CONTINUARE ANEMIA APLASTICA

Criterii de diagnostic:
- Bi sau tricitopenie – apreciata prin HLG, urmata de evaluarea sectorului central (prin
punctie aspiratorie sau biopsie osteomedulara). Punctia ne ofera doar informatii
calitative – morfologia celulara, in timp ce biopsia ofera atat informatii calitative, cat
si cantitative. Deci, pentru a demonstra ca maduva este hipo sau aplazica este nevoie
de biopsia osteomedulara – care in cazul anemiei aplastice releva ca maduva este
profund hipocelulara, cu diminuarea tesutului hematopoietic pe toate liniile celulare.
- Compozitia celulara intertrabeculara: celule stromale si celule adipoase.
- Hematopoieza reziduala are caracter normal.
- Este obligatorie absenta infiltratului celular de orice tip si a fibrozei.
- Hematopoieza este non-megaloblastica.
Odata pus diagnosticul de aplazie medulara este necesara stadializarea anemiei (anemie
aplastica moderata, anemie aplastica severa sau foarte severa), existand diferente
semnificative de abordare terapeutica.
In prezenta unei bi, tri sau pancitopenii, diagnosticul diferential este extrem de rar.
 1. Pancitopenie cu maduva hipocelulara:
- Anemia aplastica
- Anemia aplastica din sdr. Fanconi
- Unele sindroame mielodisplazice hipoplazice
- Unele leucemii si limfoame hipoplazice
2. Pancitopeniie cu absenta blastilor din sangele periferic – leucemii aleucemice
3. Pancitopenii cu maduva bogata
- Sdr. Mielodisplazice
- Hemoglobinuria paroxistica nocturna
- Sdr. Mieloproliferative – in special mielofibroza
- Bolii cu patogenie diferita, care nu au impact numai asupra maduvei hematogene,
cum sunt bolile autoimune: LES, sdr. Sjogren, hipersplenism, sarcoidoza, bruceloza,
tuberculoza (rar), consumul de alcool.
De retinut! Hipersplenismul este definit prin:
o
Prezenta unei splenomegalii – identificata palpatoriu sau ecografic
o
Prezenta unei bi sau tricitopenii
o
Maduva hematogena bogata
o
Indepartarea cauzei ce a produs splenomegalia sau a splenomegaliei
determina disparitia bi sau tricitopeniei
4. Maduva hipocelulara +/- citopenie in anumite boli infectioase
De retinut ! Diagnosticul diferential al anemiei aplastice se va face intotdeauna cu:
- Sindromul de insuficienta medulara, generata de o afectiune congenitala ( ex: sdr.
Fanconi)
- Sindromul mielodisplazic hipoplazic
- Reactia la un medicament- dependenta de doza sau idiosincrazica
- Infectii : cu virusuri hepatitice no A, non B, non C, non G
Dupa ce s-a stabilit diagnosticul de anemie aplastica este necesara evaluarea severitatii
acestei boli.
Daca exista bi/tri/pancitopenie este obligatorie evaluarea sectorului central. Cand se
identifica blasti, aspecte mielodisplazice, fibroza, celule neoplazice, tezaurismoze- celule
incarcate cu lipide ne gandim la sindrom mielodisplazic, leucemie acuta, mielofibroza
idiopatica, impactul evaluarii moleculare si citogenetice fiind deosebit asupra acestor forme
de boala. Daca biopsia osteomedulara arata o depletie accentuata a tesutului
hematopoietic, iar maduva nu prezinta decat infiltrare grasoasa (prezenta de celule cu
caracter adipos) se ridica diagnosticul de aplazie medulara, dar trebuie exclus sindromul
Fanconi - prin teste citogenetice care vor arata capacitatea crescuta de fragmentare a
cromozomilor. Abia apoi se va pune diagnosticul de anemelie aplastica castigata idiopatica.
Algoritmul de diagnostic si tratament in anemia aplastica

