Cancerul pulmonar fără celule mici în stadiu metastatic

(NSCLC): Ghidurile de practică clinică ESMO pentru

diagnostic, tratament şi urmărire†
S. Peters1, A.A. Adjei2, C. Gridelli3, M. Reck4, K. Kerr5 şi E. Felip6 din partea
Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*
1
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Lausanne, Elveţia; 2Department of Medicine, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY,
SUA; 3Department of Medical Oncology, ‘S.G. Moscati’ Hospital, Avellino, Italia; 4Department of Thoracic Oncology, Hospital Grosshansdorf,
Grosshansdorf, Germania; 5Aberdeen Royal Infirmary, Aberdeen, Marea Britanie; 6Vall d’Hebron University Hospital, Barcelona, Spania

Incidenţă şi epidemiologie Variaţiile frecvenţei cancerului pulmonar, observate de la

Cancerul pulmonar primar este cea mai frecventă
afecţiune malignă după cancerul cutanat non-melanocitar
şi principala cauză de deces prin cancer la nivel mondial
[1]. Cu toate că, începând din anul 1960, cancerul pulmonar
primar a constituit cea mai importantă cauză de mortalitate
prin cancer la bărbaţi, începând din anul 1990 a egalat în
această privinţă cancerul mamar la femei. La nivel mondial,
atât prevalenţa cât şi mortalitatea prin cancer pulmonar se
află în creştere. În ţările dezvoltate, mortalitatea la bărbaţi
a înregistrat un declin, reflectând o scădere a consumului
tabagic şi a atins un platou la femei în majoritatea ţărilor
europene şi în Statele Unite ale Americii—unde rata
mortalităţii prin cancer pulmonar la femei se apropie de
cea înregistrată la bărbaţi. Se preconizează că decesele prin
cancer pulmonar la femei vor creşte (+7%) în UE în anul
2012 [2].
Cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC, non-
small-cell lung cancer) este responsabil de 80-85% dintre
cazurile de cancer pulmonar, în timp ce frecvenţa cancerului
pulmonar cu celule mici a înregistrat o scădere în ultimele
două decenii.
Fumatul este principala cauză a apariţiei cancerului
pulmonar, fiind responsabil pentru 80% dintre cazuri.
o ţară la alta, reflectă în principal diferenţele dintre stadiul
şi gradul epidemiei tabagice, ratele brute raportate ale
incidenţei fiind de 2/100 000–80/100 000 la bărbaţi şi de
1/100 000–39/100 000 la femei. Există mai mulţi alţi factori
de risc cunoscuţi care includ expunerea la azbest, arsenic,
radon şi hidrocarburi aromatice policiclice neasociate
tutunului, precum şi ipoteze interesante privind poluarea
domestică (de exemplu cauzată de sobe alimentate cu
cărbune şi fumul de grătar) ce par să contribuie la proporţia
relativ ridicată a cancerului pulmonar non-tabagic la femei.
În Statele Unite ale Americii, se estimează că prevalenţa
cancerului pulmonar la femeile fără istoric de consum
tabagic este de 19%, comparativ cu prevalenţa de 9% a
carcinomului pulmonar la bărbaţi [3]. Sexul feminin este
reprezentat excesiv în rândul pacienţilor tineri, ceea ce
ridică problema unei sensibilităţi la carcinogenii pulmonari
diferenţiată în funcţie de sex [4]. Recent, s-a observat
o creştere a proporţiei pacienţilor cu NSCLC care nu au
fumat niciodată, mai ales în ţările asiatice [5]. Aceste
date epidemiologice noi au determinat definirea unei noi
entităţi nosologice şi anume ‘cancerul pulmonar neasociat
cu fumatul’, în cadrul căreia sunt recunoscute caracteristici
tumorale specifice de natură moleculară şi genetică.

Diagnostic
*Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group,
ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, În general, diagnosticul histopatologic trebuie stabilit
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; în conformitate cu clasificarea Organizaţiei Mondiale a
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
Sănătăţii (OMS). Totuşi, clasificarea adenocarcinomului
†Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor
elaborată de către Asociaţia Internaţională pentru
terapeutice: februarie 2002, ultima actualizare în iunie 2012. Această
publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior—Ann Oncol 2010; 21 Studiul Cancerului Pulmonar (IASLC, The International
(Suppl 5): v116–v119. Association for the Study of Lung Cancer) furnizează
© S. Peters 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat
în Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii56–vii64, 2012. doi:10.1093/annonc/mds226
Peters et al. 2

