Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Abstract
Trisomy of chromosome 21 (TS21) is the most common autosomal aneuploidy compatible with postnatal
survival with a prevalence of 1 in 700 newborns. Its phenotype is highly complex with constant features such
as mental retardation, dysmorphic traits and variable features including heart defects, susceptibility to
Alzheimer’s disease (AD), type 2 diabetes, obesity and immune disorders.
Many of the genes present on the chromosome 21 are responsible for the pathological course of the syndrome
in a direct way or in an indirect manner by affecting the expression of other gene of different chromosomes.
In this study we will highlight the deep interconnetion between mitochondrial dysfunction, the modified
process of cell signaling and transcription factors coupled with implication of the high reactive molecules
known as reactive oxygen species(ROS). We are going to review studies in timeline based from those who
pioneered these concepts to contemporary research, also introducing the application of these discoveries to
specific organs that are primarely affected by uncertaind pathological mechanisms such as the brain and the
heart.
Key words: reactive oxygen species (ROS), apoptosis, transcription factor
I.Introducere
Sindromul Down (DS) este cea mai frecventă tulburare genetică umană, compatibila cu supravietuirea
postnatala, care apare la o rată de 1 la 700-800 nașteri. Indivizii cu DS prezinta o serie de trăsături
dismorfice, care constituie colectiv caracteristicele fizice fenotipice specifice, defecte structurale ale
endocardului și alterări imunologiei, hematologice și endocrine, deficite comportamentale și
cognitive, retard mintal și hipotonie. În plus, numeroase studii au evidențiat prezența plăcilor senile
și a bronhiilor neurofibrilare, semne distinctive ale bolii Alzheimer (AD).
Deși majoritatea aspectelor clinice ale DS, menționate mai sus, sunt adesea inconsecvente în ceea ce
privește apariția lor, retardul mintal rămâne invariabil semnul distinctiv al acestei tulburări. Natura
defectelor cerebrale, totuși, nu a fost încă complet elucidată și nici un proces patologic specific nu a
fost inca descris amanuntit.[1]
Mai multe studii au demonstrat că trisomnia 21 afectează negativ funcția mitocondrială, iar mutațiile
suferite de ADN-ul mitocondrial contribuie în mod semnificativ la bolile degenerative și îmbătrânirea
umană.[2]
II. Expresia fenotipica crescuta a genei 22q22.2 care codifica superoxid dismutaza
Specii de oxigen reactiv (ROS) sunt compuși care au un singur electron în orbita lor exterioară.
Această configurație electronica conferă compusului o reactivitate neobișnuită.
Ca rezultat, ROS au tendința de a ataca molecule învecinate în reacții care se pot propaga într-un
manieră autocatalitică.[6]
Implicarea speciilor reactive de oxigen (ROS), în sindromul Down a fost inițiată după descoperirea
genei care codifică Cu / Zn-superoxid dismutaza (de asemenea, cunoscut sub numele de SOD1),
localizată într-o regiune din partea distală a cromozomului 21 (banda 21q22), care este cunoscută ca
regiune critică în sindromul Down. [7]
SOD1 catalizează conversia anionului superoxid (O2•-) în peroxid de hidrogen (H2O2), două dintre
principalele specii reactive de oxigen (ROS) generate în mod continuu în principal în celulele aerobe
din mitocondrii. Peroxidul de hidrogen, la rândul său, este degradat de catalază (CAT) (2H2O2 → O2
+ 2H2O) și de glutation peroxidază (GPx) în apă și oxigen molecular. [7]
Acest proces în două etape conduce la eliminarea peroxidului de hidrogen și a altor radicali nocivi.
Dacă SOD1 este sintetizat in exces fără o creștere concomitentă a GPx și a CAT, nivelul peroxidului
de hidrogen crescut este capabil să inducă apoptoza și generând radicali hidroxil puternic reactivi.
Există acum dovezi disponibile care arată că nivelurile de Gpx și catalază nu cresc pentru a compensa
expresia crescută a SOD1 in tesuturi.[6]
III. Efectele cantitatii crescute a speciilor reactive de oxigen asupra factorilor de transcriptie
ROS reprezinta pentru o celula un impuls care exacerbeaza stresul oxidativ a carei raspuns este
coordonat de o serie de factori de transcriptie.