Tratamentul bolilor, in special al celor neoplazice cuprinde: terapia de fond – tinteste

indepartarea etiopatogeniei si a clonei maligne, care este generatoare a bolii si terapia de
sustinere/ simptomatica.
Terapia de sustinere in anemia plastica - sustinerea bolnavului cu masa eritrocitara, masa
plachetara, atunci cand bolnavul prezinta sindrom anemic sever, cand prezinta plachete sub
10.000/mm3 sau cand are un sindrom hemoragipar generat de trombocitopenie.
Sindromul febril presupunee recoltarea de materiale biologice pentru identificarea
germenului responsabil, iar apoi antibioterapie cu spectru larg; in functie de rezultatul
antibiogramei se adapteaza ulterior si antibioterapia.
Sunt necesare si masuri igieno-dietetice: abtinerea de la controlul genital si rectal (in aceasta
zona sunt prezenti germeni anaerobi agresivi, iar o manevra brutala va putea insamanta
sistemul sangvin, determinand septicemii), blocarea menstruatiei la femeie, pentru a opri
pierderea sangvina in continuare.
Daca exista posibilitatea ca bolnavul sa fie supus unui allotransplant de la un donator familial
HLA compatibil, membrii familiei sunt indepartati de la a dona produse biologice pentru
bolnavul respectiv, pentru a nu sensibiliza si nu a determina reactie de respingere.
Terapia de fond in anemia aplastica severa cuprinde 2 mari categorii:

 Transplantul medular allogenic HLA compatibil de la o ruda de gradul 1

 Terapia imunosupresoare
Alegerea terapiei depinde de varsta bolnavului respectiv, de comorbiditatile acestuia si de
prezenta sau absenta unui donator familial compatibil HLA.
In primul rand se va cauta etiopatogenia aplaziei medulare: afectiuni congenitale – sdr.
Fanconi, expunerea la medicamente, virusurri hepatice sau alte virusuri. In acest context,
tratamentul specific cuprinde tratamentul suportiv, plus cel tintit pe aceste afectiuni. Daca
nu gasim cauza etipatogenica a aplaziei medulare, abordarea se face in fuctie de varsta si
comorbiditatile bolnavului.
Atunci cand bolnavul are < 20 ani, prima optiune este transplantul medular allogenic, daca
exista un donator familial disponibil si chiar nonfamilial. Allotransplantul medular presupune
obtinerea unui grefon medular de la un donator HLA compatibil, format din celule cu
markeri CD34.
De retinut! In mod normal, in sangele periferic exista aproximativ 0, 1 % celule
mononucleate CD34+, in timp ce in maduva hematogena procentul este de 2-5 %. Cu
ajutorul stimularii, procentul de celule CD 34+ din sangele periferic poata sa creasca pana la
nivel medular sau chiar si mai mult, pana la 10%. Insa, doar 1% din celulele CD34+ sunt
celule stem hematopoietice.
Allotransplantul medular este o procedura cu o mortalitate cuprinsa intre 20 si 50%, in
functie de varsta si comorbiditatile individului. Problema care apare este ca sistemul imun al
donatorului nu recunoaste ca self corpul gazdei si declanseaza o reactie de grefa contra
gazda. Daca aceasta reactie depaseste gradul 2 devine extrem de periculoasa si asociaza cu
grad mare de mortalitate si morbiditate. Aceasta reactie grefa contra gazda are si o parte
buna, intrucat aceasta este cea care genereaza reactia grefa contra neoplazie. In multe boli,
singura optiune terapeutica este aceasta grefa contra leucemie sau neoplazie. Pentru ca un
organism primitor sa accepte o maduva hematogena straina este nevoie de o terapie de
conditionat. Aceasta este o terapie extrem de agresiva si presupune administrarea de
citostatice(metotrexat, azatioprina),+/-iradiere corporeala totala, pentru a distruge in cazul
unei malignitati, celulele aflate in G0, iar in cazul anemiei aplastice pentru a distruge sistemul
imun al gazdei – astfel se face loc pentru sistemul imun al donatorului.
Allotransplantul medular, in aplazzia medulara, are caracater curativ, ducand la indepartarea
simptomatologiei, a pancitopeniei bolnavului, imbunatatind calitatea vietii, cu exceptia
necesitatii imunosupresiei pt reactia grefa contra gazda.
Daca bolnavul are intre 20 si 50 de ani, are status biologic bun si poate tolera
allotransplantul medular, prima intentie este de a identifica un donator familial compatibil.
Rata mortalitatii si a morbiditatii este mai crescuta, comparativ cu bolnavii sub 20 de ani.
Daca bolnavul are peste 50 de ani, este indicata terapia imunosupresoare, intrucat
morbiditatea si mortalitatea allotransplantului medular depasesc beneficiile aduse de
acesta.
Terapia imunosupresoare este indicata si in celelalte cazuri, daca nu poate fi identificat un
donator HLA compatibil. Aceasta consta in administrarea de ser antitimocitar, alaturi de
ciclosporina, plus corticoterapie (cu efect patogenic + inhibarea reactiei serului).
Terapia imunosupresoare este o terapie cu caracter paleativ, intrucat pot sa apara recaderi
dupa 2-3 ani, poate sa induca o revenire partiala a citopeniilor- bolnavul ramane cu citopenii
moderate, dar de obicei este independent de transfuzia de masa eritrocitara si plachetara si
are granulocite peste 1000/mm3, element care ii ofera o protectie semnificativa inpotriva
infectiilor.
Deci, aceste doua modalitati terapeutice, una avand caracter curativ, iar alta paleativ au
prognostic si rezultate diferite: transplantul medular ofera o rata de vindecare de peste 80%,
in timp ce terapia imunosupresoare ajunge doar pe la 30-40%. In plus, terapia
imunosupresoare este responsabila de inducerea unei hematopoieze clonale, care poate sa
duca in timp la aparitia HPN, a unor sindroame mielodisplazice sau a leucemiilor acute.

