ALCOOLUL ŞI FICATUL

„ Abuzul de alcool
„ Problemă medicală şi socio-economică
„ OMS
„ 4% din cauzele globale de boală
„ 3,2% din cauzele de deces
„ Hepatopatiile alcoolice
„ Răspândite în societăţi dezvoltate / în curs de
dezvoltare
„ Steatoză- hepatită- ciroză alcoolică
„ Consumul de alcool a scăzut în ţările dezvoltate
 Istoric

„ Epoca de piatră
„ Fermentarea şi distilarea băuturilor alcoolice
„ Egiptul Antic
„ Berea- băutura “clasei muncitoare”
„ Grecia şi Roma Antică
„ Vinul- băutură răcoritoare pentru elite
„ Galen sec. II
„ Poţiune medicinală pentru împărat
„ Al-Andalus (Cordoba) sec. VIII
„ Perfecţionarea distilării alcoolului- cc.crescută
 Dependența de alcool (alcoolism)

„ 1 băutură standard (SUA) = 12 g etanol

„ 150 ml vin,
„ 350 ml bere,
„ 50 ml spirtoase
„ Consum riscant (dependență)
„ Bărbați: peste 14 băuturi standard/săptămână sau peste 4
băuturi într-o zi
„ Femei: peste 7 băuturi standard/ săptămână sau peste 3 băuturi
într-o zi
 Epidemiologie
„ Alcoolismul
„ Generează agresiune, violenţă, boli, moarte prematură
„ SUA, Franţa, Italia –consumul în scădere
„ Germania, Norvegia, Europa Centrală şi de Est –consum
crescut -declin al speranţei de viaţă
„ Consumul de alcool
„ SUA, Europa Occidentală: 10-13 l etanol/ locuitor/ an
„ România (înregistrat): 7,7 l etanol/locuitor/an
„ Cauză a cirozei
„ Primul loc în SUA (2011- hepatita C), Europa V
„ În lume, după hepatitele virale
„ Consum minim 40 g/zi bărbaţi, 20 g/zi femei, peste 15-20 ani
„ În dezvoltarea HA intervin şi alţi factori
„ Genetici, individuali, de mediu
 Fiziopatologie

„ Oxidarea alcoolului
„ În principal în ficat (stomac, intestin)
„ 90-95% -> CO2+H2O în ficat, 1-3% plămân, 1% urină
„ Rata metabolizării etanolului
„ Factori genetici, individuali, externi
„ Consum concomitent de alimente întârzie absorbţia E ->
cc.serică scăzută-> eliberare lentă, metabolizare mai bună în
ficat
„ Băuturi cu cc.crescută E-> absorbţie rapidă->cc.sercică M
„ Obezi-> cc.serică mai mare la aceleaşi doze
 Metabolizarea pe calea ADH
„ Principala cale de oxidare a E (80%) la cc.scăzute
„ ADH (enzimă citozolică)–izoforme- 5 clase
„ Clasa I
„ 3 izoenzime: ADH1, ADH2, ADH3 (codificate de 3 gene diferite)
„ Subunităţi peptidice (α,β,γ) – enzimele active homodimeri
„ Heterodimerii – variaţii în metabolizarea E la grupări etnice
„ Oxidarea pe calea ADH-agent oxidant NAD
„ Acceptor de H+: NAD->NADH
„ Afectarea proceselor NAD+ dependente:
„ Metabolism lipidic:-stimulează sinteza AG, inhibă oxidarea AG
„ Metabolism glucidic: inhibă enzimele gluconeogenetice
„ Modificarea statusului REDOX: creşte mobilizarea Fe->+H2O2->
OH*
 Calea MEOS

„ În consumul cronic de alcool

„ Cit P450 2E1 (CYP2E1) catalizează:
„ Oxidarea etanolului
„ Oxidarea: acetaminofen, haloalkani, furazolidon, nitrozamine
„ Activitatea CYP2E1 creşte de 5-10 x în consumul cronic
„ Oxidarea E pe calea CYP2E1
„ SRO: superoxid, hidroxil -> stres oxidativ
„ Lipoperoxidare
„ Lezarea ADN (mitocondrial)
 Catalaza

„ În peroxizomi

„ Rol minor în oxidarea etanolului

„ Utilizează ca agent oxidant peroxidul de hidrogen

 Acetaldehida (ACD)

„ Formată prin oxidarea E pe calea ADH, CYP2E1, CAT

„ Oxidată la acetat de ALDH (1,2 în ficat)

