Efectele reducerii masei nefronilor asupra mecanismelor

excretorii renale

Volumul urinar excretat zilnic (aproximativ 1,5 1 sau grosier 1

ml/minut) este un mic reziduu a doua procese ample si, din
multe privinte, opuse denumite ultrafiltrarea a 180 1 de lichid
plasmatic pe zi sau mai mult (aproximativ 125 ml/minut) si
reabsorbtia a mai mult de 99% din acest volum filtrat prin
procese de transport in tubii renali. Fluxul sangvin renal
reprezinta aproximativ 20% din debitul cardiac de repaus, desi
rinichii reprezinta doar cam 1% din greutatea corporala totala.
Aceasta repartizare disproportionata a debitului cardiac, ce
depaseste mult fluxul sangvin pe gram din creier, inima sau
ficat, este necesara pentru procesul de ultrafiltrare.

ULTRAFILTRAREA GLOMERUL ARA

Formarea urinei incepe la nilul glomerulului, unde se formeaza
ultrafiltratul plasmatic. Rata ultrafiltrarii glomerulare (rata
filtrarii glome-rulare, RFG) este determinata in special de
fortele ce favorizeaza filtrarea, pe de o parte (presiunea
hidrostatica din capilarele glomerulare), si fortele ce se opun
filtrarii, pe de alta parte (presiunea hidrostatica a spatiului
Bowman si presiunea coloid osmotica din capilarele
glomerulare). Viteza fluxului plasmatic glomerular si aria
suprafetei totale a capilarelor glomerulare sunt, de asemenea,
factori determinanti ai ratei de filtrare glomerulara. O scadere a
RFG poate fi asteptata cand (1) presiunea glomerulara
hidrostatica este redusa (ca in socul circulator), (2) presiunea
hidrostatica tubulara (deci din spatiul Bowman) este crescuta
(obstructia tractului urinar), (3) presiunea oncotica plasmatica
creste la niluri ridicate (hemoconcentratia datorata
deshidratarii, mielomului multiplu sau altor disprotei-nemii), (4)
debitul renal si fluxul plasmatic sunt scazute (hipovolemia
sera, insuficienta cardiaca) si (5) permeabilitatea este redusa
(boala glomerulara difuza) sau (6) aria suprafetei de filtrare
este diminuata prin pierderea nefronilor focal sau difuz, in
insuficienta renala progresiva.In ciuda ratei crescute de trecere
a lichidelor prin peretele capilarului glomerular, toate proteinele
plasmatice sunt normal excluse la trarsarea prin aceasta
bariera, cu exceptia celor mai mici. Moleculele de marimea
inulinei (aproximativ 5200 mol greutate), care trarseaza liber
bariera de filtrare glomerulara, apar in spatiul Bowman in
aproximativ aceeasi concentratie ca in lichidul plasmatic, in
timp ce transportul substantelor de marimi din ce in ce mai
mari diminueaza progresiv, apropiin-du-se de valori foarte
scazute pe masura ce se apropie de dimensiunile albuminei.
Albumina, o molecula polianionica din plasma, este oprita la
bariera de filtrare glomerulara si de fortele electrostatice date
de moleculele cu sarcina electrica negativa de pe suprafata
celulelor cu rol in procesele de la baza epiteliului, care formeaza
fanta de filtrare si diafragma fantei. Odata cu degradarea
acestor bariere mecanice si electrostatice, cum se intampla in
multe forme ale leziunilor glomerulare ( modulele 273 la 275),
cantitati mari de proteine plasmatice reusesc sa ajunga in
urina.
Adaptarea glomerulara la pierderi ale masei nefronilor
Prin pierderi ale masei nefronilor, nefronii sanatosi (sau cei mai
putin afectati) ramasi au tendinta la hipertrofie si de a-si asuma
o crestere a incarcaturii functionale asa incat, in general,
pierderea functiei este compensata. De exemplu, un pacient cu
nefrectomie unilaterala pierde o jumatate din masa nefronilor,
rezultand intr-un procent de 50% reducerea RFG in momentul
interntiei chirurgicale. Totusi, in rinichiul ramas, RFG incepe sa
creasca dupa 1-2 saptamani si, in mai putin de cateva luni, RFG
se poate ridica la 80% din valoarea preoperatorie. Aceasta
indica ca RFG a fiecarui nefron ramas a crescut peste normal.
Cresterea RFG pentru un singur nefron poate fi realizata prin
reglarile hemodinamice (cresterea fluxului plasmatic glomerular
si cresterea presiunii hidrostatice la nilul capilarelor
glomerulare) care maresc fortele de conducere a ultrafiltratului
si prin hipertrofia glomerulara care creste aria suprafetei
maxime utila pentru filtrare. Aceste adaptari structurale sunt
evidente prin hipertrofia glomerulilor (si tubilor) observata pe
sectiuni histologice la oamenii cu rinichi unici. Modificari
structurale similare sunt observate in rinichii afectati prin boli
cronice; focare de hipertrofie glomerulara si tubulara sunt
amestecate cu arii de parenchim atrofie sau cicatriceal. Desi
masuratori directe ale RFG pentru un singur nefron nu se pot
face la oameni, este rezonabil a admite ca dezvoltarea focala a
nefronilor in rinichii afectati in mod cronic, semnifica in general
cresterea focala a RFG a unui singur nefron si ca aceste
adaptari reprezinta ajustari compensatorii pentru efectele
pierderii nefronilor in cadrul bolii.