TFs nu sunt numai cheii de reglementare de construire pentru formarea creierului, dar, de asemenea,
sunt principalii în interactiile încrucișate între celule și molecule de semnalizare. TFs determina
proliferarea, moartea programată a celulelor și diferențierea celulelor in organe specifice iar in
sistemul nervos determina diferentierea celuleor gliale si a neuronilor, astfel, în principal controleaza
și contribuie la formarea creierului. [3]
ETS-2 este o proto-oncogenă și TF omniprezent exprimată și implicată în organogeneză de asemnea,
ETS-2 un TF codificat pe cromozomi 21 nu poate interacționa direct cu ROS, dar co-operează cu
AP-1 (proteina activatoare) TFs (c-Fos și JunD) această cooperare, probabil, oferă o legătură între
ETS-2 și ROS. Toate celelalte TFs sunt capabile de a interacționa direct cu ROS prin care unul
modulează funcția ceiluilalt. Stresul oxidativ duce la o creștere a expresiei c-Fos, un eveniment ce
duce la apoptoză și plasticitatea sinaptică redusă, în timp ce scade JunD, o proteină care creste
expresia elementelor care au activitate antioxidantă și coordoneaza enzimele de detoxifiere ca răspuns
la stresurile oxidative. [5] ROS poate crește expresia p53 și FAS ( antigenul apoptozei 1 ). De
asemenea, p53 și FAS pot duce la creșterea producției de ROS indicând un mecanism de feed-forward
pentru a asigura moartea celulei angajate deja in acest proces. ROS activează citoplasmatic NF-κB
prin inducerea fosforilarii și degradarii proteinelor inhibitoare NF-κB. După această activare, NF-κB
sunt translocalizate în nucleu și se leagă de secvențe de κB pe genele sale țintă pentru a modula
expresia lor. [3] Spre deosebire de alte TFs, Bcl-2 afișează proprietăți antioxidante acționând ca un
non-reactive radicalilor liberi (Fig.1). [4]
NF-κB poate interveni in învățarea și memorarea prin modularea plasticitații sinaptice, funcția
sinaptica, precum și prin regularizarea creșterii de dendritice și butonilor dendritici. [3]
Fos are un rol esențial în plasticitatea și potentarea pe termen lung, baza experimentală pentru functiile
cognitive precum memorarea și învățarea. [6]
Fig. 1. Interactionarile dintre speciile reactive ale oxigenului si factorii de transcriptie
IV. Disfunctia metabolismului mitocondrial cauzata de stresul oxidativ, care continua procesul
patologic al Sindromului Down
Locurile importante de producție ale ROS sunt lanțul respirator mitocondrial și secvențele catalizate
de ciclo-oxigenaze și lipo-oxigenaze.[8]
Schimbarea echilibrului dintre calea oxidantă și cea antioxidantă catre producția de oxidanți conduce
la stres oxidativ. Proteina precursoare amiloidului β(APP β), codificata in zona critica a
cromozomului 21(21q22.1) se acumulează progresiv în matricea mitocondrială, ceea ce duce la
creșterea radicalilor liberi și paralizeaza metabolismului mitocondrial. Scăderea activității
dehidrogenazei aldehidice, un alt marker biochimic al DS, ar putea produce ROS, deoarece este
enzima majoră implicată în detoxificarea al radicalilor reactivi de natura carbonilica și aldehidica
produse endogen. Deficiența enzimelor lanțului de transport al electronilor poate compromite în
continuare organitul, conducând la generarea amplificată a radicalilor liberi in spatiul intermembranar
care în cele din urmă conduc la moartea celulei (Fig.2).[8]
Fig. 2. Genele cu expresivitate fenotipica in DS si disfunctia mitocondriei care conduc catre apoptoza
VII.Concluzie
Descoperirile recente ale mecanismelor patologice ale acesui sindrom din perspectiva biologiei
celulare, epigeneticii si biochimiei au condus catre o concluzie comuna: simpla interventie intr-unul
din procesele ce conduc la acumularea ROS poate avea un efect benefic asupra intreg organismului.
Tentativele cu implicații importante pentru viitoarele concepte și strategii terapeutice sunt evidente:
poate fi utilă testarea protocoalelor antioxidante, deoarece stresul oxidativ in vitro și in vivo a fost
descris în mod repetat în diferite organe afectate de sindromul Down. Având în vedere că apoptoza
este mecanismul probabil pentru modificarile histologice în sindromul Down, inhibitorii caspazei
sunt alte modalități de tratament care merită atenție, deoarece caspazele sunt efectorii etapelor finale
in moartea celulara programata. Cu toate că unele concepte inovatoare pentru tratamentul deficitului
cognitiv (serotoninergic și colinergic) în sindromul Down au fost testate, există încă opozitie
impotriva valorii lor terapeutice.