„ Scăderea activităţii ALDH -> acumulare ACD în ficat şi

circulaţie

„ China, Japonia – deficit ereditar ALDH/ creșterea

activității ADH: “flush oriental” (efect protector)
 Metabolizarea gastrică

„ Izoenzime ADH diferite de ficat

„ Activitatea ADH gastrice:

„ Scăzută la femei
„ Deprimată la alcoolici
„ Inhibată de aspirină, blocante receptori H2
„ -> creşte cc.sanguină a etanolului
 Patogeneza leziunilor hepatice alcoolice
„ Incomplet cunoscută
„ Modificări REDOX
„ Calea ADH--> încărcare grasă-STEATOZĂ (acută,reversibilă)
„ Consum cronic (+MEOS)--> leziuni mitocondriale
„ Stres oxidativ
„ Calea MEOS -> SRO
„ Calea ADH -> exces NADH -> Fe +H2O2 -> OH*
„ Cel.Kupffer+, N -> superoxid
„ SRO -> lipoperoxidare, leziuni ADN, scad antioxidanţii (GSH,A,E)
„ Acetaldehida
„ Metabolizare încetinită la alcoolici-acumulare
„ Scade β-oxidarea AG în mitocondrii
„ Complexe ACD-proteine: neoantigene, sint.colagen, balonizare
 Consecinţele toxicităţii etanolului
Membranele celulare
„ Lipoperoxidare

„ Alterarea enzimelor membranare

„ Alterarea proteinelor de transport -> balonizare

„ Alterarea membranelor mitocondriale-> megamitocondrii

„ ACD + reziduuri proteice -> neo-AG (r. Imune)

 Consecinţele toxicităţii etanolului
Reacţii imune/inflamatorii
„ Alcoolul suprimă sistemul imun al gazdei (Pruett, Goral-
2005)
„ Supresarea receptorilor MØ T-cell like
„ Persistă și după sistarea consumului, mecanisme imune (IgA
cresc)
„ Activarea cel.Kupffer / endotoxemia alcoolică
„ Citokine proinflamatorii (IL-8) şi profibrogenice (IL-6, TGF-β)
„ TNF-α
„ Citokinele
„ Inflamaţie: atragerea N
„ Fibroză
„ TNF-α: apoptoza
„ Complexe ACD-reziduuri proteice -> neo-AG
 Consecinţele toxicităţii etanolului
Fibroza
„ Consecinţă ireversibilă a etilismului cronic
„ 10-15% la alcoolici
„ 50% în HA

„ Activarea CHS (ITO, adipocite)

„ ACD, complexe ACD-proteine, produşii Lpx -> CSH->
cel.moifibroblastice -> colagen-> fibroza perisinusoidală

„ TGF-β, IL-6 din cel.Kupffer+

„ -> factori profibrotici
 Consecinţele toxicităţii etanolului
Starea hipermetabolică
„ Afectarea zonei centrolobulare (perivenulară, zona 3)
„ Sediul metabolizării etanolului (ADH, CYP2E1)
„ Pierdere de energie sub formă de căldură
„ Creşte consumul de O2

„ Hipoxia centrolobulară
„ Zona 3 mai sensibilă la leziuni hipoxice
FACTORI DE RISC PROGNOSTICI AI HA

„ Factori genetici

„ Sexul

„ Factori nutriţionali

„ Comorbidităţi hepatotoxice
 FACTORI GENETICI
determinism genetic general 50-60 %
„ Enzimele hepatice de metabolizare a etanolului
„ ADH: 3 gene, izoforme mai puţin active, mai active
„ ALDH: heterozigoţi-”flush oriental”, leziuni hepatice
„ CYP2E1: alela C2- nivel bazal crescut de activitate, HA la hetero
sau homozigoti
„ Genele care codifică expresia CD14 pe celulele Kupffer
„ Alela T amplifică expresia receptorului CD14 pe cK – sensibilizare
la endotoxine → risc crescut de ciroza
„ Genele care repară ADN
„ Polimorfismul genelor XRCC1 care codifică proteina de reparaţie -
> reduce capacitatea de reparaţie
„ Relaţie etnică cu ciroza alcoolică (Brazilia)
„ Genele care codifică ck proinflamatorii (TNF-α) şi
antiinflamatorii ( IL-10)
 SEXUL FEMININ
„ Susceptibilitate crescută la efectele toxice ale
etanolului
„ Risc semnificativ mai mare de a dezvolta ciroză la
doză cumulativă mai redusă
„ ? Mecanisme:
„ ADH gastrică cu activitate mai scăzută (?)- scade cu
vârsta la ambele sexe
„ Distribuţie redusă prin conţinutul corporal total de apă
mai redus şi masă adipoasă mai mare
„ Estrogenii: cresc permeabilitatea, sensibilitatea cK la
endotoxine şi ck – dar protejează de stres oxidativ
„ Expresia crescuta a osteopontinei –proteină
matricelulară, crește infiltratul N în ficat
 FACTORI NUTRIŢIONALI

