Annals of Oncology 23 (Supplement 7):vii110-vii119, 2012

doi:10.1093/annonc/mds230

Cancerul tiroidian:
Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament
şi urmărire†
F. Pacini1, M. G. Castagna1, L. Brilli1 şi G. Pentheroudakis2, din partea Grupului de
Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*
1
Department of Internal Medicine, Endocrinology and Metabolism and Biochemistry, Section of Endocrinology and Metabolism, University of Siena,
Sienna, Italia; 2Department of Medical Oncology, Medical School, University of Ioannina, Ioannina, Grecia

Incidenţă şi mortalitate În ultimele decenii s-a raportat creşterea incidenţei în

Cancerul tiroidian este cea mai frecventă afecţiune
malignă şi reprezintă < 1% din totalitatea tumorilor umane.
Incidenţa anuală a cancerului tiroidian variază considerabil
în funcţie de regiune geografică, vârstă şi sex.
O recenzie recentă a raportat o indicenţă generală a
tuturor tipurilor de cancer tiroidian în SUA de 7,7 la 100
000 de locuitori/an şi de 4,1 la 100 000 de bărbaţi/an [1].
Incidenţa cancerului tiroidian papilar este de 5,7 la 100
000 de locuitori/an, fiind de 8,8 la 100 000 de femei pe
an şi 2,7 la 100 000 de bărbaţi/an [1]. În rândul populaţiei
de sex feminin, incidenţa cancerului tiroidian papilar este
maximă la rasa galbenă (10,96 la 100 000 de femei/an) şi
este minimă la rasa neagră (4,9 la 100 000 de femei/an).
La bărbaţi, incidenţa cancerului tiroidian papilar este mai
mare la rasa albă (3,58 la 100 000 bărbaţi/an) şi mai redusă
la rasa neagră (1,56 la 100 000 bărbaţi/an) [1]. Incidenţa
cancerului tiroidian folicular în SUA este de 0,82 la 100
000 de locuitori/an, fiind de 1,06 la 100 000 de femei/
an şi 0,59 la 100 000 de bărbaţi/an. Incidenţa cancerului
folicular nu variază semnificativ în funcţie de rasă/origine
etnică [1]. Incidenţele cancerului tiroidian medular (CTM)
şi a cancerului tiroidian anaplazic (CTA) sunt de 0,11 şi,
respectiv, 0,21 la 100 000 de locuitori/an, fără diferenţe
semnificative în funcţie de rasă/origine etnică şi de sex.
*Adresă de corespondenţă: Grupul de Lucru ESMO pentru
întocmirea ghidurilor terapeutice,
Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, la subiecţii care au fost expuşi la vârste mai tinere. S-a
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; observat creşterea incidenţei cancerului tiroidian la copii şi
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
†
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor
terapeutice: februarie 2008, ultima actualizare iunie 2012. Această
publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2010;
21 (Suppl 5): v214–v219.
© The Author 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com.
toate regiunile globului [2]. Acest fenomen este determinat
în principal de creşterea tipului histologic micropapilar
(< 2 cm), dar nu s-au observat creşteri semnificative ale
incidenţei categoriilor histologice mai puţin frecvente:
cancerele folicular, medular şi anaplazic. Această creştere
poate fi atribuită unei detecţii mai bune a carcinoamelor
papilare de mici dimensiuni, datorate unui diagnostic mai
precis (ecografie la nivelul regiunii cervicale şi examen
citologic prelevat prin puncţie cu ac fin). În centrele de
referinţă pentru diagnosticul şi tratamentul cancerului
tiroidian, frecvent aproape 60%-80% din carcinoamele
tiroidiene detectate în prezent sunt carcinoame tiroidiene
micropapilare (dimensiune < 1 cm), cu un prognostic
excelent pe termen lung [3]. Totuşi, în SUA a fost raportată
în ultimul timp o creştere a incidenţei tumorilor tiroidiene
de orice dimensiuni. Între anii 1997 şi 2005, variaţia anuală
procentuală (VAP) pentru tumorile primare < 1,0 cm a fost
de 9,9 la bărbaţi şi 8,6 la femei. De asemenea, s-a observat
o creştere importantă a acesteia în cazul tumorilor > 4 cm
la bărbaţi (1988-2005: VAP 3,7) şi femei (1988-2005: VAP
5,7) [4]. Aceste date au sugerat că examinarea meticuloasă
în scop diagnostic nu reprezintă singura explicaţie şi că
trebuie luate în considerare şi influenţe din mediu.
Singurul factor de risc din mediu demonstrat pentru
carcinomul tiroidian este expunerea la radiaţiile ionizante,
iar riscul, în special cel de carcinom papilar, este mai mare
adolescenţi în Ucraina, Belarus şi anumite regiuni din Rusia
încă de la 4 ani după accidentul de la Cernobîl. Incidenţa
cancerului tiroidian la copiii ucrainieni era foarte redusă
înainte de Chernobyl (0,5-1,0 la 1 000 000 de copii). După
doi:10.1093/annonc/mds230
explozia reactorului nuclear din Cernobîl din anul 1986,
s-a constatat o creştere dramatică a incidenţei tumorilor
tiroidiene benigne şi maligne (de peste 80 de ori) la copiii
născuţi sau concepuţi în preajma evenimentului pe o arie
largă din jurul reactorului [5].
În pofida cresterii incidenţei, mortalitatea prin cancer
tiroidian a avut o tendinţă descrescătoare în ultimele
trei decenii. Nu se ştie în ce măsură această scădere a
mortalităţii se datorează unui proces mai bun de stabilire
a diagnosticului sau unei strategii mai bune de tratament al
neoplasmului tiroidian. Rata deceselor ajustată în funcţie
de vârstă a fost de 0,5 la 100 000 bărbaţi şi femei pe an,
crescând de la 0,1% sub vârsta de 20 de ani până la 20%-
30% în al şaptelea şi al optulea deceniu de viaţă [2].
Diagnostic
Cancerul tiroidian se prezintă sub forma unui nodul
tiroidian identificat prin palpare şi, mai frecvent, prin
ecografie cervicală. Deşi nodulii tiroidieni sunt frecvenţi
(4%-50% in funcţie de procedura de diagnostic şi de vârsta
pacientului) [6], cancerul tiroidian este rar (aproximativ 5%
din totalitatea nodulilor tiroidieni). Ecografia tiroidiană este
o metodă utilizată pe scară largă în linia întâi a investigaţiilor
diagnostice, pentru identificarea şi caracterizarea bolii
tiroidiene nodulare (I, A). Caracteristicile ecografice care
sugerează caracterul malign sunt hipoecogenitatea, prezenţa
microcalcificărilor, absenţa haloului periferic, margini
neregulate, aspectul solid, fluxul sanguin intranodular şi
forma (mai înalt decât lat, „taller than wide”). Fiecare dintre
aceste caracterisitici, evaluate individual, are o capacitate
redusă de prognostic. Atunci când ecografia identifică mai
multe caracteristici specifice unei afecţiuni maligne la
nivelul unui nodul, specificitatea acestei investigaţii creşte,
dar sensibilitatea sa devine inacceptabil de redusă [7, 8].
Examenul citologic prin biopsie-aspiraţie cu ac fin (CBAF)
este o metodă importantă, utilizată împreună cu ecografia
pentru diagnosticarea nodulilor tiroidieni (III, A). CBAF
este recomandată pentru toţi nodulii tiroidieni > 1 cm şi
pentru cei < 1 cm dacă există suspiciunea clinică (istoric
de iradiere la nivelul capului şi gâtului, istoric familial de
cancer tiroidian, caracteristici suspecte identificate prin
palpare, prezenţa adenopatiei cervicale) sau ecografică de
malignitate. În cazul guşii multinodulare, se recomandă
efectuarea CBAF la toţi pacienţii cu semne ecografice de
suspiciune. CBAF este un instrument foarte sensibil de
diferenţiere a nodulilor benigni de cei maligni, dar există
anumite limite: prelevarea necorespunzătoare şi neoplazia
foliculară. În cazul unei prelevări necorespunzătoare,
se recomandă repetarea CBAF, iar în cazul neoplaziei
foliculare, cu niveluri normale de hormon stimulator
tiroidian (TSH) şi aspect „rece” la scintigrafia tiroidiană,
se poate lua în considerare intervenţia chirurgicală [7, 8].
În ultimii ani a fost studiată utilizarea mai multor markeri
imunohistochimici diverşi din eşantioanele citologice
2
pentru diferenţierea carcinomului tiroidian papilar de alte
leziuni tiroidiene cu origine papilară, însă niciunul dintre
aceşti markeri nu a fost destul de specific pentru a putea
fi folosit ca marker diagnostic al carcinomului tiroidian
papilar [7, 8]. Recent, s-a raportat că prezenţa oricărei
mutaţii identificate prin testarea moleculară a nodulilor
tiroidieni (mutaţii BRAF, RAS, RET/PTC şi PAX8/
PPARγ) a fost in indicator puternic al cancerului, deoarece
aproximativ 97% dintre nodulii cu mutaţii au avut un aspect
histologic malign [9, 10] (III, B). Testele funcţiei tiroidiene
şi măsurarea nivelului tiroglobulinei (Tg) au o contribuţie
redusă la stabilirea diagnosticului de cancer tiroidian.
Totuşi, măsurarea nivelurilor serice de calcitonină (CT)
reprezintă o metodă fiabilă de stabilire a diagnosticului în
puţinele cazuri de CTM (5%-7% din totalitatea cancerelor
tiroidiene) şi are o sensibilitate mai mare decât CBAF.
Din acest motiv, măsurarea CT trebuie să facă parte din
evaluarea diagnostică a nodulilor tiroidieni [7] (IV, B).
Cancerul tiroidian diferenţiat
Tratamentul chirurgical
Tratamentul iniţial al carcinomului tiroidian diferenţiat
(CTD) trebuie să fie precedat întotdeauna de examinarea
ecografică atentă a regiunii cervicale pentru a se stabili
statusul lanţurilor ganglionare limfatice. Tratamentul
iniţial al CTD constă în tiroidectomie totală sau subtotală
dacă diagnosticul a fost stabilit înainte de intervenţia
chirurgicală. Pot fi acceptate şi intervenţii chirurgicale mai
limitate în cazul CTD monofocal diagnosticat prin examen
histologic la finalul operaţiei efectuate pentru afecţiuni
tiroidiene benigne, dacă tumora este mică, intratiroidiană
şi are un tip histologic favorabil (papilar clasic sau varianta
foliculară a cancerului papilar sau folicular minim-invaziv)
(I, A). Dacă examenul histologic final confirmă prezenţa
unui cancer folicular cu invazie amplă, se recomandă
tirodiectomia totală. Este controversat beneficiul disecţiei
profilactice a compartimentului limfatic central în lipsa
dovezilor de afectare ganglionară. Nu s-a demonstrat
că aceasta ameliorează rata recidivelor sau mortalitatea,
dar permite stadializarea exactă a bolii, care poate ghida
tratamentul ulterior şi protocolul de monitorizare [7, 8] (IV,
C). Totuşi, această intervenţie nu este indicată în cancerul
tiroidian folicular; pentru acest tip de cancer, se recomandă
microdisecţia compartimentală a ganglionilor limfatici dacă
se suspicionează preoperator şi/sau intraoperator prezenţa
metastazelor limfatice (IV, B). Dacă intervenţia chirurgicală
este efectuată de experţi, complicaţiile chirurgicale de tipul
paraliziei nervului laringeu sau hipoparatiroidismului sunt
extrem de rare (< 1%-2%) [7].
Stadializare şi evaluarea riscului
Centre de referință au dezvoltat mai multe sisteme
de stadializare. Fiecare dintre aceste sisteme oferă o
stratificare bună a riscului pe baza datelor disponibile la
3 Pacini et al.

