CUPRINS

1.Introducere

2.Antibiotice naturale
2.1 Propolisul, antibiotic natural
2.2 Inhalatiile cu ulei volatil
2.3 Ceapa si hreanul
2.4 Usturoiul
2.5 Ardeiul iute
2.6 Argintul

3.Penicilinele.
3.1 Tehnologia de obtinere a penicilinelor

3.2 Schema bloc a instalatiei de fabricare a penicilinei

4. Concluzii
5. Bibliografie

2
 1. INTRODUCERE

Antibioticele sunt substante chimice produse de microorganisme sau

obtinute prin sinteza sau semisinteza care, in doze foarte mici, inhiba
dezvoltarea microorganismelor patogene.
Dupa descoperirea microbilor de catre L. Pasteur (1867), s-a observat ca
anumite specii microbiene se apara de alte specii prin producerea unor substante
chimice nocive. Acest fenomen a fost denumit antibioza, iar substantele chimice
rezultate din metabolismul celulelor vii poarta denumirea de antibiotic.
In 1885 V.Babes semnaleaza la randul sau, actiunea inhibanta a unor
substante produse de microorganisme, sugerand posibilitatea utilizarii acestora
in scop terapeutic.
Primul antibiotic - Penicilina - a fost descoperit in 1929 de catre Fleming.
Testele asupra actiunii terapeutice ale Penicilnei sunt realizate de catre Florey si
Chain abia in 1940-1941, fiind primul antibiotic utilizat in tratamentul uman.
O alta mare descoperire in domeniu apartine lui Waksman, care in 1944
descopera Streptomicina , compus ce ofera tratamentul tuberculozei, fiind activa
impotriva bacilului declansator si anume Mycobacterium tuberculozis.
In 1950-1953 sunt izolate Oxitetraciclina si Tetraciclina apoi in 1960
Rifampicina. Dezvoltarea chimiei instrumentale a permis determinarea structurii
produselor naturale astfel ca apar, primele produsele de semisinteza Penicilinele
de semisinteza, apoi cele ce se obtin prin sinteza totala.
Numarul foarte mare de antibiotice cunoscute (naturale sau sintetice), a
pus problema clasificarii acestor produse. S-au propus mai multe criterii de
clasificare, dupa cum urmeaza:
a) functie de natura microorganismului producator sunt antibiotice
produse de :
 bacterii (Gramicidina, Bacitracina, Polimixinele etc.)
 actinomicete ( Streptomicina, Neomicina, Kanamicina etc.)
 fungii ( Penicilina, Grizeofulvina etc.)
b) functie de structura chimica sunt compusi cu structura alifatica,
aromatica, heterociclica etc.
c) functie de biogeneza pot fi produse derivate din aminoacizi
(Penicilinele), din unitati acetat (Grizeofulvina), din glucide (Streptomicina) etc.
d) functie de actiunea farmacologica antibioticele se clasifica in
antibacteriene, antifungice, antivirotice, antituberculoase etc.

3
 2. ANTIBIOTICE NATURALE:

Antibioticele de sinteza nu se pot lua decat la recomandarea medicului. La

cele naturale, in schimb, poti apela oricand ai nevoie sa-ti stimulezi sistemul
imunitar sau cand vrei sa invingi bolile de sezon
Usturoi, hrean, ceapa, ghimbir, ridiche neagra, propolis sau uleiuri volatile
de brad, lavanda, busuioc, cimbru, menta, eucalipt, lamaie. Antibioticele
naturale inlatura primele simptome ale racelii, te ajuta sa distrugi virusii si, in
acelasi timp, sa-ti intaresti organismul. Nu te vei vindeca mai repede daca
folosesti antibiotice de sinteza, in schimb, poti contribui la aparitia rezistentei
bacteriene.
Ardeiul iute este unul dintre cele mai rapide remedii impotriva
guturaiului, tusei si a durerilor in gat, gratie capsaicinei, o substanta cu
proprietati analgezice si antiinflamatoare.In cele ce urmeaza am ales sa prezinta
cateva din multitudinea de antibiotice naturale :

2.1 Propolisul, antibiotic natural

Propolisul are calitati deosebite terpeutice si antimicrobiene.

De fapt, ceea ce demonstreaza studiile recente nu este decat o
redescoperire a virtutilor inglobate in stupul albinelor de care grecii si egiptenii
Antichitatii stiau sa profite din plin. Inca din acele timpuri, s-a observat ca
pentru a-si proteja stupul de agresiunea microbiana, de acumularile de materii
organice si pentru a mentine temperatura constanta, albinele apelau la propolis,
substanta produsa de ele.
Albinele foloseau, de asemenea, propolisul pentru a impiedica
descompunerea deseelor organice ale stupului. Astfel, s-a stabilit ca propolisul
are proprietatea de a proteja impotriva microbilor.