recomandări noi şi, de asemenea, abordează aspecte Tabelul 2. Stadializare

importante care nu sunt incluse în clasificarea OMS şi care
Carcinom ocult TX N0 M0
vizează eşantioanele bioptice mici şi examenul citologic.
Stadiul 0 Tis N0 M0
Adoptarea acestor recomandări este susţinută cu fermitate
[6]. În prezent, pentru formularea deciziei terapeutice Stadiul IA T1a,b N0 M0
se impune stabilirea subtipului histopatologic al tuturor Stadiul IB T2a N0 M0
cazurilor de NSCLC, definirea acestui profil trebuind să Stadiul IIA T2b N0 M0
fie efectuată ori de câte ori este posibil. Pentru a reduce T1a,b N1 M0
frecvenţa cazurilor de NSCLC nespecificat (NSCLC- T2a N1 M0
NOS) la mai puţin de 10% dintre cazurile diagnosticate, Stadiul IIB T2b N1 M0
este necesară efectuarea examenului imunohistochimic cu T3 N0 M0
valoare predictivă [6]. Prelevarea materialului tisular care Stadiul IIIA T1a,b, T2a,b N2 M0
să permită diagnosticul histologic şi testarea moleculară
T3 N1, N2 M0
este importantă în sensul în care permite stabilirea deciziei
T4 N0, N1 M0
terapeutice individualizate. Este necesar să se ia în calcul
repetarea biopsiei la momentul progresiei bolii [7]. Stadiul IIIB T4 N2 M0
În NSCLC au fost identificate modificări genetice Oricare T N3 M0
care constituie evenimente oncogenice cheie, iar până în Stadiul IV Oricare T Oricare N M1
prezent, două dintre acestea oferă oportunitatea definirii
unor tratamente sistemice selective dirijate prin calea EGFR la nivelul populaţiei caucaziene este de -10%, fiind
patogenică. mai mare la indivizii care nu au fumat niciodată, în cazul
Mutaţiile activatoare (de sensibilizare) ale receptorului adenocarcinomului şi la femei, fiind, de asemenea, mai
factorului de creştere epidermal (EGFR) au caracter mare la pacienţii din Asia de Est. La pacienţii cu NSCLC de
predictiv pentru răspunsul la inhibitorii tirozinkinazei tip histopatologic non-scuamos în stadiu avansat se impune
EGFR (TKI) gefitinib şi erlotinib şi, în acest context, analizarea sistematică a statusului mutaţional EGFR —cu
au drept consecinţă rate mai bune de răspunsu (RR) efectuarea secvenţierii ca tehnică standard [II, A]. Testarea
şi de supravieţuire fără progresie (PFS), asociate cu o nu este recomandată în cazul pacienţilor cu diagnostic cert
tolerabilitate mai bună a tratamentului şi cu o calitate de carcinom scuamocelular, cu excepţia celor care nu au
superioară a vieţii (QoL) comparativ cu chimioterapia fumat niciodată/foştilor fumători cu consum tabagic scăzut
de linia întâi, în conformitate cu rezultatele demonstrate (<15 pachete per an) [II, A] [8].
de câteva studii clinice randomizate. Incidenţa mutaţiilor Gena de fuziune EML4-ALK, rezultată dintr-un proces
de inversiune la nivelul cromozomului 2, a fost identificată
Tabelul 1. Clasificarea tumoră–ganglion–metastază (TNM)
drept un factor activator al oncogenezei [9]. Este întâlnită
TX Numai examenul citologic este pozitiv mai frecvent la persoane care nu au fumat niciodată, în
T1 ≤3 cm adenocarcinom şi la pacienţii tineri, reprezentând probabil
T1a ≤2 cm -5% din cazurile de adenocarcinom [10]. Activitatea ALK
T1b >2–3 cm poate fi vizată de către TKI crizotinib, iar în acest context şi
T2 Afectarea unei bronşii principale la ≥2 cm de la carenă, acolo unde medicamentul este disponibil, este necesar să se
invadează pleura viscerală, atelectazie parţială ia în calcul testarea de rutină a rearanjărilor ALK. Testarea
T2a >3–5 cm se poate concentra pe tipul histopatologic non-scuamos şi
T2b >5–7 cm
asupra pacienţilor care nu au fumat niciodată/fumători cu
T3 >7 cm; tumora afectează peretele toracic, diafragma, pericardul,
consum tabagic scăzut, mai ales în absenţa unei mutaţii
pleura mediastinală, bronşia principală la <2 cm de la carenă, activatoare (de sensibilizare) a EGFR sau a unei mutaţii
atelectazie totală, noduli separaţi la nivelul aceluiaşi lob pulmonar KRAS [II, A]. Cu toate acestea, protocolul de testare poate
T4 Tumora afectează mediastinul, cordul, vasele mari, carena, include pacienţi fumători şi poate fi efectuat în paralel cu
traheea, esofagul, vertebrele; nodul(i) tumoral(i) separat analiza mutaţională EGFR/KRAS.
(separaţi) la nivelul unui lob ipsilateral diferit
N1 Ganglioni limfatici peribronşici ipsilaterali, hilari ipsilaterali În prezent, identificarea translocării prin metoda
N2 Ganglioni subcarinali, mediastinali ipsilaterali hibridizării fluorescente in situ (FISH) este o practică
N3 Ganglioni mediastinali sau hilari contralaterali, scalenici sau
standard, însă metoda imunohistochimică poate juca un rol
supraclaviculari în eliminarea cazurilor negative [11].
M1 Metastaze la distanţă Stadializare şi evaluarea riscului
M1a Nodul(i) pulmonar(i) separat (separaţi) la nivelul lobului
contralateral; noduli pleurali sau pleurezie malignă sau lichid Este necesară înregistrarea unei anamneze complete care
pericardic să includă istoricul consumului tabagic, comorbidităţile,
M1b Metastaze la distanţă scăderea ponderală, statusul de performanţă (PS) şi
 Cancerul pulmonar fără celule mici în stadiu metastatic (NSCLC):
3 Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire
examenul fizic.
Teste de laborator: Testele standard includ testele
hematologice de rutină, testele funcţionale renale şi
hepatice, precum şi testele biochimice de evaluare a
funcţiei osoase. Nu este recomandată utilizarea de rutină
a markerilor serici—precum antigenul carcinoembrionar
(CEA).
Explorare radiologică
• Explorare imagistică prin tomografie computerizată
cu substanţă de contrast (CT) la nivelul toracelui şi
abdomenului superior.
• Explorarea imagistică a sistemului nervos central
(SNC) este rezervată pacienţilor cu simptome şi semne
neurologice.
• Explorarea imagistică cerebrală trebuie efectuată
la pacienţii eligibili pentru tratament loco-regional.
Exploarea prin rezonanţă magnetică nucleară
(RMN) este o metodă mai sensibilă decât tomografia
computerizată.
• Scintigrafia osoasă sau explorările imagistice osoase
localizate (inclusiv RMN) sunt necesare în contextul
unei suspiciuni clinice de leziune osoasă care nu poate
fi evaluată prin tomografie computerizată.
• Examinarea prin tomografie computerizată cu emisie de
pozitroni (PET) asigură cel mai înalt grad de sensibilitate
în ceea ce priveşte evidenţierea limfadenopatiilor
mediastinale şi evaluarea metastazelor la distanţă.
NSCLC este stadializat în conformitate cu sistemul
elaborat de Union for International Cancer Control (UICC)
(Ediţia a 7-a), categoriile TNM fiind grupate în stadiile
prezentate în Tabelele 1 şi 2. Este necesar ca evaluarea
dimensiunii leziunilor să fie efectuată în conformitate cu
criteriile RECIST v1.1 [12].
În prezenţa unei metastaze cu localizare unică evidenţiată
la explorarea imagistică, inclusiv a revărsatelor pericardice
şi pleurale, se impune efectuarea tuturor demersurilor
necesare pentru confirmarea citologică sau histopatologică
a stadiului IV al bolii. În contextul unui nodul cerebral sau
suprarenal solitar, sau în cazul boliioligometastatice limitate
la nivel pulmonar, este necesară o evaluare a caracterului
rezecabil sau a caracterului adecvat al radioterapiei cu
intenţie curativă. Această evaluare include teste funcţionale
cardio-respiratorii, evaluare imagistică cerebrală, PET şi
- dacă este necesar pentru stabilirea deciziei terapeutice -
evaluarea invazivă a ganglionilor mediastinali.
Tratamentul NSCLC în stadiul IV
Strategia terapeutică trebuie să ia în calcul aspectul
histologic, trăsăturile moleculare, vârsta, PS, comorbidităţile
şi preferinţele pacientului. În mod ideal, deciziile terapeutice
vor fi discutate în cadrul unei echipe multidisciplinare
experimentate în managementul tumorilor maligne. Toţi
pacienţii cu NSCLC în stadiul IV şi un PS 0–2 trebuie să
beneficieze de tratament sistemic [I, A].
În oricare dintre stadiile NSCLC, renunţarea la fumat
trebuie să fie puternic încurajată întrucât îmbunătăţeşte
rezultatele terapeutice.
Tratamentul de linia întâi
Chimioterapia combinată care include săruri de
platină prelungeşte supravieţuirea, îmbunătăţeşte QoL şi
controlează simptomele la pacienţii cu PS 0–1.
Mai multe regimuri terapeutice au demonstrat o
eficacitate comparabilă [13]. Profilul de toxicitate preconizat
va contribui la selectarea regimului chimioterapic, luând în
calcul următoarele circumstanţe:
• Mai multe meta-analize au demonstrat RR mai ridicate
în cazul asocierilor pe bază de cisplatină comparativ cu
asocierile pe bază de carboplatină. În cadrul unei meta-
analize, supravieţuirea globală (OS) a fost semnificativ
superioară în cazul pacienţilor cu tumori non-scuamoase
trataţi cu cisplatină şi la pacienţii trataţi cu regimuri de
generaţia a treia, inclusiv gemcitabină şi taxani [I, B]
[14]. Chimioterapia pe bază de cisplatină este asociată
cu toxicităţi digestive, neurologice şi renale mai
accentuate, în timp ce hematotoxicitatea este observată
mai frecvent la pacienţii trataţi cu carboplatină.
• Pemetrexed este preferat gemcitabinei la pacienţii
cu tumori non-scuamoase, pe baza unui beneficiu de
supravieţuire demonstrat de rezultatele unei analize
de subgrup pre-planificate în cadrul unui amplu studiu
clinic randomizat [II, B] [15]. Administrarea pemetrexed
trebuie limitată la categoria pacienţilor cu NSCLC non-
scuamos, în oricare dintre liniile de tratament [16, 17].
• Conform unui studiu clinic randomizat, bevacizumab
îmbunătăţeşte OS dacă este administrat în asociere cu
un regim alcătuit din paclitaxel–carboplatină pacienţii
cu NSCLC non-scuamos şi PS 0–1, această abordare