LEUCEMIILE ACUTE

Hematopoieza umana este capabila sa genereze atat limfopoieza (limfocitele de tip B si T),
cat si elementele figurate sangvine (plachete, hematii, monocite si neutrofile). Desi provin
din aceeasi celula, ontogeneza - etapele parcurse de catre celula stem orientata catre linia
hematopoietica si celula stem limfoida sunt diferite. Ca urmare, caracteristicile clinice,
biologice, terapeutice ale bolilor generate in celula hematopoietica si cea limfopoietica sunt
diferite.
Neoplaziile limfoide sunt impartite in centrale si periferice, iar boala de celula stem cuprinde
neoplazii mieloide acute, neoplazii mieloide cronice si aplazia medulara. Varietatea clinica,
biologica, terapeutica a neoplaziilor mieloide acute si cronice, a aplaziei medulare deriva din
compartimentul celular in care este prezenta celula stem afectata, de tipul celulei respective
si de tipul agresiunii pe care s-a instituit.
Un element obligatoriu pentru transformarea maligna si pentru neoplazie il reprezinta
clonalitatea. O clona este o populatie celulara ce isi are originea intr-o singura celula,
pastrand caracteristicile clinice si biologice ale acesteia. Orice malignitate este clonala. Nu
orice clona este maligna. Identificarea clonalitatii intr-o proliferare ne obliga sa ne gandim la
o malignitate.
Compartimentele celulare ale neoplaziei