4
 Studiile de ultima ora evidentiaza ca propolisul prezinta avantajul de a fi
un veritabil antibiotic natural, la fel de eficient ca streptomicina si penicilina,
administrate frecvent.
Propolisul, ca si antibioticele obtinute industrial, are actiune decisiva
asupra unui mase de germeni cum sunt stafilococii, streptococii, unele bacterii.
In plus, propolisul, comparativ cu antibioticele industriale, nu prezinta efecte
adverse. Studiile mai arata ca simpla administrare a unei ratii de propolis
sporeste capacitatea de functionare a creierului pentru cel putin 6 ore. Propolisul
s-a dovedit eficient in echilibrarea metabolismului, prevenirea imbatranirii
celulelor, reglarea sistemului hormonal si cresterea productiei de anticorpi
pentru eficientizarea sistemului imunitar.
Cercetatorii au ajuns la concluzia ca aceste calitati ale propolisului sunt
conferite de flavonoide. Exista aproximativ 500 de flavonoide diferite, fiecare
fiind purtatoarea unei calitati benefice pentru sanatatea omului. Dintre aceste
flavonoide, o buna parte se gasesc in propolisul obtinut din polenul adunat de
albine din flori. In propolis se mai afla un compus numit propoline, extrem de
valoros si care se administreaza sub forma de granule, pudra sau lichid. Mai
trebuie retinut ca, pe langa aceste flavonoide, propolisul reprezinta si o
importanta sursa de uleiuri esentiale, oligoelemente (aluminiu, crom, nichel,
zinc, magneziu etc.), vitamina B3 si caroten

2.2. Inhalatiile cu ulei volatil

Ulei volativ de cedru

Cea mai simpla metoda de folosire a uleiurilor volatile este sa deschizi

flaconul cu ulei si sa inspiri. Poti pune cateva picaturi de ulei pe perna sau poti
folosi uleiul pentru a-ti parfuma camera, cu ajutorul unui pulverizator. Combina
cateva picaturi de ulei cu apa si pune amestecul intr-un pulverizator. In cazul in
care esti deja racita sau ai probleme cu caile respiratorii, cele mai indicate sunt
inhalatiile. Pune cateva picaturi de ulei de brad, lavanda, busuioc, menta,
eucalipt sau cimbru intr-un vas cu apa fierbinte. Sau, la 2 litri de ceai de cimbru
sau de busuioc, adauga 2 pana la 10 picaturi de uleiuri volatile de eucalipt, salvie
sau brad. Inspira aburul rezultat timp de 10 minute. Aceleasi uleiuri pot fi

5
administrate si intern, amestecate cu miere de albine. Consuma 2-5 picaturi, de 3
ori pe zi. In cazul afectiunilor faringiene, uleiurile volatile se folosesc si pentru a
face garga ra. Prepara o solutie din 3-4 pi caturi de ulei amestecate cu o lingurita
de alcool si 100 ml de apa calduta. Sau poti sa adaugi 6-8 picaturi de ulei la o
baie cu apa calduta. Atentie! Inainte de a folosi un ulei volatil, sub o forma sau
alta, e bine sa-l testezi, ca sa te asiguri ca nu ai o reactie alergica. Pune o
picatura de ulei la incheietura mainii si asteapta sa vezi reactia dupa aproximativ
12 ore.
2.3. Ceapa si hreanul

Hreanul si ceapa, dar si echinaceea, ghimbirul, sucul de rodii sau cel de

struguri previn virozele respiratorii si intaresc imu nitatea. Pentru tratarea tusei
si pentru a preveni complicatiile racelilor, consuma ceapa. Contine multe
vitamine si saruri mine rale, mai ales potasiu, calciu, seleniu si sulf. O dieta
bogata in ceapa impiedica dezvoltarea bacteriilor.
Hreanul – trateaza gripa, sinuzita si bronsita
Radacina de hrean contine vitaminele B si C, minerale - calciu, fier,
magneziu si potasiu - si substante antibacteriene. Siropul de hrean trateaza
bronsita, raceala, tusea si sinuzita. Se da pe razatoare o radacina de hrean, se
amesteca cu 3-4 linguri de mie re si se lasa la macerat 6-8 ore. Se strecoara
printr-un tifon si se consuma cate 3 lingurite pe zi, dupa masa.
Ceapa – trateaza raceala, litiaza si bolile cadiace
In sec. IV i.Hr., Hipocrate, considerat „parintele medicinei", recomanda
sucul de ceapa pentru tratarea frigurilor si pentru dezinfectarea ranilor. Sucul
proaspat, decoctul si siropul de ceapa erau folosite de bunicile noastre pentru a
calma tusea. Doza zilnica de suc era 3 lingurite pe zi, dupa fiecare masa, iar
decoctul se prepara prin fierberea unei cepe, taiata in 4, in 250 ml de apa, timp
de 15 minute. Dupa ce se strecura, decoctul se indulcea cu miere si se bea, cald,
cu inghitituri mici. Siropul se prepara astfel: se scobea o ceapa si, in locul
miezului inlaturat, se lasa, timp de 10-12 ore, miere de albine. Doza
recomandata era de cate o lingurita la 6 ore, iar tratamentul dura 7 zile. Vinul de
ceapa trateaza litiaza urinara si bolile cardiace. Modul de preparare este
urmatorul: intr-un vas smaltuit se amesteca 1 l de vin alb, 5 cepe date pe