putând fi adoptată după excluderea contraindicaţiilor
[I, A] [18]. Deşi asocierea sa la gemcitabină–cisplatină
a îmbunătăţit RR şi PFS, nu însă şi OS în cadrul unui
studiu clinic de fază III ulterior [19], două meta-analize
au demonstrat o îmbunătăţire substanţială şi constantă
a RR, PFS şi OS în cazul asocierii bevacizumab cu
chimioterapia cu săruri de platină comparativ cu
chimioterapia cu săruri de platină la pacienţii eligibili cu
NSCLC non-scuamos [20, 21]. În consecinţă, la pacienţii
eligibili poate fi luată în calcul asocierea bevacizumab
cu chimioterapia cu săruri de platină [I, A].
• Un studiu clinic randomizat de fază III a demonstrat că
administrarea cetuximab în combinaţie cu vinorelbină–
cisplatină la pacienţi cu NSCLC care exprimă EGFR
şi cu PS 0–2, independent de aspectul histopatologic,
este asociată cu prelungirea OS; totuşi, acest studiu nu
a condus la înregistrarea indicaţiei [I, B] [22]. Analiza
unei subcategorii de pacienţi a raportat că evaluarea
cantitativă a expresiei EGFR cu ajutorul metodei
imunohistochimice (scorul H) a identificat un subgrup
de pacienţi cu tumori care supraexprimă EGFR şi care
Peters et al.
au beneficiat în mod selectiv de asocierea cetuximab
la chimioterapie [23]. Cu toate acestea, lipsesc datele
prospective privind scorul H.
• Chimioterapia asociată care nu include săruri de
platină, ci agenţi de generaţia a treia, trebuie luată în
calcul numai dacă tratamentul cu săruri de platină este
contraindicat. Mai multe meta-analize demonstrează
RR mai scăzute în cazul administrării asocierilor care
nu includsăruri de platină, una dintre acestea arătând o
rată inferioară a supravieţuirii [24] [I, A].
Momentul iniţierii şi durata tratamentului paliativ de
linia întâi:
Chimioterapia trebuie initiată în timp ce pacientul
prezintă un PS bun. La majoritatea pacienţilor se recomandă
patru cicluri de chimioterapie, în special când se are în
vedere tratamentul de menţinere, numărul maxim de cicluri
terapeutice recomandate fiind şase [25] [II, B].
Pacienţii cu PS ≥2
Chimioterapia prelungeşte durata supravieţuirii şi este
posibil să îmbunătăţească QoL [26] la pacienţii cu NSCLC
şi un PS = 2, comparativ cu cel mai bun tratament de
susţinere (BSC, best supportive care) [I, B]. Chimioterapia
cu agent unic de tip gemcitabină, vinorelbină şi taxani
reprezintă o opţiune [27]. O analiză de subgrup efectuată
în cadrul unor ample studii clinice de fază III a identificat
superioritatea asocierii dintre carboplatinăşi paclitaxel
faţă de monoterapie, în condiţiile unui profil de toxicitate
acceptabil [28, 29]. La sesiunea anuală ASCO 2012 a
fost prezentat un studiu clinic prospectiv de fază III care
a randomizat 217 pacienţi la monoterapia cu pemetrexed
versus asocierea carboplatină şi pemetrexed, demonstrând
un beneficiu robust al OS pentru dubletul cu săruri de
platină [30]. În consecinţă, combinaţiile cu săruri de platină
trebuie luate în calcul ca o alternativă terapeutică [II, B].
Este necesar ca pacienţii cu PS nesatisfăcător (PS
3–4) şi care nu prezintă tumori cu mutaţii activatoare (de
sensibilizare) ale EGFR să primească BSC [II, B].
Pacienţii vârstnici
Două studii clinice randomizate de fază III au
demonstrat că regimul standard de îngrijire utilizat pentru
tratamentului de linia întâi al pacienţilor vârstnici cu
NSCLC în stadiu avansat, neselectaţi pe baza unor criterii
clinice, este reprezentat de chimioterapia cu agent unic
[27, 31]. Un studiu clinic prospectiv randomizat de data
recentă, care a comparat carboplatina administrată lunar
în asociere cu paclitaxel administrat săptămânal versus
vinorelbină sau gemcitabină administrate în monoterapie la
pacienţi cu vârste între 70 şi 89 ani şi PS 0–2 a raportat că
tratamentul combinat oferă un avantaj în ceea ce priveşte
supravieţuirea [29].
Beneficiul a fost observat pentru toate subgrupurile
de pacienţi, însă în condiţiile unei toxicităţi crescute
(în special neutropenie febrilă şi decese asociate cu
septicemie). Chimioterapia cu săruri de platină constituie
opţiunea terapeutică preferată în cazul pacienţilor vârstnici
cu PS 0–1, precum şi pentru pacienţi selecţionaţi cu PS
2, în condiţiile unei performanţe funcţionale organice
corespunzătoare, în timp ce abordarea de tip monoterapie
4
ar putea constitui tratamentul recomandat pentru pacienţii
vârstnici cu stare generală inadecvată sau pentru pacienţii
cu comorbidităţi, la care probabilitatea apariţiei reacţiilor
adverse induse de tratament este crescută [I, B].
Utilizarea inhibitorilor de tirozinkinază (TKI)
Ttratamentul de linia întâi cu un TKI (erlotinib sau
gefitinib) trebuie să fie prescris pacienţilor la care se
evidenţiază o mutaţie activatoare (de sensibilizare) a
EGFR, întrucât administrarea acestor agenţi este asociată
cu RR semnificativ superioare, cu o PFS mai îndelungată
şi cu ameliorarea QoL în comparaţie cu chimioterapia
administrată ca tratament de linia întâi [32, 33] [I, A].
Tratamentul cu TKI EGFR poate fi oferit şi pacienţilor cu
PS 3–4 [II, A]. Continuarea tratamentului după progresia
bolii constituie un aspect care necesită clarificare. La
pacienţii cu EGFR de tip sălbatic (WT, wild type), TKI
EGFR nu sunt recomandaţi ca tratament de linia întâi,
aceştia fiind inferiori chimioterapiei [I, A].
Pacienţii cu NSCLC la care s-a evidenţiat o rearaanjare
a ALK să fie luaţi în calcul pentru ca, în cursul evoluţiei
bolii, să beneficieze de tratament cu crizotinib, un TKI dual
ALK şi MET. Până în prezent nu sunt disponibile comparaţii
directe cu chimioterapia, iar strategia terapeutică optimă
rămâne să fie stabilită [34].
Tratamentul metastazelor cerebrale
În cazul leziunilor cerebrale metastatice prezente
într-un număr limitat, sunt disponibile mai multe
abordări terapeutice, inclusiv tratamentul chirurgical şi
radiochirurgical, ca atare sau în asociere cu iradierea
cerebrală totală (WBRT, whole-brain radiation therapy).
WBRT rămâne abordarea standard în cazurile în care nu
este posibilă utilizarea tratamentului local. S-a raportat
că nivelul răspunsului la tratament înregistrat la nivel
cerebral este comparabil cu răspunsul bolii extracraniene.
Temporizarea WBRT după chimioterapia pe bază de
cisplatină administrată ca tratament de linia întâi nu
modifică OS, potrivit unui studiu clinic experimental de
fază III randomizat [35] [II, B]. La pacienţii cu NSCLC
şi mutaţii EGFR, rolul WBRT în asociere cu TKI EGFR,
care s-a raportat că determină răspunsuri şi la nivel
cerebral, rămâne să fie evaluat într-o cercetare prospectivă
[36]. În consecinţă, tratamentul sistemic constituie o
opţiune rezonabilă pentru pacienţii cu metastaze cerebrale
asimptomatice sau cu simptomatologie relativ minoră,
radioterapia precoce fiind rezervată cazurilor în care
simptomele apar sau se agravează în cursul tratamentului
[II, B].
Tratamentul de menţinere
Aşa-numitul tratament „de continuare în etapa de
menţinere‟ şi tratamentul „de comutare în etapa de
menţinere‟ sunt termeni utilizaţi în scopul de a descrie
utilizarea unui agent inclus în tratamentul de linia întâi sau
introducerea unui nou agent după încheierea chimioterapiei
cu săruri de platină.
Două studii clinice de fază III randomizate, de dată
recentă, cu în care tratamentul utilizat pentru menţinere
a fost diferit de cel de linia întâi au raportat îmbunătăţiri
 Cancerul pulmonar fără celule mici în stadiu metastatic (NSCLC):
5 Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire
ale PFS şi OS prin utilizarea pemetrexed sau erlotinib [16,
37] versus placebo după patru cicluri de chimioterapie
cu săruri de platină. În cazul pemetrexed, acest beneficiu
a fost observat numai la pacienţii cu tumori cu aspect
histopatologic non-scuamos. Analizele de subgrup au
arătat că cel mai amplu beneficiu de eficacitate s-a observat
la pacienţii cu boală stabilizată (BS) după tratamentul de
inducţie versus pacienţii cu răspuns confirmat. Aceste
rezultate au condus la o restricţie de indicaţie pentru
comutarea tratamentului de menţinere cu erlotinib la
pacienţii cu SD după tratamentul de inducţie [16, 37].
Niciun studiu clinic experimental nu a abordat problema
strategiei terapeutice, prin compararea „tratamentului de
linia a doua instituit precoce‟ cu un tratament similar de
linia a doua administrat la momentul progresiei bolii. Este
necesar ca deciziile privind tratamentul de menţinere să ia
în calcul tipul histopatologic, răspunsul la chimioterapia
dublă cu săruri de platină, toxicitatea restantă după
chimioterapia de linia întâi, PS, precum şi preferinţele
pacientului [I, B]. Orice pacient cu o tumoră purtătoare a
unei mutaţii activatoare (de sensibilizare) a EGFR ar trebui
să primească un TKI EGFR ca tratament de menţinere, dacă
nu a beneficiat de această opţiune în cadrul tratamentului
de linia întâi [II, A].
Studiile clinice randomizate care au investigat
continuarea agenţilor de linia întâi în cadrul etapei de
menţinere au demonstrat în mod constant o îmbunătăţire
a PFS, nu însă şi a OS [38]. Recent, un amplu studiu
clinic randomizat de fază III, care a comparat continuarea
pemetrexed în cadrul tratamenului de menţinerecu placebo
administrat după patru cicluri de chimioterapie de inducţie
cu cisplatină în asociere cu pemetrexed a demonstrat
o îmbunătăţire a PFS şi OS [39]. În consecinţă, este
recomandată continuarea tratamentului cu pemetrexed
după încheierea chimioterapiei de linia întâi cu cisplatină şi
pemetrexed la pacienţii cu tumori cu aspect histopatologic
non-scuamos [40] [I, B].
Este de remarcat faptul că două studii care au utilizat
cetuximab şi bevacizumab, administrate concomitent cu