Deja au fost identificate aceste compartimente sau celule stem ale neoplaziei in cancerul
mamar, cancerul de prostata, leucemiile acute, tumorile cerebrale, tumorile mezenchimale.
Care este deosebirea intre marea masa tumorala si aceste celule stem ale neoplaziei?
Celulele stem ale neoplaziei se gasesc in cantitate redusa, dar au capacitate metastatica si
tumorigena. De asemenea, prezinta o rezistenta deosebita la chimioterapie, intrucat ele
pastreaza o parte din proprietatile celulei stem normale - capacitatea de a ramane pe o
perioada indelungata in G0, la care se adauga si anumite cai biologice de aparare impotriva
citostaticelor. Deci, aceste celule stem ale neoplaziei sunt in cantitate redusa, dar ele sunt
cele care determina metastazarea si aparitia de tumori la nivelul animalelor
imunodeficiente.
Celula stem neoplazica trebuie sa posede capacitatea de autoreplicare. Daca o celula stem
normala sufera procesul de transformare maligna capata capacitatea de autoreplicare si
poate sa genereze celule maligne, celule care au deficienta in diferentiere, proliferare si
maturare. Insa, orice celula, chiar dintr-un compartiment celular diferentiat, care capata
capacitatea de autoreplicare datorita unor anomalii genetice succesive, prin anomalii
genetice suplimentare poate sa fie supusa procesului de transformare maligna.
Observati (mai jos) ca celula stem leucemica poate sa fie in compartimentul celular stem sau
sau compartimentul celular diferentiat – o celula care s-a diferentiat, dar care a castigat
capacitatea de autoreplicare.

Abordarea actuala a neoplaziilor se face prin prisma marii mase de celule tumorale:
- Evaluare morfologica, imunofenotipica, citogenetica
- PEG (profilul expresiei genetice) si a analizei proteonice
- Criterii de evaluare prognostica
- Criterii de evaluare terapeutica
Masa mare a celulelor tumorale are impact evident asupra homeostaziei interne - bolnavul
nu mai mananca, prezinta scadere ponderala, astenie. Dar oare mare masa a celulelor
tumoarale este inamicul nr 1 in neoplazii? Raspuns: NU. Celula stem a neoplaziei, care
asigura progresia (cancerul ca orice proces biologic are tendinta de a evolua) poate sa
primeasca leziuni genetice care s-o faca din ce in ce mai agresiva. Celulele stem ale
neoplaziei sunt responsabile de incapacitatea de vindeca neoplazia si de evolutia agresiva in
timp a acesteia.
Schema de activare a unei celule

Aceasta presupune un stimul, un ligand, un receptor specific pt ligandul respectiv.

Receptorul determina trimiterea unor semnale prin MAP kinaze, prin diferite sisteme
biologice celulare, care poarta numele de mecanisme transductional (transmit informatia de
la receptor la nucleu), urmate de reactii de amorsarea mecanismelor transcriptionale.
Mecanismele transcriptionale sunt cele care moduleaza expresia anumitor gene si generarea
unei proteine sau a unui raspuns chimic la stimulul primit.
De retinut! Ligandul, receptorii si numeroasele proteine implicate in procesul transductional,
dar si in procesul transcriptional sunt codificate de gene. Aceste gene pot sa sufere
modificari care sa le transforme in oncogene. O oncogena este o gena care actioneaza dupa
caracterul dominant - este nevoie ca o singura alela sa fie modifcata ca sa apara
transformarea maligna.
Exista si antioncogene, iar exemplul este gena retinoblastomulul, mai ales gena p53 - gena
care actioneaza cu caracter recesiv, adica este necesara alterarea ambelor alele p53 ca sa
poata sa apara fenotipul malign.
Transformarea maligna este generata de acumularea de anomalii biologice si genetice cu
caracter nonletal. Deci, transformare maligna este un proces complex, multistep care
determina intr-o celula anomalii genetice cu caracter nonletal. Aceste anomalii ii ofera
celulei avantaj de proliferare blocand apoptoza si eventual modificand capacitatea de
diferentiere, ceea ce face celula respectiva sa determine formarea unei clone. Intr-una din
celulele acestei clone (care devine celula stem a neoplaziei) apare o noua anomalie genetica,
care asigura transformarea maligna definitiva.

