Introducere în confirmarea diagnosticului

Sansele sunt minime ca un pediatru specialist sa nu ia in considerare diagnosticul de Distrofie

musculara Duchenne la un baiat de altfel sanatos, care prezintă gambe pseudohipertrofice și un
semn Gowers pozitiv. Diagnosticul insa, poate fi intaziat la un copil foarte mic care prezintă
dificultati in a invata sau in prezenta unei creatin kinaze mari (CK) în sângele sau în cazul în care
diagnosticarii tardive cauza unei forme relativ mai blânde de boală. În aceste situații, apar
suspiciuni intre DMD si forma alelica mai putin severa BMD. Diagnosticul să fie ferm si cat mai
curand tinandu-se cont de prognosticul sumbru si nevoia consilierii genetice pentru parinti.Acesta
are in vedere urmatorii factori:
-examinarea clinică atentă;
-determinarea creatin-kinazei serice
-patologia musculară;
-studiile genetice

Creatin kinaza serică

Enzima CK (EC 2.7.3.2) catalizează transferul reversibil a unei grupari fosfat de la creatin fosfat la
adenozin difosfat (ADP), rezultand creatină și adenozin trifosfat (ATP).
La sugarii sănătoși, în perioada imediată a nou - născutului, nivelul de activitate al
CK serica este adesea crescut într-o oarecare măsură în jurul a 200-300 de unități internaționale
(UI). Putand fi cauza anoxiei musculară sau rezultatul traumatismelor. Dar, într-un interval
de cateva zile de la nastere, nivelurile scad si nu sunt foarte diferite de cele ale copiilor mai in
varsta. La băieții tineri, nu există o corelație semnificativă cu vârsta, în timp ce, în
adolescență, nivelurile mai ridicate nu sunt rare și pot fi, eventual, o consecinta a
creșterii masei musculare și a activității fizice în această perioadă; altfel, valorile sunt
la fel ca la adulți. Distribuția nivelelor SCK la tineri normali sănătoși
bărbații adulți sunt înclinate pozitiv, cu câteva persoane care au un nivel ridicat. Dar
cele mai multe valori la bărbații tineri adulți sănătoși sunt <200 UI, ceea ce este puțin mai mare
decât la femei, probabil pentru că acestea din urmă au o masă musculară mai mică.
Chiar și la naștere și înainte ca boala să devină evidentă din punct de vedere clinic, nivelul SCK
sunt semnificativ mai mari la băieții cu DMD decât la băieții normali, până la 100
ori mai mari. Cu toate acestea, pe măsură ce progresează boala, nivelurile scad, dar se abordează
doarvalorile normale în stadiile foarte târzii ale bolii

Cea mai probabilă explicație pentru nivelurile foarte mari de SCK în DMD este că
enzima provine din mușchi și scapă în ser. Nivelurile mult mai scăzute
în stadiile ulterioare ale bolii sunt, fără îndoială, consecinta scăderii funcționării
țesutului muscular și o reducere a activității fizice. Nivelurile scad cu siguranta,
în cea mai mare parte în perioada în care băieții afectați ajung imobilizati la scaun cu rotile.
Nivelurile SCK ridicate (50-100 de ori normale) nu apar doar la DMD,
dar și în alte distrofii musculare care se prezintă în copilărie, de ex. BMD și
unele distrofii musculare la nivelul membrelor (LGMD). Niveluri moderat ridicate
(până la zece ori mai normale) apar într-o gamă mai largă de condiții, incluzând centurile
membrelor,facio scapulo humeral și distrofii musculare congenitale, ușoare
SMA, miopatii metabolice și miopatii inflamatorii. Cu toate acestea, un
băiețel prezentând dovezi ale slăbiciunii musculare proximale, cu mers leganat, un semn pozitiv al
lui Gowers și un nivel ridicat al SCK este cel mai probabil să aibă DMD sau BMD, deoarece aceste
condiții sunt mult mai frecvente decât celelalte. Mioglobinuria spontană este rară, dar am
obiectivata la copiii mici cu DMD în primul an de viață sau după administrarea tratamentului cu
corticosteroizi. Crampe musculare induse de efort și mioglobinuria pot fi
semne initiale ale BMD, care pot fi adesea confundate cu o miopatie metabolica cum ar fi boala
McArdle.

Alte enzime serice

Dintre acestea ,dar fara a fi atat de caracteristice precum CK ,amintim:aldolaza (nivele de 10-20 de
ori mai mari),fosfatkinaza,anhidraza carbonica IIIsi beta-enolaza.Modificari minore mai pot aparea
in cazul LDH,TGP,TGO,fosfoglicerat mutaza,malat dehidrogenaza.Cresterea acestora in cazul
DMD ar fi consecinta unui eflux marcant de a lungul membranei musculare,ceea ce dovedeste
cresterea acestora in sange si diminuarea lor in muschi(atestand provenienta).

