SINDROAME PARANEOPLAZICE

* sunt o asociere de simptome si semne, fara legătură directa cu manifestările locale

ale tumorii primare, adenopatiei sau metastazelor.

* pot insoti evoluţia neoplazlei,

* pot sa dispara după tratamentul acesteia si sa reapara in momentul recidivei bolii.

* frecventa in clinica este de 7-10% dar daca sunt cautate sistematic ajung la 30-50%.

* Localizările primare cel mai frecvent asociate cu SP:

* cancerul pulmonar (in special cu celule mici),

* carcinomul mamar,

* adenocarcinomul de colon, prostata si pancreas,

* neuroblastomul.

Importantă practica a SP se datoreste următoarelor aspecte:

> pot reprezenta primul semn al bolii, deci permit un diagnostic precoce, cu
instituirea prompta a tratamentului;

> la bolnavii neoplazici cunoscuţi, pot fi confundate cu evoluţia metastatica a bolii

si astfel sa se renunţe la tratamente curative sau, invers, manifestările metastatice sa
fie considerate SP si tratate ca atare;

> pot fi utilizate ca markeri tumorali pentru monitorizarea evoluţiei;

> SP sunt o problema clinica cu răsunet asupra stării generale si confortului

bolnavului, uneori chiar cu risc vital, al căror tratament poate oferi ameliorări
importante ale calitatiivieţii.

PATOGENIA SINDROAMELOR PARANEOPLAZICE

* SP sunt produse prin diverse mecanisme;

-secreţia de factori polipeptidici

-leziunile autoimune.

Principalul mecanism -secreţiade catretumori non-endocrine a unor proteine biologic

active sau polipeptide, care actioneaza asupra unor organe situate la distanta.

1
Aceste proteine pot fi:

* hormoni peptidici sau precursorii lor,

* factori de creştere,

*interleukine,

*citokine,

*prostaglandine,

* proteine fetale, ca antigenul carcinoembrionar sau alfa-fetoproteina,

*imunoglobuline,

*enzime etc.

Trei ipoteze explica fenomenul secreţieipeptidice de catre tumori:

a) ipoteza depresiunii genetice - codul genetic deţineinformaţia necesara

iniţieriisecreţieipetidice, in mod normal reprimata, dar care in cazuri patologice poate
fi activata (depresiune);

b) conceptul celulelor APUD - celule care au aparatul genetic si enzimatic necesar

susţinerii acestor secreţii hormonale: aceste celule fac parte constitutiva din tumorile
non-endocrine, secretante de factori peptidici.

c) ipoteza hibridizării celulare - acorda o semnificaţie deosebita aspectului biologic al

eliberării factorilor polipeptidici de catre tumora :
secretiapolipeptidicaservesteproliferarii si creeaza un avantaj celulelor neoplazice ,
constituindu-seintr-un mecanism autocrin de autostimulare.

CLASIFICAREA SI FORMELE CLINICE ALE

SINDROAMELOR PARANEOPLAZICE

1. Sindroamele paraneoplazice endocrine

1.1. Sindromul Cushing:

> prototipul SP endocrine,

> produs de concentraţii crescute de ACTH,

> Frecventa —► 15-80% din cancerele bronhopulmonare,dar nu întotdeauna este si

recunoscut

Tabloul clinic tipic:

> este cel ai unui cancer pulmonar cu celule mici, la un bolnav mai in vârsta

> evoluează cu o alcaloza hipokalemica inexplicabila.

2
Cauza sindromului Cushing ectopic:

> exces de ACTH cu alta origine decât hipofiza.

Nivelul constant mărit de ACTH produce o hiperplazie suprarenala, cu secreţie

crescută de mineralocorticoizi, glucocorticoizi si androgeni, care explica tabloul clinic.

Bolnavul prezintă:

* hipokalemie,

* hiperglicemie,

* hipertensiune, edem,

* astenie

* scădere in greutate

Semnele clasice (hiperpigmentare, striuri cutanate, obezitate caracterisitca, facies

lunar) sunt mai puţin frecvente, datorita evoluţiei clinice de scurta durata la bolnavii cu
sindromul hormonal ectopic.