chimioterapia şi continuate ulterior ca monoterapie până
la progresia bolii, au demonstrat prelungirea supravieţuirii,
însă rolul specific al etapei de menţinere nu poate fi apreciat
în acest context [18, 22].
Tratamentul de linia a doua
Se recomandă ca pacienţii cu PS 0–2 care înregistrează
progresia clinică sau radiologică a bolii după chimioterapia
de linia întâi, indiferent dacă acea chimioterapie a fost
administrată ca tratament de menţinere sau ca tratament
adjuvant, să primească tratament de linia a doua. Regimurile
asociate nu au reuşit să demonstreze vreun beneficiu prin
comparaţie cu tratamentele cu agent unic [41]. Administrarea
în monoterapie a agenţilor chimioterapici îmbunătăţeşte
simptomatologia aferentă bolii şi supravieţuirea. Opţiunile
comparabile pentru tratamentul de linia a doua sunt
pemetrexed—exclusiv pentru pacienţii cu tumori cu aspect
histopatologic non-scuamos [42]—sau docetaxel [43] [I,
B]. S-a demonstrat că erlotinib îmbunătăţeşte OS dacă
este administrat ca tratament de linia a doua sau de linia
a treia la pacienţii cu NSCLC aparţinând tuturor tipurilor
histopatologice, care nu sunt eligibili pentru continuarea
chimioterapiei, inclusiv la pacienţi cu PS 3 [44]. În cadrul
unui studiu clinic randomizat s-a demonstrat că erlotinib
este echivalent cu pemetrexed sau docetaxel la pacienţii
refractari (a căror boală progresează în cursul unui
regim chimioterapic standard dublu cu săruri de platină,
administrat pe parcursul a patru cicluri de tratament) [45]
[I, B]. Un studiu clinic randomizat amplu a demonstrat că
gefitinib este non-inferior în raport cu docetaxel [46] şi
că, în acelaşi timp, are un profil de toxicitate mai bun şi
asigură o QoL superioară. În final, date încă nepublicate
demonstrează că administrarea pemetrexed sau a erlotinib
are rezultate comparabile [47]. Orice pacient cu o tumoră
purtătoare a unei mutaţii activatoare (de sensibilizare) a
EGFR ar trebui să primească un TKI EGFR ca tratament
de linia a doua, dacă nu a beneficiat anterior de această
opţiune [I, A].
În prezenţa unei rearanjări ALK, trebuie luat în calcul
tratamentul de linia a doua cu crizotinib dacă acesta nu a
fost deja administrat ca tratament de linia a doua [10, 33],
deşi, în prezent, Agenţia Europeană a Medicamentului nu a
luat încă o decizie privind aprobarea acestui medicament.
Nu există dovezi privind durata tratamentului de linia
a doua, care se va stabili într-o manieră individualizată.
Trebuie precizat că durata tratamentului poate fi prelungită
dacă boala este controlată şi toxicitatea este acceptabilă [II,
B].
Liniile ulterioare de tratament
Pacienţii a căror boală progresează după tratamentul
de linia a doua pot fi candidaţi pentru liniile ulterioare de
tratament. Dovezi ştiinţifice în acest sens sunt disponibile
numai pentru erlotinib, indicat în tratamentul pacienţilor cu
EGFR WT care nu au primit încă TKI EGFR, în condiţiile
unui PS cuprins între 0–3 [II, B].
Orice pacient cu o tumoră purtătoare a unei mutaţii
activatoare (de sensibilizare) a EGFR ar trebui să
primească un TKI EGFR în orice linie de tratament, dacă
nu a beneficiat anterior de această opţiune [I, A].
Rolul procedurilor minim invazive în stadiul IV al NSCLC
Endoscopia joacă un rol important în cadrul îngrijirilor
paliative, în special în cazul unei obstrucţii bronşice
majore simptomatice sau al unei infecţii post-obstructive,
când pot fi utile dezobstrucţia paliativă prin laser terapie
endobronşică, crioterapia sau plasarea unui stent [III; C].
Endoscopia este utilă ca metodă de diagnostic şi tratament
(endobronşic sau prin embolizare endovasculară ghidată)
al hemoptiziei [III; C].
Peters et al.
Montarea unui stent vascular poate fi utilă în cazul
compresiei venei cave superioare asociată cu NSCLC [II; B].
Rolul chirurgiei paliative în stadiul IV al NSCLC
Revărsatele pleurale recidivante pot fi gestionate cu
ajutorul pleurodezei. Agentul sclerozant preferat este
talcul, mai eficace decât bleomicina sau tetraciclina [48]
[II, B]; insuflarea talcului prin toracoscopie (sub formă de
pudră) este mai eficace decât sclerozarea prin injectarea de
talc sub formă de suspensie [49] [II, B].
Este posibil ca tratamentul chirurgical să fie necesar
în cazul apariţiei unor complicaţii locale semnificative
cauzate de tumora primară sau de metastaze, de tipul
abcesului, hemoptiziei masive necontrolabile, compresiei
medulare sau fracturii pe os patologic.
Rolul radioterapiei
Radioterapia joacă un rol major în controlul simptomelor
generate de metastazele osoase şi cerebrale. De asemenea,
radioterapia este eficace în tratamentul durerii cauzate de
invazia peretelui toracic, a ţesuturilor moi sau perineurală.
Manifestările neurologice ale compresiei medulare pot
fi ameliorate prin radioterapie administrată precoce.
Radioterapia este indicată în cazurile cu hemoptizie,
compresie sau obstrucţie bronşică simptomatică şi după
intervenţii chirurgicale la nivelul SNC şi uneori la nivel
osos [II; B].
Rolul administrării bifosfonaţilor
Acidul zoledronic reduce frecvenţa evenimentelor de
la nivelul sistemului osos (fractură patologică, iradierea/
intervenţia chirurgicală la nivel osos sau compresia
medulară) şi este recomandat în tratamentul bolii
metastatice osoase din stadiul IV [50] [II; B].
Denosumab nu este inferior [I; A] şi demonstrează o
tendinţă către superioritate faţă de acidul zoledronic la
pacienţii cu cancer pulmonar în ceea ce priveşte prevenirea
evenimentelor osoase [II; B].
Rolul intervenţiei precoce de tip paliativ
Se recomandă intervenţia precoce de tip paliativ, în
paralel cu îngrijirea oncologică standard [I; A]. Dovezile
care demonstrează că intervenţiile de tip paliativ
ameliorează în mod semnificativ QoL sunt insuficiente.
Un studiu clinic randomizat de evaluare a impactului pe
care îl are iniţierea precoce a îngrijirilor specializate de tip
paliativ după stabilirea diagnosticului de boală în stadiul
IV asupra QoL la pacienţi trataţi ambulator a demonstrat o
îmbunătăţire a QoL şi dispoziţiei, o reducere a tratamentului
agresiv şi o îmbunătăţire a valorii mediane a supravieţuirii
[52].
Evaluarea răspunsului la tratament
După două sau trei cicluri de chimioterapie se
recomandă evaluarea răspunsului, cu ajutorul aceleiaşi
explorări radiologice care a demonstrat iniţial existenţa
leziunilor tumorale. Monitorizarea cu ajutorul PET nu este
recomandată de rutină, datorită sensibilităţii sale înalte şi a
specificităţii relativ scăzute. Este necesar ca măsurătorile
şi raportarea răspunsului să fie efectuate în conformitate
6
cu criteriile RECIST 1.1 [12]. Totuşi, caracterul adecvat al
criteriilor RECIST în ceea ce priveşte evaluarea răspunsului
la TKI EGFR sau ALK EGFR în cazul NSCLC de cauză
genetică rămâne discutabil.
Tratamentul NSCLC oligometastatic
Pacienţii cu NSCLC în stadiul IV care se prezintă cu
metastaze solitare localizate la nivel cerebral, suprarenal sau
pulmonar pot beneficia de un tratament cu intenţie curativă.
În acest scop este necesară o evaluare individualizată, care
să ţină cont de momentul de debut al metastazei în raport
cu tumora primară (boala metacronă are un prognostic mai
bun decât boala sincronă [53]), de PS şi comorbidităţile
pacientului, precum şi de extensia locală a tumorii primare.
• În cazul unei metastaze cerebrale solitare, este posibil
ca rezecţia chirurgicală urmată de WBRT sau - în mod
alternativ -tratamentul radiochirurgical însoţit sau nu de
WBRT să fie benefic. WBRT efectuată post-chirurgical
prelungeşte OS [II; A] [54], în timp ce acest beneficiu
nu a putut fi reprodus după tratamentul radiochirurgical
[55] [II; B]. Tratamentul radiochirurgical în asociere cu
WBRT este superior faţă de utilizarea exclusivă a WBRT
la pacienţii care se prezintă cu maximum trei leziuni
metastatice cerebrale [56]. Alte opţiuni terapeutice
includ rezecţia chirurgicală a tumorii pulmonare
primare în asociere cu chimioterapia sistemică [II; B]
sau chimioradioterapia definitivă, preferată în cazul
tumorii primare avansate la nivel local, de exemplu în
boala monoganglionară N2 [57] [III; B].
• În cazurile cu metastaze suprarenale solitare—dovedite
histopatologic, la pacienţi selecţionaţi s-a evidenţiat
prelungirea supravieţuirii după rezecţia suprarenalei şi
a tumorii primare [II; B] [58].
• În majoritatea cazurilor, leziunile solitare de la nivelul
plămânului contralateral trebuie considerate ca fiind
tumori primare secundare sincrone care trebuie
abordate, dacă este posibil, prin tratament chirurgical
şi chimioterapie adjuvantă (conform indicaţiei),
radioterapie sau chimioradioterapie definitivă [II;A].
Urmărire
Abordarea optimă a managementului post-terapeutical
pacienţilor cu NSCLC, inclusiv rolul evaluării radiologice,
rămâne controversată, literatura disponibilă în acest sens
fiind limitată.
Din cauza naturii agresive a bolii, se recomandă în
general o monitorizare strictă, la un interval de cel mult
6 săptămâni după tratamentul de linia întâi; frecvenţa
monitorizării depinde însă şi de opţiunile de repetare
a tratamentului [III; B]. Date fiind beneficiile clare ale
tratamentului de linia a doua la pacienţii care au obţinut
un răspuns iniţial la chimioterapia de linia întâi şi care îşi
menţin un PS bun, este necesară monitorizarea radiologică
la interval de 6–12 săptămâni, pentru a permite o iniţiere
precoce a tratamentului de linia a doua.
Notă
Rezumatul recomandărilor este prezentat în Tabelul 3.
 Cancerul pulmonar fără celule mici în stadiu metastatic (NSCLC):
7 Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire

Tabelul 3. Rezumatul recomandărilor

Subiect Recomandări
Diagnostic • Este necesar ca diagnosticul histopatologic să fie stabilit în conformitate cu clasificarea OMS şi cu
clasificarea IASLC a adenocarcinomului.
• Se recomandă stabilirea subtipului histopatologic în toate cazurile de NSCLC în scopul formulării deciziei
terapeutice, iar această evaluare trebuie să fie efectuată ori de câte ori este posibil.
• Este necesară utilizarea metodei imunohistochimice pentru a reduce frecvenţa cazurilor de NSCLC-NOS
la 10% din numărul total al cazurilor diagnosticate.
• Pentru a permite individualizarea tratamentului, se impune prelevarea unui material tisular corespunzător
pentru stabilirea diagnosticului histopatologic şi pentru testare moleculară.
• Este necesar să fie luată în calcul repetarea biopsiei la momentul progresiei bolii.
• Este necesară analizarea sistematică a statusului mutaţional EGFR—cu ajutorul tehnicii secvenţierii ca
metodă standard—la pacienţii cu NSCLC non-scuamos în stadiu avansat [II, A].
• Testarea nu este recomandată în cazul pacienţilor cu diagnostic sigur de carcinom scuamocelular, cu excepţia
celor care nu au fumat niciodată/foştilor fumători cu consum tabagic scăzut (<15 pachete pe an) [II, A]
• Activitatea ALK poate fi vizată cu succes de către inhibitorul tirozin-kinazic crizotinib, iar acolo unde
medicamentul este disponibil, se recomandă testarea de rutină pentru identificarea rearanjărilor ALK.
• Testarea se poate concentra pe tipul histopatologic non-scuamos şi la pacienţii niciodată fumători/fumători
cu consum tabagic scăzut, mai ales în absenţa unei mutaţii activatoare (de sensibilizare) a EGFR sau a unei
mutaţii KRAS [II, A].
• Depistarea translocaţiilor prin metoda hibridizării fluorescente in situ (FISH) este o practică standard, însă
metoda imunohistochimică poate juca un rol în eliminarea cazurilor negative.

Stadializare • Se va înregistra anamneza completă, inclusiv istoricul consumului tabagic, comorbidităţile, scăderea
şi evaluarea ponderală, PS şi examenul fizic
riscului • Teste de laborator: este necesară efectuarea unor teste standard inclusiv teste hematologice de rutină,
teste funcţionale renale şi hepatice şi teste biochimice de evaluare a funcţiei osoase. Nu este recomandată
utilizarea de rutină a markerilor serici—precum CEA.
• Este necesară explorarea imagistică prin CT cu substanţă de contrast la nivelul toracelui şi abdomenului
superior.
• Explorarea imagistică a SNC este rezervată pacienţilor cu simptome sau semne neurologice.
• Se impune ca explorarea imagistică cerebrală să fie efectuată la pacienţii eligibili pentru tratament loco-
regional. Explorarea imagistică prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN) este mai sensibilă decât
tomografia computerizată.
• Scintigrafia osoasă sau explorările imagistice osoase localizate este necesară în prezenţa unei suspiciuni
clinice de leziune care nu poate fi evaluată prin CT.
• Examinarea PET CT asigură cel mai înalt grad de sensibilitate şi se recomandă în cazul limfadenopatiilor
mediastinale şi pentru evaluarea metastazelor la distanţă.
• NSCLC este stadializat în conformitate cu sistemul UICC (Ediţia a 7-a), în care categoriile TNM sunt
grupate în stadii, aşa cum se arată în Tabelele 1 şi 2. Evaluarea leziunilor se efectuează în conformitate cu
criteriile RECIST v1.1.
• În prezenţa unei metastaze cu localizare unică evidenţiată la explorarea imagistică, se impune efectuarea
tuturor demersurilor necesare pentru confirmarea citologică sau histopatologică a stadiului IV al bolii.
• În contextul unui nodul cerebral sau suprarenal solitar, sau în cazul bolii oligometastatice limitate la nivel
pulmonar, este necesară o evaluare a caracterului rezecabil sau a caracterului adecvat al radioterapiei
cu intenţie curativă. Această evaluare include teste funcţionale cardio-respiratorii, evaluare imagistică
cerebrală, PET şi-dacă este necesar pentru stabilirea deciziei terapeutice- evaluarea invazivă a ganglionilor
mediastinali.

Strategia • Strategia terapeutică trebuie să ia în calcul evaluarea histopatologică, trăsăturile moleculare, vârsta, PS,
terapeutică comorbidităţile şi preferinţele pacientului.
• Este necesar ca deciziile terapeutice să fie discutate în cadrul unei echipe multidisciplinare experimentată în
managementul afecţiunilor tumorale.
• Toţi pacienţii cu boală în stadiul IV şi PS 0–2 trebuie să beneficieze de tratament sistemic [I, A].
• Este necesar ca renunţarea la fumat să fie puternic încurajată în oricare dintre stadiile NSCLC, întrucât
îmbunătăţeşte rezultatele terapeutice.