6
razatoare si 100 g de miere. Se lasa totul la macerat timp de 10-12 zile intr-un
loc racoros si intunecos, dupa care se filtreaza si se pastreaza in sticle inchise la
culoare. Doza este de 50 ml inainte de fiecare masa.

2.5 Ardeiul iute

Este remediul perfect pentru raceala si gripa. In primul caz, e de ajuns sa

adaugi ardei iute in supele, ciorbele si mancarurile gatite - in timp ce le vei
consuma, nasul ti se va desfunda si circulatia sanguina va fi stimulata. Daca te-a
luat gripa, tot ardeiul iute te salveaza. Bea ceai fierbinte de maghiran sau
rozmarin in care ai adaugat un varf de cutit de seminte de ardei iute. Esti
friguroasa? Un ardei iute pe zi te scapa de aceasta sensibilitate la frig. Pentru ca
intensifica circulatia sanguina, stimuleaza sistemul nervos si creste temperatura
corpului.

2.4.Usturoiul

Este considerat cel mai puternic antibiotic natural! Contine peste 20 de

substante antivirale si antibacteriene, vitaminele A, B, C, E si PP, minerale -
calciu, fosfor, iod, potasiu, siliciu, sulf si seleniu. Datorita alicinei, ingredientul
sau activ, usturoiul poate distruge mai mult de 20 de bacterii. Cand bulbul de
usturoi este zdrobit, se activeaza alti compusi sulfurati volatili cu efect
antiseptic. Consuma 3 ca - tei de usturoi pe zi si ai toate sansele sa scapi de
raceala in sezonul rece. Daca te deranjeaza mirosul de usturoi, trebuie sa stii ca

7
dispare daca mananci o frunza de patrunjel sau de menta. Dar aceasta planta cu
adevarat miraculoasa, usturoiul, mai are si alte puteri terapeutice, pentru ca
reduce nivelul de colesterol „rau" din sange, imbunatateste circulatia si previne
sau amelioreaza afectiunile cardiovasculare. Tinctura de usturoi (3 picaturi la 50
ml apa, administrata de 3 ori pe zi) ajuta la eliminarea calculilor renali; fiertura
de usturoi (5 „catei" la 100 ml apa, cate o jumatate de lingurita dimineata, pe
stomacul gol, timp de 3 zile) grabeste eliminarea parazitilor intestinali. Sucul
proaspat de usturoi este utilizat si pentru tratarea cu succes a bolilor aparatului
respirator.

2.6.Argintul

Stiinta moderna a demonstrat ca argintul este unul dintre cele mai

puternice antibiotice naturale care au efect impotriva a peste 650 de germeni si
virusi. Din acest motiv, rolul argintului in organismul uman poate fi descris ca
un "sistem imunitar secundar".
O alta constatare a oamenilor de stiinta este ca argintul este un puternic
antioxidant natural, care „lupta” cu succes impotriva radicalilor liberi (despre
care se stie ca ataca celulele sanatoase din organismul nostru). Cu toate ca
organismul nostru produce singur antioxidanti, mai avem nevoie si de altii
(vitamina C, vitamina E, bioflavoniti, seleniu etc.) pe care ii gasim intr-o
alimentatie adecvata.
O alta constatare a oamenilor de stiinta este ca argintul este un puternic
antioxidant natural, care „lupta” cu succes impotriva radicalilor liberi (despre
care se stie ca ataca celulele sanatoase din organismul nostru). Cu toate ca
organismul nostru produce singur antioxidanti, mai avem nevoie si de altii
(vitamina C, vitamina E, bioflavoniti, seleniu etc.) pe care ii gasim intr-o
alimentatie adecvata.