Tabelul 1. Stratificarea riscului conform ghidurilor ETA [7] şi ATA [8]

Stratificarea ATA a riscului

Risc redus
Fără metastaze locale sau la d istanţă
A fost rezecată întreaga tumoră macroscopică
Fără invazia tumorală a ţesuturilor sau
structurilor loco-regionale
Fără aspect histologic agresiv sau invazie vasculară
Dacă s-a administrat 131I, lipsa captării 131I în
afara patului tiroidian la WBS post-terapeutică
Stratificarea ETA a riscului
Risc foarte redus
Intervenţie chirurgicală completă
Pacienţi cu microcarcinom unifocal (< 1 cm)
fără extensie în exteriorul capsulei tiroidiene şi
fără metastaze în ganglionii limfatici
Risc intermediar
Invazia microscopică a tumorii în ţesuturile moi
peritiroidiene evidenţiată în timpul
intervenţiei chirurgicale iniţiale
Metastaze în ganglionii limfatici cervicali sau
captarea 131I în afara patului tiroidian la
WBS post-terapeutică
sau Tumoră cu aspect histologic agresiv sau
invazie vasculară
Risc redus
Fără metastaze locale sau la distanţă
Fără invazie tumorală în ţesuturile sau structurile
locoregionale
Fără un aspect histologic agresiv şi fără invazie
vasculară
Risc înalt
Invazie tumorală macroscopică
Rezecţie tumorală incompletă
Metastaze la distanţă
Tiroglobulinemie disproporţionată faţă de
aspectul scintigrafiei post-ablative
Risc înalt
Intervenţie chirurgicală mai limitată decât
tiroidectomia totală
Invazie tumorală a ţesuturilor sau structurilor
locoregionale
Metastaze în ganglionii limfatici cervicali
Aspect histologic agresiv sau invazie vasculară

scurt timp după terapia iniţială. Cel mai popular dintre Tabelul 2. Indicaţiile terapiei de ablaţie a ţesuturilor restante [8]
sistemele de stadializare este sistemul TNM propus de
American Joint Committee on Cancer/International Union Ablaţia cu iod radioactiv este Ablaţia cu iod radioactiv nu este
against Cancer, care se bazează în principal pe extensia recomandată recomandată
tumorii şi vârsta pacientului [11]. Deşi toate sistemele de Toţi pacienţii cu
Metastaze la distanţă cunoscute Pacienţii cu cancer unifocal
stadializare pot anticipa riscul înalt sau redus de deces prin Metastaze demonstrate la nivelul < 1 cm, fără alţi factori de risc
cancer, acestea nu reuşesc să anticipeze și riscul de recidivă. ganglionilor limfatici înalta
Pentru a compensa această limitare, atât American Thyroid Extensie extratiroidiană tumorală Pacienţii cu cancer multifocal
Association (ATA), cât şi European Thyroid Association macroscopică, indiferent de când toate localizările au
dimensiunile tumorii < 1 cm, în lipsa altor factori de
(ETA) au publicat recent ghiduri practice [7, 8] în cadrul Dimensiuni ale tumorii primare risc înalta
cărora au alocat grade riscului de recidivă, clasificându-l în > 2 cm chiar şi în absenţa altor
trei categorii de risc crescut pe baza parametrilor tumorali factori de risc înalta
(pTNM şi varianta histologică) combinați cu alte trăsături a
Factori de risc înalt: subtipuri histologice (variantele cu celule
clinice, precum și cu rezultatul postablație al scintigrafiei înalte, columnare, insular şi solid, precum şi cancerul tiroidian cu
întregului corp (WBS, whole-body scan) şi cu nivelul seric diferenţiere slabă şi folicular, sau cu celule Hurthle), invazie vasculară
al tiroglobulinei (Tg) (Tabelul 1). intratiroidiană, boală multifocală macroscopică sau microscopică
Rapoarte recente au dezvoltat noţiunile de „Stratificare
continuă a riscului” sau „Stratificare tardivă a riscului în funcţie de rezultatele controlului efectuat la 8-12 luni
(STR)”, care definesc mai bine riscul pacientului pe baza după tratamentul iniţial, un număr semnificativ de pacienţi
rezultatelor obţinute după tratamentul iniţial [12, 13]. Acest care au fost incluşi iniţial în categoria cu risc înalt (în mod
concept are la bază integrarea continuă dintre stratificarea eronat) au fost reclasificaţi ca având un risc redus şi, foarte
iniţială a riscului (la momentul diagnosticului) şi datele interesant, aproapte toţi aceşti pacienţi şi-au menţinut
clinice, radiologice şi de laborator care devin disponibile pe remisiunea aparentă la finalul perioadei de urmărire [13].
parcursul urmăririi pacientului. Deşi metodele de stratificare Această STR permite modularea urmăririi ulterioare şi
a riscului propuse de ATA [8] şi ETA [7] reprezintă un excluderea unui număr semnificativ de pacienţi cu risc
punct bun de plecare pentru procesul decizional iniţial, intermediar/înalt din protocoalele de evaluare intensivă
acestea au o precizie mai mică de anticipare a evoluţiei inutilă (IV, C).
pe termen lung a pacienţilor cu CTD. Într-adevăr, ambele
Terapia de ablaţie cu iod radioactiv
sisteme au o valoare de predicţie pozitivă (VPP) foarte
redusă deoarece un număr mare de pacienţi (aproximativ Intervenţia chirurgicală este urmată de regulă de
60%) clasificaţi în categoria cu risc intermediar/înalt sunt administrarea 131I pentru ablaţia tuturor ţesuturilor
în remisiune completă la finalul perioadei de urmărire [13]. tiroidiene restante şi a unei posibile tumori microscopice
Acest fenomen este probabil cauzat de ignorarea efectelor reziduale. Această intervenţie reduce riscul recidivelor
pe care le are terapia iniţială. Atunci când sunt restratificaţi locoregionale şi facilitează monitorizarea pe termen lung
doi:10.1093/annonc/mds230 4