Continuare
Peters et al. 8

Tabelul 3. Continuare

Subiect Recomandări
Tratamentul de • În cadrul subgrupului alcătuit din tumori non-scuamoase şi la pacienţii trataţi cu regimuri de generaţia a
linia întâi treia, inclusiv cu gemcitabină şi taxani, cisplatina trebuie să constituie tratamentul de elecţie [I, B].
• Pemetrexed este preferat gemcitabinei la pacienţii cu tumori non-scuamoase [II, B]. Administrarea
pemetrexed trebuie să fie rezervată numai pacienţilor cu NSCLC non-scuamos în oricare dintre liniile de
tratament.
• Bevacizumab în asociere cu un regim alcătuit din paclitaxel–carboplatină poate fi administrat pacienţilor cu
NSCLC non-scuamos şi PS 0–1 după excluderea contraindicaţiilor [I, A].
• Asocierea bevacizumab cu alte regimuri chimioterapice cu săruri de de platină poate fi luată în calcul la
pacienţii eligibili cu NSCLC non-scuamos [I, A].
• Chimioterapia combinată fără săruri de platină, cu agenţi de generaţia a treia, trebuie luată în calcul numai
dacă tratamentul cu săruri de platină este contraindicat [I, A].
• Momentul iniţierii şi durata tratamentului paliativ de linia întâi: chimioterapia trebuie initiată în timp ce
pacientul prezintă un PS bun. La majoritatea pacienţilor se recomandă patru cicluri de chimioterapie, în
special când se are în vedere tratamentul de menţinere, numărul maxim de cicluri terapeutice recomandate
fiind şase [II, B].
Pacienţii cu PS ≥2:
• Chimioterapia prelungeşte supravieţuirea şi este posibil să îmbunătăţească QoL la pacienţii cu NSCLC şi un
PS = 2, comparativ cu cel mai bun tratament de susţinere (BSC) [I, B]. Chimioterapia cu agent unic de tip
gemcitabină, vinorelbină şi taxani reprezintă o opţiune. Pot fi luate în calcul şi asocierile cu săruri de platină,
ca o opţiune alternativă [II, B].
• Este necesar ca pacienţii cu PS nesatisfăcător (PS 3–4) şi care nu prezintă tumori cu mutaţii activatoare (de
sensibilizare) a EGFR să primească BSC [II, B].
Pacienţii vârstnici:
• Chimioterapia cu agent unic constituie standardul de îngrijire pentru tratamentul de linia întâi în cazul
pacienţilor vârstnici cu NSCLC în stadiu avansat, indiferent de profilul clinic.
• A fost observat un avantaj privind supravieţuirea în cazul terapiei combinate administrată la pacienţii cu PS
0-2 şi vârsta cuprinsă între 70 şi 89 ani.
• Chimioterapia cu săruri de platină constituie opţiunea terapeutică preferată în cazul pacienţilor vârstnici cu
PS 0–1, precum şi al unor pacienţi selecţionaţi cu PS 2, în condiţiile unei performanţe funcţionale organice
corespunzătoare. Abordarea de tip monoterapie ar putea constitui tratamentul recomandat pentru pacienţii
vârstnici cu stare generală alterată sau pentru pacienţii cu comorbidităţi, la care probabilitatea apariţiei
reacţiilor adverse asociate cu tratamentul este crescută [I, B].

Administrarea TKI:
• Este necesar ca tratamentul de linia întâi cu un TKI (erlotinib sau gefitinib) să fie prescris pacienţilor la care
se evidenţiază o mutaţieactivatoare (de sensibilizare) a EGFR [I, A].
• Pacienţilor cu mutaţie EGFR şi PS 3–4 li se poate administra şi un TKI EGFR [II, A].
• La pacienţii cu EGFR de tip sălbatic (WT), TKI EGFR nu sunt recomandaţi ca tratament de linia întâi,
aceştia fiind inferiori chimioterapiei [I, A].
• Se recomandă ca pacienţii cu NSCLC la care se evidenţiază o rearanjare a ALK să fie luaţi în calcul pentru
ca, în cursul evoluţiei bolii, să beneficieze de tratamentul cu crizotinib, un TKI dual ALK şi MET.

Tratamentul metastazelor cerebrale:

• WBRT rămâne tratamentul standard al leziunilor cerebrale metastatice prezente într-un număr limitat, în
situaţia în care nu este posibilă administrarea unui tratament local.
• Temporizarea WBRT după chimioterapia pe bază de cisplatină administrată ca tratament de linia întâi nu
modifică OS, potrivit unui studiu clinic randomizat de fază III.
• Tratamentul sistemic constituie o opţiune rezonabilă pentru pacienţii cu metastaze cerebrale asimptomatice
sau cu simptomatologie minimă, radioterapia precoce fiind rezervată cazurilor în care simptomele apar sau
se agravează în cursul tratamentului [II, B].

Tratamentul de • Au fost observate îmbunătăţiri ale PFS şi OS în cazul pacienţilor cu tumori cu aspect histopatologic non-
menţinere scuamos şi care au fost trecuţi la un tratament de întreţinere cu pemetrexed versus placebo, după patru cicluri
de chimioterapie cu săruri de platină.

Continuare
 Cancerul pulmonar fără celule mici în stadiu metastatic (NSCLC):
9 Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire

Tabelul 3. Continuare

Subiect Recomandări
Tratamentul metastazelor cerebrale:
• WBRT rămâne tratamentul standard al leziunilor cerebrale metastatice prezente într-un număr limitat, în situaţia în
care nu este posibilă administrarea unui tratament local.
• Temporizarea WBRT după chimioterapia pe bază de cisplatină administrată ca tratament de linia întâi nu modifică
OS, potrivit unui studiu clinic randomizat de fază III.
• Tratamentul sistemic constituie o opţiune rezonabilă pentru pacienţii cu metastaze cerebrale asimptomatice sau cu
simptomatologie minimă, radioterapia precoce fiind rezervată cazurilor în care simptomele apar sau se agravează în
cursul tratamentului [II, B].

Tratamentul de • Este necesar ca deciziile privind tratamentul de menţinere să ia în calcul tipul histopatologic, răspunsul la
menţinere chimioterapia dublă cu săruri de platină, toxicitatea restantă după chimioterapia de linia întâi, PS, precum şi
preferinţele pacientului [I, B].
• Orice pacient cu o tumoră purtătoare a unei mutaţii activatoare (de sensibilizare) a EGFR ar trebui să
primească un TKI EGFR ca tratament de menţinere, dacă nu a beneficiat de această opţiune în cadrul
tratamentului de linia întâi [II, A].
• Continuarea tratamentului cu pemetrexed după încheierea chimioterapiei de linia întâi cu cisplatină plus pemetrexed
este recomandată în cazul pacienţilor la care s-a evidenţiat un aspect histopatologic non-scuamos [I, B].
Tratamentul de • Se impune ca pacienţii cu PS 0–2 care înregistrează progresia clinică sau radiologică a bolii după
linia a doua chimioterapia de linia întîi să primească tratament de linia a doua.
• Opţiunile comparabile pentru tratamentul de linia a doua sunt reprezentate de pemetrexed—exclusiv pentru
pacienţii la care s-a evidenţiat aspectul histopatologic non-scuamos—sau docetaxel [I, B]. Erlotinib este o
opţiune suplimentară la pacienţii cu EGFR WT şi PS 0–3 [II, B].
• Orice pacient cu o tumoră purtătoare a unei mutaţii activatoare (de sensibilizare) a EGFR ar trebui să
primească un TKI EGFR ca tratament de linia a doua, dacă nu a beneficiat anterior de această opţiune [I, A].
• Durata tratamentului poate fi prelungită dacă boala este controlată şi toxicitatea este acceptabilă [II, B].
Liniile • Erlotinib este indicat pentru pacienţii cu PS 0–3 şi EGFR WT care nu au primit încă tratament cu TKI EGFR [II, B].
ulterioare de • Orice pacient cu o tumoră purtătoare a unei mutaţii activatoare (de sensibilizare) a EGFR ar trebui să
tratament primească un TKI EGFR în orice linie de tratament, dacă nu a beneficiat anterior de această opţiune [I, A].
Rolul • În cazul unei obstrucţii bronşice majore simptomatice sau al unei infecţii post-obstructive, pot fi utile
procedurilor dezobstrucţia paliativă prin laser terapie endobronşică, crioterapia sau plasarea unui stent [III; C].
minim invazive • Endoscopia este utilă ca metodă de diagnostic şi tratament (endobronşic sau prin embolizare endovasculară
în NSCLC ghidată) al hemoptiziei [III; C].
stadiul IV • Montarea unui stent vascular poate fi utilă în cazul compresiei venei cave superioare asociată cu NSCLC [II; B].
Rolul chirurgiei • Revărsatele pleurale recidivante pot fi gestionate cu ajutorul pleurodezei.
paliative în • Agentul sclerozant preferat este talcul, mai eficace decât bleomicina sau tetraciclina [II, B]; insuflarea
stadiul IV al talcului prin toracoscopie (sub formă de pudră) este mai eficace decât sclerozarea prin injectarea de talc sub
NSCLC formă de suspensie [II, B].
Rolul • Radioterapia joacă un rol major în controlul simptomelor generate de metastazele osoase şi cerebrale şi este
radioterapiei eficace, de asemenea, în tratamentul durerii provocate de invazia peretelui toracic, a ţesuturilor moi sau de
invazia perineurală.
• Manifestările neurologice ale compresiei medulare pot fi ameliorate prin radioterapie administrată precoce.
• Radioterapia este indicată în cazurile cu hemoptizie, compresie sau obstrucţie bronşică simptomatică şi după
intervenţii chirurgicale la nivelul SNC şi uneori la nivel osos [II; B].
Rolul • Acidul zoledronic reduce rata evenimentelor osoase (fractura patologică, iradierea/intervenţia chirurgicală la nivel
administrării osos sau compresia medulară) şi este recomandat în tratamentul bolii metastatice osoase din stadiul IV [II; B].
bifosfonaţilor • Denosumab nu este inferior [I; A] şi demonstrează o tendinţă către superioritate faţă de acidul zoledronic la
pacienţii cu cancer pulmonar în ceea ce priveşte prevenirea evenimentelor osoase [II; B].
Rolul îngrijirii Se recomandă intervenţia paliativă precoce, în paralel cu îngrijirea oncologică standard [I; A].
paliative
intervenţia
precoce

