Bazele celulare şi moleculare ale

reactiilor imune patologice

 IMUNITATEA PATOLOGICA

 exces

(hipersensibilitate,

autoimunitate)

 deficit (genetic,

dobândit)
Hipersensibilitate - Hiperergie

= Răspuns Imun care cauzează leziuni tisulare

Se disting diferite tipuri de hipersensibilitate după:

• Evoluţia în timp
• Tipul de protagonişti imuni implicaţi (Ac sau Tc)

 Alergiile mediate de Ac sunt de tip imediat/acut şi subacut

 Cea mai importantă reacţie de hipersensibilizare de tip
întârziat este cea mediată celular
 Clasificarea Gell şi Coombs (după mecanismul
de producere) a tipurilor de Hipersensibilitate

 Tipul I (“Alergia”)
● Ag solubile, IgE, Mastocite / Bazofile, Eozinofile
“Atopia”: Tendinţa exagerată de a dezvolta un răspuns prin
Anticorpi

●
IgE
 Tipul II
● Ag asociate celulelor, IgG, M, fagocite (Mo/MQ), limfocite
NK (ADCC)
 Tipul III
● Complexe imune Ag-Ac, sistemul C, PMN
Celule

 Tipul IV
● Mediată prin limfocite Tc
 Interval după
Tip de HS Denumiri Mecanisme
contactul cu Ag

HS imediată
Anafilaxie Antigen solubil
I Reacţie anafilactică Anticorpi IgE 5 – 30 min.
Atopie Degranulare Ma, Ba
Alergie acută
Antigen membranar
Receptor **
II Reacţie citotoxică 5 – 8 ore
Anticorpi IgG, IgM
Citoliză prin C sau prin ADCC
Antigen solubil
CIC în exces de Ag
III Boală de complexe imune 2 – 8 ore
Depunere CIC
Activare PMN, MQ, Ma
Antigen tisular
HS mediată celular Activare limfocite T-CD4+
IV 24 – 72 ore
HS întârziată Activare MQ
Citokine
* Gell & Coombs, 1963
 ETIOLOGIE

Aerian (inhalabil)

Digestiv (ingerabil)
Alergen Ag special, iregular Cutanat (de contact)

chimic ~ fizic Parenteral (inoculabil)

Teren constituţional atopic

Fenotip HLA: A2, B8, DR3

Profil limfocitar Th2: IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13

Sinteză crescută de IgE

Răspuns imun hiperergic

Eozinofilie
Nomenclatura OMS a unor alergeni

 INHALATORI
 polen de mesteacăn (Betula verucosa): Bet v1
 acarian (Dermatophagoydes pteronissinus): Der p 1-6
 gândac bucătărie (Blatella germanica): Bla g 1-2
 peri pisica (Felix domesticus): Fel d 1
 peri cal (Equus cabalus): Equ c 1-3
 Aspergillus fumigatus: Asp f 1

 ALIMENTARI
 ou (Gallus domesticus): Gal d 1-3
 lapte vacă: caseina, lactalbumina,
 -lactoglobulina

 VENIN HIMENOPTERE
 fosfolipaza A2

 MEDICAMENTE
 insulina, asparaginaza, latex (Hev b 1)
 Type I hypersensitivity – sensitization to an
inhaled allergen or bee sting

cytokines

 

Mast
cell

Antigens (red dots) from inhaled pollen are ingested and presented by
macrophages to Th cells. Activated Th cells produce cytokines
leading to the production of IgE, which binds to receptors on mast
cells and causes the release of histamine, which is responsible for
allergy symptoms. Onset is usually within minutes of contact with
antigen.
 PATOGENIE

Faza I Secreţie de IgE specifică

IgE
Alg APC Th2 Ly B IgE Ma
Ba

Clonă
Faza II Degranulare

Mediatori
IgE Sindrom
Alg Ma clinic
Ba
 Hipersensibilitatea imediată – tipul I
Contactul iniţial cu alergenul este asimptomatic, dar sensibilizează sistemul
imun:
● mecanismul implică IL-4 secretate de limfocitele Th2
● IL-4 stimulează B să producă IgE

La contactul ulterior
cu alergenul, are loc:
•Legarea IgE de
receptorii specifici
din membrana Ma
•Eliberarea de amine
vasomotorii si
producerea de
agenti inflamatorii ->
răspuns inflamator
•Simptomatologia
poate fi localizată
sau sistemică
 MEDIATORI

Reacţie imediată
Histamină, serotonină
Heparină
Mediatori de ordinul I ECF-A, NCF-A
Preformaţi Tripsină, chemotripsină, kallicreină
IL6, TNFa

cAMP cGMP

PG-D2
Mediatori de ordinul II LT-B4, -C4, -D4, -E4 (SRS-A)
Nou-sintetizaţi PAF

Reacţie de fază târzie

IL5, IL8, IL9, GM-CSF, TNFa
Mediatori de ordinul III Hidrolaze
Externi PAF
 Mediatori specifici eliberaţi