Tiroidectomie totală
Ablaţie cu 131I şi WBS post-terapie: fără semne de boală

3 luni: TSH, Tg, AcTg în timpul terapiei cu LT4, ecografie cervicală:

Tg < 1,0 ng/ml şi ecografie cervicală negativă

6-12 luni: rhTSH (0,9 mg X 2) + ecografie cervicală în timpul

terapiei cu LT4

Tg nedecelabilă Tg decelabilă Tg decelabilă

(< 1,0 ng/ml) (> 1 - ≤ 2 ng/ml) (> 2 ng/ml)
Fără alte modificări Fără alte modificări și/sau alte modificări

Reducerea dozei de LT4

Repetarea rhTSH cu
Evaluare anuală Tehnici imagistice pentru
evaluarea Tg la inter-
LT4 cu evaluarea TSH, FT3, localizarea bolii
vale anuale
FT4, Tg, ecografie cervicală

Nedecelabilă Creştere

Figura 1. Algoritmul de diagnostic bazat pe măsurarea tiroglobulinei bazale şi după stimularea cu rhTSH la momentul primului control
de după tratamentul iniţial (6-12 luni) la pacienţi cu carcinom tiroidian diferenţiat (CTD) [7, 8].

prin nivelurile serice ale Tg şi prin WBS diagnostic cu iod
radioactiv. În plus, activitatea mare a 131I permite obţinerea
unei WBS post-terapeutice cu sensibilitate ridicată. Potrivit
mai multor ghiduri [7, 8], recomandările de ablaţie ale
tiroidei restante sunt formulate în funcţie de factorii de risc.
Ablaţia cu iod radioactiv este indicată la pacienţii cu risc
înalt (IV, B), dar nu este recomandată la pacienţii cu risc
redus (IV, D). La pacienţii cu risc intermediar, ablaţia cu
iod radioactiv a ţesuturilor restante poate fi indicată, dar
decizia trebuie să fie individualizată (Tabelul 2) [7, 8].
Pentru o ablaţie tiroidiană eficientă este necesară o
stimulare adecvată cu TSH. Metoda de elecţie pentru
pregătirea în vederea unei ablaţii cu iod radioactiv se
bazează pe administrarea TSH uman recombinant (rhTSH)
în timp ce pacientul se află sub terapie cu levotiroxină (LT4)
(I, A). Pe baza mai multor studii [14-16], se consideră că
această procedură reprezintă metoda de elecţie deoarece
a avut o eficacitate egală cu oprirea hormonului tiroidian
(OHT), dar a fost acceptată mai uşor de către pacienţi. În
plus, în ultimii ani, a devenit tot mai evident că ablaţia
tiroidiană poate fi realizată cu succes cu 131I cu activitate
redusă (1110-1850 mBq) [15, 16] (I, B).
Studii recente au demonstrat că terapia de ablaţie cu iod
radioactiv asistată cu rhTSH se asociază cu rate similare
ale bolii persistente şi ale recidivelor evidente clinic
comparativ cu pregătirea tradiţională prin OHT, cel puţin
în perioada de urmărire pe termen scurt [17, 18]. În plus,
pregătirea cu rhTSH sau prin OHT pare să se asocieze
cu efecte similare ale terapiei adjuvante asupra bolii cu
volum mic şi cu captare înaltă de iod radioactiv (RAI-
avid, radioiodine-avid) identificate în afara lojii tiroidiene
la momentul ablaţiei iniţiale cu iod radioactiv a bolii
restante [15, 19]. Boala metastatică cu captare crescută de
iod radioactiv descoperită la momentul ablaţiei stimulate
cu rhTSH a fost tratată cu succes la nivelul ganglionilor
limfatici locoregionali, în aproximativ 70% [15, 19] şi în
5 Pacini et al.

aproximativ 70% dintre metastazele pulmonare [19]. În
conformitate cu aceste date, utilizarea rhTSH pentru ablaţia
cu 131I efectuată post-tiroidectomie reprezintă o metodă
sigură şi eficace pentru managementul postoperator al
pacienţilor cu cancer tiroidian.
Urmărirea pe termen scurt
Obiectivul urmăririi constă în identificarea şi tratamentul
precoce al bolii persistente sau al recividelor locoregionale
sau la distanţă. Marea majoritate a recidivelor locale se
dezvoltă şi sunt identificate în primii 5 ani de la diagnostic.
Totuşi, într-un număr mic de cazuri, recidivele locale sau
la distanţă pot apărea tardiv, chiar şi la 20 de ani de la
tratamentul iniţial.
La 2-3 luni de la tratamentul iniţial, se recomandă
evaluarea testelor funcţiei tiroidiene (FT3, FT4, TSH)
pentru a se verifica dacă terapia de supresie cu LT4 este
adecvată (Figura 1). Evaluarea de monitorizare de la 6-12
luni trebuie să stabilească dacă pacientul este sau nu liber
de boală. Această evaluare trebuie să includă un examen
clinic, o ecografie cervicală, nivelurile serice ale Tg bazale
şi după stimularea cu rhTSH, însoţite sau nu de WBS în
scop diagnostic [7, 8] (I, A). La acest moment, majoritatea
pacienţilor (aproximativ 80%) vor fi încadraţi în categoriile
cu risc redus şi vor avea ecografii cervicale cu aspect normal,
precum şi niveluri serice nedecelabile (< 1,0 ng/ml) ale Tg
după stimulare, în absenţa anticorpilor serici anti-Tg. WBS
în scop diagnostic nu aduce date clinice suplimentare în acest
context şi nu este obligatorie. Se poate considera că aceşti
pacienţi sunt în remisiune completă, iar rata lor de recidive
ulterioare este foarte redusă (< 1,0% la 10 ani) [7, 8].
Recent, au devenit disponibile metode noi de măsurare
a Tg serice, cu o sensibilitate funcţională mai mică de 0,1
ng/ml. Cu ajutorul acestor teste, unii autori au raportat că
un nivel bazal seric nedecelabil de Tg (< 0,1 ng/ml) poate
furniza aceleaşi informaţii ca testul de stimulare a Tg serice,
această stimulare devenind în acest context inutilă [20-22]
(IV, B). Totuşi, valoarea înaltă de predicţie negativă (VPN)
a acestor teste are drept preţ o specificitate şi o VPP foarte
reduse, iar riscul este de expunere a unui număr mare de
pacienţi, probabil liberi de boală, la teste multiple şi/sau la
un tratament inutil. În practica clinică, dacă nivelul seric
bazal al Tg este ≤ 0,1 ng/ml şi ecografia cervicală este
normală, pacienţii vor fi consideraţi liberi de boală (VPN =
100%) şi pot evita stimularea cu rhTSH. Dimpotrivă, dacă
nivelul seric bazal al Tg este > 0,1 ng/ml, dar < 1,0 ng/
ml, nu se poate stabili prezenţa sau absenţa bolii. În aceste
cazuri, testul de stimulare cu rhTSH poate aduce informaţii
suplimentare, deoarece poate identifica pacienţii ale căror
valori serice ale Tg cresc > 1,0 ng/ml. La aceşti pacienţi
poate fi utilă o monitorizare mai intensă [21].
Urmărirea pe termen lung
Monitorizarea ulterioară a pacienţilor care se consideră
a fi liberi de boală la momentul primei evaluări va consta în
examinări clinice, determinări ale nivelurilor serice bazale
ale Tg în timpul terapiei cu LT4 şi ecografie cervicală,
efectuate anual. Nu sunt recomandate alte teste biochimice
sau morfologice decât dacă apar noi suspiciuni în timpul
evaluării. Nu există încă un consens referitor la necesitatea
unui al doilea test de stimulare a Tg cu rhTSH la pacienţii
liberi de boală. Studii recente au raportat că această
intervenţie are o utilitate clinică redusă la pacienţii fără
dovezi biochimice (niveluri serice nedecelabile ale Tg) sau