In afara cancerului bronhopulmonar, sindromului Cushing ectopic se întâlneşte la

bolnavi cu:

> tumori carcinoide,

> pancreatice,

>feocromocitom,

>neuroblastom,

>timom sau cancer tiroidian medular.

Corelarea acestor tipuri tumorale cu sistemul APUD este bine cunoscuta si permite
încadrarea lor in fitopatología generala a SP endocrine.

Diagnosticul de sindrom Cushing este precizat prin determinarea nivelului plasmatic

al ACTH si in cazurile incerte prin urmărirea variaţiei diurne a cortisolului.

Diagnostic diferential - adenom pituitar, producţia ectopica de ACTH si adenomul de

suprarenala

Test cu doze mici de dexametazona -de supresie a ACTH, la persoanele

sanatoasesecreţia de ACTH este suprimata, la cei cu secreţie ectopica si sindrom
Cushing-nu

Dozele mari de Dexametazona suprima ACTH-ul din sindromul Cushing si nu pe cel

ectopic si din adenomul de suprarenala

Nivelul seric de ACTH este scăzut la pacienţii cu adenom SR si crescut in

sindrCushing si secreţie ectopica

3
 Tratament - interventie chirurgicala

- Ketoconazol

- Chimioterapie

- ocreotide

1.2. Hipercalcemia.

Majoritatea hipercalcemiilor se întâlnesc la bolnava cu:

> metastaze osoase care cel mat frecvent au un punct de plecare

- mamar

- pulmonar

- renal

> in cursul evoluţiei unui mielom multiplu sau limfom non- Hodgkin.

> Tabloul clinic al hipercalcemiei, de intesitate variabila si foarte proteiform,

evoluează cu manifestări:

* gastrointestinale: anorexie, greţuri, vărsături, constipatie;

* neurologice: oboseala, astenie, depresie, letargie;

* renale: poliurie, polidipsie, insuficienta renala;

* cardiace: tulburări de ritm, stop cardiac.

Caracteristicile generale ale hipercalcemiei, asociata sau nu metastazelor osoase,

sunt:

> debutul acut

>evoluţia rapida,

> impune un tratament de urgenta.

Primele masuri:>12mg/dl

>rehidratarea bolnavului >2l/2 ore(prin rehidratare sau chiar forţarea diurezei se

asigura filtrarea glomerulara si eliminarea calciului)

> mobilizarea lui (reduce resorbţia osoasa).

Masurile specifice

>administrarea calcitoninei sau a mitramicinei

> administrare bisfosfonati

4
1.3 . Sindromul secreţiei tumorale inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH)

SIADH se caracterizează prin:

>hiponatremie,

>hipoosmolaritate plasmatica

>hiperosmolaritate urinara,>20mEq/l

Combinaţia hiponatremiei cu hipoosmoiaritatea plasmatica produce intoxicaţie cu apa si

tulburări neuropsihice diverse care pot simula metastaze cerebrale

Clinic:

- cefalee

- stări confuzionale

- letargie

- modificări psihice

- convulsii

- coma

Diagnosticul se stabileşte de obicei cu mult înainte de tabloului clinic, daca se face

determinarea electronilor serici.

Cele mai frecvente tumori asociate cu SIADH:

- cancerul pulmonar cu celule mici

* limfoamele maligne,

* afecţiuni benigne neurologice (traumatisme, infecţii)

* infecţii pulmonare

* după unele medicamente (clorpromazina, alcool, ciclofosfamida etc.).

Tratamentul SIADH urmăreşte: refacerea echilibrului electrolitic Na<130mEq/ l

>restricţia aportului de lichide la cca. 500ml/24h, in cazurile uşoare

>administrarea de soluţii saline hipertone, cu furosemid, in cazurile grave.

5
1.4. Alte SP endocrine, mai puţin frecvente sunt:

a. hipoglicemia asociata tumorilor mezenchimale si hepatice:

- manifestările clinice:

* stări de agitaţie psihomotorie

* convulsii

* coma

- cauze:

- eliberarea de către tumora a unor hormoni peptidici IGF (insulingrow factor) 1 si 2 din
grupa somatomedinei, care pot avea acţiuni ´´insulin-liken¨ ;hipermetabolismul glucozei

- Tratamentul de urgenta consta in administrarea de Glucoza 33%

- Excizie chirurgicala

- Doze mari de cortizon

b. osteomalacia hipofosfatemica

- expresia unei tumori benigne mezenchimale cu secreţieectoptca de motecule PTH-like.

