cu ≤2 luni înainte de randomizare, au fost excluși, la fel și
pacienții care au prezentat doar afectare SNC. Pacienții cu metastaze SNC
asimptomatice, tratați anterior prin radioterapie au fost considerați eligibili pentru
înrolare la 14 zile după ultima ședință de radioterapie.
Pacienții cu metastaze SNC tratate, asimptomatice la momentul inițial sau care au
dezvoltat metastaze SNC în timpul studiului au fost identificați retrospectiv folosind
datele de evaluare ale CAI (date de evaluare a tumorii ); această analiză a fost
exploratorie și nu pre-specificată. Pentru estimarea SPF, a SG și a timpului până la
progresia simptomelor s-a folosit metoda Kaplan-Meier. Aceste obiective ale studiului
sunt definite în materialul suplimentar disponibil online în Annals of Oncology. Pentru
estimarea riscului de hazard și a intervalelor de încredere (IÎ) corespunzătoare a fost
utilizat modelul stratificat Cox al hazardelor proporționate; valorile P au fost calculate
printr-un test stratificat via log-rank. În aceste analize exploratorii nu a fost efectuată
corecția pentru teste multiple. Variabilele pentru stratificare au fost regiunea geografică,
regimuri de chimioterapie anterioare pentru CMLA/CMM și prezența afectării viscerale.
Un model de regresie multivariată Cox, care a corectat datele în funcție de potențialii
factori de confuzie, a fost de asemenea utilizată pentru a calcula RR și pentru SFP și SG.
Modelul a inclus regiunea geografică, regimuri de chimioterapie administrate anterior
pentru CMLA/CMM,afectarea viscerală prezentă, vârsta, rasa, numărul de localizări ale
bolii, terapie anterioară cu antracicline, SP ECOG la momentul inițial, statusul
receptorilor de estrogen și de progesteron, măsurabilitatea bolii la momentul inițial,
statusul menopauzal, tratamentul oncologic anterior, tratament anterior cu trastuzumab,
statusul HER2 evaluat prin hibridizare prin fluorescență in situ și imunohistochimie.

rezultate
pacienți și expunere
Dintre cei 991 pacienți înrolați/ incluși în EMILIA, 45/495 în brațul T-DM1 și 50/496 în
brațul XL au prezentat metastaze SNC tratate anterior, stabile la momentul inițial.
(suplimentul Figura S1, disponibilă online la Annals of Oncology online). Urmărirea
mediană la populația cu ITT a fost de 19.1 luni pentru brațul T-DM1 și 18.6 luni pentru
brațul cu XL. La momentul inițial, caracteristicile au fost similare între pacienții care
prezentau deja metastaze SNC la momentul de referință și la populația cu ITT, cu
excepția faptului că pentru pacienții cu metastaze SNC la momentul de referință exista
probabilitatea mai mare de a aveau un SP ECOG de 1 (versus 0), ≥3 localizări ale bolii și
metastaze viscerale prezente(Tabel 1). Caracteristicile inițiale ale subgrupelor de pacienți
cu metastaze SNC la momentul inițial, au fost similare între brațele de tratament, deși a
existat o proporție mai mare de pacienți asiatici (rasă și regiune) și de pacienți cu
cancere cu receptori hormonali pozitivi în brațul T-DM1 și o mai mare proporție a
pacienților care au primit radioterapie craniană totală (versus radioterapie locală) din
brațul XL.
Pacienții cu metastaze SNC la momentul inițial randomizați pentru T-DM1 au avut o
durată mai lungă a tratamentului cu o intensitate mai mare a dozei în comparație cu
pacienții randomizați pentru XL (supliment Tabelul S1, disponibil la Annals of Oncology
online). Procentul pacienților cu metastaze SNC la momentul inițial care a necesitat
reducerea dozei de T-DM1 față de lapatinib a fost similar [23.3% (10/43) versus 24.5%
(12/49)]; însă, 49.0% (24/49) dintre pacienți a necesitat reducerea dozei de capecitabină.
Pentru 8 dintre cei 10 pacienți care au necesitat reducerea dozei de T-DM1, doza a fost
redusă la 3.0 mg/kg . Descrierea terapiilor oncologice utilizate după progresia bolii este
oferită în Tabelul S3, ca supliment disponibil la Annals of Oncology online.