Tabelul 3. Efectele terapeutice ale diferiților inhibitori de tirozinkinază (ITK) în studii clinice care au înrolat pacienţi cu CTM sau CTD

Medicament Tip histologic Nr. de pacienţi Fază RP (%) BS (%) BS > 6 luni (%) mSFP (săptămâni)
Motesanib CTM 91 II 2 81 48 48
CTD 93 II 14 67 35 40
Sunitinib CTM 23 II 35 57 28
CTM 6 II 83
CTM 15 II 33 27
CTD 31 II 14 68
Vandetanib CTM 30 II 20 73 53
CTM 19 II 16 64 53
CTM 331 III 45 42 83 30,5 luni
Sorafenib CTM 16 II 6 87 56 60
CTD 41 II 15 53 79
CTD 30 II 23
CTD 31 II 25 34
XL184 CTM 37 I 29 41
Axitinib CTM 11 I 18 27
CTD 45 II 31 42
Pazopanib CTD 37 II 49

CTM, cancer tiroidian medular; CTD, cancer tiroidian diferenţiat; RP, răspuns parţial; BS, boală stabilă; mSFP, supravieţuirea mediană
fără progresia bolii.
doi:10.1093/annonc/mds230
clinice (imagistice) ale prezenței bolii la momentul primului
lor test rhTSH-Tg. În acest grup, al doilea test a confirmat
remisiunea completă la aproape toţi pacienţii [20, 23-25]
(IV, B). După terapia iniţială, aproximativ 20% dintre
pacienţi pot avea niveluri serice decelabile ale Tg, bazale
sau obţinute după stimulare. Dacă Tg serică este decelabilă
în condiţii bazale, riscul ca pacientul să prezinte boală
vizibilă este foarte mare, fiind necesare astfel investigaţii
imagistice. Dacă nivelurile serice ale Tg sunt decelabile
dar reduse după stimularea cu rhTSH, probabilitatea de
negativare a nivelurilor serice ale Tg în timpul perioadei
de urmărire (de la decelabile la nedecelabile) este de
aproximativ 50% [26], iar urmărirea poate consta numai
în observaţie. Dimpotrivă, dacă se constată o tendinţă de
creştere în timp a Tg serice, aceasta este caracteristică
pentru posibilitatea prezenței bolii, care trebuie evaluată
prin tehnici imagistice în vederea localizării corecte şi
pentru administrarea tratamentului adecvat, inclusiv a
dozelor terapeutice de 131I [7, 8]. În această categorie
se regăsesc 5%-10% dintre pacienţii cu CTD care s-au
prezentat cu metastaze locale sau la distanţă la momentul
diagnosticului şi încă 5%-10% care dezvoltă recidive
ale bolii în timpul perioadei de urmărire. În evaluarea
pacienţilor cu metastaze, tomografia cu emisie de pozitroni
cu 18fluoro-deoxi-glucoză (FDG-PET) trebuie să fie luată
în considerare în scop diagnostic şi pentru stabilirea
prognosticului [27]. În general, sensibilitatea 18FDG-PET
nu este mai mare decât a tehnicilor tradiţionale, de tipul
examinărilor CT sau RMN şi, din acest motiv, principala
indicaţie a 18FDG-PET este la pacienţii cu boală metastatică
care nu mai captează iod radioactiv. Pacienţii cu rezultate
negative la 131I-WBS şi rezultate pozitive la 18FDG-PET
alcătuiesc un grup cu tumori cu un fenotip mai agresiv
şi mai puţin diferenţiat, asociat cu un prognostic mai
nefavorabil decât cel al pacienţilor cu rezultate pozitive la
131
I-WBS şi rezultate negative la 18FDG-PET [27] (IV, C).
Tratamentul bolii metastatice
Tratamentul bolii locoregionale are la bază asocierea
dintre intervenţia chirurgicală şi terapia cu iod radioactiv
(IV, B). Radioterapia externă poate fi indicată dacă nu
este posibilă excizia chirurgicală completă sau în cazul
în care nu există o captare semnificativă de iod radioactiv
la nivelul tumorii [7, 8]. Metastazele la distanţă au şanse
mai mari de vindecare dacă captează iod radioactiv şi
dacă au dimensiuni reduse şi localizare pulmonară (fără
să fie vizibile pe radiografie). Macronodulii pulmonari pot
beneficia de terapia cu iod radioactiv, dar rata vindecărilor
definitive este foarte redusă [28] (IV, B). Metastazele
osoase au prognosticul cel mai nefavorabil, chiar dacă sunt
tratate agresiv cu iod radioactiv şi radioterapie externă
[7] (IV, B). Metastazele cerebrale sunt relativ rare şi au
de regulă un prognostic nefast. Rezecţia chirurgicală
şi radioterapia externă reprezintă singurele variante
terapeutice. Chimioterapia nu mai este indicată din cauza
6
lipsei de eficacitate (IV, D) şi trebuie să fie înlocuită de
înrolarea pacienţilor în studii clinice experimentale cu
terapii ţintite. S-a încercat reinducerea diferenţierii în CTD
cu captare insuficientă a 131I, cu ajutorul unor medicamente
de tipul retinoizilor şi tiazolidindionelor, dar rezultatele
obţinute până în prezent au fost slabe [29].
În cazul CTD, moleculele care blochează activitatea
kinazică implicată în diverse etape ale căii MAP-kinazei
reprezintă candidaţi logici pentru pacienţii cu CTD
refractar la terapia convenţională. Inhibitorii tirozin-
kinazici (ITK) care au fost testaţi în cancerul tiroidian
diferenţiat în cadrul studiilor clinice includ motesanib
difosfat, axitinib, sorafenib, sunitinib şi pazopanib
(Tabelul 3). Niciunul dintre aceşti agenţi nu este specific
pentru o singură proteină oncogenică, dar toţi ţintesc
mai mulţi receptori TK şi receptori ai factorilor de
creştere proangiogenică (de exemplu factorul de creştere
a endoteliului vascular, VEGF). Rezultatele studiilor
clinice de fază II-III desfăşurate până în prezent sunt
promiţătoare, ratele răspunsului parţial fiind cuprinse între
14% şi 49%, iar ale bolii stabile între 34% şi 68% [30] (II,
B). ITK sunt în general bine toleraţi; cele mai frecvente
evenimente adverse sunt reprezentate de fatigabilitate,
scădere ponderală, diaree şi greaţă, hipertensiune, mucozită
şi reacţii cutanate de tipul sindromului mână-picior. O altă
reacție adversă indusă frecvent de unele ITK este creşterea
nivelurilor serice de hormon stimulator tiroidian (TSH),
probabil din cauza influenţelor asupra metabolismului
hormonului tiroidian, care necesită adesea ajustarea
terapiei cu L-tiroxină. Deşi rezultatele preliminare ale
acestor studii clinice sunt promiţătoare şi demonstrează că
terapia ţintită ar putea deveni în viitor tratamentul de linia
întâi la pacienţii cu cancer tiroidian metastatic refractar,
aceşti agenţi nu fac parte în prezent din terapiile standard
şi trebuie să fie administraţi numai în contextul studiilor
clinice.
Terapia cu levotiroxină
Terapia hormonală tiroidiană supresivă reprezintă o
parte importantă a tratamentului din cancerul tiroidian.
Terapia cu hormoni tiroidieni este iniţiată imediat după
intervenţia chirurgicală, cu un dublu scop: substituţia
secreţiei tiroidiene şi inhibarea semnalului de creştere
pe care l-ar putea transmite TSH către celulele tumorale
(terapie de supresie a TSH). Medicamentul de elecţie este
levotiroxina (LT4), iar doza supresoare variază în funcţie
de vârstă şi indicele de masă corporală [7, 8]. Tratamentul
de supresie a TSH cu LT4 este benefic la pacienţii cu cancer
tiroidian cu risc înalt, la care poate reduce progresia către
boala metastatică şi, prin aceasta, mortalitatea asociată
cancerului (IV, B). Nu au fost demonstrate beneficii