 Amine vasoactive:
● Histamina: eliberata de Ma, Ba, Pl ca raspuns la injurie (traume, temperaturi
extreme), reactii imune (IgE-FcRI Ma), anafilatoxine (fragmente C3a, C5a),
citokine (IL-1, IL-8), neuropeptide, leukocyte-derived histamine-releasing
peptide, produce vasodilatatie si contractia celulelor endoteliale venulare, cu
largirea jonctiunilor
● Serotonina: prezenta in granulele dense Pl; agregarea plachetara declanseaza
eliberarea; efect vasodilatator similar cu al histaminei
 Kinine plasmatice:
● Formarea bradikininei (BK) prin clivarea HMWK, declansata de factori asociati
cu coagularea (F XII)
● Vasodilatatie, permeabilitate vasculara (edem)
● Posibil efect chemotactic Leu (declanseaza expresia ECAM pe endoteliul
vascular)
● Contractia musculaturii netede non-vasculare (bronsice)
● Durere
● Inactivate rapid (kininaze)
● Actioneaza mai lent decat histamina.
 FORME CLINICO-IMUNOLOGICE

Locale Generală
Contact Alg-IgE în ţesuturi Contact Alg-IgE în circulaţie

Cutanată Oculară Respiratorie Digestivă

Urticarie Conjunctivită Rinită Gastrită

Şoc
anafilactic
Exemă Uveită Febră de fân Enterocolită

Astm
Anafilaxia localizată şi Şocul anafilactic
 IMUNODIAGNOSTIC

Tip Teste Metodă Rezultat

Cutanate Scarificare cu Alg Eritem

In vivo Reacţie clinică

Provocare Administrare de Alg
Modificări parametri
funcţionali
↑ IgE total
Dozare IgE
↑ IgE specific
Umorale
In vitro Dozare Histamină
Nivel activare Ma
Dozare Triptază
Transformare blastică la
Celulare Răspuns limfocitar specific
Alg
 IMUNOTERAPIE

Desensibilizare Doze repetate de alergen

IgE
Profilaxie IgG
Prevenirea degranulării Cromoglicat diNa

Antihistaminice

Blocanţi receptori a-Adr

Limitarea
Faza acută manifestărilor Stimulanţi receptori 2-Adr
locale
Inhibitori de ciclooxigenază

Inhibitori de fosfodiesterază

Stoparea RFT Blocanţi de LT-R

Întreţinere Combaterea inflamaţiei Corticoizi

Anti-IgE Anticorpi monoclonali anti-FcR1

 Tratament
 Influentarea raportului Th1/Th2 : desensibilizare
Caracteristicile răspunsului imun IgE

• în principal, produs ca reacţie imună la interfaţa

organism-mediu

• componentă normală a răspunsului imun secundar

• durată scurtă

• modulat de citokine: întărit de IL-4, suprimat de

IFNγ

• inductibil cu doze foarte mici de antigen

• relativ uşor de întrerupt: doze foarte mari de

antigen, administrări repetate (imunoterapie
specifică)
Hipersensibilitatea tip II
Type II hypersensitivity – immune-mediated
destruction of red blood cells

Drug (p=penicillin)
modified red blood cells
 induce the production
of antibodies, because
the bound drug makes
them look foreign to
the immune system.
When these antibodies
are bound to them, the
red blood cells are
more susceptible to
lysis or phagocytosis.
Onset is dependent on
the presence of
specific antibodies.
 ETIOLOGIE

Ag moleculare ataşate

Exogen (haptenă) Ag

Ag Endogen (celular)
Celulă ţintă
Receptor *

* HS tip V - Reacţie stimulatorie

 PATOGENIE

Faza I Ataşare Faza II Citoliză

*
IgG, IgM

Ag
**
Mediatori

Celulă ţintă Ma PMN

***
FcR

NK

* Citoliză C-dependentă ** Citoliză enzimatică *** Citoliză ADCC

 Hipersensibilitatea subacută
 Cauzată de IgM şi IgG, poate fi transferată via plasmă
sau ser
● Debut lent (1–3 ore) după expunerea antigenului
● De durată (10–15 ore)

Reacţia citotoxică (tip II)

• Ac se leagă la Ag fixate in
membrana celulară,
stimulând reacţia
citotoxică dependentă de
Ac şi citoliza mediată prin
complement
 CIRCUMSTANŢE CLINICE

