Curs 3 CELULA TUMORALA

Caracteristicile celulelor tumorale au fost studiate pe culturi de celule epiteliale sau

fibroblasti tratate cu diversi cancerigeni.

Celule tumorale prezinta o serie de modificari morfologice si metabolice, care se reflecta in

produsii pe care ii secreta sau in compozitia si structura membranei celulare, pe baza
carora pot fi identificate.

A. Modificari morfologice:

Aspectul celulelor tumorale este:

-mai putin diferentiat decat al celulelor tesutului de origine

-au nucleu voluminos

-raport nucleocitoplasmatic ridicat datorita citoplasmei mai reduce

-citoplasma este de obicei bazofila (datorita unui continut crescut de ARN)

B. Modificari biochimice:

 Acumularea acidului lactic in celule ca urmare a glicolizei anaerobe (printre primele

anomalii identificate de Warburg).

Dereglarea sintezei enzimatice, enzimele tumorale sunt mai putin responsive la

mecanismele normale de control.

Producerea de cantitati excesive de substante normale cum este sinteza de

imunoglobuline in mielomul multiplu, serotonina in tumorile sistemului APUD,
catecolamine in neuroblastoame.

Producerea de substante de tip embrionar (in mod normal in tesuturile adulte

secretia acestora este suprimata):

- alfa-fetoproteina, o alfa globulina prezenta in mod normal in ficatul fetal, dispare

imediat dupa nastere, este prezenta in tumorile disembrionare si hepatoame dar si in
afectiuni hepatice care determina citoliza.

C. Modificari ale suprafetei celulare:

- Mai multe enzime de pe suprafata celulelor sunt modificate in tumori cum ar fi

colagenazele, proteazele.

- Cresterea sarcinilor electrice negative care permite depozitarea unor cationi.

- Transportul transmembranal si permeabilitatea sunt afectate.

 - Modificari ale citoscheletului

- Modificari de mobilitate si crestere – celulele tumorale pierd nevoia de a se fixa pe

un substrat si cresterea lor un mai este inhibata de contactul cu alte celule – ele
devin mobile si migreaza la distanta, au capacitatea de a se fixa in tesuturi diferite
de cele de origine.

- Modificari antigenice:

-antigene oncofetale

-antigene noi

* Suprafata celulei prezinta multiple structuri antigenice, caracteristice tipului de celula

care se modifica in cursul proliferarii si diferentierii.

*La celulele tumorale expresia acestora este alterata.

Tesutul tumoral si fenotipul malign

 Transformarea neoplazica a unei celule reprezinta doar o prima etapa din lunga
istorie naturala a cancerului.

principalele caracteristici ale fenotipului malign:

-proliferarea excesiva si infinita

-migrarea anormala

-instabilitatea genetica

Proliferarea excesiva:

- Presupune cresterea continua a numarului de celule care devin “nemuritoare” – clinic

se manifesta prin cresterea progresiva a volumului tumoral pana la moartea gazdei

Migrarea anormala:

Se caracterizeaza prin capacitatea de a depasi barierele anatomice, de a se fixa si

creste in locuri diferite de tesutul de origine creand noi colonii celulare sau
metastaze.

Clinic se manifesta prin invazie locala si metastaze la distanta.

Heterogenitate genética (instabilitate genética):

 comportament biologic foarte diferit al celulelor tumorale

Din punct de vedere biologic, cancerul este consecinta acumularii la nivelul genomului
celular a unor modificari care determina erori ale transcriptiei informatiei gentice la
nivel citoplasmatic.
 Unele din aceste modificari permit autonomía diviziunii celulelor, altele angiogeneza
si diseminarea metastatica.

In toate organele si tesuturile organismului numarul de celule este mentinut

constant, adaptat perioadei de crestere si necesitatilor organismului.

Cresterea tumorala este:

- intotdeauna excesiva

- cu o productie de celule care depaseste pierderile celulare

- celulele au o capacítate infinita de proliferare, comportandu-se ca si cum ar fi

nemuritoare.

Prin diviziunile celulelor se formeaza o proliferare formala care initial este izolata si
distincta de restul tesutului care a aparut.

Etapa avasculara

Proliferarea este lipsita de legaturi vasculare cu gazda si nutritia celulelor se face

numai prin difuziune si imbibitie, aceasta etapa reprezinta etapa avasculara sau
alba a neoplaziei.

focarele tumorale un pot depasi, 1-2 mm in diametru, corespund carcinoamelor in situ

(col uterin, san, prostata)

Cresterea lor in continuare sunt necesare legaturi vasculare cu organismul gazda.

Stabilirea legaturilor vasculare corespund momentului de dezvoltare a invaziei si

matastazarii.

ANGIOGENEZA (procesul de neovascularizatie) - formarea unei retele vasculare

proprii.

 Stabilirea legaturilor vasculare cu gazda, marcheaza trecerea in etapa vasculara

sau rosie a neoplaziei, moment de mare importanta in transformarea calitativa a
tumorii.