eficacitate
Deși riscul absolut de progresie în timpul studiului a bolii metastatice SNC a fost mai
mare pentru pacienții cu metastaze SNC la momentul inițial, procentul pacienților cu
progresia bolii SNC din studiu a fost similar pentru cele două regimuri, indiferent dacă
pacienții au avut sau nu metastaze SNC la momentul inițial. Dintre pacienții fără
metastaze SNC la momentul inițial, 2.0% (9/450) și 0.7% (3/446) au dezvoltat afectare
SNC pe perioada studiului în brațele T-DM1 și respectiv XL. Dintre cei 95 de pacienți cu
metastaze SNC la momentul inițial, 22.2% (10/45) și respectiv 16.0% (8/50), au dezvoltat
progresia bolii SNC în timpul studiului.
La subgrupul de pacienți cu metastaze SNC prezente la momentul inițial, mediana SFP
estimată pentru brațul T-DM1 (5.9 luni) a fost similar cu cea din brațul XL (5.7 luni) în
urma evaluării comitetului CAI (RR = 1.00; 95% IÎ 0.54–1.84; P = 1.000) (Figura 1A).
Pentru comparație, SFP mediană la toți participanții randomizați din EMILIA a fost de 9.6
luni în brațul T-DM1 și de 6.4 luni în brațul XL (HR = 0.65; P < 0.001) [25]. Analiza
multivariată a SFP evaluată de către IRC, ajustată în funcție de factorii de risc inițiali, a
fost compatibilă cu analiza necorectată la acest subgrup (HR = 0.97; P > 0.908). Mediana
SFP evaluată de către cercetători a fost similară la brațele T-DM1 și XL la pacienții cu
metastaze SNC la momentul inițial (RR = 0.78; 95% IÎ 0.44–1.39; P = 0.392; 5.9 versus 4.6
luni) (Figura 1B). Nu a fost observată o diferență semnificativă între cele două brațe
privind mediana timpului până la progresia simptomelor (RR = 0.70; 95% IÎ 0.33–1.48;
P=0.338; 7.2 versus 5.5 luni, respectively) (Figura 1C).
La data de cutoff, a fost observată o diferență semnificativă de SG între cele două brațe
de tratament la subgrupul de pacienți cu metastaze SNC la momentul inițial (RR = 0.38;
95% IÎ 0.18–0.80; P = 0.008)(Figura 1D). SG mediană calculată a fost de 26.8 luni cu
TDM1 versus 12.9 luni cu XL. Acest rezultat a fost compatibil cu SG calculată la toți
pacienții randomizați din EMILIA, cu o mediană a SG de 30.9 luni în brațul T-DM1 și de
25.1 luni în brațul XL (HR = 0.68; P < 0.001) [25]. Analiza multivariată, după ajustarea
pentru factorilor de risc inițiali, a arătat o îmbunătățire similară a SG cu T-DM1 față de
XL, la fel ca în cazul analizei neajustate(RR = 0.28; P < 0.001).

siguranța
Nu au fost observate semnale noi privind siguranța pentru pacienții cu metastaze SNC la
momentul inițial (T-DM1, n = 43; XL, n = 49), profilul de siguranță al ambelor tratamente
fiind în general similar cu cel raportat din toată populația de tratament. La pacienții cu
metastaze SNC la momentul inițial, efectele adverse de grad ≥3 (EA; 48.8%
versus 63.3%), EA grave (18.6% versus 26.5%), EA care au determinat întreruperea
tratamentului (2.3% versus 12.2%), diareea de orice grad (18.6% versus 79.6%), și
sindromul mână-picior de orice grad de severitate (2.3% versus 46.9%), au apărut mai
frecvent după XL. În contrast, o mai mare incidență a toxicității hepatice de orice grad
(25.6% versus 14.3%), trombocitopenia de orice grad (32.6% versus 4.1%), și hemoragia
de orice grad (27.9% versus 12.2%) a fost raportată după T-DM1 (Tabel S2 suplimentar,
disponibil online la Annals of Oncology). Doi pacienți au suferit hemoragie cerebrală
hemoragie subdurală de grad 3, hemoragie extradurală de grad 2); ambii erau
randomizați pentru XL.