8
Apa cu argint folosita in scopuri terapeutice
Acnee, alergii, infectii ale vezicii urinare, otita, tulburari de digestie,
infectii ale prostatei si caderea parului sunt numai cateva dintre afectiunile care
pot primi tratament cu apa cu argint coloidal (coloizii sunt particule cu
dimensiuni foarte mici care plutesc in apa de concentratie de 5PPM- 5 particule
de argint la un milion particule de apa). Sub aceasta forma, care se obtine prin
aplicarea unei tehnologii de ultima ora, argintul este total inofensiv pentru
organismul nostru. Pentru ca argintul este in forma coloidala, orice surplus se va
elimina foarte usor, fara a se acumula in tesuturi.

Antioxidant si imunomodelator
Daca vorbim despre utilizarea argintului in scopuri preventive, trebuie sa
spunem ca el nu este numai un puternic antioxidant natural. S-a demonstrat ca
este si un imunomodelator, adica el contribuie la cresterea nivelului de
imunoglobina din clasele A, M si G. Apa cu argint coloidal se recomanda atat
in scop preventiv, dar si ca remediu in terapia multor afectiuni. De exemplu, in
cazul bolilor dermatologice (acnee, taieturi si arsuri, herpes si negi), apa cu
argint coloidal se aplica direct pe zona afectata cel putin de trei ori pe zi (se va
folosi o bucata de tifon). Preventiv, se recomanda folosirea apei de 3-4 ori pe zi,
pe stomacul gol. Efectul optim in cazul racelii si gripei, ca tot suntem in
sezonul acestora, se obtine punandu-se cateva picaturi de apa cu argint coloidal
in fiecare nara, de trei ori pe zi.
Apa cu argint coloidal a fost lansata recent si pe piata romaneasca de
compania Udovicici Company, la eveniment participand reprezentantii firmei
producatoare din Belgrad (Serbia), dar si un reputat profesor de la Facultatea de
Medicina din acelasi oras.
Vechii egipteni, romanii si grecii stiau de puterea tamaduitoare a
argintului. De aceea, cei care si-au permis sa manance din farfurii si cu tacamuri
de argint au fost feriti de boli. Pana in 1934, cand a fost descoperita penicilina,
argintul a fost singurul medicament folosit impotriva multor boli ale vremii.

3. PENICILINELE

9
 In cele ce urmeaza am ales sa prezint mai cu amanuntul unul din
antibioticele naturale existente :
Penicilinele sunt antibiotice obţinute pe cale de extracţie (naturale) sau
de semisinteză. Nucleul lor de bază este acidul 6-aminopenicilanic, de care se
leagă un radical, care este diferit pentru fiecare tip de penicilină.
Penicilinele acţionează în faza de multiplicare activă a germenilor,
împiedicând formarea peretelui bacterian. Sunt netoxice şi bine tolerate.
Penicilinele fac parte, alaturi de cefalosporine din categoria
antibioticelor β-lactamice, care se obtin din activitatea unor clase de fungii:
Penicillium crysogenum, P.notatum, Aspergillus niger, A. giganteus.
Penicilinele au o structura biciclica, tiazolidin-β-lactamica. Functie de
radicalul amidic se deosebesc diferitele tipuri, cei mai cunoscuti reprezentanti
fiind Penicilina G (benzil-penicilina), respectiv Penicilina V (fenoximetil-
penicilina).

Penicilina G Penicilina V
Majoritatea produselor de biosinteza sunt sensibile la atacul agentilor
oxidanti, nucleofili si electrofili si sunt inactivate de penicilinaza, respectiv
acilaza.
Penicilinele au o actiune bacteriostatica si bactericida, provocand tulburari
de nutritie si de metabolism celular, fiind active impotriva germenilor gram (+).
Mecanismul biosintezei Desi penicilinele au fost primele antibiotice
descoperite, mecanismul biosintezei nu este pe deplin elucidat. In molecula lor
se gasesc trei compusi de baza: L-valina, L-cisteina si un acid substituit, iar in
miceliul de P.crysogenum a fost identificata o tripeptida: δ-aminoadipil-cisteinil-
valina. Ca urmare, au fost emise doua ipoteze referitoare la biosinteza
penicilinelor, care presupun formarea din glucoza a celor doi aminoacizi (valina
si cisteina). Conform unei teorii, aminoacizii formeaza impreuna cu acidul α-
aminoadipic tripeptida identificata, care, printr-o serie de tranformari ulterioare
onduce la formarea acidului 6-amino-penicilanic, din care diferitii reprezentanti
se obtin prin amidare in prezenta precursorului specific.
Cealalta teorie considera ca aminoacizii sufera o serie de transformari
chimice, formand acidul 6-amino-penicilanic, din care penicinele se obtin prin
reactie cu precursorul specific.
Tehnologia de obtinere a penicilinelor de biosinteza este comuna, in mare
parte, tuturor antibioticelor de biosinteza.
Compozitia mediului de cultura are un rol hotarator in procesul de
biosinteza. Biosinteza unei molecule complexe, cum este penicilina, necesita un
flux de energie din exterior; procesul de biosinteza a penicilinei fiind unul