„ Malnutriţia
„ Amplifică stresul oxidativ: aport redus, depleţie de AO
(vit.A, E, C, GSH)
„ Deficit de folaţi, tiamină, piridoxină
„ Consumul fără alimente creşte rapid cc. serică
„ Obezitatea
„ ? Studiul Dionysos 1997- fără corelaţie cu IMC
„ Ţesutul adipos potenţează leziunile hepatice
„ Leptinele cresc în O -> activitatea ADH
„ Alcoolul puţin solubil în ţesutul gras -> cc.crescută în
sânge vs. normoponderali
 COMORBIDITĂŢI HEPATOTOXICE
„ Fierul
„ Etilismul cr.-> absorbţia Fe, depozitele H, cK-> SRO
„ Conţinutul hepatic Fe-> predictiv pentru deces în ciroza
alcoolică
„ Infecţia VHC
„ 30% dintre HA şi infecţie VHC
„ 70% dintre HVC au istoric de abuz de alcool
„ Risc cumulativ: activarea ck, ef.hepatotoxice directe ->
afectarea imunităţii înnăscute/adaptative
„ Alcool+VHC: leziuni hepatice la vârstă mai tânără, D
cumulativă de alcool mai redusă, rezistență la tratamentul
antiviral
„ Interacţiuni cu medicamente
„ Potenţează toxicitatea ACETAMINOFENULUI-> IHF
„ ASPIRINA, BLOCANŢI de H2-> inhibă ADH gastrică
 Morfopatologia HA

„ Steatoza hepatică (Addison 1836)

„ Macroveziculară
„ Pericentrală -> panlobulară
„ Hepatita alcoolică (Mallory 1911) HA
„ Balonizarea hepatocitelor
„ Necroza inflamatorie”în punţi” (bridging)
„ Infiltrat PMN (caracteristic inflamaţiei alcoolice)
„ Corpii Mallory (incluziuni hialine eozinofilice perinucleare)
„ Ciroza alcoolică (Laennec 1819)
„ Micronoduli < 3 mm
„ HA + Steatoza macroveziculară + Fibroza perivenulară
(pericentrală) + Ciroza
Steatoza hepatică Macro/microveziculară
Hepatita alcoolică
Ciroza alcoolica
 Diagnostic clinic

„ Istoricul
„ Ancheta directă/ aparţinători-abuzul de alcool
„ Limita precisă a abuzului de alcool ?
„ Limita de 40 g/zi alcool, 10-20 ani pentru ciroză- prea mare
„ Alţi factori: sex, infecţie VHC, obezitate, hemocromatoză etc.
„ Simptome şi semne
„ Semne de alcoolism: teleangiectazii faciale, polinevrită, DT
„ Steatoza: frecvent asimptomatică
„ Hepatita alcoolică: febră, tahicardie, steluţe vasculare, icter,
hepatoM sensibilă+/- splenoM, EH (asterixis)
„ Ciroza : hepato-splenoM, reducerea masei musculare proximale,
ginecomastie și complicații (hemoragii variceale, ascita, EH,
PBS)
 Markeri serologici de hepatopatie alcoolică
„ GGT – izolat de FA
„ 35% specificitate pentru HA (alte leziuni hepatice, colestază,
xenobiotice)
„ Creşterea VEM- macrocitoza
„ 53% specificitate pentru HA
„ Transferina carbohidrat-deficitară (CDT)
„ Marker de alcoolism, 88% specificitate vs.SHNA, 70% vs. Ciroza
non-alcoolică
„ Proteina-C reactivă (CRP)
„ Sensibilitate 41%, specificitate 99% pentru HA
„ AST/ALT > 2 (deficit vit.B6) nu peste 300 U/l
„ Creşteri moderate, în ciroze de alte cauze
„ Alţi markeri de alcoolism
„ Acut: 5-hidroxi-triptofol, etilglicuronid, etilsulfat
„ Fibroza (Pro-colagen III N-peptid ), stres oxidativ
 Alte examinări paraclinice
„ Teste biochimice
„ Leucocitoza cu N, anemie macrocitară, Tr-penie (ciroză)
„ Studiile imagistice- pentru excluderea altor cauze de boli
hepatice
„ Ecografia
„ CT, MRI
„ FibroScan-evaluarea fibrozei