importante la pacienţii cu risc redus [31] (IV, D). Acesta
este un argument pentru stabilirea ca ţintă a unor niveluri
ale TSH situate în partea inferioară a intervalului valorilor
normale la pacienţii cu CTD cu risc redus, în conformitate
7 Pacini et al.
cu recomandările ATA [8] şi ale ETA [7]. În prezenţa bolii
persistente sau metastatice, se recomandă menţinerea unui
nivel seric nedecelabil de TSH (< 0,1 mUI/l) pe parcursul
perioadei de urmărire. La pacienţii liberi de boală, indiferent
de clasa de risc iniţială, terapia cu LT4 poate fi transformată
din tratament de supresie, în tratament de substituţie.
Cancerul tiroidian medular
CTM îşi are originea în celulele tiroidiene parafoliculare
C care sintetizează calcitonină şi reprezintă între 5% şi
8% din totalitatea afecţiunilor maligne tiroidiene, fiind
diagnosticate aproximativ 1000 de cazuri noi în SUA în
fiecare an [32]. Cu puţine excepţii, celulele C transformate
malign produc şi secretă cantităţi mari de peptide, inclusiv
de CEA şi calcitonină (CT); de aceea, creşterea nivelului
seric de CT este un marker al prezenţei CTM sau CTM
metastatic după intervenţia chirurgicală. Până la 75% dintre
cazurile de CTM sunt sporadice, în timp ce forma ereditară
de CTM are o transmitere autozomal-dominantă. CTM
familial (CTMF) face parte din sindroamele de neoplazii
endocrine multiple (MEN, multiple endocrine neuplasia)
de tipul 2A sau 2B, sau CTMF. Factorii importanţi de
prognostic nefavorabil includ timpul redus de dublare a
CT, vârsta avansată la momentul diagnosticului, extensia
tumorii primare, afectarea ganglionară şi metastazele la
distanţă [32].
Tratamentul iniţial şi urmărirea carcinomului tiroidian
medular
Înaintea intervenţiei chirurgicale, toţi pacienţii cu
suspiciune de CTM trebuie să fie supuşi unor investigaţii de
stadializare. Scopul evaluării preoperatorii este să definească
extensia bolii şi să identifice comorbidităţile reprezentate
de hiperparatiroidism şi/sau feocromocitom în cazul
formelor ereditare. Evaluarea biochimică preoperatorie
trebuie să includă nivelul seric bazal al CT, CEA, calciului
şi metanefrinele şi normetanefrinele plasmatice, sau nivelul
metanefrinelor şi normetanefrinelor în urina colectată în
24 de ore (IV, A). Investigaţiile imagistice preoperatorii
trebuie să includă ecografia cervicală pentru toţi pacienţii,
în timp ce efectuarea preoperatorie a unor investigaţii
precum tomografia computerizată toracică şi cervicală, CT
hepatică multidetector în trei faze cu contrast sau RMN cu
substanţă de contrast este recomandată în cazul pacienţilor
cu metastaze ganglionare demonstrate sau cu niveluri
serice de calcitonină > 400 pg/ml [32] (IV, B).
Pentru pacienţii cu CTM fără semne de metastaze
ganglionare la examenul clinic şi ecografia cervicală,
tratamentul constă în tirodiectomie totală, indiferent
dacă CTM este sporadic sau ereditar, asociată cu disecţie
profilactică bilaterală a ganglionilor limfatici centrali
(nivelul VI; IV, B). Cel mai bine este ca disecţia cervicală
laterală (nivelurile IIA, III, IV, V) să fie rezervată pentru
pacienţii cu examinări imagistice preoperatorii pozitive
[32] (IV, B). În prezenţa metastazelor la distanţă, poate
fi adecvată o intervenţie chirurgicală cervicală mai puţin
agresivă pentru conservarea vorbirii, deglutiţiei şi funcţiei
paratiroidene, dar cu menţinerea controlului locoregional
al bolii (V, C).
După tiroidectomia totală, se va administra tratament
de substituţie cu tiroxină pentru menţinerea concentraţiilor
serice ale TSH în limitele normale (IV, B). Determinarea
markerilor serici reprezentaţi de CT (şi de CEA în cazuri
specifice) şi a timpului de dublare a nivelurilor CT şi CEA
este extrem de importantă pentru urmărirea din perioada
postoperatorie a pacienţilor cu CTM, deoarece aceşti
markeri reflectă prezenţa bolii persistente sau recidivate
(IV, B).
După intervenţia chirurgicală, nivelurile serice de CT
se normalizează (devin nedecelabile) în 60%-90% dintre
cazuri la pacienţii fără afectare ganglionară, și la numai
20% dintre pacienţii cu metastaze la nivelul ganglionilor
limfatici.
La acest moment, un nivel seric bazal nedecelabil al
CT reprezintă un factor puternic de predicţie a remisiunii
complete. Remisiunea completă poate fi confirmată ulterior
dacă calcitonina serică rămâne nedecelabilă şi după un test
de provocare (cu pentagastrină sau calciu) [33]. În această
situaţie, nu se recomandă alte teste în scop diagnostic.
Dozarea CT serice se va repeta o dată la 6 luni în primii
2-3 ani şi apoi o dată pe an (IV, B). Pacienţii cu remisiuni
biochimice după tratamentul iniţial au un risc de recidivă
de numai 3% în timpul urmăririi pe termen lung [32].
Dimpotrivă, dacă nivelul seric bazal de CT este decelabil
sau devine decelabil după stimulare, pacientul nu este
vindecat, deşi investigaţiile imagistice nu vor demonstra
prezenţa bolii până când valorile serice bazale ale CT nu
se apropie de > 150 pg/ml [32]. La pacienţii cu concentraţii
serice ale CT < 150 pg/ml, localizarea bolii trebuie să se
limiteze la o examinare atentă prin ecografie cervicală,
deoarece aceste niveluri de CT se asociază de regulă cu
boala locoregională şi numai foarte rar cu metastaze
la distanţă [32] (IV, B). Pe lângă ecografia cervicală,
pacienţii cu CTM trataţi chirurgical şi cu niveluri serice
decelabile de CT < 150 pg/ml pot fi luaţi în considerare
pentru investigaţii imagistice suplimentare (CT cervicală
şi toracică, CT hepatică cu contrast trifazic sau RMN cu
substanţă de contrast, ecografie hepatică, scintigrafie
osoasă, RMN la nivelul coloanei vertebrale şi pelvisului,
18
FDG-PET şi 18-F-dihidroxifenilalanină PET] care pot
servi drept examinări iniţiale pentru comparaţii ulterioare,
chiar dacă rezultatele acestor examinări sunt de regulă
negative. Alternativ, investigaţiile imagistice suplimentare
pot fi amânate până după creşterea nivelurilor serice ale CT
[32] (IV, B). Evaluarea pacienţilor cu valori bazale ale CT
> 150 pg/ml este asemănătoare cu cea a pacienţilor cu valori
bazale ale CT < 150 pg/ml. Totuşi, este obligatorie căutarea
metastazelor la distanţă şi se realizează investigaţiile
imagistice deja menţionate. La pacienţii cu valori serice
doi:10.1093/annonc/mds230 8

Tiroidectomie totală şi disecţie profilactică a ganglionilor

limfactici centrali (nivelul VI)

1-3 luni: calcitonina (CT) bazală (şi CT după stimularea cu

pentagastrină, dacă este disponibilă)

CT crescută,
CT nedecelabilă CT ≥ 150 pg/ml
dar < 150 pg/ml

Ecografie cervicală
Urmărire pe termen lung:
Investigaţii imagistice suplimentare Investigaţii imagistice
CT şi ecografie cervicală o
pot fi luate în considerare dacă pentru localizarea bolii
dată la 6 luni
nivelul seric al CT creşte în timp