Afecţiuni Forme clinice Mecanism

Reacţii post-transfuzionale Incompatibilitate de grup AB0 Aglutinine anti-A/-B

Boala hemolitică a Incompatibilitate de grup AB0 IgG materne anti-A/-B

nou-născutului Incompatibilitate de grup Rh IgG materne anti-Rh

Pneumonii de hipersensibilizare Alveolite Ac anti - componente organice

Anemie hemolitică AutoAc anti-Rh/-I/-P

Citopenii autoimune Neutropenie AutoAc anti - antigene
Trombocitopenie membranare

Sindr. Goodpasture AutoAc anti-MBG

Pemfigus AutoAc anti-desmozomi
AutoAc anti - celule tiroidiene
Boli autoimune de organ Tiroidită
(TG, TPO)
Tireotoxicoză * AutoAc anti-TSHR *
Miastenia gravis * AutoAc anti-AchR *
Respingere de grefă Hiperacută/Acută AlloAc anti-MHC
• Exemple: reacţiile
patologice din
transfuzia de sânge cu
incompatibilitate în
sistemul ABO şi Rh
• R TSH – LATS
(hipertiroidie)
• RAC - Miastenia gravis
• RPL – hiposecreţia
lactată
• RSTH – nanism
 IMUNODIAGNOSTIC

Teste Metodă Rezultat

Nefelometrie
Dozare Ig serice specifice Imunodifuzie ↑
ELISA

Nefelometrie
Dozare complement seric
Imunodifuzie
↓

Direct AutoAc anti-eritrocitari

(cu eritrocite de bolnav) ataşaţi
Testul Coombs
Indirect AutoAc anti-eritrocitari
(cu eritrocite normale) circulanţi
AutoAc tisulari
Directă
Complement
Imunofluorescenţă
Indirectă AutoAc circulanţi
 IMUNOTERAPIE

Profilaxie în BHNN
IgG anti-Rh la mamă

Diminuarea răspunsului imun

Antiinflamatoare Imunosupresoare

Epurarea Ac
Exsanguinotransfuzie Plasmafereză
Hipersensibilitatea tip III
 ETIOLOGIE

Ag microbiene persistente
virusuri bacterii paraziţi

Autoantigene Complexe Imune

cu IgG sau IgM

Antigene de mediu ag-AC AG-ac

pulberi praf spori

 Type III hypersensitivity – immune complex
formation and deposition

Immune complexes
Immune complexes activate complement
of antigen (red dots) Inflammation and
(green dots- C3a, C4a,
and antibody form in edema occur, and
and C5a), and mast cells
target organ organ is damaged
(yellow cell) degranulate.

In sensitized individuals, allergen (antigen) combined with antibody leads to

the formation of immune complexes, which activate complement and the
inflammatory response. The location of the inflammation depends on the
location of the antigen - inhaled, under skin, systemic. Onset is usually
within 2-6 hours.
 Hipersensibilitatea subacută
Reacţia imună patologică prin
complexe imune (tip III):
 Antigenele sunt răspândite în sânge
sau în ţesuturi (adesea autoAg)
 Se datorează:
● Persistenţei infecţiei / Administrării
repetate a Ag (local sau general)
● Sintezei continue, ineficiente de Ac
 IgM/IgG formează CIC:
● La un raport corect al concentraţiei
componentelor, sunt rapid epurate de
MQ
● Complexele mici/solubile (Ag >>> Ac)
sunt greu epurate -> Inflamaţia intensă,
lezarea vasculară, renală, tegumentară
“ inocent bystander” (prin activarea
sistemului complementului şi a
proteazelor Leu)
● Reacţie inflamatorie locală (fenomen
Arthus) sau generală (boala serului)

 Caracterizează bolile autoimune

generalizate - “de sistem” (LED, PAR,
DM)
 Relativ comune (mai ales la vârstnici)
 PATOGENIE

Faza I Formarea CI

CR FcR

MQ PMN

ag-AC Epurare

Faza II Depunere tisulară

AG-ac
C3a, C4a, C5a Ţesuturi
Tr
Ma
PMN
MQ
Mediatori
 FORME CLINICE

CI depuse local CI circulante

Fenomenul Arthus Boala serului

Artrită reumatoidă Poliarterită nodoasă

Pneumonii de hipersensibilizare Glomerulonefrită

Înţepături de insecte Endocardită
Reacţii post-vaccinale LES
Vasculite Malarie
Fenomene de tip III localizate

Fenomenul Arthus

Implicatii clinice:
afectiuni pulmonare in care
alergenul este inhalat in mod
repetat (plamanul de fermier,
alveolite « alergice »,...)
 Boala Serului

