Toxicologie C1

Toxic, otrava si medicament. „Sola dosis facit venenum”

1.Relatia medicament-toxic
Paracelsus (1493-1541)este primul care face referire la importanţa relaţiei doză – efect:
“Toate substanţele sunt toxice, nu există nici una care să nu fie toxică. Numai doza diferenţiază otrava de remediu.”
 Toxicitatea nu este o proprietate intrinsecă a substanţei toxice sau potenţial toxice, ci reprezinta răspunsul dat
de organismul viu care vine în contact cu acesta.
 Efectul toxic este identificat/ cuantificat la nivelul întregului organism, al unui ţesut sau organ ţintă, sau la
nivel celular sau chiar molecular.
 Asemănarea între toxic şi medicament a fost intuită chiar de către greci, care foloseau şi termenul de
pharmakon - înţelegând prin acesta şi medicament şi substanţă toxică.
 Relaţia medicament – otravă este definită de către Gerolamo Mercuriale (1530 – 1606): „otrava este un
medicament mortal”.
 Toxicul - orice factor (de natură chimică, fizică sau chiar psihică) care are tendinţa să rupă echilibrul între
organism şi mediu
 Medicamentul este factorul capabil să restabilească acest echilibru

2.Clasificarea substantelor toxice:

 In funcţie de starea de agregare:

◦ toxici gazoşi

◦ toxici lichizi

◦ toxici solizi
 După provenienţă (origine, natură):

◦ toxici minerali

◦ toxici organici naturali: vegetali sau animali

◦ toxici organici de semisinteză şi sinteză.

 Ogier şi Kohn-Abrest criteriul analitic: vezi LP

3.Intoxicatiile exogene:
 Intoxicatii intentionale(crime, sinucideri, toxicomanii, doping, otraviri simulate -partial-)
 Intoxicatii accidentale(profesionale, medicamentoase, alimentare)= intoxicatii propriu-zise

In functie de cantitatea şi ritmul de pătrundere în organism, natura şi mecanismul de acţiune al toxicului respectiv,
gravitatea şi rapiditatea apariţiei simptomelor intoxicatia poate fi:

 Supraacuta
 Acuta
 Cronica

3.1.Intoxicatiile intentionale
 Crimele (otrăviri criminale)- dominant supraacute sau acute, rar intoxicaţii lente, cronice
 Sinuciderile (auto–otrăviri)-medicamente (benzo-diazepine, barbiturice, antidepresive, neuroleptice;
aspirina).
!! Unii se sinucid fiind în semicunoştinţă de cauză: toxicomanii care îşi administrează supradoze nemaifiind
mulţumiţi de „trăirile“ oferite de dozele de „croazieră“
 Toxicomaniile = O formă de intoxicaţie cronică instalată prin autoadministrarea repetată a unor sub.
psihoactive care generează euforie, stupefacţie asemănătoare celei de la instalarea narcozei sau halucinaţii,
adică în general o stare de satisfacţie (cel puţin în faza iniţială), ceea ce explică instalarea dependenţei
(psihică + fizică) faţă de drogul respectiv.
Etimologic- mania (nebunia) toxicului.
Droguri naturale -opiu, haşiş/marijuana, frunze de coca
Substanţe naturale pure (morfina), de semisinteză (heroina) , sinteză (LSD, STP, MDMA),
Alte produse: clei de lipit, coji de banane, solvenţi (eterul etilic, esteri organici).
În1970 OMS defineşte dependenţa faţă de euforizante şi halucinogene ca fiind „o stare psihică şi uneori
fizică, care rezultă din interacţiunea unui organism viu şi o substanţă chimică, fie ea şi un medicament, care
include întotdeauna o compulsiune (dorinţă irezistibilă) de a lua substanţa continuu sau periodic în scopul
obţinerii efectelor sale psihice şi uneori al evitării disconfortului şi neplăcerii legate de privare“.
Obişnuinţa s-ar putea defini ca „setea“ („craving“) psihologică pentru efectele produse prin administrarea drogului.
Sindromul de retragere este definit ca un grup de simptome de încadrare şi grad de severitate variabile, care au loc la
încetarea sau reducerea dozei a unei substanţe psihoactive, ce a fost luată în mod repetat, obişnuit, pe o perioadă
îndelungată şi/sau în doze înalte
Dintre toate drogurile opiaceele dau triada caracteristică pentru o toxicomanie: dependenţa psihică, dependenţa
fizică şi toleranţa.
Derivaţii barbiturici şi alcoolul produc aceeaşi triadă de consecinţe dar la doze superioare celor terapeutice; în plus
sindromul de abstinenţă are alte manifestări.
În cazul cocainei şi LSD există numai dependenţă psihică şi toleranţă
(!!! cocainomanii suportă doze mari de drog, cu mult mai mari decât doza letală pentru această substanţă).
 Dopingul (doparea) - nu este o intoxicaţie în sensul strict al cuvântului, întrucât, de regulă, se practică la
intervale relativ mari de timp, în timpul diverselor competiţii sportive, cu scopul de îmbunătăţire a
performanţei
Asemănătoare este administrarea cafeină/amfetamină, care produc „trezire corticală” dându-le senzaţia de forţă şi
energie => amfetaminomania!!.
Substanţele folosite:
 analgezice (salicilaţi, procaină, fenilbutazonă, morfină)
 amine simpatomimetice (amfetamine, efedrină, pseudoefedrină)
 analeptice (nicetamida, pentetrazol)
 antidepresive (imipramina, cocaină etc.)
 stimulante xantice (cafeină, teofilină),
 hormoni steroizi anabolizanţi
 EPO
Efecte: După exaltarea temporară a unor funcţii vitale ale organismului (special SNC) urmeză o „cădere” la o cotă a
posibilităţilor de efort atât fizic cît şi intelectual mai mică decât cea iniţială. Alternanţa acestor stări (up-down)
produce în timp dereglări atât metabolice cât şi nervoase care fac ca individul să semene cu un toxicoman la începutul
dependenţei.
In timpul contracţiei (efort fizic):
o muşchiul transformă energia chimică (rezultată din glicoliză) în lucru mecanic şi căldură.
o Glicemia ↓, se formează acid lactic ↑ si → acidoza cu hipoxie tisulară
o Are loc degajarea excesivă de căldură.
Substanţele dopante cresc eficienţa mecanică a muşchiului, cu întârzierea apariţiei semnelor de oboseală şi asigură o
mai bună adaptare la efort a vaselor sanguine.
N.B: in condiţii de efort fizic+ temperatură excesivă toxicitatea substanţelor creşte în mod neaşteptat;

◦ ex. amfetaminomanii suportă doze de până la 1700 mg/zi fără manifestări evidente, dar exista cazuri de
decese la sportivi dopati la doze mult inferioare acestora (50 – 60 mg amfetamină).
!Sportivii care practică dopingul au un regim alimentar care, predispunând la alcaloză, preîntâmpină acidoza
metabolică.
 Otravirile simulate - nu sunt intoxicaţii propriu-zise; „Victima” simulează unele simptome de otrăvire,
completează uneori cu semne, sugereaza sinuciderea.