Continuare
Peters et al. 10

Tabelul 3. Continuare
Subiect Recomandări
Evaluarea • Evaluarea răspunsului este recomandată după două sau trei cicluri de chimioterapie, cu ajutorul aceleiaşi
răspunsului explorări radiologice care a demonstrat iniţial existenţa leziunilor tumorale.
• Nu se recomandă urmărirea de rutină cu ajutorul PET, din cauza sensibilităţii sale înalte în raport cu
specificitatea relativ scăzută.
• Este necesar ca măsurătorile şi raportarea răspunsului să fie efectuate în conformitate cu criteriile RECIST
1.1 T Totuşi, caracterul adecvat al criteriilor RECIST în ceea ce priveşte evaluarea răspunsului la TKI EGFR
sau ALK EGFR în cazul NSCLC de cauză genetică rămâne discutabil.

Tratamentul • Pacienţii cu NSCLC în stadiul IV care se prezintă cu metastaze solitare localizate la nivel cerebral,
NSCLC suprarenal sau pulmonar pot beneficia de tratament cu intenţie curativă.
oligometastatic • În cazul unei metastaze cerebrale solitare, poate fi benefică rezecţia chirurgicală urmată de WBRT sau,
alternativ, un tratament radiochirurgical ± WBRT. Alte opţiuni terapeutice includ rezecţia chirurgicală a
tumorii pulmonare primare în asociere cu chimioterapia sistemică [II; B] sau chimioradioterapia definitivă,
preferată în cazul tumorilor avansate la nivel local, de exemplu în boala monoganglionară N2 [III; B].
• În cazurile cu metastaze suprarenale solitare— dovedite histopatologic, la pacienţi selectaţi s-a evidenţiat
prelungirea supravieţuirii după rezecţia suprarenalei şi a tumorii primare [II; B].
• În majoritatea cazurilor, leziunile solitare la nivelul plămânului contralateral trebuie considerate ca fiind
tumori primare secundare sincrone care trebuie abordate, dacă este posibil, prin tratament chirurgical şi
chimioterapie adjuvantă (conform indicaţiei), radioterapie sau chimioradioterapie definitivă [II;A].

Urmărire • Este recomandată monitorizarea strictă, la interval de cel mult 6 săptămâni după tratamentul de linia întâi;
frecvenţa monitorizării depinde însă şi de opţiunile individuale de repetare a tratamentului [III; B].
• Trebuie avută în vedere monitorizarea radiologică la interval de 6–12 săptămâni,pentru a permite iniţierea
precoce a tratamentului de linia a doua.

IASLC, International Association for the Study of Lung Cancer - Asociaţia Internaţională pentru Studiul Cancerului Pulmonar; WHO,
World Health Organization - Organizaţia Mondială a Sănătăţii; NSCLC, non-small-cell lung cancer – Cancer pulmonar non-microcelular;
EGFR, epidermal growth factor receptor – Receptorul factorului de creştere epidermal; TKI, tyrosine kinase inhibitor – Inhibitor de
tirozinkinază; PS, performance status – Statusul performanţei; CT, computed tomography – Tomografie computerizată; SNC, Sistem
nervos central; RMN, magnetic resonance imaging – Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică nucleară; PET, positron emission
tomography – Tomografie computerizată cu emisie de pozitroni; QoL, quality of life – Calitatea vieţii; BSC, best supportive care – Cel
mai bun tratament de susţinere; WT, wild-type – Tip sălbatic; OS, overall survival – Supravieţuirea generală/globală; SRE, skeletal related
event – Eveniment referitor la sistemul osos; WBRT, whole-brain radiation therapy - Iradiere cerebrală totală; NSCLC-NOS; NSCLC not
otherwise specified NSCLC care nu este altfel specificat.