Leucemiile acute limfoblastice si nonlimfoblastice (mieloblastice)

Ambele se caracterizeaza prin insuficienta medulara, anemie, trombocitopenie,
granulocitopenie, cu predispozitie la infectii. Insa, LAL face parte din neoplaziile limfoide cu
imunofenotip central si este o entitate cu aspecte clinice, biologice si terapeutice complet
diferite de LAM. LAM face parte din boala de celule stem si prezinta alte aspecte clinice,
imunofenotipice, de biologie moleculara si mai ales terapeutice. Diagnosticul de leucemie
acuta este usor: 20% blasti in maduva. Mai greu este sa stabilesti daca leucemia apartine de
linia mieloida sau limfoida. La fel de grea este si evaluarea prognostica.
In etiopatogenia LAM intra:
- Expunerea la iradiatii: barbatii cu spondilita anchilopoietica expusi la iradiere ca
metoda terapeutica, femeile cu neoplazie de col uterin cu iradiere interna sau
radiologii de la inceputul secolului trecut care erau mai putin bine protejati de
radiatiile ionizate, au avut si au o incidenta mai crescuta a acestui tip de LAM.
Frecventa LAM depinde si de varsta la care s-a produs iradierea, de doza primita si de
timpul scurs de la iradiere pana in prezent.
- Sindroame congenitale: sdr. Down, sdr Fanconi, sdr ataxie - telangiectazie -
sindroame congenitale care predispun la LAM. Daca unul din gemenii univitelini face
leucemie acuta pana la varsta de 10 ani, celalalt are o rata de 1 din 5 sa faca si el
leucemie acuta.
- Expunerea la infectii: virusul HTLV1 - retrovirus prezent in bazinul Marii Caraibe, ce se
asociaza cu leucemie, limfom de tip T a adultului; virusul HTLV3 = virusul HIV; virusul
Epstein-Barr in limfomul Burkin.
Expunerea la citostatice este un factor important in etiopatogenia leucemiilor acute:
- Expunearea la agenti alchilanti - medicamente capabile sa altereze structura ADN-
ului; genereaza un impact asupra cromozomilor, frecvect cu multiple anomalii
citogenetice complexe, dar mai ales cu monosomii sau deletii partiale ale
cromozomilor 5 si 7. Aceste leucemii acute apar cam la 7 ani de la expunere si au
prognostic nefavorabil.
- Expunerea la inhibitori de topoizomeraza II : etoposidul, doxorubicina,
epidoxorubicina. Aceste citostatice determina leucemii acute cu impact frecvent la
nivelul 11q23. Apare precoce, la 12-18 luni de la expunere si are caracter monocitar.
De asemenea, mai exista si leucemii acute care sunt precedate sau evolueaza simultan
alaturi de sindroame mielodisplazice. Au prognostic nefavorabil.
Celula tumorala apare datorita acumularii multistep de anomalii genetice. Impactul acestor
modificari genetice este asupra proliferarii (celula respectiva capata avantaj de proliferare),
asupra apopozei (celulele sunt rezistente la apoptoza) si asupra capacitatii de diferentire (in
general, aceste neoplazii, mai ales cele acute, agresive blocheaza intr-o mare masura
capacitatea de diferentiere si automat si pe cea de maturare).
Anomalii genetice/ moleculare:
- Rata inalta de proliferare
- Proliferare clonala indefinita
- Inhibarea diferentierii
- Inhibarea apoptozei
- Anomalii ale reglarii ciclului celular - daca celula prezinta anomalii genetice
semnificative, p53 („gardianul genomului”) determina oprirea acesteia in ciclul
celular. Astfel ii ofera celulei ragaz sa se repare, iar daca acest lucru nu este posibil,
induce apoptoza. Insa, daca ambele alele p53 sunt distruse, celula scapa si devine
capabila sa primeasca o noua anomalie genetica si sa determine transformarea
maligana.
- Instabilitatea genomica
- Diseminarea sau localizarea particulara a celulelor neoplazice
In LAM exista 2 mecanisme ce domina patogenia:
- Alterarea semnalului transductional
- Alterarea semnalului transcriptional
Ipoteza „double hit” a fost confirmata, deoarece transformarea in leucemie acuta necesita
cel putin 2 leziuni:
- o leziune genetica ce determina avantaj de proliferare (mutatie de cls I)
- o a doua leziune genetica ce blocheaza capacitatea de diferentiere (mutatia de clasa
II).
Aceste doua leziuni genetice ce determina avanaj de proliferare si blocarea diferentierii sunt
generate de anomalii genetice in alterarea semnalui transductional si transcriptional.
Anomaliile citogenetice sunt evaluate cu ajutorul examenului citogentic. Avantaje: evalueaza
intreg genomul. Dezavantaje: celula respectiva trebuie sa treaca prin mitoza pentru a putea
fi identificati cromozomii; este o tehnica cu sesibilitate redusa – evidentiaza anomalii
genetice de peste 50 kilobaze.
Anomalii citogenetice:
- de numar : monosomii, trisomii
- structurale: translocatii, deletii
Anomaliile moleculare (FISH, tehnici de biologie moleculara) identifica anomalii de expresie
al unor gene. Examenele de biologie moleculara au avantajul ca sunt mai sensibile, dar de
retinut! sunt dependente de existenta unei gene sonda care se va hibridiza cu anomalia
prezenta in ADN-ul pe care il cercetam. Ex: Sonda pentru translocatia BCR Abelson ne
permite sa identificam doar aceasta anomalie.

