NOTĂ PENTRU GHIDAREA VALIDĂRII PROCESULUI

1. INTRODUCERE
Validarea este actul de a demonstra și documenta faptul că o procedură funcționează eficient.
Validarea procesului este mijlocul de a asigura și furniza dovezi documentare despre procese
(în parametrii lor de proiectare specificați) sunt capabili să producă în mod constant un produs
finit, produs de calitate cerută. În ceea ce privește validarea proceselor farmaceutice, se
intenționează că combinația orientărilor furnizate în Nota de orientare privind dezvoltarea
Farmaceutica cu această îndrumare ar trebui să acopere toate elementele critice dintr-o fabricație
pentru un produs farmaceutic, de la dezvoltarea procesului până la finalizare validare la scara de
producție. Deși se recunoaște că termenul de validare este intenționat se aplică verificării finale
la scara de producție (de obicei 3 loturi de producție); orientările prezentate aici sunt destinate să
includă informațiile care ar trebui să fie în mod obișnuit inclusă în cererea de autorizare de
introducere pe piață.
Deoarece este esențial să se utilizeze numai procese de fabricație valabile, se așteaptă din ce în
ce mai mult datele respective trebuie prezentate în cererea de autorizație de introducere pe piață
care să demonstreze valabilitatea unui proces dat. În acest sens, este clar că respectarea
produsului finit specificarea poate fi insuficientă pentru a demonstra revizuitorului dosarului că
procesele sunt valabile și că producătorul deține controlul deplin asupra procesului de fabricație.
Astfel, în plus față de analiza lotului, poate fi necesar să se efectueze și alte teste în funcție de
situație pe complexitatea produsului și a procesului de fabricație.
Această notă de orientare vizează demonstrarea și standardizarea datelor care ar trebui să fie
incluse în mod obișnuit în dosarul de autorizare de introducere pe piață care descrie evaluarea
sau validarea din procesul de fabricație și le disting de acele date de validare care mai mult
se încadrează în mod corespunzător în competența inspecției GMP. Evaluarea științifică a datelor
privind procesul de fabricație și procedurile de control descrise în dosar sunt efectuate în mod
current de către evaluator înainte de acordarea autorizației de introducere pe piață.
Este recunoscut că la momentul depunerii unui dosar privind autorizația de introducere pe piață
este posibil ca producătorii să nu fi efectuat studii de validare oficiale asupra loturilor la scară de
producție.
Cu toate acestea, orientarea va încerca să coreleze studiile de dezvoltare și evaluare efectuate
pe loturi de laborator și la scară pilot, dezvoltarea și optimizarea proceselor împreună cu
date privind scara de producție (dacă este disponibilă) sau luarea în considerare a unei validări
corespunzătoare a procesului scheme care trebuie aplicate loturilor de producție ale produsului.
Acest sistem va face parte din cererea de acordare a autorizației de introducere pe piață și ar
trebui să prezinte un plan studiile formale planificate pentru loturile la scară de producție (în mod
normal, trei) înainte de efectuarea produsului este introdus pe piață. Rezultatele acestor studii ar
trebui să fie disponibile pentru verificare de către autorității de supraveghere în conformitate cu
procedura națională.
Astfel, progresul de la formularea pre-formulării → formulare → fabricarea pilot → scară
industrial fabricarea trebuie arătată în dosarul cererii de autorizare de punere pe piață ca fiind
logică, motivată și continuă.
2. DOMENIUL DE APLICARE
Prezenta notă de orientare este destinată să ofere consultanță solicitantului autorizației de
introducere pe piață în ceea ce privește studiile de evaluare a procesului de fabricație și / sau
datele care trebuie să fie generate pentru a valida procesele utilizate pentru fabricarea produsului
finit.
În această privință, se intenționează să se completeze informațiile solicitate și, prin urmare, să se
ofere un caracter formal legătura dintre orientările aferente privind dezvoltarea farmaceutică,
fabricarea produselor finite forma dozei și specificațiile și testele de control asupra produsului
finit.
Notă de orientare se intenționează să se aplice datelor generate pentru a evalua sau valida
procesul de fabricare a formei de dozare comerciale intenționate - nu este direct relevant
la fabricarea substanței active sau a altor materii prime, deși poate conține
informații utile pentru astfel de activități. Nu este destinat să se aplice produselor de
biotehnologică sau biologică, inclusiv produsele extrase din țesuturi umane sau animale
sau fluide, deoarece aceste procese sunt ele însele foarte complexe și au o inerență
care necesită în general prezentarea unor date de validare mai extinse.
Cu toate acestea, principiile și practicile prezentate în această orientare pot fi, de asemenea, utile
astfel de operațiuni mai complexe.
Notă de orientare se aplică și produselor fabricate în afara Uniunii Europene ajută la asigurarea
reasigurării necesare pentru a demonstra calitatea calității produs pentru comercializare în cadrul
UE
Orientarea va aborda, de asemenea, chestiuni precum datele suplimentare necesare privind
schimbarea, locul de fabricație sau schimbarea procesului odată ce marketingul a fost aprobat.