- vindecarea este posibila prin exereza tumorii.

c. hipertiroidism

- produs printr-un exces de TSH ectopic sau de HCG care stimulează si tiroida.

- apare in cursul evolutiei unor tumori trofoblastice (coriocarcinom, mola hidatiforma)

2. Sindroamele paraneoplazice neurologice

> Recunosc in general un mecanism autoimun

> In funcţie de segmentul interesat, pot fi:

- cerebrale,

- spinale.

- ale nervilor periferici

- joncţiunilor neuromusculare

6
Cele mai Importante sunt:

2.1. Degenerescenta cerebrala subacuta

* evoluţie rapida spre dementa

* modificări lichidiene importante (limfocitoza. proteinorahie):

2.2. Sindromul miastenic Eaton-Lambert

* scăderea forţei musculare in special la centura pelvina si coapse.

*uscăciunea gurii.

* disfagie.

* disartrie

* parestezii periferice;

2.3 Dermatomiozite si polimiozite:

*scaderea progresiva a fortei musculare pntru grupele musculare proximale

*modificari enzimatice musculare

*VSH crescut

*diverse neuropatii senzoriale si motorii

2.4 Diverse neuropatii senzoriale si motorii

7
 Sindroame paraneoplazice neurologice

1. Cerebrale:

- degenerescenta cerebrala subacuta cc. pulmonar, prostata, colorectal. ovar. col

uterin
- dementa
cc. pulmonar
- encefalita
cc. pulmonar, limfom Hodgkin
- neurita optica/ retinopatie
cc. pulmonar, mamar leucemii, limfoame
- leucoencefalopatiemultifocala progresiva
limfoame
- angioendotelioza
cc. pulmonar. ORL

2. Spinale:
cc. pulmonar, rinichi limfoame
- scleroza laterala amiotrofica

- mielopatie necrotica subacuta

- neuropatie motorie subacuta

3.Nervi periferici

-neuropatia senzoralacc.pulmonar
cc pulmonar
-neuropatia senzitivo-motoare periferica
cc.pulmonar,san,gastrointestinal
- polineuropatie ascendenta acuta (guillain-
limfoame
barre)
cc.pulmonar
- neuropatie gastrointestinala si
autonoma(sdrOgilvie)

4.Musculatura si jonctiune
neuromusculara cc. pulmonar,stomac,ovar
- polimiozite si dermatomiozitecc cc.pulmonar,stomac,ovar
- sindrom miastenic(Eaton Lambert) timon,limfoame,cc. san
-miastenia gravis

8
3. Sindroamele paraneoplazice hematogene.

3.1 Eritrocitoza

- hipereritropoetina pentru c. Renale

- c. Renal, hepatocarcinom secundar nivelului crescutde eritropoetina

- daca hematocritul este > 55 – flebotomie si tratamentul tumorii primitiva

3.2 Anemia

- anemia normocroma cronica, consecinta a TNF alfa, de scadere a actiunii

eritropoetinei (tipul cel mai frecvent de anemie).

3.3 Granulocitoza – intalnita in :

- boala Hodgkin

- limfoame

- tumori solide gastrointestinale

- melanom

3.4 Granulocitopenia

-secundara chimioterapie

-secundara radioterapiei

- secundara infiltraţiei medulare de către celulele tumorale

> tratamentul presupune administrarea de factori creştere leucocitari.

3.5 Trombocitoza – intalinita in

-limfoame

- leucernii.

- carcinoame

-poate surveni ca urmare a secreţiei crescute de trombopoetina

3.6 Tromboflebita

- este rezultatul unui dezechilibru intre coagulare si fibrinoliza

- cel mai frecvent risc de tromboza il are cancerul de pancreas

9
4.Sindroame paraneoplazice digestive

4.1. Enteropatia cu pierdere de proteine

- S-a evidenţiat o permeabilitate crescută a mucoasei intestinale la proteine din cauza

ulceraţiei, obstrucţiei limfatice, anomaliilor de arhitectura celulara.