Risc de recidivă de 3%
pe parcursul urmăririi pe
termen lung Fără semne de boală Cu semne de boală

Repetarea stadializării Terapie/ urmărire

o dată pe an

Figura 2. Algoritmul de diagnostic bazat pe nivelurile calcitoninei obţinute la 1-3 luni după intervenţia chirurgicală iniţială la pacienţi
cu carcinom tiroidian medular [32]

bazale ale CT decelabile şi fără semne de boală, este
recomandată monitorizarea pe termen lung. Momentul
optim pentru evaluările de monitorizare trebuie să fie
stabilit în funcţie de timpul de dublare a CT și a CEA, care
se corelează puternic cu progresia bolii şi reprezintă factori
importanţi de predicţie a supravieţuirii în cadrul analizelor
multivariate [34] (Figura 2).
Recidivele locale şi regionale
Intervenţia chirurgicală este tratamentul principal al
recidivelor locale şi regionale, dacă este posibilă (IV, B).
Se va efectua o evaluare preoperatorie completă pentru
identificarea metastazelor la distanţă şi pentru localizarea
cu precizie a recidivei. Amploarea intervenţiei chirurgicale
va depinde de tipul intervenţiilor chirurgicale efectuate
deja şi de caracterul recidivei: dacă intervenţia chirurgicală
anterioară a fost completă, boala recidivată va fi rezecată
atunci când este posibil; dacă intervenţia chirurgicală
iniţială a fost incompletă, protocolul chirurgical primar va
fi rezecţia.
Metastazele la distanţă
Metastazele la distanţă sunt principala cauză de deces
la pacienţii cu CTM. În jumătate din cazuri, acestea sunt
prezente chiar de la stabilirea diagnosticului. De regulă,
metastazele sunt multiple la nivelul organelor afectate, de
exemplu în ficat, plămâni şi sistemul osos. Supravieţuirea
după identificarea metastazelor la distanţă este de 51%
după 1 an, 26% după 5 ani şi 10% după 10 ani [32]. S-a
observat o supravieţuire îndelungată la un număr mic de
pacienţi cu boală metastatică, chiar şi în lipsa oricărui
tratament sistemic, în special dacă metastazele au fost
identificate precoce [32].
În boala avansată, mono- sau polichimioterapia
nu au furnizat un beneficiu clinic semnificativ (rată de
răspuns < 20%). Radioterapia este utilizată frecvent în
prezenţa invaziei locale. Pentru metastazele hepatice,
chemoembolizarea poate fi eficace în reducerea masei
tumorale.
Și în CTM au fost testați agenţi noi (de exemplu
ITK) care ţintesc căi de semnalizare esenţiale pentru
supravieţuirea, proliferarea şi metastazarea celulei
tumorale (Tabelul 3). Dovezi preliminare sugerează că
aceştia pot furniza beneficii clinice importante. Cei mai
promiţători ITK testaţi pentru CTM în studii clinice sunt
motesanib difosfat, vandetanib, sorafenib şi sunitinib, care
au oferit răspunsuri parţiale în 2%-35% dintre cazuri şi
rate de stabilizare a bolii între 27% şi 87%, cu preţul unei
toxicităţi tolerabile şi care a putut fi controlată, similară cu
9 Pacini et al.

Tabelul 4. Rezumatul recomandărilor

Subiect (Cancer
Recomandări
tiroidian)
Diagnostic • Se recomandă utilizarea ecografiei tiroidiene asociată cu examenul citologic prin biopsie-aspiraţie cu ac fin (CBAF)
ca tehnică diagnostică de linia întâi pentru identificarea şi caracterizarea bolii tiroidiene nodulare (I, A)
• În cazul unei prelevări necorespunzătoare, se recomandă repetarea CBAF, iar în cazul neoplaziei foliculare, cu
niveluri normale de hormon stimulator tiroidian (TSH) şi aspect „rece” la scintigrafia tiroidiană, se poate lua în
considerare intervenţia chirurgicală (IV, B)
• Măsurarea nivelurilor serice de calcitonină (CT) reprezintă o metodă fiabilă de stabilire a diagnosticului de cancer
tiroidian medular şi trebuie să facă parte din evaluarea diagnostică a nodulilor tiroidieni (IV, B).
Cancer • Tratamentul iniţial al CTD constă în tiroidectomie totală sau subtotală dacă diagnosticul a fost stabilit înainte
tiroidian de intervenţia chirurgicală. Pot fi acceptate şi intervenţii chirurgicale mai limitate în cazul CTD monofocal
diferenţiat diagnosticat prin examen histologic la finalul operaţiei efectuate pentru afecţiuni tiroidiene benigne, dacă tumora
este mică, intratiroidiană şi are un tip histologic favorabil (papilar clasic sau varianta foliculară a cancerului papilar
sau folicular minim-invaziv) (I, A).
• Se recomandă utilizarea unuia dintre sistemele de stadializare (AJCC; ATA, ETA) care oferă o stratificare bună a
riscului pe baza datelor disponibile la scurt timp după terapia iniţială (II, B).
• Intervenţia chirurgicală este urmată de regulă de administrarea 131I pentru ablaţia tuturor ţesuturilor tiroidiene
restante şi a unei posibile tumori microscopice reziduale. Ablaţia cu iod radioactiv este indicată la pacienţii cu risc
înalt (IV, B), dar nu este recomandată la pacienţii cu risc redus (IV, D). La pacienţii cu risc intermediar decizia
trebuie să fie individualizată.
• După tratamentul chirurgical, se recomandă iniţierea terapiei cu hormoni tiroidieni pentru substituţia secreţiei hormonale
(terapie de substituţie) şi pentru inhibarea TSH, care poate fi un stimul de creştere al celulelor tumorale (terapie de
supresie). Tratamentul de supresie a TSH cu LT4 oferă beneficii pacienţilor cu cancer tiroidian cu risc înalt (IV, B).
• La 2-3 luni de la tratamentul iniţial, se recomandă evaluarea testelor funcţiei tiroidiene (FT3, FT4, TSH) pentru a
se verifica caracterul adecvat al terapiei supresoare cu LT4, urmată la 6-12 luni de o etapă de screening care constă
într-un examen clinic, o ecografie cervicală, determinarea nivelurilor serice ale Tg bazale şi după stimularea cu
rhTSH, însoţite sau nu de WBS în scop diagnostic (I, A)
• Monitorizarea ulterioară a pacienţilor care au fost considerați a fi liberi de boală la momentul primei evaluări de
urmărire va consta în examinări clinice, determinări ale nivelurilor serice bazale ale Tg în timpul terapiei cu LT4 şi
ecografie cervicală, efectuate anual.
• Tratamentul bolii locoregionale recidivate are la bază asocierea dintre intervenţia chirurgicală şi terapia cu iod
radioactiv, suplimentate cu radioterapie externă dacă nu este posibilă excizia chirurgicală completă sau dacă tumora
nu captează semnificativ iodul radioactiv (IV, B).
• Metastazele la distanţă au şanse mai mari de vindecare în cazul în care captează iod radioactiv şi dacă au
dimensiuni reduse şi localizare pulmonară; în caz contrar, sunt posibile numai tratamentul paliativ şi prelungirea
supravieţuirii. Chimioterapia nu este indicată şi trebuie să fie încurajată participarea la studii clinice (IV, B).
Cancer • Înaintea intervenţiei chirurgicale, toţi pacienţii cu suspiciune de CTM trebuie să fie supuşi unor investigaţii de
tiroidian stadializare, care trebuie să includă nivelul seric bazal al CT, CEA, calciului şi metanefrinele şi normetanefrinele
medular plasmatice, sau nivelul metanefrinelor şi normetanefrinelor în urina colectată în 24 de ore (IV, A).
• Pentru pacienţii cu CTM fără semne de metastaze ganglionare la examenul clinic şi ecografia cervicală, tratamentul
constă în tiroidectomie totală indiferent dacă CTM este sporadic sau ereditar, asociată cu disecţie profilactică
bilaterală a ganglionilor limfatici centrali (IV, B). Cel mai bine este ca disecţia cervicală laterală să fie rezervată
pentru pacienţii cu examinări imagistice preoperatorii pozitive (IV, B).
• După tiroidectomia totală, se va administra tratament de substituţie cu tiroxină pentru menţinerea concentraţiilor
serice ale TSH între limitele normale (IV, B). Determinarea markerilor serici reprezentaţi de CT (şi de CEA în
cazuri specifice) şi a timpului de dublare a CT şi CEA este extrem de importantă pentru urmărirea din perioada
postoperatorie a pacienţilor cu CTM (IV, B).
• Dacă nivelurile serice de CT rămân nedecelabile post-operatoriu după un test de provocare (cu pentagastrină sau
calciu), nu se recomandă alte teste în scop diagnostic, iar CT serică se va repeta o dată la 6 luni în primii 2-3 ani şi
apoi o dată pe an (IV, B)
• La pacienţii cu concentraţii serice ale CT < 150 pg/ml, localizarea bolii trebuie să se limiteze la o examinare
atentă prin ecografie cervicală (IV, B). Pacienţii cu valori bazale ale CT > 150 pg/ml trebuie să fie evaluaţi pentru
identificarea metastazelor la distanţă.
• Intervenţia chirurgicală este tratamentul principal al recidivelor locale şi regionale, dacă este posibilă (IV, B).
• În boala avansată, mono- sau polichimioterapia nu au furnizat un beneficiu clinic important (rată de răspuns
< 20%), iar radioterapia poate fi utilizată în scop paliativ.
• Vandetanib a fost aprobat de către FDA şi EMA pentru tratamentul pacienţilor cu CTM avansat local/metastatic şi
poate fi luat în considerare pentru pacienţii cu boală incurabilă.