3. RELAȚII ÎNTRE PRODUS, DEZVOLTARE, PROCESELE DE FABRICARE,

SPECIFICAȚIILE PRODUSELOR ȘI VALIDARE

3.1 Relația dintre studiile de dezvoltare și datele de validare a proceselor

Este de așteptat ca în timpul etapei de dezvoltare, producătorul produsului să câștige
informații suficiente despre comportamentul și proprietățile fizice și chimice ale medicamentului
substanța, compoziția produsului în ceea ce privește ingredientul (ingredientele) activ (e) și
excipienții-cheie și procesul de fabricație pentru a defini clar etapele critice ale procesului de
fabricație.
Parametrii critici ai produsului ar trebui identificați într-o etapă timpurie; de exemplu
viteza de dizolvare a unei substanțe active și efectul prezenței, tipului și cantității de substanță
activă, lubrifiant.
Informațiile generate în timpul etapei de dezvoltare ar trebui, prin urmare, să fie utilizate pentru
identificarea și să evalueze parametrii critici ai procesului farmaceutic care ar putea necesita
examinarea și eventual controlate pentru a asigura reproductibilitatea lotului la lot. Pentru a
defini parametrii critici poate fi necesară provocarea procesului prin modificări deliberate
pentru a demonstra robustețea procesului și pentru a defini limitele toleranței. Astfel de
parametrii vor varia în funcție de natura produsului, compoziția și metoda de fabricare propusă,
așa cum se subliniază în nota de orientare "Dezvoltare Farmaceutică". Alegerea metodei de
fabricație trebuie justificată în mod corespunzător în contextul datelor de dezvoltare obținute.
3.2 Relația dintre metoda de fabricație și datele de validare a procesului
După ce a definit și a justificat o anumită metodă de fabricație bazată pe o considerație a
proprietățile fizice și chimice ale ingredientului activ, excipienții-cheie, alegerea, formularea și
impactul procesării asupra calității și stabilității produsului, solicitantul ar trebui să progreseze
pentru a descrie pe deplin procesul de fabricație (a se vedea nota pentru îndrumare privind
Fabricarea formei de dozare finite).
O astfel de descriere ar trebui să abordeze, de asemenea, necesitatea și valoarea controalelor în
timpul procesului și abordarea producătorului pentru optimizarea proceselor. Evaluarea
procesului ar trebui furnizați o dovadă adecvată a fezabilității procesului la scară de producție,
asigurându-se astfel calitatea consistentă a produsului în conformitate cu specificațiile aprobate.