- Tumora creste accelerat

Tesutul neoplazic

Independenta

 Etapele angiogenezei sunt:

- Distrugere locala a laminei bazale endoteliale

Proliferarea celulelor endoteliale

Migrarea lor de-a lungul membranei bazale

Tesutul tumoral, cuprinde urmatoarele compartimente celulare:

Compartimentul proliferativ (compartimentul celulelor aflate indiviziune), cresterea

volumului tumoral.

Compartimentul celulelor mature, care sunt vizibile dar neproliferative, un mai sunt
capabile de diviziune.

Copartimentul de pierderi celulare Q –corespunde celulelor care mor sau sunt

eliberate din tumora prin mecanisme ca exfolierea sau diseminarea.

Compartimentul celulelor in repaus sau G0 cuprinde celulele care se gasesc in afara

ciclului celular ( radioterapia sau chimioterapia).

Aceste celule se mai numesc Q Quiscent, linistite reprezinta o sursa a

repopularii si trebuie distruse pentru a obtine vindecarea pacientului.

 Cresterea in dimensiuni a unei tumori este determinata de:

- proportia celulelor proliferative, respectiv coeficientul de crestere GF

durata ciclului celular (Tc- timecycle)

pierderea de celule Q

 Expresia matemática a timpului de dublare –TD(TD= (GFxTc)-Q)

Cresterea tumorala se masoara prin:

- timpul de dedublare respectiv numarul de zile in care tumora isi dubleaza volumul.

ritmul de crestere al tumorilor umane,

 TD este o apreciere generala a cresterii numarului de celule si un ofera informatii

asupra comportamentului proliferativ al celulelor individuale.

PERIOADA DE EVOLUTIE OCULTA

De la aparitia primei celule maligne pana cand numarul acestora atinge aproximativ
celule, cantitate care reprezinta limita letala a cresterii,

In aceasta evolutie diagnosticul clinic al bolii neoplazice nu este decat un moment

care marcheaza sfarsitul unei lungi perioade premergatoare , subclinice, si inceputul
perioadei clinice, de durata variabila, dar intotdeauna mai scurta decat prima.

Pragul de detectabilitate clínica a unei tumori este de circa , ceea ce reprezinta de

tesut de 1cm, 1 gr sau 1 ml.
 Plecand de la o celula de 10 µm diametru, o tumora atinge aceste dimensiuni , dupa
circa 30 de dublari din totalul de 45-47, cate sunt necesare pentru atingerea limitei
letale 1Kg

In concluzie, 2/3 din istoria naturala a cancerului se desfasoara subclinic.

Determinarea perioadei oculte de evolutie a boli are un interés mai mult teoretic dar
determinarea momentului initierii metastazelor si volumul lor in momentul
diagnosticului tumorii primare are un real interés practic.

Invazia este definita ca extinderea celulelor tumorale in afara limitelor anatomice

ale tesutului de origine si constituie prima etapa a unui proces complex care este
metastazarea.

Invazia locala (IL) se produce prin migrarea activa a celulelor tumorale, care
plecand de la tesutul lor -> traverseaza stroma conjunctiva -> strabat endoteliul
vascular ->(cale sanguina/limfatica) -> la organe la distanta formeaza coloniile
metastatice.

- IL este rez unor interactiuni intre celulele tumorale si matricea conjunctiva

extracelulara.

Depasirea sau ruperea MB este una dintre cele mai importante caracteristici ale tumorilor
maligne.

 Distrugerea matricei conjunctive extracelulare (ME) de catre celulele tumorale se

desfasoara in 3 etape:

1. Atasarea celulelor tumorale la MB, proces in care intervine laminina si fibronectina.

Degradarea selectiva a MB ca urmare a eliberarii de catre celulele tumorale, dar si

de celulele normale a enzimelor proteolitice.

Traversarea de catre celulele tumorale a MB, prin fenomene de locomotie activa.

 Deplasarea celulelor tumorale este facilitata de circulatia lichidului interstitial de-a

lungul planurilor anatomice.

Extensiile tumorale in spatiile interstitiale sunt de obicei mai importante decat pot fi
determinate clinic sau cu ocazia explorarii chirurgicale.

Existenta acestor diseminari este atestata de frecventa crescuta a recidivelor

locale dupa chirurgie, chiar in situatiile in care rezectia a fost in tesut microscopic
sanatos.
METASTAZAREA este un atribut esential al malignitatii cu mare importante practica
pentru ca marea majoritate a bolnavilor mor prin evolutia acestor leziuni secundare.

Metastazele sunt cresteri tumorale distincte si separate de tumora primara

Rreproduc caracterele morfologice si functionale ale tumorii primare dar, fara sa fie
obligatorie o identitate perfecta intre ele

Nu exista o relatie direct propotionala intre volumul leziunii primare si aparitia

leziunilor secundare.

Tumorile cu ritm rapid de crestere sunt in general mai metastazante dar ritmul de
crestere un este obligatoriu identic cu cel al tumorii primare si de multe ori evolutia
lor poate domina tabloul clinic, sau invers metastazele pot ramana latente sau
stationare timp indelungat.