10
endoterm, se poate realiza numai daca se desfasoara simultan si procesul de
oxidare a hidratilor de carbon, care constituie principala sursa de energie. Acest
proces de oxidare elibereaza insa o cantitate de energie mai mare decat cea
necesara biosintezei propriu-zise, ceea ce face ca in ansamblu, procesul sa aibe
un caracter exoterm. (In perioada de crestere se elibereaza spre exterior o
cantitate de 1600 kJ/mol glucoza consumata, iar in perioada de producere a
penicilinei doar 66 kJ/ litru mediu).
Cum viteza de consum a hidratilor de carbon are loc in ordinea
glucoza>acid lactic>lactoza, rezulta ca in faza de crestere a masei celulare se
consuma glucoza, iar in perioada de formare a penicilinei lactoza. Prin urmare,
mediul de cultura trebuie sa asigure necesarul de glucoza si lactoza pentru
desfasurarea normala a intregului proces.
Necesarul de azot este asigurat prin adaos de azot organic, provenit din
extract de porumb, la care se poate adauga extract de drojdie, caseina, srot de
soia, respectiv saruri de amoniu.
Prezenta sarurilor minerale este vitala in perioada de crestere a masei
celulare, deoarece ele afecteaza direct permeabilitatea membranei celulare si
echilibrul ionic si activeaza sistemele enzimatice. Necesarul de microelemente pentru
sinteza penicilinei G, in mg/ litru mediu, este:
Elementul Faza de crestere celulara Faza de sinteza a penicilinei
K 40 40
Mg 8 8
P 80 200
Fe 0.2 7
S 70 100

Dirijarea procesului de biosinteza spre o anumita penicilina se face cu

ajutorul unor substante, care constituie catena laterala a structurii amidice si
poata denumirea de precursori. Precursorii se adauga in portiuni, deoarece in
concentratii mai mari de 0.1-1.2% devin toxice pentru microorganismele
producatoare.
Procesul de fermentatie se realizeaza la temperatura de 26±1 0C, in
fermentatoare cilindrice, verticale, echipate cu agitatoare turbina sau elice,
dispozitive sparge-val, termocuple, filtru individual de sterilizare pentru aerul
tehnologic si dispozitiv de transvazare aseptica. Volumele fermentatoarelor
(inoculator, intermediar, regim) cresc in raport zecimal (ex. 0,5 m3, 5 m3, 50 m3).
Temperatura de 26±10C este o temperatura de compromis, deoarece nu
corespunde nici vitezei maxime de crestere, care este de 30 0C, si nici vitezei
maxime de productie de antibiotic, care este 240C.
PH-ul mediului afecteaza viteza reactiilor enzimatice, respectiv
permeabilitatea membranei celulare si se mnetine in intervalul 6,4-7.
Procesul de biosinteza a penicilinei fiind aerob, alimentarea cu oxigen este
unul din factorii decisivi, iar dizolvarea acestuia trebuie realizata cu o viteza

11
care sa asigure necesarul de oxigen corespunzator vitezei maxime de crestere. In
vederea intensificarii dizolvarii oxigenului in mediul de cultura, se recomanda
barbotarea aerului concomitent cu agitarea mediului. Viteza de dizolvare a
oxigenului creste cu turatia agitatorului, dar aceasta nu poate depasi anumite
limite, deoarece apare pericolul deteriorarii mecanice a biomasei. Criteriul care
caracterizeaza intensitatea agitarii este timpul de amestecare, definit ca timpul in
care se realizeaza egalizarea concentratiei in toata masa de lichid din
fermentator. Cunoasterea timpului de amestecare permite programarea regimului
de amestecare in functie de acumularea de biomasa, creandu-se conditii pentru o
fermentatie optima.
Aerul utilizat trebuie sa fie perfect steril, sterilizarea se face prin filtrare
pe material fibros.
Fermentatia dureaza 120-125 de ore si se considera terminata atunci cand
continutul de zahar scade la 0,2-0,6%, iar cea de penicilina atinge valori de 1-
1,8%.