3.3 Relația dintre validarea procesului și specificarea produsului finalizat

Ghidul ICH Q6A Specificațiile pentru noile substanțe și produse
medicamentoase permit depășirea lotului, testarea, adică înlocuirea verificării de rutină a
anumitor teste pe lot în funcție de lot.
În plus, datele obținute prin evaluarea sau validarea procesului pot fi folosite pentru a justifica
motivul anumite teste nu trebuie efectuate în mod obișnuit asupra produsului finit la eliberare. În
astfel de cazuri solicitantul trebuie să explice și să justifice o astfel de abordare în partea IIE a
dosarului și în și ar trebui să facă trimitere la această abordare în partea IIB3.
De asemenea, ar trebui consultată orientarea veterinară corespunzătoare privind specificațiile.

4. PREZENTAREA DATELOR
Datele de validare ar trebui să fie generate pentru toate produsele pentru a demonstra caracterul
adecvat al produsului, proces de fabricație. Este recunoscut faptul că, în momentul depunerii,
datele de validare a proceselor nu pot fi întotdeauna disponibile. Cu toate acestea, este esențial ca
procesele de fabricație să fie valabile utilizate întotdeauna. Datele de validare ar trebui să fie
ținute la locul de fabricație și făcute disponibile pentru verificare de către autoritatea de
supraveghere în conformitate cu procedura națională.
În cazul în care procesul de fabricație utilizează o metodă de fabricare nestandard, datele care să
demonstreze validitatea acestei metode ar trebui prezentată în autorizația de introducere pe piață
dosar. Aceste date trebuie transmise de la toate locurile unde se intenționează producția loc.
Cantitatea de date transmise în dosar va depinde într - o anumită măsură de natura și de
complexitatea produsului și a ingredientului activ, precum și complexitatea, tipul și stadiul
dezvoltarea procesului de fabricație.
Datele vor fi generate pe scări diferite pe măsură ce procesul de fabricație este dezvoltat.

4.1 Loturi de dozare în laborator

Acestea sunt produse la etapa de cercetare și de dezvoltare timpurie a laboratorului; ei pot fi de
dimensiune foarte mică (de ex. 100-1000x mai mică decât scara de producție). Aceste loturi pot
găsi multe utilizează, de exemplu, pentru a sprijini dezvoltarea formării și ambalării,
studii clinice.
Datele derivate din aceste loturi ajută la evaluarea și definirea produsului critic
caracteristicile de performanță și astfel permite alegerea unei fabricări adecvate
proces. Astfel de experimente trebuie descrise în secțiunea "Dezvoltarea Farmaceutic".
(Partea IIA.4)
4.2 Loturi pilot
Acestea pot fi utilizate în etapa de dezvoltare sau optimizare a procesului, pot fi utilizate pentru a
sprijini formale de stabilitate și, de asemenea, să sprijine evaluarea preclinică și
clinică. Dimensiunea lotului pilotului ar trebui să corespundă cel puțin 10% din lotul de
producție, adică astfel încât coeficientul de multiplicare pentru scalarea nu depășește 10.
Pentru formele de dozaj solide orale această dimensiune ar trebui să fie în general 10% din scara
de producție sau 100000 unitate, dacă este mai mare 1 .
Rolul loturilor la scară pilot este de a furniza date predictive ale produsului la scară de
producție. Aceasta poate fi necesară pentru dezvoltarea și optimizarea în continuare a procesului
de fabricație utilizând scala pilot 1
În cazul medicamentelor de uz veterinar, dimensiunea minimă a lotului pilot poate fi mai mică de
100 000 de unități, dacă este justificată.
Lotul pilot asigură, prin urmare, legătura dintre dezvoltarea procesului și producția industrială a
produsului.
Scopul lotului pilot este de a contesta metoda propusă pentru producția de rutină, adică
să analizeze și să evalueze:
-dificultățile și punctele critice ale procesului de fabricație
-aparatul și metodele cele mai potrivite producției la scară largă.
Pentru a rezuma, producția de loturi pilot ar trebui să ofere un nivel ridicat de asigurare că
produsul și procesul vor fi fezabile la scară industrială.