Procesul de metastazare se desfasoara in mai multe etape:

dupa ce se produce invazia locala, celulele migreaza la distanta de tumora primara din
care s-au detasat, patrund in vasele sanguine unde sunt transportate de torentul
circulator pana se opresc in lumenul capilarelor diverselor organe.

Dupa extravazare, in parenchim care constituie asa-numita invazie secundara, pentru

a o distinge de invazia primara, la nivelul leziunii initiale, formarea tumorilor
metestatice implica stabilirea legaturilor vasculare pentru asigurarea aportului
nutritional.

1. Invazia vaselor limfatice si sanguine

 Dupa depasirea membranelor bazale, celulele tumorale migreaza la distanta pe

principalele cai de metastazare care sunt sistemele limfatic si vascular sanguin.

Carcinoamele disemineaza cu predilectie pe cale limfatica in timp ce tumorile

mezenchimale intereseaza mai mult calea vasculara.

Celulele tumorale patrund in limfatice, apoi luate de torentul circulator ajung in

ganglionii limfatici regionali, fie prin intermediul jonctiunilor permeabile, fie prin
intermediul anastomozelor veno-limfatice si ulterior trec in circulatia generala.

Interesarea ganglionilor limfatici respecta in general drenajul limfatic al organului

tumoral, fiind destul de característica si sugestiva pentru caracterizarea tumorii
primare.
 Exista si posibilitatea ca celula tumoral asa treaca printr-un ganglion fara sa se
opreasca sau sa-l ocoleasca si sa afecteze un ganglion situat la un nivel superior sau
extraregional “sarind” peste ganglionii intermediari.

Intensitatea interesarii ganglionilor regionali apreciata prin numarul de ganglioni

invadati sau prin marimea suprafetei ganglionare, inlocuita de tesut tumoral este
corelata cu volumul tumoral toatal avand o ridicata valoare prognostica pentru
aparitia recidivelor locale sau metastazelor la distanta.

Diseminarea pe cale sanguina este un proces extrem de rapid.

In sistemul vascular celulele tumorale ajung prin invazie directa sau prin intermediul
anastomozelor cu sistemul limfatic.

In afara caii circulatorii, tumorile care cresc in diverse organe cavitare pot disemina
si prin insamantare directa, prin desprinderea de fragmente care se insereaza pe
suprafete mucoase sau seroase.

Prin acest mecanism pot lua nastere metastaze pulmonar cu punct de plecare un
cáncer bronsic sau in caile aero-digestive superioare, celulele tumorale fiind aspirate
in timpul miscarilor respiratorii.

1. Oprirea celulelor in lumenul capilar.

Factorii care determina oprirea celulelor in reteaua capilare (inhibarea proc de

metastazare):

- Starea endoteliului

Adeziunea celulara

Coagulabilitatea sanguina

1. Extravazarea si stabilirea metastazelor:

- prin migrare activa

prin degradarea membranei bazale

 Insamantarile accidentale in urma unor punctii sau interventii chirurgicale, pe liniile

de sutura, pe traiectul tuburilor de dren sau a acului de punctie se produc prin
aceleasi mecanisme.
 Odata patrunse in lumenul vascular, celulele pot prolifera in zona de invazie, sau mai
frecvent sunt transportate pasiv pana in reteaua vasculara a diverselor organe.

Marea majoritate a celulelor tumorale identificate in vasele sanguine sunt insa

moarte, ele fiind distruse prin actiuni mecanice sau imunologice.

Diseminarea sub forma de agregate tumorale sau emboli tumorali se produce mai
frecvent decat sub forma de celule izolate.

Marea majoritate a celulelor tumorale sunt oprite in primul filtru capilar intalnit:
pulmonar pentru circulatia generala si ficat pentru circulatia porta.

In oprirea celulelor un rol important il joaca starea endoteliului vascular,

adezivitatea celulara si coagulabilitatea sanguina.

Celulele oprite in reteaua vasculara determina o reactie inflamatorie acuta

nespecifica asemanatoare oricarei embolii care pot favoriza sau inhiba procesul de
metastazare.

Extravazarea se poate produce prin migrarea activa sau prin degradarea membranei
bazale.

O data ajunse in spatiul interstitial, celulele tumorale formeaza micrometastaze.

Prin aceasta intelegand numai leziunile a caror nutritie este realizata numai prin
difuziune.

Cresterea in continuare necesita introducerea procesului de neovascularizatie care

se face pe seama retelei vasculare locale, ca raspuns la actiunea factorilor
angiogenetici eliberati de celulele tumorale.

Etapele esentiale ale formarii M1 sunt similare pentru toate tumorile

- Invazia vaselor sanguine si limfatice

Oprirea celulelor in lumenul capilar

Extravazarea

Metastazarea este un proces secvential, selectiv

Distributia diferita a metastazelor - 2 ipoteze:

Ipoteza mecanica-

Ipoteza specificitatii - metastazarea este rezultatul interactiunii celulelor tumorale

cu diferite elemente specifice din mediul celular care determina preferinta pentru
un anumit organ.