Observam genele A si B. Transcriptia fiecarei gene este monitorizata de un complex de gene

care ii moduleaza expresia. Gena de pe cromozomul A este modulata de promoter-ul si
enhacer-ul cu chenar negru, iar gena de pe cromozomul B este modulata de promoter-ul si
enhacher-ul cu chenar albastru. In cazul unei translocatii poate sa apara o gena de fuziune:
jumatate gena neagra, jumatate gena albastra. Aceasta gena de fuziune va genera o proteina
care va avea alte prorietati biologice decat gena de pe coromozomul A sau B. Este cazul
genei BCR Abelson din leucemia granulocitara cronica, dar aceasta gena apare si in leucemia
acuta limfoblastica. Gena hibrida ofera o activitate de tirozin kinaza mult mai inalta decat
gena Abelson.
A doua anomalie in genetica legata de translocatii se produce atunci cand o gena, gena de pe
cromozomul A este supusa altui enhancer si promoter decat cel propriu. Apare atunci o
supraexpresie sau o subexpresie a genei respective. Exemplul clasic este oncogena c, care in
limfomul Burkin este supraexprimata, deoarece oncogena c de pe cromozomul 8 este supusa
enhacer-ilor si promoter-ilor care moduleaza sinteza de lanturi usoare k, λ si μ. Acestea sunt
elementele care produc imunoglobuline.
LAM se caracterizeaza prin o rata inalta de proliferare si blocarea partiala a diferentierii.
LAM - clasificarea FAB : Leucemii acute cu diferentiere mieloida
- LAM 0
- LAM 3 cu diferentiere atat pe linia mieloida cat si monocitara
- LAM 4 cu eozinofile
- Pe linia monocitara LAM5 A si LAM5 B
- Pe linia eritroida M6
- Pe linia megacariocitara M7
Incadram LAM 0 nediferentiata in aceeasi categorie cu M6 si M7, pentru ca ele isi au originea
intr-o celula care are capacitatea sa se diferentieze pe toate aceste linii.
In LAM exista cateva anomalii genetice si moleculare cu impact major asupra prognosticului,
iar una dintre acestea este translocatia 8;21. In mod normal, gena AML-1 determina
acetilarea ADN-ului – astfel, ADN-ul poate fi transcriptat, ceea ce determina sinteza de
citokine, sinteza receptorului pentru antigen al limfocitului T, sinteza de mieloperoxidaze si
esteraze, permitand celulei hematopoietice sa evolueze normal. In momentul in care are loc
aceasta translocatie, anomalia la nivel molecular - RUNX1/RUNX1T1 aduce la gena AML1 un
factor inhibitor, care va determina deacetilarea ADN-ului. ADN-ul nu mai este transcriptat,
nu se mai sintetizeaza produsii care ar asigura maturarea celulara si apare fenotipul de LAM,
in general tip M2.
Inversia cromozomului 16 este afectata de prezenta genei represoare MYH11, care
blocheaza de asemenea transcriptia, generand fenotipul LAM 4, adica leucemie acuta
monocitara cu prezenta de 10% precursori eozinofilici anormali.
Cea mai interesanta anomalie citogenetica din leucemiile acute o reprezinta translocatia
15;17. Se asociaza cu leucemia promielocitara sau LAM3. Aceasta anomalie genetica produce
o gena hibrida – RAR de pe cromozomul 17, PML1 de pe cromozomul 15, care determina
deacetilarea ADN cu blocarea transcriptiei. Aceasta gena nu este influentata de acidul