Patologie musculara

DIAGnostic Diferential

Introducere in diagnosticul diferential

Tulburările care ar putea fi confundate cu DMD includ: Distrofia Becker, mai multe
Distrofii congenitale musculare, LGMD, SMA ușoară de tip III, boala Pompe și dermatomiozita,
ultimele două ar trebui să fie luate în considerare în diagnosticul diferențial al distrofiei musculare,
deoarece acestea sunt potențial tratabile.

Distrofiile musculare congenitale

Acestea reprezintă un grup heterogen de condiții. Intotdeauna, tulburarea este

evidenta la naștere sau în cursul primelor 6 luni de viață, reprezentata de hipotonie
și slăbiciune musculară. Slăbiciunea musculară este generalizată, deși unele
formele pot afecta membrele superioare mai mult decât membrele inferioare ,mușchii feței
fiind adesea afectati. Reflexele tendinoase sunt de obicei reduse sau absente iar contracturile
articulare pot fi prezente la naștere sau se dezvoltă mai târziu în copilărie. Inteligența poate
să fie in relatie cu acele CMD asociate cu glicozilarea deficitară de
a-dystroglican (cunoscute sub denumirea de "dystroglicanopatii"), sau pot fi defecte structurale
observate pe RMN ul creierului, cum ar fi lisencefalie pietruita, polimicrogirie,
și / sau chisturi cerebulare. În CMD cu deficit de merozină, inteligența este normală, dar RMN ul
creierului detecteaza modificări ale materiei albe .
Formele care impart aceleasi simptomatologie cu DMD sunt: CMD cu
deficiența primară a lanțului lamininei a2 a merosinului (laminina alfa 2,
LAMA2), cauzate de mutații în gena LAMA2 de pe cromozomul 6q22.33
(cunoscută și ca MDC1A, pentru distrofia musculară congenitală IA), în special în
copii cu doar o deficiență parțială de proteine, deoarece deficitul total de proteine este tipic
asociate cu o variantă mult mai severă și cu debut precoce; și diverse
forme de severitate intermediară între CMD și LGMD, datorită mutațiilor din
genele implicate în glicozilarea dystroglicanului (revizuit în
Muntoni 2012). Cele mai frecvente gene responsabile pentru această dystroglicanopatie
fenotipurile, cel puțin în populația britanică, sunt FKRP și ISPD. SCK
nivelurile ridicate sunt ridicate în toate aceste variante, la niveluri comparabile cu acestea
găsită în DMD.
Sugestii de diagnostic utile pentru MDC1A (cu proteine totale sau parțiale
deficiență) sunt prezența unei neuropatii periferice demielinizante subclinice
și a unei creșteri dramatice a semnalului materiei albe pe creier
RMN-ul. Absența totală a LAMA2 este diagnosticul formei severe de MDC1A,
în timp ce o deficiență parțială de proteine este o caracteristică a capătului mai blând al spectrului
din MDC1A. Este important faptul că o deficiență parțială LAMA2 poate fi găsită în
unele dintre dystroglycanopatii, dar, în plus, în aceste cazuri, studiul
a-dystroglycan cu anticorpi care îi recunosc glicozilarea arată marcat
reducerea colorării. Diagnosticul final al acestor variante CMD necesită
testarea moleculară genetică (Mercuri și Muntoni 2012).

Alte distrofii musculare legate de X.

Alte două distrofii musculare legate de X sunt recunoscute; ambele sunt relativ
mai benigne decât DMD. Cel mai frecvent dintre acestea este BMD, care ocazional
prezintă în copilărie și poate fi confundat cu DMD. Emery-Dreifuss
distrofie musculară prezintă contracții severe mai severe și lent
slabiciune musculară progresivă și defecte de conducere cardiacă. Boala Danon este
o condiție dominantă foarte rară legată de X; deoarece indivizii masculi afectați au crescut
CK, slăbiciune proximală, cardiomiopatie și dizabilitate intelectuală, ele
poate fi, de asemenea, confundat pentru DMD sau BMD, de asemenea.