3.2. Intoxicatiile accidentale

=Intoxicaţii propriu-zise, de obicei acute
 Consecinţa neatenţiei, neştiinţei, imprudenţei:
! eliberare BaS în loc de BaSO4 (barium sulfidum - barium sulfuricum) sau de KClO3 în loc de KCl (kalium
chloricum -kalium chloratum).
 Etichetarea incorecta/ lipsa etichetarii produce intoxicaţii grave /mortale prin confundarea băuturi lor
alcoolice cu soluţii de HgCl2 (sublimat coroziv), H2SO4, KOH, NaOH, verde de Paris
 Intoxicaţiile acute cu CO– cauzate de arderea incompletă a combustibililor în instalaţii şi sobe cu tiraj
defectuos.
 Intoxicatiile profesionale
o Dominant de tip cronic şi se întâlnesc mai ales în industria metalurgică şi chimică.
o Bolile profesionale - benzenismul (benzen), saturnismul (Pb), hidrargirismul (Hg), manganismul
(Mn), silicoza (SiO2), antracoza (praful de cărbune), berilioza (Be), baritoza (Ba)
o Cancer profesional: beriliu, hidrocarburi aromatice cu minimum 4 nuclee condensate, dicromaţi,
coloranţi azoici etc.
o Intoxicaţiile de proximitate/vecinătate/ la distanta: saturnismul, berilioza sau fluoroza (situaţii tipice
de prin colportarea toxicului prin aer dar uneori chiar prin hainele contaminate)
o Pneumoconiozele (silicoza, antracoza)
 Intoxicatiile medicamentoase
o Ca şi cele profesionale, şi aceste intoxicaţii sunt în majoritate cronice.
o Erori diferentiate: Medic -farmacist – bolnav
 Din eroarea medicului
 prin prescrierea unor substanţe active sau indicarea unei posologii care ar presupune
depăşirea dozelor maxime terapeutice; ! „sic volo”
 prin prescrierea de medicamente cu acelaşi loc de acţiune (sinergism de adiţie) sau de
principii active care se potenţează reciproc
 prin prescrierea unor medicamente fără a lua în seamă că starea patologică (IH, IR)
a pacientului care ar putea influenţa cinetici medicamentului (ADME)
 Din eroarea farmacistului
 prin nedescifrarea corectă a reţetei, urmată de eliberarea unei substanţe active sau a
unui medicament în locul altora
 eliberarea unui medicament de uz extern fără etichetă corespunzătoare sau a unuia de
uz intern;
 realizarea unui preparat necorespunzător tehnic (neomogen) care nu permite
pacientului administrarea de doze egale (ex. emulsia de bromoform);
 confundarea unor substanţe active;
 Din eroarea pacientului
 supradozări autodidacte; automedicaţie; polifarmacie (polipragmazie);
 confuzii privind calea de administrare sau chiar medicamentul (în cazuri de
semisenilitate).
Atentie la administrarea IMAO ambulatoriu + alimentele şi băuturile conţinând amine presoare precum tiramina
(bere, vin, ciocolată, mezeluri, brânzeturi fermentate, heringi etc.) => triada - pusee de HTA paroxistică cu
hipertermie şi risc de hemoragie cerebrală
  Intoxicatii alimentare
o Consumarea unor produse alimentare principial comestibile
 produse vegetale conţinând reziduuri de pesticide în concentraţii peste normele admise(MRL);
 conserve având staniu sau stibiu
 produse conţinând aditivi neavizaţi
 sâmburi de prune, cireşe, piersici, zarzăre, migdale amare - hidroliza glicozizilor cianogenetici
 alimente infestate cu aflatoxine (aflatoxina B1 -cancerigen hepatic), ochratoxine (neurotoxice),
tricotecene, patulina (din unele sucuri de mere) care manifestă neurotoxicitate etc.
o Consumarea unor produse alimentare necomestibile
 confundarea unor plante otrăvitoare cu unele comestibile (rădăcina de cucută cu cea de
pătrunjel, bacele de beladona confundate cu cireşele, ciupercile din genul Amanita cu ciuperca
„de gunoi”)
 substituirea mazării comestibile cu cea furajeră (aceasta produce neurolatirism- manifestă prin
paraplegia spasmodică a membrelor inferioare);
 consumarea cărnii de peşti veninoşi (ichtiosarcotoxism)
 consumarea de moluşte -intoxicaţia numită mitilotoxism.
3.3. Intoxicatia supraacuta
= pătrunderea unei cantităţi mari de toxic (inhalare); simptomele apar rapid, sunt violente şi de tip apoplectic, iar
moartea se instalează rapid (2 – 3 minute)
Exemple: HCN, H2S, AsH3, compuşii oxigenaţi ai As.

3.4.Intoxicatia acuta
= pătrunderea unei cantităţi relativ mari, de regulă o singură dată, şi ale cărei simptome debutează în câteva minute
până la două ore şi sunt violente şi alarmante (fără a fi în general brutale); moartea – se instalează în general într-un
interval mergând de la 2 -24 h sau chiar 48 h.

3.5.Intoxicatia cronica
= pătrunderea repetata a unor cantităţi mici, cu debutul simpt. 4ardive (zile-ani); simptomele nu sunt alarmante, de
multe ori insidioase şi sugerând o patologie medicală, iar tratamentul este trenant şi de multe ori puţin eficient,
datorită existentei unor leziuni morfofuncţionale şi dereglări biochimice greu reversibile sau chiar ireversibile;
!! În cazul toxicilor care acţionează după legea „totul sau nimic” (stricnina, HCN etc.) acest tip de intoxicaţie nu este
descris.
NB: „Intoxicaţia cu întârziere” = intoxicaţie cianhidrică produsă de sâmburii de caise, zarzăre, piersici (glicozizii
cianogenetici- amigdalina) care se declanşează după mai mult de o oră
𝑅1 𝑂 − 𝑔𝑙𝑢𝑐 𝑒𝑚𝑢𝑙𝑠𝑖𝑛𝑎 (𝑚𝑎𝑠𝑡𝑖𝑐𝑎𝑡𝑖𝑒) 𝑅1
𝐶 → 𝐶 𝑂 + 𝐻𝐶𝑁 + 𝑔𝑙𝑢𝑐𝑜𝑧𝑎
𝑅2 𝐶𝑁 𝑅2