- Hipoalbummemia poate fi întâlnită in toate cancerele digestive, limfoame cu

interesare intestinala.

4.2. Anorexia si casexia

- cel mai comun sindrom paraneoplazic. afectează 50% din pacienţi. 15% din pacienţi
pierd mai mult de 10% din greutatea corporala, fiind considerat un factor de prognostic
negativ.

-TNFalfa este principalul responsabil pentru inducerea casexiei

Clinic:

- anorexie.

- scădere in greutate.

- atrofia muşchilor.

- anemie

- astenie

- alterarea metabolismului tuturor substantelor energetice.

Tratamentul

* suplimente nutritive si calorice astfel incat proteinele sa fie crutate de a fi utilizate

in procesul de obţinere intracelulara a energiei.

*medicamentos — stimulente ale apetitului de genul:

- corticosteroizi.

- agenţiprogestativi.

- antidepresive.

- analgetice

10
5. Sindroame paraneoplazice dermatologice

Expresia dermatologica a malignitatii este foarte diversa si se poate manifesta sub

forma de leziuni :

-pigmentare

-eritomatoase eritrodermie

-metabolice

Cele mai importante sunt :

Acanthosisnigricans:

* hiperkeratoza - localizate in axile, pe zonele de flexura. In regiunea cervicala si

anogenitala

* hiperpigmentare

> majoritatea bolnavilor cu aceasta leziune prezintă un adenocarcinom digestiv, de

obicei gastric;

Erythemagyratumrepens:

* se asociaza cu cancerele mamare sau pulmonare

*se manifesta sub forma unei erupţiiarciforme care progresează rapid spre periferie,
in timp ce zona centrala, foarte pruriginoasa, se descuameaza

Eritemul migrator necrotic:

*patognomonic pentru un cancer pancreatic.

*se prezintă sub forma unor zone cu eritem veziculos si eroziv pe membre.

*asociat frecvent cu stomatita.

11
 Sindroame paraneoplazice dermatologice

1.Leziuni pigentare – diskeratoze: Tumora primara

Acanthosis nigricans stomac,ORL,tumori

abdominale diverse

Semnul Leser-Trelat (keratoza seboreica) limfoame,tumori

digestive
Boala Bazex
ORL,plaman,tub digestiv
Sindromul Sweet
Limfoame

2.Leziuni eritematoase

Erithema gyratum repenssan

San, Plaman,
Dermatita exfoliativa
Limfoame
Eritemul migrator necrotic
Pancreas
3.Leziuni endocrine si metabolice

Paniculita nodulara sistemica

pancreas
Porfiria cutanata
ficat
Hirsutisnul
ovare , suprarenale
4.Alte leziuni

Hipertricoza
plaman,colon
Ichtioza
limfoame

Diagnosticul diferential in sindroamele paraneoplazice

1. Leziune directa (invazie ,compresiune) produsa de tumora primara

2. Anomalii vasculare

3. Infecţii ((virotice, microbiene)

4. Dereglări hidroelectrolitice

5. Reacţii adverse de toxicitate indusa de tratamente antitumorale (citostatice,

imunoterapie,radioterapie,antibiotice,hormoni)

12
 Alte sindroame paraneoplazice: Febra

Poate surveni la pacientii oncologici din mai multe motive:

* infecţie.

* reacţie la medicamentele administrate.

* reacţie la transfuzii.

* febra paraneoplazica - indusa de tumora - poate fi explicata prin secreţia unor

citokine - IL1

* Din punct de vedere diagnostic, cea mai importanta investigaţie este verificarea
hemogramei pentru o eventuala neutropenie (75% din sindroamele febrile la
neutropenici sunt de etiologie infectioasa, fata de 20% la cei cu hemograma normala).

In cazul in care temperatura corporeala a pacientului este peste 38.5°C sau sub 36°C
mai ales in condiţiile unei neutropenii - se
administrează antibiotice, in rest tratamentul se poate limita la AINS sau AIS

Neutopenia-defimta de OMS- scăderea nr absolut de polinucleare neutrofile circulante

sub 1500 ceiule/mm 3

Este caracterizata prin profunzime si durata

Durata neutropeniei de grad 4 este in medie 3-5 zile in funcţie de mielotoxicitatea

CMT administrate.

13