Distrofia musculară de tip Becker

Această condiție a fost mai întâi clar delimitată de Becker acum 30 de ani (a se vedea
Capitolul 2) (Becker și Kiener 1955), dar a fost recunoscută ca fiind o variantă alelică
din DMD, numai după identificarea locusului dystrophin.
Spre deosebire de DMD, BMD afișează o gamă largă de expresii clinice, variind
de la persoanele care își pierd capacitatea de a merge la adolescenți până la indivizi
care pot avea doar slăbiciune ușoară a mușchilor proximali sau crampe la exerciții fizice
și nu a devenit niciodată semnificativ afectat fizic pe parcursul anului
viețile lor. Rapoartele rare de indivizi cu cardiomiopatie izolată și "tipice"
Eliminările BMD sunt înregistrate, precum și câteva familii în care singura
manifestarea unei ștergeri DMO "tipice" a fost ridicată de SCK. Toe de mers pe jos, vițel
crampele și chiar mioglobinuria spontană sunt simptome comune prezente
în copilărie.
DMO este mai puțin frecventă decât DMD și are o incidență de naștere în jur
54 × 10-6 în Regatul Unit (Bushby și colab., 1991; Emery 1991). În unele populații,
(de exemplu, în Sardinia și Malta, observarea personală a uneia dintre
autorii), frecvența DMO pare să fie mai mare, apropiindu-se de aceasta
din DMD.
Distribuția pierderii și slăbiciunii musculare este foarte asemănătoare cu cea din
DMD, și, ca și în cazul DMD, tind să fie flexorii și cvadricepsul musculaturii șoldului
afectată la începutul membrelor inferioare, în timp ce în membrele superioare serrati, pectorali,
bicepsii, brachioradialisul și tricepsul sunt, de obicei, afectați mai întâi (a se vedea
Fig. 5.1).
Deși slăbiciunea aproape întotdeauna începe în membrele inferioare, în cele din urmă
musculatura membrelor superioare devine afectată. Extinderea măcelului este aproape invariabil
prezent și contracturi tind să fie mai puțin severe decât cele din DMD. Cardiac
implicarea este o manifestare comună, de obicei nu este prezentă în primele 15 ani
ani de viață, dar în cele din urmă afectând aproximativ 60-65% dintre pacienți. O mică parte
din cazuri au o anumită afectare a intelectului, deși a fost identificat un raport recent
frecvente probleme de comportament și - deși mai puțin frecvent - autism
(Young și colab., 2008). Nivelul SCK este în mod substanțial ridicat, mai ales la începutul anului
etapele și, treptat, cade pe măsură ce progresează boala. În faza preclinică din
DMO, atunci când singura anomalie este extinderea vițeilor și nu există nici o aparență
slăbiciune musculară, nivelul SCK este puternic crescut la niveluri comparabile cu cele
găsită la băieți cu DMD de aceeași vârstă, dar care sunt afectați clinic.
Nivelurile foarte mari ale SCK devreme în cursul DMO și suprapunerea în
vârsta de debut cu DMD poate prezenta o dilemă de diagnostic în cazuri izolate.
Puncte de valoare clinică în ceea ce privește distincția între cele două tulburări au fost
menționate în capitolul 3 și în esență pot fi rezumate după cum urmează

◆ Copiii cu DMD nu reușesc niciodată să funcționeze corect, să urce pe un picior, să-i ridice
capul de pe pat, sau ridica-te dintr-o pozitie de asteptare pe podea daca vi se cere sa-l pastram
brațele lor pliate.
◆ În schimb, copiii afectați cu BMD sunt, în mod obișnuit, capabili să alerge, să alăpteze, să se
ridice
capul de pe pat și ridica-te de la podea fără manevra Gowers,
cel puțin în fazele timpurii ale bolii.
Mai târziu, cele două tulburări diferă în vârsta de a se limita la un scaun cu rotile;
în DMD, aceasta se întâmplă de obicei la vârsta de 13 ani, dar, la BMD, după vârsta de 16 ani, cu o
a raportat vârsta medie de pierdere de ambulanță independentă în jurul valorii de 37 de ani (Bushby
și Gardner-Medwin 1993).

Apariția distrofiei musculare Duchenne și musculare Becker

distrofie în aceeași familie

Apariția pacienților cu DMD clasic și a altor pacienți cu DMO în cadrul

aceeași familie este foarte rară. În cel puțin o instanță, un supliment de novo independent
mutația genei dystrophin a fost raportată la un copil cu DMD
într-o familie BMD, oferind baza moleculară pentru fenotipul discrepanțial.
Un alt mecanism mai frecvent apare la frații cu BMD cu out-offrame
eliminări în cazul în care un fenotip discordant este apariția diferită a
(fibre individuale care exprimă distrofină) generate de exon
săriți (consultați Capitolul 13 pentru o explicație mai detaliată privind exonularea exonului).
Derularea prin exon poate induce o ștergere funcțională mai mare în cadru, restaurând parțial
funcția dystrophin (vezi capitolul 13).
Abordarea diagnosticului pentru diferențierea DMD de BMD la clinice și
motivele biochimice au fost discutate în capitolul 3