4.3 Loturi de producție

Aceste loturi sunt de dimensiunea care va fi produsă în timpul comercializării de rutină a
produsului produs. Datele privind loturile pe scară de producție pot să nu fie întotdeauna
disponibile înainte de acordare autorizația de introducere pe piață.
În cazul în care datele privind scara de producție nu sunt disponibile sau prezentate la momentul
depunerii, cele două etapa de abordare descrisă mai jos trebuie urmată.
În primul rând, o evaluare aprofundată și caracterizarea parametrilor critici ai procesului la
laborator sau la scară pilot, urmată de un program formal de validare pentru loturile la scară de
producție pe care schema de validare (așa cum este prezentată în anexa I) a fost descrisă în
regulamentul de reglementare autorităților din dosar (MAA) și pentru care rezultatele pot fi
ulterior verificate de către autorității de supraveghere în conformitate cu procedura națională.

4.4 Cerințe privind datele

Întrucât nu este în general considerat util să se efectueze studii complete de validare la scară pilot
loturi, schema de validare prezentată în anexa I trebuie completată pentru fiecare produs pentru
verificarea ulterioară la scara de producție.
În anumite cazuri, se consideră necesar să se furnizeze date de validare a scalei de producție
în dosarul privind autorizația de introducere pe piață, de exemplu în cazurile în care solicitantul
este propunând o metodă de fabricare nestandardizată, unde datele la scară pilot nu pot fi
predictive de producție sau pentru produse specializate, cum ar fi anumite preparate cu eliberare
modificată (pentru medicamentele de uz uman, a se vedea nota de orientare privind produsele cu
eliberare modificată ).
Metodele de fabricare non-standard ar include metode nestandard de sterilizare și, prelucrarea
aseptică. În unele cazuri, liofilizarea, micro-încapsularea, anumite amestecuri și procedeele de
acoperire și alte procese specializate pot fi de asemenea considerate nestandarde.
Atunci când se folosesc metode de sterilizare nestandardizate sau prelucrare aseptică, ar trebui să
se facă date furnizate pe trei loturi consecutive la scară de producție înainte de aprobare. Pentru
alții procese nestandardizate de specialitate, pot fi suficiente date privind 1 sau 2 loturi la scară
de producție acestea sunt susținute de loturi la scară pilot și de istoricul fabricării consecvente a
acestora produse prin procedee esențial echivalente.
Studiile ar trebui să abordeze acele faze de fabricație, în special fazele critice care le nu ar fi
neapărat abordată în mod adecvat prin aplicarea produsului finit caietul de sarcini în mod
individual, efectuând teste suplimentare dacă este necesar. O justificare pentru cei aleși procesul
de validare a procesului și strategia de verificare ar trebui să fie prezentate în raport de expertiză
farmaceutică.

5. INTENSIFICE
Pentru a evita repetarea testelor lungi și costisitoare, este necesar să se adune informații în timpul
studiilor de dezvoltare și de optimizare a proceselor proiectate în mod corespunzător, atunci când
se scaldează de la laborator prin pilot la scară de producție. Aceste informații oferă baza pentru
justificarea faptului că extinderea poate fi realizată fără o pierdere ulterioară a calității. Acele
părți din procesul care ar putea fi critic în ameliorare ar trebui identificat în partea IIA a
dosarului.
În cazul în care se propun intervale de dimensiuni ale loturilor, ar trebui să se arate că variațiile
dimensiunii lotului nu ar modifica negativ caracteristicile produsului finit. Se preconizează că
acestea parametrii enumerați în schema de validare (anexa I) vor trebui să fie revalidate încă o
dată se propune scalarea după autorizare.