4.Dificultati in diagnosticarea intoxicatiilor

a) Confundarea unei boli cu o intoxicaţie sau otrăvire
a. uremia (la apogeu) cu intoxicaţia cu opiu;
b. ocluzia intestinală sau apendicita cu saturnismul;
c. holera cu otrăvirea cu compuşi oxigenaţi ai arsenului
d. purpura infecţioasă (caracterizată prin erupţii hemoragice ale mucoaselor sau la nivelul pielii,
numite peteşii, trombocitopenie) cu intoxicaţia dată de benzen;
e. tetanosul cu otrăvirea cu stricnină;
f. icterul cu intoxicaţia dată de fosfor sau acid picric.
 b) Confundarea intoxicaţiilor între ele
a. „beţia” din oxicarbonism cu beţia etilică sau sulfocarbonică
b. intoxicaţia sau otrăvirea cu compuşi cu arsen, confundată cu o intoxicaţie de tip alimentar,
botulismul
c. intoxicaţia cu nitriţi, confundată cu botulismul

5.Evaluarea toxicitatii substantelor

 Toxicitate locala = efectele apar la locul de contact
Manifestat prin efectul iritativ, coroziv cutanat, la nivelul ochilor si altor mucoase (GI tract, tract respirator)
 Toxicitate sistemica = efectele apar la nivelul organelor tinta/tesuturilor tinta (ficat, rinichi, SNC), dupa ADM
Evaluarea se face cu teste standard, conform ghidurilor GLP, pe modele animale. Exista ghiduri OECD sau
asemanatoare (ICH, EMA/CHMP)
Testele urmaresc:
- Calitate, transabilitate, reproductibilitate
- Identificarea efectelor critice si organelor tinta
- Evaluarea doza- raspuns
- Identificarea NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) in studiul cheie
N.B devierea de la ghiduri este posibila

5.1 Determinarea toxicitatii sistemice acute (la doza unica):

- Aceeasi cale de administrare ca la om
- Soarece, sobolan
o Semne clinice, durata/moment, modificari ale greutatii
o 14 zile urmarire dupa adm. (letalitatea= endpoint)
- Clasicul DL50- 100 animale, 2 specii; o doza/n-24 ore
o letalitatea, considerente etice, OECD 401 abolit !(3R)
- Noi metode(ghiduri)
- OECD 420, 423, 425
- doze fixe (up/down)
Clasificarea si etichetarea Substantelor (conform GHS-CLP)
 Testarea toxicitatii acute- ghidurile in vigoare
 401 Acute Oral Toxicity (Deleted Guideline, 20th December 2002)
 402 Acute Dermal Toxicity (Updated Guideline, 24th February 1987)
 403 Acute Inhalation Toxicity (Original Guideline,12th May 1981)
 420 Acute Oral Toxicity - Fixed Dose Method (Updated Guideline, 20th December 2001)
 423 Acute Oral toxicity - Acute Toxic Class Method (Updated Guideline, 20th December 2001)
 425 Acute Oral Toxicity: Up-and-Down Procedure (Updated Guideline, 20th December 2001)

5.2 Determinarea toxicitatii sistemice dupa doze repetate sau expunere indelungata
 Scop: investigarea efectelor reversibile sau permanente (care pot conduce chiar si la †) induse de doze mici,
administrate o perioada indelungata
 Acumularea substante sau a metabolitilor
 Cumulul efectelor adverse (co-expunere)
 Evidentierea mecanismelor compensatorii/aparare/reparare
 Efecte secundare (medicamente)
Teste cu doze repetate. Protocol standard
Scop: identificarea organ/tesut tinta+ efecte critice; stabilire corelatie doza-efect; identificare NOAEL. Studiul
eventualei reversibilitati