discuții
Un lucru important de luat în considerare atunci când se administrează un tratament
sistemic pentru CMM HER2 pozitiv este posibilitatea progresiei bolii la nivel SNC/
apariția metastazelor SNC, fiind știut că SNC se comportă ca un sanctuar pentru boala
metastatică în contextul unei bariere hemato-encefalice cu funcție normală [14]. Această
analiză exploratorie retrospectivă a caracterizat incidența progresiei la nivel SNC după
tratamentul cu T-DM1 sau XL la pacienții cu CMM HER2-pozitiv din studiul EMILIA.
Procentul pacienților cu progresia bolii SNC pe durata studiului a fost similar pentru cele
două tipuri de tratament, indiferent de prezența sau absența metastazelor SNC la
momentul inițial. Aceste constatări sunt superpozabile pe rezultatele unui studiu
prospectiv de fază III cu pacienți cu CMM HER2-pozitiv, fără metastaze SNC, care a arătat
că incidența metastazelor SNC ca prima localizare a recidivei [odds ratio (OR) = 0.65; P =
0.360] și în oricare timp (OR = 1.14, P = 0.865) a fost similară indiferent dacă pacientul a
primit trastuzumab plus capecitabină sau XL [26]. În analiza curentă, incidența scăzută a
progresiei la nivel SNC la pacienții fără metastaze SNC la momentul inițial se poate
datora, parțial, supresiei HER2 tumorale continue, care probabil contribuie la încetinirea
dezvoltării metastazelor SNC prin controlul bolii extracraniene [27–29]. În plus,
permeabilitatea barierei hemato-encefalice poate crește odată cu dezvoltarea de
metastaze SNC, facilitând astfel transportul medicamentelor și permițând un control
local mai bun [22, 30]. Am evaluat de asemenea eficacitatea și siguranța T-DM1 versus
XL la pacienții cu metastaze SNC la momentul inițial, tratate, asimptomatice. În mod
similar populației cu ITT din EMILIA [25], T-DM1 a fost asociat cu o îmbunătățire a SG în
comparație cu XL la acest subgrup. Deși mediana SFP și durata până la progresia
simptomelor aparent erau în favoarea T-DM1, aceste rezultate nu au fost diferite
semnificativ între cele două tipuri de tratament. Cauza discrepanțelor între SG și SFP la
pacienții cu metastaze SNC prezente la momentul inițial rămâne necunoscută.
Explicațiile posibile includ mărimea mică a subgrupului, diferențe în perioada
administrare și a tipului tratamentului anticancer folosit după întreruperea studiului cu
acel tratament. În schimb, efectul TDM-1 de îmbunătățire a SG poate fi legat de
controlul mai bun al bolii extracraniene sistemice și/sau alți factori. În plus, metastazele
cerebrale, care pot compromite integritatea barierei hemato-encefalice, ar fi putut
facilita pătrunderea T-DM1 în compartimentul SNC [22]. Profilul de siguranță al T-DM1 și
XL pentru pacienții cu metastaze SNC prezente la momentul inițial s-a suprapus cu cel
rezultat din analiza primară a studiului EMILIA [25], T-DM1 fiind asociat cu o incidență
mai mică a EA de grad ≥3 și grave. Un lucru important, incidența hemoragiei după
administrarea T-DM1 a fost similar în subgrupele de pacienți cu metastaze SNC la
momentul inițial și în populația generală overall safety population. Nu au fost
identificate noi semnale privind siguranța la acest subgrup de analiză exploratorie.
Atunci când se iau în considerare implicațiile clinice ale analizei curente, este important a
înțelege raportul risc-beneficiu pentru subpopulații distincte de pacienți cu CMM HER2-
pozitiv: pacienții fără metastaze SNC decelabile; cei cu metastaze SNC tratate,
asimptomatice; cei cu metastaze în evoluție, simptomatice. În această analiză de
subgrup, pacienții fără metastaze SNC decelabile la momentul inițial și cei cu metastaze
SNC tratate, asimptomatice au avut o supraviețuire mai lungă semnificativă statistic, la
cei cu T-DM1 în comparație cu XL, fără o diferență majoră între rata de progresie a bolii
SNC între cele două tipuri de tratament. În concluzie, rezultatele noastre, susțin
folosirea T-DM1, după o terapie anterioară cu un taxan și cu trastuzumab, la ambele
subgrupe de pacienți. Analiza prezentă este limitată de faptul că evaluarea metastazelor
SNC a fost făcută explorator și retrospectiv, iar mărimea eșantionului analizat a fost
relativ mică (posibil rezultând un model multivariat supraajustat). În plus, în timp ce
examinările imagistice cerebrale au fost analizate de CAI, nu a fost un protocol de
examinare imagistică necesară sau obligatorie, cu excepția screening-ului, cu rezultatul
de subestimare potențială a incidenței progresiei bolii SNC în ambele brațe de
tratament. De asemenea, ar fi putut fi un bias spre o incidență mai scăzută a progresiei
SNC în brațul XL dat fiind faptul că populația cu ITT a avut o SFP mai scurtă, cu scăderea
posibilității de detectare a progresiei SNC care ar fi putut avea loc după progresia în
prima zonă. Un aspect important, pacienții cu metastaze SNC în progresie au fost excluși,
astfel că studiul nu a putut testa dacă T-DM1 poate induce scăderea sau stabilizarea
tumorii SNC în cazul bolii SNC fără tratament sau în evoluție/activă. Un raport de caz
publicat recent sugerează că T-DM1 ar putea fi activ la nivel cerebral [31]. În concluzie,
analiza noastră sugerează că T-DM1 ar putea oferi un avantaj în supraviețuire față de XL
la pacienții cu metastaze SNC, tratate, asimptomatice și cu CMM HER2-pozitiv tratat
anterior, fără a crește riscul progresiei la nivel SNC. Aceste rezultate contestă conceptul
că pacienții cu boală SNC stabilă ar trebui să treacă la terapia pe bază de lapatinib după
tratamentul local, pentru a preveni progresia metastazelor SNC sau pentru a îmbunătăți
rezultatele clinice. Admitem că aceste date duc la emiterea de ipoteze ; totuși, credem că
ele justifică studiul prospectiv al activității terapiilor țintite împotriva HER2 la pacienții cu
metastaze SNC cu originea CMM HER2-pozitiv.