Rezumat
Trisomia 21 (TS21) este cea mai comună aneuploidie autozomală compatibilă cu supraviețuirea
postnatală si cu o prevalență de 1:700 nou-născuți. Fenotipul său este foarte complex, dar cu
caracteristici constante ar fi retardul mental, trăsături dismorfice și caracteristici variabile cum ar fi
defecte cardiace, susceptibilitatea la boala Alzheimer (AD), diabet zaharat de tip 2, obezitate și
tulburări imune.
Multe dintre genele prezente pe cromozomul 21 sunt responsabile pentru cursul patologic al
sindromului într-un mod direct sau indirect, prin afectarea expresiei unei alte gene de cromozomi
diferiți.
În acest studiu vom sublinia interconexiunea profundă dintre disfuncția mitocondrială, procesul
modificat de semnalizare celulară și factorii de transcriere cuplați cu implicarea moleculelor înalt
reactive cunoscute sub numele de specii reactive de oxigen (ROS). Vom revizui studiile în cronologie
pe baza celor care au inițiat aceste concepte la cercetarea contemporană, introducând, de asemenea,
aplicarea acestor descoperiri pe unele organe specifice care sunt afectate în mod primar de mecanisme
patologice încă necunoscute în totalitate cum ar fi creierul și inima.
1. Epstein CJ (1995) Down syndrome. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (eds) The metabolic
and molecular bases of inherited disease.7th Edition, Vol.I, New York: McGraw Hill, Inc., pp 749–794
2. Antonella Izzo, Nunzia Mollo: Mitochondrial dysfunction in down syndrome: molecular mechanisms
and therapeutic targets Published online 2018 Mar 15.
3. Ianello RC, Crack PJ, de Haan JB, Kola I (1999) Oxidative stress and neural dysfunction in Down
syndrome.J Neural Transm 57: 256–267
4. Hockenberry DMO,ltvai ZNY,in XM,Milliman CL,Korsmeyer SJ (1993) Bcl-2 functions in an
antioxidant pathway to prevent apoptosis.C ell, p.241–251
5. Labudova O, Krapfenbauer K, Moenke- mann H, Rink H, Kitzmueller E, Cairns N, Lubec G (1998)
Decreased transcription factor junD in brain of patients with Down syndrome.Neurosci Lett 252: 159–
162
6. J Neurol. 2002 Oct;249(10):1347-56. The brain in Down syndrome (TRISOMY 21). Lubec G(1),
Engidawork E
7. Thais Regina Garlet, Eduardo Benedetti Parisotto, Guilherme da Silva de Medeiros, Letícia Cristina
Radin Pereira, Emilia Ad dison Machado Moreira, Eduardo Monguilhott Dalmarco, Juliana Bastos
Dalmarco, Danilo Wilhelm Filho, Systemic oxidative stress in children and teenagers with Down
syndrome, Life Sciences, 2013, Nr. 93, pag. 558-653
8. Adaptive downregulation of mitochondrial function in down syndrome. Helguera P, Seiglie J, Rodriguez
J, Hanna M, Helguera G, Busciglio J, Cell Metab. 2013 Jan 8; 17(1):132-40.
9. Valenti D, Manente GA, Moro L, Marra E, Vacca RA, Deficit of complex I activity in human skin
fibroblasts with chromosome 21 trisomy and overproduction of reactive oxygen species by mitochondria:
involvement of the cAMP/PKA signalling pathway, Biochem J, 2011, Nr. 435, pag. 679-688
10. Piccoli C1, Izzo A, Scrima R, Bonfiglio F, Chronic pro-oxidative state and mitochondrial dysfunctions
are more pronounced in fibroblasts from Down syndrome foeti with congenital heart defects. Human
Molecular Genetics, Volume 22, Issue 6, 15 March 2013, Pages 1218–1232.
11. Abate C, Patel L, Rauscher FJ, Curran T(1990) Redox regulation of Fos and Jun DNA-binding activity
in vitro.Science 249: 1157–1161
12. Strasser A, Harris AW, Cory S (1991) Bcl-2 transgene inhibits T cell death and perturbs thymic self-
censorship. Cell 67: 889–899
13. Becher B, Darker PA, Owens T, Antel PJ(1998) CD95-CD95L: can the brain learn from the immune
system? Trends Neurosci 21: 114–117