Distrofie musculară legată de X cu contracții precoce

și cardiomiopatie (tip Emery-Dreifuss)
În 1961, Dreifuss și Hogan au descris o mare familie în Virginia în Marea Britanie
State (SUA) cu o formă de distrofie musculară legată de X, pe care au considerat-o
la acel moment să fie un tip benign de DMD. Cu toate acestea, la reinvestigarea
familia câțiva ani mai târziu, acest lucru părea, pentru unul dintre noi, să fie o boală foarte diferită
fie din DMD, fie din BMD, și a fost publicat un raport care prezintă diferențele
în 1966 (Emery și Dreifuss 1966). Debutul este în copilăria timpurie și
este marcat de pierdere și slăbiciune musculară progresivă care, la început,
afectează membrele inferioare mai mult decât membrele superioare. Progresia este relativ
lent, și cele mai afectate persoane supraviețui în vârstă medie, în grade diferite
de incapacitate (Emery 1989). Nu pare să existe vreun intelectual
depreciere. Nivelul SCK este, de obicei, ușor crescut, însă, chiar și în primele etape,
niciodată nu se apropie de nivelurile extrem de ridicate din DMD. Caracteristicile distinctive
de această tulburare sunt după cum urmează.
◆ Contractele precoce ale coatelor și tendoanelor lui Ahile, și mai târziu posterior
muschii cervicali.
◆ Slăbiciunea musculară este mai apropiată (scapulohumerală) în membrele superioare,
și distală (mușchi anteriori tibiali și peroneali) în membrele inferioare, cel puțin
la început.
◆ Nu există pseudohypertrofie de vițel.
◆ Implicarea miocardică a defectelor de conducere cardiacă este frecventă și
caracteristică importantă (a se vedea figura 5.2). Cu condiția ca diagnosticul să fie făcut suficient
devreme, introducerea unui stimulator cardiac poate fi de salvare a vieții.

Gena responsabilă pentru distrofia musculară Emery-Dreifuss legată de X este

gena STA, situată în Xq28, care codifică emerina, un plic nuclear
proteină. Diagnosticul distrofiei musculare Emery-Dreifuss legate de X este
bazată pe expresia emerinei, utilizând imunocitochimie, în mușchi sau
mostre de piele - la bărbații afectați, de obicei nu există nici o expresie. Diagnosticul
ar trebui confirmată prin studii moleculare adecvate. Recent,
gena pentru o fenocopie autosomală dominantă a lui Emery-
Dreifuss variantă distrofie musculară a fost localizată la cromozomul lq
unde gena LMNA codifică o altă placă de protecție A / C cu proteine nucleare.
Mutațiile sunt de obicei mutații dominante de tip missense, iar expresia
alela normală face interpretarea imunohistochimiei sau occidentale
blot dificil. De aceea, diagnosticul depinde de identificarea mutațiilor
în gena LMNA. O formă rară autosomală recesivă severă, datorată mutațiilor
din gena LMNA, există, de asemenea. Mutațiile din această gena în mod neașteptat
conduc, de asemenea, la cardiomiopatie dilatativă izolată cu boală a sistemului de conducere,
sau în lipodistrofie parțială sau în neuropatia axonală recesivă autosomală. mutaţiile
în încă o altă genă legată de X FHL1 poate, de asemenea, să conducă la un proces Emery-
Fenotipul Dreifuss.