Mulțumiri
Suportul pentru terța parte ca asistență în scrierea acestei lucrări, efectuată de către
Glen Miller a fost oferit de Genentech, Inc.

finanțare
Această analiză a fost sponsorizată către de Genentech, Inc., membru al Grupului Roche.
Protocolul a fost elaborat de către sponsor în colaborare cu comitetul de organizare.
Sponsorul a coordonat/manage datele și a realizat analiza statistică. Autorii au avut
acces la toate datele și au fost implicați în analiza datelor și în interpretare, scrierea
textului original și aprobarea textului final. Sponsorul a revizuit de asemenea
manuscriptul.

Informații/ Conflict de interese

IEK a primit suport pentru cercetare din partea Genentech, Inc. NUL a primit fonduri
pentru cercetare (fără suport salarial direct) din partea GlaxoSmithKline, Genentech,
Inc., Novartis, Array Biopharma, Kadmon, and Geron. Dumneaei a fost de asemenea
consultant (<$10 000) pentru GlaxoSmithKline și Novartis. KB a oferit servicii de
consultanță pentru F. Hoffmann-La Roche, Celgene, and Novartis. Organizația dumneaei
a primit suport pentru cercetare din partea F. Hoffmann-La Roche, Celgene, and
Novartis. EG, ML, și MS sunt angajați salarizați ai Genentech, Inc., și dețin acțiuni la F.
Hoffmann-La Roche. JH a oferit servicii de consultanță pentru F. Hoffmann-La Roche/
Genentech, Inc., and GlaxoSmithKline și a primit fonduri de cercetare din partea
GlaxoSmithKline. DM a participat la comitete consultative pentru F. Hoffmann-La
Roche/Genentech, Inc. MW a oferit servicii de consultanță și a primit onorarii din partea
F. Hoffmann-La Roche. VD a oferit servicii de consultanță și a primit onorarii din partea
F. Hoffmann-La Roche/Genentech, Inc.

referințe

† Aceste date au fost parțial prezentate la al 36-lea Simpozion Anual de Cancer Mamar
San Antonio, din San Antonio, TX, USA; 10–14 decembrie 2013. I. Krop, N. Lin, K.
Blackwell et al. Eficacitatea și siguranța administrării trastuzumab emtansine (T-DM1)
versus lapatinib plus capecitabine la pacienții cu cancer mamar metastatic pozitiv pentru
receptorul 2 al factorului de creștere epidermal și cu metastaze la nivelul sistemului
nervos central: rezultate dintr-o analiză exploratorie retrospectivă a studiului EMILIA.
‡Adresa curentă: Departamentul de Ginecologie, Universitatea Ulm, Ulm, Germania.
*Corespondența către: Dr Ian E. Krop, Department of Medical Oncology, Dana-Farber
Cancer Institute, Harvard University School of Medicine, Breast Oncology Center, 450
Brookline Avenue, Boston, MA 02215, USA. Tel: +1-617-632-6973; Fax: +1-617-632-
1930; E-mail: ikrop@partners.org
© Autorul 2014. Publicat de Oxford University Press din partea Societății Europene de
Oncologie Medicală (ESMO).
Acesta este un articol Open Access article distribuit pe baza termenilor Creative
Commons Attribution Non-Commercial License
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), care permite re-utilizarea în scop
non-comercial, distribuirea și reproducerea în orice mediu, cu condiția ca lucrarea
originală să fie citată în mod corespunzător. Pentru utilizare în scop comercial, contactați
journals.permissions@oup.com