Conflicte de interese Bibliografie

Dr. Felip a raportat: Consultanţă/onorarii: Lilly, GlaxoSmith-
Kline, Merck Serono, Roche, Boehringer Ingelheim. Dr.
Gridelli a raportat: Onorarii pentru calitatea de membru
în Biroul purtătorilor de cuvânt şi Comitetul consultativ al
companiilor Eli Lilly şi Roche. Dr. Reck a raportat: Cali-
tatea de membru recompensat în comitete consultative pen-
tru Hoffmann-La Roche, Lilly, AstraZeneca, Bristol-Myers
Squibb, Daiichi-Sankyo; Onorarii pentru conferinţe: Hoff-
mann-La Roche, Lilly, AstraZeneca, Daiichi-Sankyo. Prof.
Kerr a raportat: calitatea de membru în Biroul purtătorilor
de cuvânt şi consultant pentru Eli Lilly, Roche, Astra Zen-
eca, Daiichi Sankyo, Abbott, Pfizer, Boehringer Ingelheim,
Bayer, Merck Serono şi GlaxoSmithKline. Dr. Peters a ra-
portat: Consultanţă/onorarii, Comitete consultative şi/sau
conferinţe pentru F. Hoffmann–La Roche, Ltd., Eli Lilly,
AstraZeneca, Pfizer, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers
Squibb, Daiichi-Sankyo şi Merck Serono.
Dr. Adjei a raportat: niciun conflict de interese potenţial.
1. Jemal A, Bray F, Center MM et al. Global cancer statistics. CA Cancer J
Clin 2011; 61: 69–90.
2. Malvezzi M, Bertuccio P, Levi F et al. European cancer mortality predic-
tions for the year 2012. Ann Oncol 2012; 23: 1044–1052.
3. Wakelee HA, Chang ET, Gomez SL et al. Lung cancer incidence in never
smokers. J Clin Oncol 2007; 25: 472–478.
4. Edwards BK, Brown ML, Wingo PA et al. Annual report to the nation
on the status of cancer 1975–2002, featuring population-based trends in
cancer treatment. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1407–1427.
5. Toh CK, Gao F, Lim WT et al. Never-smokers with lung cancer: epi-
demiologic evidence of a distinct disease entity. J Clin Oncol 2006; 24:
2245–2251.
6. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M et al. International Association for
the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society. European Respi-
ratory Society international multidisciplinary classification of lung ade-
nocarcinoma. J Thorac Oncol 2011; 6: 244–285.
7. Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D et al. Genotypic and histo-
logical evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibi-
tors. Sci Transl Med 2011; 3: 75ra26.
8. Rekhtman N, Paik PK, Arcila ME et al. Clarifying the spectrum of driver
oncogene mutations in biomarker-verified squamous carcinoma of lung:
lack of EGFR/KRAS and presence of PIK3CA/AKT1 mutations. Clin
Cancer Res 2012; 18: 1167–1176.
 Cancerul pulmonar fără celule mici în stadiu metastatic (NSCLC):
11 Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire
9. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR et al. Anaplastic lymphoma kinase
inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010; 363: 1693–
1703.
10. Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M et al. Clinical features and out-
come of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-
ALK. J Clin Oncol 2009; 27: 4247–4253.
11. Yi ES, Chung JH, Kulig K, Kerr KM. Detection of Anaplastic Lympho-
ma Kinase (ALK) gene rearrangement in non-small cell lung cancer and
related issues in ALK inhibitor therapy: a literature review. Mol Diagn
Ther 2012; 16: 143–150.
12. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J et al. New response evaluation
criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J
Cancer 2009; 45: 228–247.
13. Schiller JH, Harrington D, Belani CP et al. Comparison of four chemo-
therapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med
2002; 346: 92–98.
14. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M et al. Cisplatin-versus carboplatin-based
chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung
cancer: an individual patient data meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007;
99: 847–857.
15. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J et al. Phase III study comparing
cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemothera-
py-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin
Oncol 2008; 26: 3543–3551.
16. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C et al. Maintenance pemetrexed plus
best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-
small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet
2009; 374: 1432–1440.
17. Scagliotti G, Hanna N, Fossella F et al. The differential efficacy of peme-
trexed according to NSCLC histology: a review of two Phase III studies.
Oncologist 2009; 14: 253–263.
18. Sandler A, Gray R, Perry MC et al. Paclitaxel-carboplatin alone or
withbevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006;
355:2542–2550.
19. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P et al. Phase III trial of cisplatin plus
gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for
nonsquamous nonsmall- cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol 2009; 27:
1227–1234.
20. Lima AB, Macedo LT, Sasse AD. Addition of bevacizumab to chemo-
therapy in advanced non-small cell lung cancer: a systematic review and
meta-analysis. PLoS One 2011; 6: e22681.
21. Soria JMA, Reck M, Sandler A et al. Meta-analysis of randomized phase
II/III trials adding bevacizumab to platin-based chemotherapy as 1st-line
treatment in patients with advanced non-small cell lung cancer (NS-
CLC). Ann Oncol 2010; 21(Suppl 8): viii147.
22. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A et al. Cetuximab plus chemotherapy in
patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-la-
bel randomised phase III trial. Lancet 2009; 373: 1525–1531.
23. Pirker R, Pereira JR, Von Pawel J et al. EGFR expression as a predictor
of survival for first-line chemotherapy plus cetuximab in patients with
advanced non-small-cell lung cancer: analysis of data from the phase 3
FLEX study. Lancet Oncol 2012; 13: 33–42.
24. Pujol JL, Barlesi F, Daures JP. Should chemotherapy combinations for
advanced non-small cell lung cancer be platinum-based? A meta-analysis
of phase III randomized trials. Lung Cancer 2006; 51: 335–345.
25. Park JO, Kim SW, Ahn JS et al. Phase III trial of two versus four addi-
tional cycles in patients who are nonprogressive after two cycles of plat-
inum-based chemotherapy in non small-cell lung cancer. J Clin Oncol
2007; 25: 5233–5239.
26. Gridelli C, Ardizzoni A, Le Chevalier T et al. Treatment of advanced
non-smallcell lung cancer patients with ECOG performance status 2:
results of an European Experts Panel. Ann Oncol 2004; 15: 419–426.
27. Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elderly patients
with advanced non-small-cell lung cancer. The elderly lung cancer vi-
norelbine Italian Study Group. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 66–72.
28. Lilenbaum R, Villaflor VM, Langer C et al. Single-agent versus com-
bination chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung
cancer and a performance status of 2: prognostic factors and treatment
selection based on two large randomized clinical trials. J Thorac Oncol
2009; 4: 869–874.
29. Quoix E, Zalcman G, Oster JP et al. Carboplatin and weekly paclitaxel
doublet chemotherapy compared with monotherapy in elderly patients
with advanced non-small-cell lung cancer: IFCT-0501 randomised,
phase 3 trial. Lancet 2011; 378: 1079–1088.
30. Lilenbaum R, Mauro M, Pereira JR et al. A randomized phase III trial of
singleagent pemetrexed (P) versus carboplatin and pemetrexed (CP) in
patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and perfor-
mance status (PS) of 2. J Clin Oncol 30 2012; 30: abstr 7506.
31. Gridelli C, Perrone F, Gallo C et al. Chemotherapy for elderly patients
with advanced non-small-cell lung cancer: the Multicenter Italian Lung
Cancer in the Elderly Study (MILES) phase III randomized trial. J Natl
Cancer Inst 2003; 95: 362–372.
32. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel
in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361: 947–957.
33. Rosell R, Carcereny E, Gervais R et al. Erlotinib versus standard che-
motherapy as first-line treatment for European patients with advanced
EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a mul-
ticentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13:
239–246.
34. Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ et al. Effect of crizotinib on overall sur-
vival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring
ALK gene rearrangement: a retrospective analysis. Lancet Oncol 2011;
12: 1004–1012.
35. Robinet G, Thomas P, Breton JL et al. Results of a phase III study of early
versus delayed whole brain radiotherapy with concurrent cisplatin and
vinorelbine combination in inoperable brain metastasis of non-small-cell
lung cancer: Groupe Francais de Pneumo-Cancerologie (GFPC) Proto-
col 95-1. Ann Oncol 2001; 12: 59–67.
36. Porta R, Sanchez-Torres JM, Paz-Ares L et al. Brain metastases from
lung cancer responding to erlotinib: the importance of EGFR mutation.
Eur Respir J 2011; 37: 624–631.
37. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L et al. Erlotinib as maintenance treat-
ment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised,
placebocontrolled phase 3 study. Lancet Oncol 2010; 11: 521–529.
38. Zhang X, Zang J, Xu J et al. Maintenance therapy with continuous or
switch strategy in advanced non-small cell lung cancer: a systematic re-
view and metaanalysis. Chest 2011; 140: 117–126.
39. Paz-Ares L, De Marinis F, Dediu M et al. PARAMOUNT: Final overall
survival (OS) results of the phase III study of maintenance pemetrexed
(pem) plus best supportive care (BSC) versus placebo ( plb) plus BSC
immediately following induction treatment with pem plus cisplatin (cis)
for advanced nonsquamous (NS) non-small cell lung cancer (NSCLC). J
Clin Oncol 2012; 30: abstr LBA7507.
40. Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M et al. Maintenance therapy with
pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best support-
ive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for ad-
vanced non-squamous non-smallcell lung cancer (PARAMOUNT): a
double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012;
13: 247–255.
41. Di Maio M, Chiodini P, Georgoulias V et al. Meta-analysis of sin-
gle-agent chemotherapy compared with combination chemotherapy as
second-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin On-
col 2009; 27: 1836–1843.
42. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV et al. Randomized phase III trial
of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung
cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22:
1589–1597.
43. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R et al. Prospective randomized trial
of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell
lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin
Oncol 2000; 18: 2095–2103.
44. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T et al. Erlotinib in previous-
ly treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353: 123–132.
45. Ciuleanu T, Stelmakh L, Cicenas S et al. Efficacy and safety of erlotinib
versus chemotherapy in second-line treatment of patients with advanced,
non-small-cell lung cancer with poor prognosis (TITAN): a randomised
Peters et al.
multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol 2012; 13: 300–308.
46. Kim ES, Hirsh V, Mok T et al. Gefitinib versus docetaxel in previously
treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III
trial. Lancet 2008; 372: 1809–1818.
47. Vamvakas LAS, Kentepozidis NK, Karampeazis A et al. Pemetrexed
(MTA) compared with erlotinib (ERL) in pretreated patients with ad-
vanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of a randomized
phase III Hellenic Oncology Research Group trial. J Clin Oncol 2010;
28: suppl abstr 7519.
48. Lynch T, Kalish L, Mentzer S et al. Optimal therapy of malignant pleural
effusions. Int J Oncol 1996; 8: p183–190.
49. Dresler CM, Olak J, Herndon JE, 2nd et al. Phase III intergroup study of
talc poudrage vs talc slurry sclerosis for malignant pleural effusion. Chest
2005; 127: 909–915.
50. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS et al. Long-term efficacy and
safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in pa-
tients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a ran-
domized, Phase III, doubleblind, placebo-controlled trial. Cancer 2004;
100: 2613–2621.
51. Henry DH, Costa L, Goldwasser F et al. Randomized, double-blind study
of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases
in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer)
or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011; 29: 1125–1132.
52. Temel JS, Greer JA, Muzikansky A et al. Early palliative care for patients
12
with metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010; 363:
733–742.
53. Tanvetyanon T, Robinson LA, Schell MJ et al. Outcomes of adrenalec-
tomy for isolated synchronous versus metachronous adrenal metastases
in non-small-cell lung cancer: a systematic review and pooled analysis. J
Clin Oncol 2008; 26: 1142–1147.
54. Gaspar LE, Mehta MP, Patchell RA et al. The role of whole brain radia-
tion therapy in the management of newly diagnosed brain metastases: a
systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neu-
rooncol 2010; 96: 17–32.
55. Aoyama H, Shirato H, Tago M et al. Stereotactic radiosurgery plus whol-
ebrain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment
of brain metastases: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 295:
2483–2491.
56. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW et al. Whole brain radiation ther-
apy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one
to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised
trial. Lancet 2004; 363: 1665–1672.
57. Mordant P, Arame A, De Dominicis F et al. Which metastasis manage-
ment allows long-term survival of synchronous solitary M1b non-small
cell lung cancer? Eur J Cardiothorac Surg 2012; 41: 617–622.
58. Pfannschmidt J, Dienemann H. Surgical treatment of oligometastatic
non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2010; 69: 251–25