Distrofia musculară recesivă la nivelul membrelor-membrelor

din copilărie
Mai multe autozomale LGMD recesive sunt clinic aproape indistinguizabile
din DMD. Acestea se datorează în principal mutațiilor genelor sarcoglicane (α, β, γ,
și δ, responsabile pentru LGMD2D, LGMD2E, LGMD2C și, respectiv, LGMD2F).
Aceste gene codifică patru proteine sarcolemale care fac parte din distrofină
complex. Prin urmare, nu este în întregime surprinzător faptul că fenotipul
copiii cu aceste tulburări, denumiți, de asemenea, autozomale severe din copilărie
distrofia musculară recesivă (SCARMD), este atât de similară cu cea a copiilor cu
DMD.
Există totuși diferențe clinice subtile care pot ajuta la distingerea
DMD de la SCARMD din motive clinice. Piața timpurie a motorului este de obicei obișnuită
întârziate în DMD, în timp ce acestea sunt normale la copiii cu SCARMD. În timp ce, în
DMD, copiii nu pot niciodată să alerge sau să sară, aceste abilități funcționale sunt de obicei
conservate la început la majoritatea pacienților cu SCARMD. Inteligența este
întotdeauna normală în SCARMD, și înălțimea și circumferința capului sunt în interiorul
intervale normale. Valorile SCK sunt similare cu cele din DMD
Distribuția de slăbiciune este foarte asemănătoare, dar există unele diferențe. În
SCARMD, există în mod tipic mai multe aripi și slăbiciuni scapulare,
comparativ cu DMD, și o slăbiciune mai substanțială a extensorilor de șold și trunchi
cu o postură lordotică crescută, comparativ cu cea observată în general în
copiii cu DMD. Masele anterioare peroneale și tibiale sunt, de asemenea, mai multe
afectate, comparativ cu cele ale copiilor cu DMD, și nu este neobișnuit să se respecte
picior picătură în fazele ambulante ale copiilor cu SCARMD. Cvadricepsul
mușchiul este mai afectat decât hamstrings în DMD, dar invers este
găsită în general în SCARMD.
Funcția cardiacă este de obicei mai bine conservată în SCARMD decât în DMD, cu
posibila excepție a LGMD2F, în care cardiomiopatia timpurie și severă
a fost raportat. Acest lucru este de interes, de asemenea, considerând că δ-sarcoglicana
gena este responsabilă pentru LGMD2F, dar și pentru hamsterul cardiomiopatic, an
modelul animal al cardiomiopatiei dilatate. Funcția respiratorie este, de asemenea, mai bună
conservate în SCARMD, comparativ cu DMD. Principalele asemănări și diferențe
între DMD și SCARMD sunt rezumate în Tabelul 5.1.
Diagnosticul depinde în cele din urmă de imunocitochimic și Western blot
analiza proteinelor sarcoglican, urmată de testarea genetică moleculară a
genele relevante. Este important să fim conștienți de faptul că expresia dystrophin pe
imunocitochimia poate fi deprimată secundar la pacienții cu mutații
în genele β- și δ-sarcoglican, probabil din cauza lipsei acestor două
proteinele provoacă o destabilizare mai semnificativă a complexului.
Alte forme de distrofie musculară recesivă autosomală, cu caracteristici clinice
foarte asemănătoare cu cele ale DMD, sunt cele legate de genele implicate în dystroglicanopatii.
LGMD2I, datorită mutațiilor în proteina legată de fukutină
(FKRP), este cea mai obișnuită formă din Marea Britanie, urmată de variantă
secundar mutațiilor din ISPD. Pacienții afectați pot prezenta în copilărie
cu slăbiciune proximală, hipertrofie a vițelului și creșterea înaltă a SCK. Cardiac
implicarea, sub formă de cardiomiopatie dilatativă, este, de asemenea, frecvent observată;
astfel, diagnosticul diferențial este DMD și BMD. Așa cum este cazul
DMO, crampe musculare și mioglobinurie pot fi caracteristicile prezente
LGMD2I.
Transportatorul manifestant al Duchenne
distrofie musculara
Transportatorii de sex feminin de DMD pot manifesta ocazional anumite caracteristici ale bolii,
și nu există întotdeauna o istorie a distrofiei musculare în familie. În
1879, Gowers a raportat o fetiță afectată într-un clan direct legat de X (cauza 8),
sora unui băiat afectat (cauza 15) și un caz izolat (cauza 30). De cand
apoi, au existat multe rapoarte similare, cu manifestări ale bolii
variind de la extinderea vițelului, prin diferite grade de slăbiciune musculară, la
uneori incapacitate severă.
S-a estimat că între 5 și 10% dintre purtătorii DMD au unele
gradul de slăbiciune. Dar aceasta poate fi ușoară și numai evidentă pe o atentă clinică
examinare. Extinderea măcelului a fost adesea pusă în evidență, dar este, de fapt, una
indicatorul nesigur, și, atunci când este prezent, este de obicei asimetric. Măsurătorile efective
din mărimea vițeilor nu poate dezvălui diferențe semnificative între controale și purtători definiți. O
caracteristică precoce poate fi crampe musculare, din nou adesea asimetrice,
care pot fi confundate cu o miopatie metabolică sau inflamatorie,
mai ales atunci când nu există istoric familial al DMD. Debutul slabiciunii variază
considerabil și se poate dezvolta în copilărie sau poate deveni evident până la
viața adultă, iar slăbiciunea poate fi progresivă sau rămâne statică. In multe feluri,
distribuția slăbiciunii seamănă cu cea observată la LGMD adult, dar diferă în
că pseudohipertrofia este de obicei prezentă. Slăbiciunea este adesea asimetrică;
anomalii electrocardiografice similare cu cele observate la băieții afectați
apare, iar nivelul SCK este invariabil ridicat și, ocazional, poate chiar să se apropie
nivelurile găsite la băieții afectați. Pe de altă parte, niște purtători de sex feminin
pot avea niveluri foarte scânte de SCK și nu au deloc slăbiciune musculară. Cel mai important,
inima poate fi de asemenea afectată și o proporție poate să se dezvolte dilatată
cardiomiopatie, chiar și în absența oricărei slăbiciuni evidente (Grain et al., 2001).
Din acest motiv, ecocardiografia regulată la purtătorii de sex feminin adulți cu DMD este
recomandat.
Este important să se facă distincția între un purtător de sex feminin adult manifestat și o femeie
cu autozomal recesiv LGMD (a se vedea tabelul 5.2), ambele aparând cu foarte mult
aproximativ aceeași frecvență, deoarece consilierea genetică în aceste două situații
vor fi destul de diferite. Riscurile pentru fiii unui transportator manifestator de X-linked
DMD va fi de 50%, dar riscurile pentru descendenții unei femei afectate cu autozomal
reversive LGMD va fi neglijabilă. Manipulatorii purtători ai BMD sunt
excepţional.