oltransretinoic in cantitati fiziologice, dar in translocatia 15;17 adaugarea de acid
oltransretinoic in cantitati farmacologice, deci suprafiziologice, determina deblocarea genei
hibride PML RAR cu acetilarea ADN. Astfel, este posibila trascriptia, iar celula leucemica
poate sa evolueze normal, sa se diferentieze, sa se matureze si ulterior sa moara prin
apoptoza. Este singura leucemie in care terapia cu caracter reversor prin acid oltransretinoic
poate sa induca remisiunea completa - este insa de scurta durata si necesita asocierea de
citostatice specifice pentru leucemia acuta. Ce impact are acest acid oltransretinoic? In
leucemia acuta promielocitara, promielocitul malign este plin de granulatii si corpi Auer, ce
contin o substanta procoagulanta. Daca bolnavul se prezinta cu sindrom hemoragipar, CID si
fibrinoliza si i se administreaza citostatice, sindromul hemoragipar se agraveaza si de obicei,
bolanvul moare. Acest acid oltransretinoic a imbunatatit prognosticul in leucemia acuta
promielocitara. Deci, avantajul acidului oltransretinoic in leucemia promielocitara este ca se
blocheaza sindromul hemoragic asociat cu aceasta leucemie. Au fost indentificate si
anomalii la nivel molecular, la nivel de gena, care au impact major asupra prognosticului
leucemiei acute: FLT3, NPM1.
!!! Clasificare leucemiile acute- WHO:
- LAM cu anomalii genetice recurente:
o LAM cu t(18;21)(q22;q22), RUNX1-RUNX1T1
o LAM cu inv(16)(p13q22) sau t(16;16)(p13;q22), CEFB-MYH11
o Leucemie acuta promielocitara cu t(15;17)(q22;q12), PML-RARA
o LAM cu t(19;11)(p22;q23), MLLT3-MLL
o LAM cu t(6;9)(p23;q34), DEK-NUP214
o LAM cu inv(3)(q21;q26.2) sau t(3;3)(q21;q26.2), RPN1-EVI1
o LAM (megacarioblastica) cu t(1;22)(p13;q13), RBM15-MKL1
o LAM cu mutare NPM1
o LAM cu mutare CEBPA
- Leucemii acute cu mielodisplazie, cu anomalii morfologice si functionale ale
trombocitelor, ale granulocitelor, ale hematiilor care preced sau apar simultan cu
leucemia acuta. Au prognostic nefavorabil si obligatoriu vor fi excuse inainte
expunerea la citostatice sau radiatii ionizante.
- Leucemii acute si sindroame mielodisplazice legate de terapia antineoplazie cu
alchilante, inhibiori de topoizomeraza sau radiatii ionizante. In aceste cazuri
anomaliile citogenetice sunt complexe si sunt frecvent afectati cromozomii 5 si 7, fie
prin monosomie, fie prin deletii partiale.
- Leucemii acute care nu pot fi incadrate in celelalte categorii:
o clasificarea PAB de la M0 pana la M7
o leucemia acuta cu bazofile
o panmieloza acuta cu mielofibroza
o sarcomul mielomatos - tumora cu mieloblasti, localizata la nivelul capului si
gatului; aceasta formatiune tumorala nu trebuie tratata la fel ca o leucemie
acuta, deoarece tratamentul local, fie prin iradiere, fie prin exereza
chirurgicala face ca in cateva luni sa apara leucemia acuta.
- Proliferarile mieloide asociate cu sindromul Down : mielopoieza anormala tranzitorie
si leucemia acuta asociata sindromului Down
- Neoplasmul cu celule dendritice de tip plasmocitoid cu caracter plastic