cea observată la pacienţii cu CTD [30]. Carcinomul tiroidian slab diferenţiat

Recent, vandetanib a fost aprobat de către FDA şi
EMA pentru tratamentul pacienţilor cu CTM avansat local/
metastatic după ce eficacitatea terapeutică a acestuia a fost
demonstrată într-un studiu de fază III care a inclus pacienţi
cu CTM avansat [35].
Carcinomul tiroidian slab diferenţiat (CTSD) a fost
introdus ca o entitate separată în Clasificarea Tumorilor
a Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii din anul 2004
[36]. Prevalenţa CTSD este cuprinsă între 1% şi 6%,
cu predominanţă la sexul feminin şi cu vârsta medie la
doi:10.1093/annonc/mds230
momentul prezentării de 50 de ani. CTSD include tipuri
histologice tumorale agresive, cum sunt subtipurile
trabecular, insular şi solid. CTSD are un prognostic
intermediar între cel al CTD şi al carcinomului tiroidian
nediferenţiat. Evoluţia clinică a CTSD este de obicei
agresivă şi este marcată de rate mai mari de recidivă, de
metastazare la distanţă şi de invazie extratiroidiană locală,
supravieţuirea la 5 ani fiind cuprinsă între 60% şi 85% [37].
Tratamentul iniţial este reprezentat de tiroidectomia totală.
Trebuie să fie luată în considerare disecţia ganglionilor
limfatici (compartimentul central şi/sau disecţie cervicală
laterală), deoarece metastazele ganglionare regionale sunt
prezente la momentul stabilirii diagnosticului la peste 50%
dintre pacienţii cu CTSD [38] (V, C). Terapia de supresie a
TSH cu LT4 trebuie să fie iniţiată imediat după intervenţia
chirurgicală. Majoritatea studiilor au demonstrat că CTSD
răspunde slab la iodul radioactiv şi că examinările FDG-
PET au adesea rezultate pozitive. Pacienţii cu boală
nerezecabilă sau cu boală locoregională persistentă după
intervenţia chirurgicală pot fi trataţi prin radioterapie
externă (V, C). Administrarea chimioterapiei, cu agent
unic sau în regimuri combinate, de exemplu cu cisplatină
şi doxorubicină, poate oferi doar răspunsuri pasagere şi
incomplete (V, C). Dacă este posibil, pacienţii cu CTSD
trebuie să fie incluşi în studii clinice de evaluare a unor
terapii noi (Tabelul 4).
Cancerul tiroidian anaplazic
Cancerul tiroidian anaplazic (CTA) este cea mai agresivă
tumoră tiroidiană şi unul dintre cele mai agresive cancere
umane. Carcinomul tiroidian anaplazic afectează mai
frecvent femeile, dar raportul dintre sexul feminin:masculin
este de aproximativ 2-3:1, mai mic decât cel calculat pentru
tipurile histologice papilar sau folicular. Această tumoră îşi
are originea în celulele foliculare ale glandei tiroide, dar
nu păstrează niciuna dintre caracteristicile biologice ale
celulelor originale, de exemplu captarea iodului sau sinteza
Tg. Incidenţa maximă se înregistrează între al şaselea şi
al şaptelea deceniu de viaţă (vârsta medie la momentul
diagnosticului este de 55-65 de ani), iar prevalenţa, din
fericire, este foarte redusă (< 2% dintre toate tumorile
tiroidiene). CTA poate apărea de novo, dar în majoritatea
cazurilor se dezvoltă dintr-o tumoră tiroidiană pre-
existentă bine diferenţiată, după producerea unor mutaţii
suplimentare, în special mutaţia p53 [39].
Diagnostic
Diagnosticul se stabileşte de obicei cu uşurinţă, pe baza
aspectelor clinice tipice: masă de mari dimensiuni, dură,
care invadează regiunea cervicală şi determină simptome
compresive (dispnee, tuse, paralizia corzilor vocale,
disfagie şi răguşeală). Aproximativ 30% dintre pacienţi
prezintă paralizia corzilor vocale, iar metastazele cervicale
sunt palpabile la 40% dintre pacienţi. Aproape 50%
dintre pacienţi prezintă metastaze la distanţă, în special
10
pulmonare, dar şi osoase, hepatice şi cerebrale. Din cauza
comportamentului agresiv al CTA, cel mai recent manual
de stadializare a cancerului elaborat de American Joint
Committee a clasificat toate CTA în categoria tumorilor T4
şi stadiu IV, indiferent de dimensiunile lor şi de extensia
tumorală totală [11]. Supravieţuirea generală medie este de
multe ori < 6 luni, indiferent de strategia terapeutică.
Tratament
Tratamentul CTA nu a fost standardizat şi, din
păcate, nu există încă un tratament eficace: intervenţia
chirurgicală, chimioterapia, radioterapia utilizată singură
sau în combinaţie, nu ameliorează supravieţuirea.
Intervenţia chirurgicală este recomandată pentru controlul
local al leziunilor rezecabile. Agentul citotoxic utilizat
cel mai frecvent împotriva carcinoamelor anaplazice
este doxorubicina în monoterapie sau în combinaţie cu
cisplatina. Rezultatele au fost dezamăgitoare. Adăugarea
bleomicinei sau a altor agenţi nu a crescut eficacitatea
acestei combinaţii. Recent, paclitaxel a fost utilizat într-un
studiu clinic şi a determinat unele îmbunătățiri ale ratelor
de răspuns, dar nu şi ale supravieţuirii. Sunt necesare
strategii terapeutice inovatoare; de aceea, sunt în curs de
studiere strategii noi, cum sunt terapia ţintită (de exemplu
cu axitinib şi sorafenib), agenţii de perturbare a funcţiei
vasculare (de exemplu combrestatin-A4 fosfat, anticorpi
monoclonali împotriva VEGF, de exemplu bevacizumab,
cetuximab), terapia de supresie genică tumorală şi agenţi
de sistare a ciclului celular [40]. Până în prezent, niciunul
dintre aceşti agenţi nu a avut rezultate bune în tratamentul
CTA; de aceea, sunt necesare cercetări noi pentru a
contracara agresivitatea acestei tumori [30].
Conflict de interese
Toţi autorii au raportat lipsa unor conflicte potenţiale
de interese.
Bibliografie
1. Aschebrook-Kilfoy B, Ward MH, Sabra MM et al. Thyroid cancer
incidence patterns in the United States by histologic type, 1992–2006.
Thyroid 2011; 21: 125–134.
2. Howlader N, Noone AM, Krapcho M (eds) et al. SEER Cancer
Statistics Review, 1975–2008. Bethesda, MD: National Cancer
Institute 2011 http://seer.cancer.gov/csr/1975_2008/ based on
November 2010 SEER data submission, posted to the SEER web site.
3. Leenhardt L, Bernier MO, Boin-Pineau MH et al. Advances in
diagnostic practices affect thyroid cancer incidence in France. Eur J
Endocrinol 2004; 150: 133–139.
4. Chen AY, Jemal A, Ward EM. Increasing incidence of differentiated
thyroid cancer in the United States, 1988–2005. Cancer 2009; 115:
3801–3807.
5. Tronko MD, Bogdanova TI, Komissarenko IV et al. Thyroid
carcinoma in children and adolescents in Ukraine after the
Chernobyl nuclear accident: statistical data and clinicomorphologic
characteristics. Cancer 1999; 86: 149–156.
6. Dean DS, Gharib H. Epidemiology of Thyroid Nodules. Best Pract
Res Clin Endocrinol Metab 2008; 22: 901–911.
7. Pacini F, Schlumberger M, Dralle H et al. European Thyroid Cancer
Taskforce. European consensus for the management of patients with
11
differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J
Endocrinol 2006; 154: 787–803.
8. American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce on
Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Cooper
DS, Doherty GM, Haugen BR et al. Revised American Thyroid
Association management guidelines for patients with thyroid nodules
and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2009; 19: 1167–1214.