Manipulatorii purtători de DMD au fost uneori descriși în

aceeași familie, iar acest lucru a fost observat și în alte tulburări legate de X.
cum ar fi boala Fabry. DMD care se întinde pe șapte generații a fost
descrisă într-o mare familie elvețiană cu 14 bărbați afectați și nu mai puțin depatru transportatori
manifestanți. Deoarece astfel de manifestări sunt o consecință a
aleatoare X-inactivare, apariția lor familială sugerează acest proces
poate fi sub control genetic. De fapt, în mouse, există un locus X-linked
care controlează inactivarea X (elementul de control al cromozomului X, Xce).
Astfel de manifestări la femele heterozygote pot fi explicate în termeni de
inactivarea aleatorie a cromozomului X. La femeile fără clinice
manifestări și un nivel SCK scăzut, cromozomul X activ în majoritatea celulelor este
cel care poartă gena normală, în timp ce femeile cu manifestări
a bolii și un nivel ridicat al SCK, cromozomul X activ în majoritatea celulelor este
unul purtând gena distrofiei musculare.
Manipulatorii purtători ai DMD au o așa-numită expresie mozaică a distrofinei
în mușchi. Un astfel de mozaicism, totuși, este rar întâlnit la transportatorii de sex feminin
fără simptome. Se crede că mozaicismul expresiei distrofinei rezultă
de la formarea fibrelor musculare multinucleate din fuziunea uninucleară
mioblaste, în unele dintre ele cromozomul X normal este activ (și prin urmare
dystrophin-pozitiv), în timp ce în altele, cromozomul X anormal este
activă (și, prin urmare, distrofină-negativă). Cu toate acestea, deși unii autori
au emis ipoteza existenței a două populații distincte de fibre musculare în România
purtătorii, unul normal și altul anormal, un spectru larg de anomalii
pot fi văzute în schimb. Acestea variază de la fibrele musculare care par a fi normale
cele care sunt în mod clar supuse necrozei. Explicația constă în modul multinuclear
fibrele musculare provin și se dezvoltă Dacă miotomul fetal a fost mozaic
nuclei, în unele dintre care cromozomul X activ este cel care poartă cel normal
gena și, în altele, cromozomul X activ este cel care poartă Duchenne
gena, apoi fuziunea dintre mioblastele mononucleate derivate din
miotomii ar avea ca rezultat fibrele musculare care posedă diferite proporții de
două tipuri de nuclee. Proporția fiecărei fibre ar fi determinată, la
într-o anumită măsură, de proporția din miotomul original. Proporția nucleelor
în orice fibră musculară, în care cromozomul X activ este cel care poartă
gena Duchenne, probabil determină gradul de anomalie în acest sens
fibră (vezi figura 5.3).
Această interpretare a fost recent confirmată de imunohistochimie detaliată
studii privind expunerea la distrofină. Expresie anormală a distrofinei
pot fi identificate în mod clar în transportatorii care manifestă, care adesea prezintă o populație de
în întregime fibre negative din cauza distrofinei, a fibrelor dystrophin-pozitive și a unei treimi
populație mixtă cu niveluri variabile de exprimare a distrofinei (a se vedea cap
11). În timp ce există, în linii mari, o corelație între gradul de
X-inactivarea și, prin urmare, gradul de exprimare înclinată a distrofinei în
un model de mozaic și severitate clinică, este important să recunoaștem acest lucru
nu este per se singurul determinant al severității clinice; prin urmare, ar trebui să fie exercitată
atunci când prognostichează severitatea clinică a manifestării purtătorilor DMD
(Brioschi și colab., 2012, Mercier și colab., 2013).
Dar, în purtătorii care nu se manifestă, variabilitatea imunostimulării este rară,
și fibrele negative dystrophin sunt rare, mai ales dacă nivelul SCK este normal.
Interesant este faptul că utrofina este, de asemenea, adesea crescută în fibrele musculare ale
transportatorilor, în ciuda acestui fapt
nivelul aparent normal al distrofinei și, prin urmare, reprezintă un supliment
marker care ar trebui să fie studiat.
Este important să subliniem faptul că anomaliile secundare ale distrofinei
au fost observate imunocolorare în mai multe cazuri de pacienți cu sarcoglicanopatie
și, în special, în cazurile cu mutații în β- și
genele δ-sarcoglican, dar și unele dintre cazurile de dystroglycanopatie. În a
pacient fără simptomatologie fără un model mozaic clar de distrofină
expresie, prin urmare una dintre sarcoglicanopatiile recesive nu poate fi exclusă.
Mai multe informații utile provin din upregularea utrofinei, care
este obișnuită în cazurile de distrofii musculare Xp21, dar nu în sarcoglicanopatii
(vezi figura 5.4)