 Simptome
● Febra

● Eruptii

● Adenopatie

● Artrita

● Glomerulonefrita
 IMUNODIAGNOSTIC

CIC ↑↑

Complement ↓
Ser
IgG, IgM ↑

Autoanticorpi +/-

Biopsie Imunofluorescenţă CI C
 IMUNOTERAPIE

Diminuarea răspunsului imun

Antiinflamatoare
Imunosupresoare
Citostatice

Epurarea CIC
Plasmafereză
 Fenomene de
tip III

 Postinfectios
● Glomerulonefrita postinfectioasa
(streptococica)
● hepatite
● mononucleoza
● malarie
● ...
 Medicamentos
● Reactiile medicamentoase se pot
manifesta clinic prin mai multe
tipuri de reactii imune patologice
 Autoimun
● LED
o complexe: anticorpi anti-DNA si
DNA depozitati in articulatii,
piele, rinichi, etc.
Hipersensibilitatea tip IV
 ETIOLOGIE

Antigene din germeni intracelulari

Virale

Microbiene micobacterii

Fungice

Parazitare protozoare

Antigene de contact chimicale cosmetice plante bijuterii

.......................
Medicamente
 PATOGENIE

Răspuns imun
Faza I celular Faza II Stimulare citokinică

Mediatori
Ag Eo

Th2 IL4, IL5

Ba
HS IVb Reacţii

IFNg, CG
HS IVa CSF, MAF,
Th1 IL2, IL8, MQ
HS IVd
TNF CE
Granulom
IL2

Tc NK

HS IVc Leziuni
 FORME IMUNO-HISTOLOGICE

Formă de HS Tip de antigen Interval Mecanism

Reacţia Infiltrat epidermal

Solubil 24 ore
Jones-Mote bazofile

Chimic
(haptenă) Infiltrat epidermal
Reacţia de contact (compuşi organici, 48-72 h limfocite, macrofage,
alergene, cel. Langerhans
metale grele, etc.)
Infiltrat dermic
Micobacterian
Reacţia tuberculinică 48-72 h limfocite, monocite,
(tbc, lepră)
macrofage
Infiltrat dermic
Reacţia Extern, persistent
(micobacterii, 48-72 h limfocite, macrofage,
granulomatoasă schizostoma) cel. gigante,
cel. epiteloide
RIP tip IV mediată de Th1 –
Alergen injectat
Infiltrat celular!!

Exemplu: testul la tuberculină

Hipersensibilitatea întârziată (Tip IV)

 Debut lent (1–3 zile)

 Mediată prin mecanisme implicând
limfocite Th (pentru Ag solubile) şi
Tc (pentru Ag asociate celulelor)
● Citokinele din Tc activate sunt
mediatori
● Activează Tc (cu Ag procesate de
MQ si prezentate prin MHC I)
rejectia grefelor (HVGR)
 Activează TH1 (cu Ag procesate de
MQ si prezentate prin MHC II) cu
eliberarea de citokine (IFNg)
● TB test cutanat
● Dermatitele de contact (Triggers:
chimicale, bijuterii ieftine (Ni),
antibiotice)
● B.autoimune (DZ I,Tiroidite)
PIR Type IV Pathogenesis
 CIRCUMSTANŢE CLINICE
Infecţii
Virusuri Micobacterii Fungi Paraziţi
Rujeolă Tbc Candidoză Leishmanioză
Varicelă Lepră Dermatomicoză Histoplasmoză
Herpes
Coccidiomicoză

Dermatită de contact

Agenţi chimici din mediu Proteine cutanate Ag complet

Diabet zaharat
Boli autoimune Scleroză multiplă

Sarcoidoză Tumori Înţepături de insecte

Respingere de grefă Vasculite
 IMUNODIAGNOSTIC

Tip Teste Metodă Rezultat

Scarificare
In vivo Cutanate Eritem/edem
Intradermoreacţie

Umorale Dozare anticorpi specifici ↑ sau N

Transformare blastică la Ag Răspuns limfocitar T specific

Celulare
In vitro Secreţie de citokine în
↑ IFNg
prezenţa Mb

PCR
Moleculare ADN bacterian
Hibridizare in situ
RIP tip IV mediată de Th1 –
Alergen absorbit

Exemplu: Dermatitele de Contact

Nickel RIP tip IV – contact cu metale grele

Heavy metals
bind to
proteins and
haptenylate
them.
Stimulates an
immune
response

Transport to lymph
node and T cell
stimulation to
hapten:protein
 RIP tip IV – DZ I

“Insulita beta”
Tc (CTL) impotriva Ag asociate
celulelor beta
 IMUNOTERAPIE

Diminuarea răspunsului imun

Antiinflamatoare
Imunosupresoare
Citostatice

Tratamentul bolii de bază

 Funcţii şi disfuncţii ale Th
Ts

TH1 TH2

SĂNĂTATE
(imunoprotecţie: răspuns inflamator adecvat;
toleranţă - auto-, allo-, xeno-)

TH2 TH1

TH2
TH1
Alergie (toleranţă xeno
Boli autoimune (toleranţa self scăzută) scăzută)
Răspuns excesiv inflamator Răspuns excesiv inflamator