Principalii parametri ai procesului de fermentatie sunt:

Faza Temp., Agitare, Debit aer, Presiune,at Durata,

0
C rot/min. l/l x min a h
Inoculator 26±1ºC 270 1,0 1,2-1,3 30-40
Intermediar 26±1ºC 170 1-1,2 1,2-1,3 20-40
Regim 26±1ºC 120 0,6-1 1,2-1,3 90-120

Necesarul principalelor materii prime si utilitati pentru producerea unui kg

de Penicilina G este:

Materii prime Consum Utilitati Consum

Hidrati de carbon 1,2 t Energie electrica 10,8 GJ
Grasime vegetala sau 60 kg Abur tehnologic (ptr. 41 m3
animala sterilizare)
Extract de porumb 770 kg Aer ptr. fermentatie 50.000 m3
Compusi anorganici 220 kg Apa de racire 900 m3
Ac.fenilacetic(precursor) 100 kg

Filtrarea solutiei rezultate dupa fermentatie se realizeaza usor datorita

caracterului fibros al miceliului rezultat si se face pe filtre de vid cu tambur.
Filtratul obtinut se raceste la 3-5ºC si se depoziteaza in rezervoare intermediare
in vederea prelucrarii.
Separarea si purificarea penicilinei Separarea penicilinelor din filtratul
apos se realizeaza prin extractie cu solventi, fiind studiati o mare varietate de
solventi (ciclohexan, metil-, respectiv dimetil-ciclohexan, metil, etil-cetone,

12
metil, izobutil-cetona, dimetilformamida, acetat de amil, acetat de butil, eter
etilic, cloroform, tetraclorura de carbon, dicloretan, toluen), dintre care
rezultatele cele mai bune s-au obtinut cu acetat de butil. Din studiul echilibrului
de faze la extractia penicilinei cu acetat de butil s-a constatat ca:
- In solvent organic trec numai moleculele de penicilina nedisociate, adica
extractia este moleculara, fapt care impune realizarea acesteia in mediu puternic
acid;
- Intre moleculele de penicilina acid nu se formeaza asociatii moleculare in
conditiile extractiei;
- In solvent organic penicilinele nu disociaza.
In aceste conditii, echilibrul de faza la extractia penicilinei in acetat de
butil depinde numai de temperatura si pH, iar distributia intre faza apoasa si
solvent este descrisa de coeficientii de repartitie K0 si K, definiti prin ecuatiile:
cs cs
K0  ; K ;
c a' ca
unde: - K0 – coeficientul de repartitie a penicilinei nedisociate;
K – coeficientul total de repartitie;
cs – concentratia penicilinei in solvent;
ca’ – concentratia penicilinei nedisociate in faza apoasa;
ca – concentratia totala a penicilinei in faza apoasa.
Deoarece extractia penicilinei in solvent este o extratie moleculara, care se
desfasoara in mediu puternic acid, in care penicilinele sufera procese de
degradare, timpul de extractie trebuie redus la minim. Acest lucru impune
alegerea unor utilaje de extratie care sa realizeze contactarea fazelor si separarea
lor in cateva secunde. Aceste cerinte sunt indeplinite de extratoarele
centrifugale, orizontale sau verticale (Podbielniak, respectiv Luwesta). Timpul
de contact scurt si o temperatura redusa de operare (0-5 0C) asigura realizarea
unor randamente de 70-75% in faza de extratie.
Practic separarea penicilinelor se realizeaza in trei stadii:
In primul stadiu are loc trecerea penicilinei din solutia nativa in acetat de
butil la pH de 2-2,5 (acidularea se realizeaza cu o solutie de acid sulfuric 4-5%),
folosind un raport volumetric solutie apoasa/acetat de butil de 3/1;
In stadiul al doilea are loc trecerea penicilinei din acetat de butil in solutia
apoasa de fosfat monosodic 4%, la pH de 7-7,2, folosind un raport volumetric
dintre faze acetat de butil/ solutie apoasa de 3/1;
In stadiul al treilea are loc trecerea penicilinei din faza apoasa in acetat de butil,
in conditii similare primei extractii.
In final se obtine o solutie de penicilina in acetat de butil, care se raceste
la –10 ÷
-120C, temperatura la care apa din acetatul e butil ingheata si se separa prin
filtrare sub presiune. Dupa filtrare, solutia de penicilina se trateaza cu acetat de
sodiu sau potasiu, cand precipita sarea de penicilina, care se filtreaza, se aduce
in vasul de spalare cu butanol. Dupa spalare si filtrare, urmele de butanol se