Boala Danon
Boala Danon este o stare dominantă legată de X datorită mutațiilor din LAMP2
gena, localizată pe brațul lung al cromozomului X (Xq24). Mamele afectate sunt prezente
în copilărie cu slăbiciune musculară proximală, brațele adesea mai afectate
decât picioarele, SCK crescute (de 4-35 ori), și dilatate sau, de cele mai multe ori,
cardiomiopatie. Dizabilitatea intelectuală este foarte comună, dar nu întotdeauna este prezentă,
la bărbații afectați. Femeile purtătoare dezvoltă, de asemenea, caracteristici ale stării, deși
de obicei la o vârstă mai înaintată decât bărbații afectați din aceeași familie.
Atrofia spinării musculare
SMA-urile sunt definite ca un grup de boli mostenite, în care există degenerare
a celulelor anterioare ale cornului (neuronii motori inferiori) ai măduvei spinării și
adesea nucleele motorului bulbar, dar fără dovezi ale tractului piramidal sau periferice
implicarea nervului. Acest grup de boli exclude boala neuronului motor
(paralizie bulbare progresivă, atrofie musculară progresivă și amyotrofică
scleroza laterală) și variantele sale, precum și neuropatiile periferice.
SMAs sunt un grup eterogen de tulburări și variază considerabil în ceea ce le privește
prezentarea clinică și modul de moștenire. Variantele distal și proximal sunt
recunoscut, dar cea mai comună formă este formatul cromozomului 5q
SMA apropiat datorită mutațiilor din gena SMN. Acest lucru poate fi împărțit în
mai multe variante, în funcție de severitatea bolii. În tipul I (cunoscut și ca
Boala Werdnig-Hoffmann), copii afectați prezenți la naștere sau în primele 6 ani
luni și nu pot să stea independent. La tipul II, copiii prezenți anterior
a optsprezecea lună de viață și poate sta, dar nu poate merge. În tipul III (de asemenea
cunoscut sub numele de boala Kugelberg-Welander), în care debutul este de obicei după
a optsprezecea lună de viață, ambulația este posibilă, dar poate fi pierdută mai târziu. niste
autorii recunosc și un al patrulea tip, cu debutul după vârsta de 30 de ani
(SMA IV). Aceste patru subtipuri sunt alelice, adică datorate mutațiilor în același
gena - gena SMN1. Tabelul 5.3 rezumă principalele caracteristici ale acestor elemente comune
forme de SMA.
Din punct de vedere practic, singura formă care ar putea fi confundată
cu DMD sau, mai des, cu BMD, este SMA de tip III (vezi figura 5.5). Clinica
prezentarea se poate asemăna îndeaproape cu cea a DMD / BMD; slăbiciunea afectează mai întâi
musculatura pelviană a brațelor, iar pacienții prezintă deseori tendința de a cădea
și o mers pe jos. Ulterior, brâul pectoral, gâtul, trunchiul și membrul distal
mușchii devin, de asemenea, afectați. Interesant, slăbiciune musculară, cel puțin în
etapele timpurii, este adesea asimetrică, care este diferită de distrofia musculară; pseudohypertrophy
din mușchii vițelului este mai puțin frecventă, dar poate să apară, în timp ce mușchii
fasciculările, care sunt adesea prezente, sunt un semn de diagnostic util. O amendă
Tabelul 5.3 Trăsături distinctive ale diferitelor forme ale SMA proximal
Tip Varsta (de obicei)
de debut
Supravietuire Abilitatea de a sta
fără sprijin
Muşchi
fasciculatiile
SCK
I (infantil) <6 luni <2 ani Niciodată +/- Normal
II (intermediar) <18 luni Variabila * Da +/- De obicei normal
III (juvenil)> 18 luni Adulthood Da + + Adesea crescut
IV (adult)> 30 de ani Normal Da + + Adesea crescut
* Supraviețuirea în adolescență și maturitate din ce în ce mai posibil.
Figura 5.5 O fetiță de 17 ani cu SMA tip III (boala Kugelberg-Welander). Rețineți
marcată lordoza lombară spinală și pierderea mușchiului deltoid stâng. Un mai vechi și
doi frați mai mici au fost de asemenea afectați.
Rezumat și concluzii 95
tremurul mâinilor întinse este comun, și minipolymyoclonus, intermitent
și mișcarea neregulată care este suficientă pentru a produce mișcări vizibile
a articulațiilor și capului, pot fi de asemenea prezente. Gravitatea bolii este foarte mare
variabilă, chiar și în cadrul familiilor, deși mulți devin dependenți de scaunul rulant
în timpul spurtului de creștere al adolescenților. Nivelul SCK este foarte rar crescut,
dar poate fi moderat ridicat. În cele mai multe cazuri, EMG confirmă
natura neurogenă a tulburării. Un semn util este prezența tremurului
ECG, datorită fasciculării mușchilor intercostali.
Diagnosticul SMA de tip III poate fi acum stabilit rapid și cu încredere
prin analiza ADN, deoarece> 90% dintre persoanele afectate au o mutație
care afectează versiunea telomerică a genei SMN1.