Sobolan (soarce), caine

Durata: 14, 28 , 90 zile, > 12 luni(ghiduri)
Calea de administrare relevanta
Animale tinere 5-10 animale/sex/doza(rozatoare)
4 animale/sex/doza(non-rozatoare)
Alegerea dozelor: 3 doze + control
Cea mai mare doza: Maximum tolerate Dose (MTD)- clara evidenta a toxicitatii, mortalitate limitata (< 10%)
Administrarea: 1(2) ori/zi
Monitorizarea (individuala) a animalelor
PK/ADME- concentratii plasmatice, etc
Studiile cu doze repetate
 Observatii  Patologie, histopatologie
-semne clinice (generale, de comportament) - greutatea organelor
-greutatea corporala - organele tinta, efecte
- consum apa/alimente - examenul microscopic
- ECG, temperatura  Identificarea
 Investigatii de laborator  Efectelor critice, efectelor reversibile
- Hematologice (Hb, hematocrit)  Organelor tinta
- Biochimice (glucoza, creatinina, AST, ALT)  NOAEL, BMDL (LOAEL)
- Analiza urinei: pH, bilirubina, proteine  Severitatea efectelor
 Cinetica  Doza-efect

 Particularitati ale speciilor

 Studii cu doze repetate- ghiduri in vigoare
 407 Repeated Dose 28-day Oral Toxicity Study in Rodents (Updated Guideline, adopted 3 October
2008)
 408 Repeated Dose 90-Day Oral Toxicity Study in Rodents (1998)
 409 Repeated Dose 90-Day Oral Toxicity Study in Non-Rodents (1998)
 410 Repeated Dose Dermal Toxicity: 21/28-day Study
 412 Repeated Dose Inhalation Toxicity: 28-day or 14-day Study (2009)
 413 Subchronic Inhalation Toxicity: 90-day Study (2009)
 422 Combined Repeated Dose Toxicity Study with the Reproduction/Developmental Toxicity, Screening Test
(1996)
 452 Chronic Toxicity Studies (2009)
 453 Combined Chronic Toxicity/Carcinogenicity Studies (2009)
Actualizarea ghidului OECD 407 cu elemente privind detectia activitatii endocrine a substantei testate (2008)

Elemente
comune cu TG
440 (Test
uterotrofic)

Hormoni

Genotoxicitate
=Modificari permamente in cantitatea sau structura materialului genetic (gene sau cromozomi)
 Baterii standard(ICH, OECD)
OECD TG 471-476, 483, 486-487
In vitro (testul Ames, aberatii cromozomiale)
In vivo (testul micronucleilor-afectarea cromozomilor din maduva osoasa) soarece/sobolan
  Determinarea potentialului genotoxic (calitativ)
- nu potenta!
 Activare metabolica/deactivare
 Clasificare si etichetare (celule somatice/sexuale)
 Esential pentru evaluarea agentilor carcinogeni
- genotoxici; non-genotoxici (epigenetica)

Testul Ames (OECD 471, 1987)

=Test calitativ
 Caracteristicile tulpinilor Salmonella typhimurium (TA 1537, 1538, 1531, etc):
 Wild- type (standard- 5 tulpini)
 Nu pot sintetiza Hys
 Foarte succeptibile/permeabile la agentii mutageni;
Metodologie:

 Control pozitiv (2-AF)

cu/fara activare
metabolica
(+/- S9 mix)
 Control negativ (vehicul)

Testul micronucleilor pozitiv:

 Fragmente de cromozomi (CLASTOGENIC)
datorate:

◦ Ruperii directe a ADN-ului

◦ Afectarii replicarii ADN

◦ Inhibitia sintezei ADN

 Cromozomi intregi (ANEUGENIC)-

datorita afectarii aparatului mitotic
 Teste de carcinogeneza
 Testele conventionale (soarece, sobolan)
OECD TG 451 Studii de carcinogeneza(2009)
Nr. Animale: 50/sex/grup
Durata: 24 luni sau 20/sex/grup supravietuitori
Administrare: dieta, gavaj, apa
Nr. Dose/grup: > 3 doze, MTD
 Control “istoric”/data(specii, tulpina)
 Semne clinice (morbiditate/ mortalitate zilnica), palpitatii, greutate corporala, variatia consumului
alimente/apa
 Examen post-mortem(tip tumori, frecventa, benigne/maligne, latenta, localizarea tumorilor)
Evaluarea datelor pe animal (IARC 2006)
 “Date suficiente “
– 2 sau mai multe studii independente pozitive
– un studiu pozitiv in care neoplamele maligne au o incidenta neobisnuita, ca tip si localizare sau unde exista
o evidenta solida a existentei tumorilor in diverse tesuturi.
 “Date limitate”
– un singur studiu pozitiv, dar incertitudini legate de design, interpretarea rezultatelor
- Doar tumori/leziuni benigne
- Doar efect de promotor la nivelul diferitelor tesuturi (nu si initiator)
 “Date inadecvate”
- datele nu se pot interpreta sau nu exista
 “ Absenta actiunii cancerigene”
- nu exista studii pozitive sau sunt negative pe 2 specii
Clasificarea IARC (2006) - International Agency for Research on cancer, OMS
1- Cancerigen la om
2A- Probabil cancerigen la om = Evidenta limitata pe om sau suficienta pe animal
2B- Posibil cancerigen la om = Evidenta umana limitata si mai putin decat suficienta pe animale SAU Date
inadecvate pe om si evidenta suficienta pe animal
3- Neclasificabil
4- Probabil nu este cancerigen la om
Toxicitatea asupra reproducerii si dezvoltarii
 Fertilitatea/performanta reproductiva = nr pui/nastere, supravietuirea
 Embriotoxicitatea/teratogeneza = Efectele asupra embrionilor/fetusilor, malformatiile, moartea
 Dezvoltarea pre si post-natala

◦ Afectarea functiilor organelor indusa in ultima etapa a graviditatii

◦ Efectele asupra dezvoltarii (pana la adult) - Comportament, functionalitate

  Studii pe mai multe generatii(fertilitate+ alte elemente de toxicitate asupra reproducerii)
 EDC- endocrine- disrupting effects

!Variatie ≠Malformatie
o Variatie (Chahoud I. et al., 1999) = modificare care apare in cadrul populatiei dar care nu afecteaza
supravietuirea sau sanatatea Ex: a 13-a pereche de coaste; “wavy ribs”

o Malformatie = modificare structurala permanenta care afecteaza supravietuirea si sanatatea speciei

investigate Ex: Exencefalie, anoftalmie; Vertebre/coaste sudate; Absenta osificarii

Toxicitatea asupra reproducerii/dezvoltarii. Metodologie (Sobolan/Iepure)

Fertilitatea (♀/♂) - Expunere inaintea reproducerii pana la implantare (Ziua 5)
Dezvoltarea embrio-fetala, Teratogeneza (♀) - Expunerea in timpul sarcinii, in perioada de organogeneza = Ziua 6-
15(sobolan); 6-18 (iepure)
Dezvoltarea pre si post-natala - Expunerea in timpul ultimului trimestru- pe perioada lactatiei; ♀, pui
Observatii, elemente-cheie
• Fertilitatea, comportamentul in timpul reproducerii
• Calitatea spermei (cantitativ, motilitatea)
• Greutatea fetala, supravietuirea, mortalitatea
• Malformatii
• Implantarea, pierderea pre – si post implantare
• Dezvoltarea postnatala, pana la maturarea sexuala- Ziua 21 postpartum
• Comportament, tulburari endocrine
Toxicitatea asupra reproducerii- ghiduri OECD
 OECD 414. Prenatal Developmental Toxicity Study (2001)- investigheaza malformatiile
 OECD 415. One-Generation Reproduction Toxicity Study (1983)
 OECD 416. Two-Generation Reproduction Toxicity Study (2001)- fertilitatea, ciclul estral,
spermatogeneza, dezvoltarea postnatala, maturarea sexuala, modificari histopatologice
 OECD 421 Reproduction/Developmental Toxicity Screening Test (1995)
 OECD 422. Combined Repeated Dose Toxicity Study with the
 Reproduction/Developmental Toxicity Screening Test (1996) – mai putine animale, expunere scurta (nu
acopera complet spermatogeneza)
 OECD 426. Developmental Neurotoxicity Study (2007) - Foarte extins, investigant efectele asupra puilor
expusi in timpul gestatie pana la lactatie; investigheaza efecte functionale/de comportament, evaluare
neuropatologica
Utilitatea testelor de toxicitate
 Determinarea efectelor critice/organelor tinta
 Determinarea curbei doza-raspuns
 Decelarea candidatelor pentru studii clinice (medicamente novatoare)
 Parte integranta a evaluarilor de risc