13
elimina prin spalarea precipitatului de pe filtru cu cloroform. Penicilina G se
usuca in strat fluidizat la 50-600C.
Tehnici mai recente recomanda realizarea extractiei penicilinei in acetat
de butil intr-o singura faza. Precipitarea penicilinei se face sub forma de sare
prin tratarea solutiei organice cu acetat de sodiu sau potasiu. Penicilina sare
separata prin filtrare se dizolva in apa, se purifica cu carbune activ, dupa care se
anhidrizeaza prin distilarea apei sub forma de azeotrop cu butanol, la vid de 4-6
mm Hg. Produsul solid obtinut se caracterizeaza prin puritate avansata si
activitate biologica conforma normelor farmacologice.
Penicilina V se obtine prin aceeasi tehnologie, doar ca la fermentatie se
foloseste ca precursor acid fenoxiacetic, iar extractia se face in doua faze, posibil
datorita solubilitatii foarte scazute a penicilinei V in apa. Dupa reextractie in apa
si acidulare cu acid sulfuric diluat, produsul precipitat se filtreaza, se purifica de
solvent si se usuca la 35-400C sub un vid de 100-200 mm Hg.
In ambele cazuri rezulta cantitati mari de butanol impurificat in principal
cu acetat de butil si apa. Regenerarea butanolului se face prin distilare si
rectificare in regim discontinuu, semicontinuu sau continuu. In prima faza se
realizeaza o distilare la 92-940C pentru indepartarea impuritatilor cu punct de
fierbere ridicate, se decanteaza o parte din apa, dupa care amestecul se
preincalzeste si se trimite in coloana de rectificare, de unde rezulta butanol
regenerat, care se recircula in proces.
Din familia penicilinelor naturale fac parte: benzilpenicilina sau penicilina
G, fenoximetilpenicilina sau penicilina V, procainpenicilina care în amestec cu
penicilina G potasică este o penicilină de tip „subacut”, benzatinpenicilina
(Moldamin), clemizolpenicilina (Megacillin), iar din cea penicilinelor
semisintetice fac parte: ampicilina sau aminobenzilpenicilina, meticilina,
oxacilina, cloxacilina, carbenicilina (Pyopen), cefalosporinele: cefalotina
(Keflin), cefaloridina (Ceporin), cefalexina (Ceporex).

Penicilna G este solubilă în apă, dar soluţia fiind instabilă, trebuie folosită în 24
h. administrată intramuscular, se reabsoarbe complet, dând niveluri sanguine maxime
după 20-30 min. Administrată pe cale orală, este inactivată de sucul gastric acid. De
asemenea, este inactivă de betalactamaza ( penicilinaza ) produsă de unele tulpini de
stafilococ sau de bacili gram-negativi. Se elimină prin urină sub formă activă. Spectrul
de activitate a antibioticului cuprinde :
- coci gram-pozitivi ( streptococ, pneumococ, stafibcoc ) ;
- coci gram-negativi ( meningococ )
- bacili ( tetanic, cărbunos, perfningens ).

Este indicată pt. tratamentul anginelor, otitelor, sinuzitelor, pneumonii sau

bronhopneumonii ; erizipel, antrax, gangrenă gazoasă; lues; leptospiroze. Nu se
recomandă a fi administrată în infecţiile cu germeni rezistenţi sau la cei sensibilizaţi la
antibiotic ( uneori accidentele de sensibilizare sunt foarte grave, ducând la moarte ).

14
Inainte de administrarea penicilinei, bolnavul va fi interogat cu grijă cu privire la alte
tratamente şi la modul cum le-a suportat. Doza zilnică de penicilină variază de la 1,2
milioane pe zi la câteva zeci de milioane u.i pe zi, şi anume m septicemii, endocardite
etc.

Penicilina V ( fenoximelil penicilină ) se administrează oral şi nu este inactivată

de sucul gastric acid. Este prezentată în comprimate de 200.000 u.i. care se
administrează cu 30 min. înainte de masă sau după 3h de la masă. Se absoarbe bine din
tubul digestiv. Are aceleaşi caracteristici farmacologice ca Penicilina G, precum şi
indicaşiile şi contraindicaţiile acesteia. Uneori pot apărea greţuri şi dureri abdominale.
Dozele de Penicilina V vor fi cu 50% mai mari decât cele de Penicilină G.

Moldaminul prezentarea în flacoane de 600.000 şi 1.200.000 u.i. este o

penicilină depozit, de administrare parenterală. Administrat intramuscular se absoarbe
lent, realizând niveluri sanguine mici, dar de lungă durată ( 4-6 zile ), suficiente pt. a
împiedica streptococul beta-hemditic din gripa A. este folosit pt. profilaxia
reumatismului poliarticular, a luesului cât şi pt. tratamentul unor infecţii streptococide
uşoare. Se administrează intramuscular profund, în doză de 600.000-1.200.000 u.i. la
interval de 4-6 zile.