Becker PE and Kiener F (1955). Eine neue X-chromosomale Muskeldystrophie. Archiv für
Psychiatric und Nervenkrankheiten, 193, 427–48.
Brioschi S, Gualandi F, Scotton C, et al. (2012). Genetic characterization in symptomatic
female DMD carriers: lack of relationship between X-inactivation, transcriptional DMD
allele balancing and phenotype. BMC Medical Genetics, 13, 73.
Bushby KM (2001). The limb-girdle muscular dystrophies. In Emery AEH, ed. The muscular
dystrophies, pp. 109–36. Oxford University Press, Oxford.
Bushby KM and Gardner-Medwin D (1993). The clinical, genetic and dystrophin characteristics
of Becker muscular dystrophy. I. Natural history. Journal of Neurology, 240,
98–104.
Bushby KM, Gardner-Medwin D, Nicholson LV, et al. (1993). The clinical, genetic and
dystrophin characteristics of Becker muscular dystrophy. II. Correlation of phenotype
with genetic and protein abnormalities. Journal of Neurology, 240, 105–12.
Bushby KM, Thambyayah M, and Gardner-Medwin D (1991). Prevalence and incidence of
Becker muscular dystrophy. The Lancet, 337, 1022–4.
Dreifuss FE and Hogan GR (1961). Survival in X-chromosomal muscular dystrophy. Neurology,
11, 734–7.
Emery AEH (1989). Emery–Dreifuss syndrome. Journal of Medical Genetics, 26, 637–41.
Emery A (1991). Population frequency of inherited neuromuscular diseases—a world survey.
Neuromuscular Disorders, 1, 19–29.
Emery AEH and Dreifuss FE (1966). Unusual type of benign X-linked muscular dystrophy.
Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry, 29, 338–42.
Falcão-Conceição DN, Pereira MCG, Gonçalves MM, and Baptista ML (1983). Familial
occurrence of heterozygous manifestations in X-linked muscular dystrophies. Brazilian
Journal of Genetics, 6, 527–38.
Gowers WR (1879). Pseudo-hypertrophic muscular paralysis—a clinical lecture. J & A
Churchill, London.
Grain L, Cortina-Borja M, Forfar C, Hilton-Jones D, Hopkin J, and Burch M (2001). Cardiac
abnormalities and skeletal muscle weakness in carriers of Duchenne and Becker muscular
dystrophies and controls. Neuromuscular Disorders, 11, 186–91. Lubinsky MS and Hall JG (1991).
Genomic imprinting, monozygous twinning, and X inactivation. The Lancet, 337, 1288. Mercier S,
Toutain A, Toussaint A, et al. (2013). Genetic and clinical specificity of 26 symptomatic carriers for
dystrophinopathies at pediatric age. European Journal of Human Genetics, 21, 855–63. Mercuri E
and Muntoni E (2001). Congenital muscular dystrophies. In Emery AEH, ed. The muscular
dystrophies, pp. 10–38. Oxford University Press, Oxford. Mercuri E and Muntoni F (2012). The
ever-expanding spectrum of congenital muscular dystrophies. Annals of Neurology, 72, 9–17.
Moser H and Emery AEH (1974). The manifesting carrier in Duchenne muscular dystrophy.
Clinical Genetics, 5, 271–84. Murphy EG and Thompson MW (1969). Manifestations of Duchenne
muscular dystrophy in carriers. In Barbeau A and Brunette JR, eds. Progress in neurogenetics, pp.
162–8. Excerpta Medica, Amsterdam. Reddy BK, Anandavalli TE, and Reddi OS (1984). X-linked
Duchenne muscular dystrophy in an unusual family with manifesting carriers. Human Genetics, 67,
460–2. Swash M and Schwartz MS (1997). Neuromuscular disorders, third edition. Springer Verlag,
London. Young HK, Barton BA, Waisbren S, et al. (2008). Cognitive and psychological profile of
males with Becker muscular dystrophy. Journal of Child Neurology, 23, 155–62.