De retinut! Leucemia acuta este o afectiune care determina aparitia unei clone maligne cu
rata de proliferare inalta, cu acumularea de celule nediferentiate- blasti peste 20% in
maduva. Acesti blasti stranguleaza hematopoieza normala atat prin ocuparea efectiva a
spatiului hematopoietic, dar si prin transmiterea de semnale la nivel de receptor si prin
eliberarea de citokine cu efect inhibitor. LAM reprezinta un grup heterogen de afectiuni.
LAM se bazeaza pe prezenta unui compartiment stem leucemic; sunt obligatorii cel putin 2
leziuni: una care sa modifice proliferarea si alta care sa modifice diferentierea.
Leucemia acuta limfoblastica (LAL) este o entitate biologica si terapeuitica distincta de LAM.
Biologia LAL a copilului de la 1 la 9 ani difera fata de cea a adultului. Daca rata de vindecare
in leucemia acuta a copilului este de 75%, la adut este sub 30%. Si in LAL intalnim anomalii
citogenetice si de biologie molecura cu impact prognostic favorabil mai ales in hiperdiploidia
de la 54 la 67, in trisomiile cromozomilor 4, 10 si 17 si t(12;21) si t(10;14), iar ca prognostic
nefavorabil in hipodiploidie (cat este mai accentuata, cu atat prognosticul este mai
nefavorabil – ex: monosomii), prezenta cromozomului Philadelphia, t(9;22) si t(4;11) si
anomaliile la 11q23.
LAL - clasificarea FAB:
- LAL1 – cu prognostic favorabil, apare in marea majoritate a cazurilor la copii.
Limfoblastul este de talie mica, cu raport N/C mare, cu citoplasma redusa (in care nu
exista granulatii), cu nucleu cu cromatina relativ condensata, care lasa greu sa se
vada umbre de nucleoli (1-2) sau nucleoli absenti; LAL1 este rara la adult - 25-35% .
Se carcterizeaza prin aspect monomorf al populatiei blastice.
- LAL2 - populatia neoplazica leucemica limfoida este heterogena. Cuprinde in procent
redus (sub 25%) celule cu aspectul descris in LAL1, majoritatea celulelor blastice fiind
cu citoplasma mai multa, cu nucleu cu cromatina mai laxa, in care nucleolii pot fi 1
sau 2 - mai bine vizibili. Este cea mai frecventa forma de leucemie acuta a adultului si
asociaza prognostic nefavorabil.
- LAL3 – se caracterizeaza prin prezenta unei populatii blastice omogene. Celulele sunt
ceva mai mari, prezinta vacuole in citoplasma, vacuole care sunt generate de
spalarea imunoglobulinelor aflate in aceste granule in cursul procesului de fixare.
Este rara - 1-2% si se suprapune peste LAL B, deci cu Ig de suprafata de tip Burkitt-
like.