9. Nikiforov YE, Steward DL, Robinson-Smith TM et al. Molecular
testing for mutations in improving the fine-needle aspiration diagnosis
of thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 2092–2098.
10. Cantara S, Capezzone M, Marchisotta S et al. Impact of proto-
oncogene mutation detection in cytological specimens from thyroid
nodules improves the diagnostic accuracy of cytology. J Clin
Endocrinol Metab 2010; 95: 1365–1369.
11. 2009 AJCC Cancer Staging Manual, 7th edition. New York: Springer-
Verlag.
12. Tuttle RM, Tala H, Shah J et al. Estimating risk of recurrence in
differentiated thyroid cancer after total thyroidectomy and radioactive
iodine remnant ablation: using response to therapy variables to
modify the initial risk estimates predicted by the DRS American
Thyroid Association staging system. Thyroid 2010; 20: 1341–1349.
13. Castagna MG, Maino F, Cipri C et al. Delayed risk stratification, to
include the response to initial treatment (surgery and radioiodine
ablation), has better outcome predictivity in differentiated thyroid
cancer patients. Eur J Endocrinol 2011; 165: 441–446.
14. Pacini F, Ladenson PW, Schlumberger M et al. Radioiodine
ablation of thyroid remnants after preparation with recombinant
human thyrotropin in differentiated thyroid carcinoma: results of an
international, randomized, controlled study. J Clin Endocrinol 2006;
91: 926–932.
15. Pilli T, Brianzoni E, Capoccetti F et al. A comparison of 1850 (50
mCi) and 3700 MBq (100 mCi) 131-iodine administered doses for
recombinant thyrotropinstimulated postoperative thyroid remnant
ablation in differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab
2007; 92: 3542–3546.
16. Chianelli M, Todino V, Graziano FM et al. Low-activity (2.0 GBq;
54 mCi) radioiodine post-surgical remnant ablation in thyroid cancer:
comparison between hormone withdrawal and use of rhTSH in low-
risk patients. Eur J Endocrinol 2009; 160: 431–436.
17. Elisei R, Schlumberger M, Driedger A et al. Follow-up of low-risk
differentiated thyroid cancer patients who underwent radioiodine
ablation of postsurgical thyroid remnants after either recombinant
human thyrotropin or thyroid hormone withdrawal. J Clin Endocrinol
Metab 2009; 94: 4171–4179.
18. Tuttle RM, Brokhin M, Omry G et al. Recombinant human TSH-
assisted radioactive iodine remnant ablation achieves short-term
clinical recurrence rates similar to those of traditional thyroid
hormone withdrawal. J Nucl Med 2008; 49: 764–770.
19. Tuttle RM, Lopez N, Leboeuf R et al. Radioactive iodine administered
for thyroid remnant ablation following recombinant human thyroid
stimulating hormone preparation also has an important adjuvant
therapy function. Thyroid 2010; 20: 257–263.
20. Brassard M, Borget I, Edet-Sanson A et al. THYRDIAG Working
Group. Long-term follow-up of patients with papillary and follicular
thyroid cancer: a prospective study on 715 patients. J Clin Endocrinol
Metab 2011; 96: 1352–1359.
21. Castagna MG, Tala Jury HP, Cipri C et al. The use of ultrasensitive
thyroglobulin assays reduces but does not abolish the need for TSH
stimulation in patients with differentiated thyroid carcinoma. J
Endocrinol Invest 2011; 34: 219–223.
22. Malandrino P, Latina A, Marescalco S et al. Risk-adapted management
Pacini et al.
of differentiated thyroid cancer assessed by a sensitive measurement
of basal serum thyroglobulin. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:
1703–1709.
23. Kloos RT, Mazzaferri EL. A single recombinant human thyrotropin-
stimulated serum thyroglobulin measurement predicts differentiated
thyroid carcinoma metastases three to five years later. J Clin
Endocrinol Metab 2005; 90: 5047–5057.
24. Castagna MG, Brilli L, Pilli T et al. Limited value of repeat
recombinant human thyrotropin (rhTSH)-stimulated thyroglobulin
testing in differentiated thyroid carcinoma patients with previous
negative rhTSH-stimulated thyroglobulin and undetectable basal
serum thyroglobulin levels. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 76–81.
25. Crocetti U, Durante C, Attard M et al. Predictive value of recombinant
human TSH stimulation and neck ultrasonography in differentiated
thyroid cancer patients. Thyroid 2008; 18: 1049–1053.
26. Kloos RT. Thyroid cancer recurrence in patients clinically free of
disease with undetectable or very low serum thyroglobulin values. J
Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 5241–5248.
27. Robbins RJ, Wan Q, Grewal RK et al. Real-time prognosis for
metastatic thyroid carcinoma based on 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-
glucose-positron emission tomography scanning. J Clin Endocrinol
Metab 2006; 91: 498–505.
28. Durante C, Haddy N, Baudin E et al. Long-term outcome of 444
patients with distant metastases from papillary and follicular
thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy. J Clin
Endocrinol Metab 2006; 91: 2892–2899.
29. Kapiteijn E, Schneider TC, Morreau H et al. New treatment modalities
in advanced thyroid cancer. Ann Oncol 2012; 23: 10–18.
30. Brilli L, Pacini F. Targeted therapy in refractory thyroid cancer:
current achievements and limitations. Future Oncol 2011; 7: 657–668.
31. Hovens GC, Stokkel MP, Kievit J et al. Associations of serum
thyrotropin concentrations with recurrence and death in differentiated
thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 2610–2615.
32. American Thyroid Association Guidelines Task Force. Kloos RT, Eng
C, Evans DB et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines
of the American Thyroid Association. Thyroid 2009; 19: 565–612.
33. Machens A, Schneyer U, Holzhausen HJ et al. Prospects of remission
in medullary thyroid carcinoma according to basal calcitonin level. J
Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2029–2034.
34. Laure Giraudet A, Al Ghulzan A, Aupérin A et al. Progression
of medullary thyroid carcinoma: assessment with calcitonin and
carcinoembryonic antigen doubling times. Eur J Endocrinol 2008;
158: 239–246.
35. Wells SA, Robinson BG, Gagel RF et al. Vandetanib in patients
with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a
randomized, double-blind phase III trial. J Clin Oncol 2012; 30:
134–141.
36. DeLellis RA, Lloyd R, Heitz PU (eds). WHO Classification of
Tumors, Pathology and Genetics Tumors of Endocrine Organs.
Lyonn, France: IARC Press 2004; 73–76.
37. Volante M, Landolfi S, Chiusa L et al. Poorly differentiated
carcinomas of the thyroid with trabecular, insular, and solid patterns:
a clinicopathologic study of 183 patients. Cancer 2004; 100: 950–957.
38. Wreesmann VB, Ghossein RA, Patel SG et al. Genome-wide appraisal
of thyroid cancer progression. Am J Pathol 2002; 161: 1549–1556.
39. Neff RL, Farrar WB, Kloos RT et al. Anaplastic thyroid cancer.
Endocrinol Metab Clin North Am 2008; 37: 525–538.
40. Smallridge RC, Marlow LA, Copland JA. Anaplastic thyroid cancer:
molecular pathogenesis and emerging therapies. Endocr Relat Cancer
2009;16: 17–44.