„ Biopsia hepatică
„ Nu este necesară pentru evaluarea HA
„ Poate fi utilă pentru confirmarea dg, prezenţa cirozei, excludere
„ 50% din HA au depunere de Fier crescută în ficat (agravarea
evoluției)
 Evoluţie şi complicaţii
„ Steatoza
„ Reversibilă prin sistarea consumului
„ Complicaţii rare: colestază, ascită, EH (HTP reversibilă)
„ Moarte subită: embolii grăsoase, hipoG severă
„ Hepatita alcoolică
„ Severă, evoluţie imprevizibilă
„ 75% evoluează spre ciroză
„ Ciroza alcoolică
„ Complicaţiile cirozelor (ascita, EH, hemoragii variceale,PBS)
„ Ciroza+ hepatită supraviețuire 30-50% la 5 ani
„ Riscul de HCC
„ Ciroza / direct prin stres oxidativ
„ Risc crescut: sex masculin, vîrsta avansată, asociere VHC, VHB
 Prognosticul HA
„ Rezervat în hepatita şi ciroza alcoolică
„ Hepatita alcoolică
„ Risc de mortalitate crescut vs.ciroza compensată
„ Continuarea consumului- supravieţuire la 5 ani 30% F, 70% B
„ Scorul MELD (creat.,BT, INR) superior CTP, FD Maddrey (TP,BT)
„ Ciroza alcoolică
„ Scorul CTP- prognostic general, Baveno IV (ascita), MELD- ciroze
decompensate
„ Continuarea consumului de alcool agravează
prognosticul deşi abstinenţa nu e o garanţie de
ameliorare (femei)
„ Evoluţia pe termen scurt poate fi modificată de regim,
tratament
 Funcţia disciminativă (FD) Maddrey (1978)

„ FD= (4,6 x prelungirea TP)+ BT(mg/dl)

„ Forme: severe/non-severe de HA

„ FD peste 32, mortalitate 50% la 30 de zile

„ Nu este utilă pentru HA tratate cu corticoizi

 Tratamentul HA
„ Abstinenţa
„ Îmbunătăţeşte supravieţuirea
„ Risc crescut chirurgical
„ IH la anestezia generală și chirurgia majoră- în hepatita alcoolică
severă numai după tratamentul IH
„ Regimul alimentar
„ Corectarea deficitelor nutriţionale
„ Suplimentări: vitamine B (B1, B6), minerale, Zn (previne
apoptoza și translocarea bacteriilor din intestin)
„ Folaţi
„ 1,2-1,5g proteine/greutate corporală ideală/zi (şi în EH), 35-40
kcal/kg gr.ideală/zi (și în EH)
„ Hiposodat în ascită
 Corticosteroizii

„ Reduc mortalitatea pe termen scurt

„ Suprimă inflamaţia şi r.imune hepatice
„ In formele severe de HA sau în EH
„ După excluderea :
„ Infecţii active
„ Hemoragii digestive
„ Insuficiență renală ( creatinina>2 mg/dl), pancreatită acută
„ Precauţii:
„ Cresc necesarul de insulină în DZ tip I, depresii, psihoze
„ Doze:
„ 30-40 mg/zi -4 săptămâni -> reducere progresivă 2-4 spt.
 Alte medicamente
„ Colchicina (?)
„ În ciroză, x2 supravieţuirea la 5 ani
„ Pentoxifilina
„ Scade vâscozitatea, scade HTP, inhibă TNFα, scade riscul SHR
„ D-3 x 400mg/zi 4 săpt. (alternativă la corticosteroizi)
„ Lecitina polinesaturată (PPC, fosfatidilcolina)
„ Ameliorează disfuncţiile mitocondriale, antifibrotic
„ NAC
Intoxicația cu acetaminofen la alcoolici
„

„ AUDC – ameliorează testele biochimice în colestază

„ Antioxidanţi(vit.E, silimarina), precursori GSH (SAMe)
„ Terapia genică
„ Supraexpresarea genelor fibrogenezei hepatice, SO, r.inflamator
(agoniști ai receptorilor canabinoizi-CB2-stimulează translația cK)
 Transplantul hepatic
„ Forme avansate
„ Criterii de selecţie riguroase
„ Abstinenţa > 6 luni
„ Criteriul social: fără diferenţe vs. HCV la drogaţi iv,
SHNA la obezii din ”generaţia fast-food”
„ Recidive
„ < 10% în ciroze
„ 50% recădere la reluarea consumului
„ Reluarea consumului-supraviețuire 45% vs.85% la 10
ani
„ Perspectiva transplantului – motivaţie puternică
pentru abstinenţă