15
SCHEMA BLOC A INSTALATIEI DE FABRICARE A PENICILINEI
Extract de porumb Hidrati de carbon Saruri nutritive

Penicillium crysogenum
PREPARARE MEDIU DE CULTURA

INOCULATOR
Abur
STERILIZARE

INTERMEDIAR
Hidrati de carbon
Emulgator
REGIM
Antispumant
Precursor
FILTRARE
Masa celulara

RACIRE(0-50C)

Acetat de butil
EXTRACTIE
sol.dil.H2SO4 Faza apoasa
(pH =2 - 2.2)

Apa REEXTRACTiE
sol.dil.NaH2PO4 (pH=7-7.2)
Acetat de butil rezidual
EXTRACTIE II
Acetat de butil Faza apoasa
(pH=2 - 2.2)
sol.dil.H2SO4

RACIRE(-10-120C)

Sol.alcoolica
FILTRARE Apa sub forma de gheata
de CH3COOK(Na)
SPALARE
PRECIPITARE FILTRARE
cu BuOH, CHCl3

Solventi reziduali FILTRARE

PENICILINA - sare de USCARE

K sau Na

16
Derivati ai penicilinei G
Datorita eliminarii rapide din organism a penicilinei G, mentinerea
concentratiei terapeutice in organism (de 0,03 U.l./ml) nu se poate realiza decat
prin administrarea ritmica, la intervale de timp. Acest lucru a impus obtinerea
unor derivati ai penicilinei G cu remanenta mare in organism, care asigura cu o
singura doza o concentratie terapeutica utila pentru 7–14 zile. Produsele au fost
denumite peniciline retard; – dintre acestea cele mai importante sunt:
PROCAINPENICILINA: seara Penicilinei G. cu procaina cristalizata cu 1
H2O
COO CH2 CH2 NH (C2H5)2
S CH3
C6H5 CH2 C NH
CH3 H2O
O N * *

O COO

NH2
BENZATIN PENICILINA (Moldamin), Pencilina G – sare cu N,N’ –
dibenzil etilendiamina

+ +
S CH3
H2N CH2 CH2 NH2
C6H5 CH2 C NH
CH3
* CH2 CH2
O N
O COO C6H5 C6H5
2

CLEMIZOLPENICILINA (Megacilina) sare cu clemizolul - (1 p-

clorbenzil) – 2 (pirodilmetil) – benzimidazol)

65
S CH3 NH
C6H5 CH2 C NH
CH3 CH2 N
O N *
N
O COO
H2C C6H5
Penicilinele retard, fiind nemiscibile (insolubile) in apa, se administreaza
sub forma de suspensii injectabile – acest lucru impune ca procedeul de
cristalizare sa fie astfel dirijat incat sa se obtina cristale foarte fine – cu
dimensiuni cuprinse intre 5–150 µ, de preferinta 40–60µ.
La d > 150 µ se formeaza suspensii neinjectabile iar la d > 5 µ se
formeaza solutii foarte vascoase care nu pot fi trase in seringi.

17
Microcristalizarea se poate face cu jet de aer sub presiune prin agitarea energica,
sau recristalizarea din solventi la anumite temperaturi.
Procedeele de microcristalizare constituie secretul fabricarii penicilinelor
retard.

18
 4. CONCLUZII

Antibioticul natural reprezinta reprezinta acea forma de extract natural

care ajuta organismul in lupta antimicrobiana si sterilizarea focarelor infectioase,
fara sa aiba efectele secundare si reactiile adverse caracteristice substantelor
chimice din antibioticele clasice-medicamentoase. Ca inlocuitoare naturale ale
antibioticelor si imunostimulatoarelor medicamentoase din farmacii (cu
aplicabilitate larga in varii afectiuni, de la banalele raceli, gripe si guturaiuri
pana la parazitoze intestinale si furunculi).
Organismul uman se apara prin mijloace diverse, nespecifice si specifice
si de potenta variata, a caror activitate reunita exprima capacitatea normala de
aparare fata de infectie: rezistenta fata de infectie, in conceptul cel mai larg.
Termenul de imunitate are o semnificatie mai restransa, cuprinzand numai
factorii care confera rezistenta la un factor infectios specific.
Starea de rezistenta la infectii este expresia unui indelungat proces de
evolutie si de adaptare pe plan filogenetic, la care se adauga rezistenta castigata
in decursul vietii, in mod variabil, de fiecare organism, ca rezultat al intalnirii cu
variati agenti infectiosi din mediul inconjurator si al interventiilor active de
producere - fie artificiala, fie naturala - a starilor de imunitate specifica

19
 5. BIBLIOGRAFIE

1. AGENDA MEDICALA 2007

2. ARIESAN.V 1978–CHIMIE FARMACEUTICA

3. FARMACOPEEA ROMANA EDITIA A – X- A

4. MEMO-MED 2010

5. VALERIAN POSTOLACHE – MEDICINA DE AMBULATORIU 1989

6. ZOTTA. I– CHIMIE FARMACEUTICA

20