6. CONTROLUL SCHIMBĂRILOR
Sunt necesare proceduri clar definite pentru a controla schimbările propuse în procesele de
producție.
Astfel de proceduri ar trebui să controleze strict modificările planificate, să se asigure că există
suficiente date de sprijin sunt generate pentru a demonstra că procesul revizuit va avea ca
rezultat un produs dorit calitate, în conformitate cu caietul de sarcini aprobat și să se asigure că
toate aspectele sunt temeinice documentate și aprobate. Aceste proceduri fac parte în mod
fundamental din GMP, dar pot avea ca rezultat necesitatea modificării dosarului autorizației de
introducere pe piață care necesită autoritatea de reglementare înainte de punerea în aplicare.
Modificări minore în POS, echipamente, mediu etc., care pot fi demonstrate că nu au un
impactul asupra calității produsului final este puțin probabil să necesite aprobarea de
reglementare.
Cu toate acestea, schimbările semnificative ale proceselor (de exemplu, timpii de amestecare,
temperaturile de uscare), noi echipamente care implică diferiți parametri de proiectare și de
funcționare, care ar putea avea un impact asupra calitatea produselor este probabil să aibă nevoie
de aprobarea prealabilă a autorității de reglementare și să fie adecvate datele de susținere ar
trebui prezentate prin intermediul unei modificări a autorizației de introducere pe piață. În
termeni generali descriere foarte detaliată a instrucțiunilor de procesare și a necesității de
proiectare a echipamentelor să nu fie incluse în dosar, altfel va fi necesară o aprobare prealabilă
prin modificări înainte ele pot fi modificate.
Strategia propusă în secțiunea 4.4 de mai sus ar trebui urmată pentru a sprijini astfel modificări și
solicitantul trebuie să efectueze studii de validare la scară completă sau să furnizeze o scală pilot
împreună cu schema de validare prezentată în anexa I, în funcție de natura produs și proces,
pentru a obține aprobarea de reglementare.
Consultați instrucțiunile privind modificările de tip I și tip II și reglementările 541/95 / CE și
542/95 / CE astfel cum a fost modificat pentru detalii suplimentare.

ANEXA I
PROCESUL DE VALIDARE A PROCESELOR
În cazul în care datele de validare privind loturile pe scară de producție nu sunt furnizate
împreună cu cererea, schema de validare descrisă mai jos trebuie depusă de solicitant. Acest
lucru ar trebui să contureze studiile formale de validare a procesului care trebuie efectuate pe
loturi pe scară de producție (de obicei 3 loturi consecutive). Informațiile din aceste studii vor fi
disponibile pentru postul de verificare autorizarea de către autoritatea de supraveghere în
conformitate cu procedura națională. Schema trebuie prezentate în dosarul de autorizare de
introducere pe piață și ar trebui să includă următoarele informații minime:
•Scurtă descriere a procesului, cu un rezumat al etapelor critice de prelucrare sau parametrii
critici care trebuie monitorizați în timpul validării
•Specificația produsului finalizat (lansare)
•Detalii privind metodele analitice (trimiteri la dosar)
•În controlul proceselor propus cu criteriile de acceptare
•Teste suplimentare pe care trebuie să le efectueze (de exemplu, cu criterii de acceptare propuse
și validare analitice, după caz)
•Planul de eșantionare - unde, când și cum sunt prelevate probele
•Detalii privind metodele de înregistrare și evaluare a rezultatelor
•Perioada propusă
După încheierea schemei, un raport care conține următoarele informații și semnat de către
persoana autorizată corespunzătoare ar trebui să fie generată pentru examinare de către
supraveghetor autoritate în conformitate cu procedura națională:
•Date analitice batch
•Certificate de analiză
•Înregistrări de producție pe loturi
•Rapoarte privind constatările neobișnuite, modificările sau modificările considerate necesare cu
ajutorul acestora Argumentare
•concluzii
În cazul în care rezultatele obținute arată abateri semnificative de cele așteptate, regulamentul de
reglementare autoritățile trebuie să fie informate imediat. În astfel de cazuri, ar trebui să se ia
măsuri corrective propuse și orice schimbări propuse în procesul de fabricație ar trebui primite în
prealabil aprobarea de reglementare prin intermediul variației.