Balanta glomerulotubulara
Integrarea riguroasa a functiei glomerulare si tubulare (balanta
glomerulotubulara) observata in insuficienta renala cronica
(IRC) sustine ideea ca obliterarea progresiva a nefronului este
principalul mod de reducere a RFG in IRC. Pastrarea balantei
glomerulotubulare pana in stadiile terminale ale IRC este
fundamentala pentru ipoteza nefronului intact, care sileste in
mod esential ca pe masura ce IRC progreseaza, functia renala
este sustinuta prin diminuarea cantitatii nefronilor functionali
(sau hiperfunctionali) mai degraba decat prin diminuarea
functiei fiecarui nefron, numarul de nefroni fiind relativ
constant. Acest concept are implicatii importante in
mecanismele progresiei bolii in IRC. O seama de marturii
considerabile sugereaza ca nefronii supusi cresterii sarcinii
excretorii pentru perioade indelungate sufera leziuni ca rezultat
al acestor adaptari, astfel costul acestor adaptari compensatorii
la pierderea masei nefronilor poate duce in final, implacabil, la
distrugerea cantitatii de nefroni ramasi.
Importanta hiperfiltrarii per nefron indusa de pierderea a 50%
din masa totala de nefroni nu are consecinte adrse serioase,
chiar si cand e suportata de peste doua sau trei decenii. Totusi,
cand se pierde mai mult de 50% din totalul masei nefronilor, ca
in chirurgia renala efectuata cu economie pentru traumatism
bilateral sau neoplasm sau intr-o boala renala cu reducerea
activitatii, nefronii ramasi sunt fortati pana la limita capacitatii
lor compensatorii. Cu toate ca aceste adaptari realizeaza
succese remarcabile pe termen scurt prin compensarea
tendintei de pierdere a RFG, suplimentar apar proteinurie si
glomeruloscleroza focala si segmentara, mai ales acolo unde
este pierduta sau indepartata o cantitate mai mare de nefroni.
Ca rezultat, urmeaza un declin progresiv al RFG. Studiul
experimental al proceselor de adaptare glomerulara progresiva
arata ca, pe termen lung, consecintele adrse ale deficitului ser
de nefroni sunt invariabil precedate de cresteri ale presiunii
hidrostatice in capilarele glomerulare (hipertensiunea
capilarelor glomerulare), hiperperfuzie glomerulara si
hipertrofie. Interntiile directionate impotriva acestor raspunsuri
adaptati pot ameliora mult dezvoltarea ulterioara a insuficientei
renale. In particular, medicamentele (de exemplu, inhibitorii
enzimei de conrsie a angiotensinei) si alte interntii (cum ar
fi dieta cu restrictie de proteine) care scad presiunea
glomerulara pot incetini rata progresiei bolii renale,
experimental si la oameni. Altfel, din ce in ce mai mai multi
glomeruli inceteaza sa functioneze prin glomeruloscleroza
avansata si prin alterari ale structurii si functiei tubulare,
ducand in cele din urma la pierderea totala a RFG (respectiv
stadiul final al bolii renale). Aceasta cale finala comuna pentru
afectarea renala cronica ajuta la explicarea naturii progresi a
insuficientei renale cronice rezultata din multe boli ale
rinichiului.
Consecintele biologice ale reducerii sustinute a RFG
Desi pierderea de nefroni poate continua, intr-o oarecare
masura fara pierderea echivalenta a RFG datorita mecanismelor
compensatorii descrise inainte, determinarea RFG totale a celor
doi rinichi ramane cel mai sigur index clinic al functiei
excretorii. Efectul deteriorarii RFG este de scadere a ratei totale
de furnizare a solvitilor catre ultrafiltratul glomerular. Cand este
acompaniata de o scadere comparabila a ratei excretiei,
conduce la retentie si acumulare de substante neexcretate,
rezultand cresterea concentratiei acestor substante in plasma si
alte fluide ale corpului.
Figura 269-l prezinta principalul efect al acestor deteriorari ale
filtrarii. Gradul reducerii RFG totale este schitat pe abscisa,
exprimata ca procent din normal (100 procente). Pentru diferiti
solviti normal continuti in filtratul glomerular, sunt obisnuite trei
tipuri generale de raspuns. Curba A descrie modelul
substantelor, precum creatinina si ureea, care normal depind in
mare masura de filtrarea glomerulara pentru excretia in urina,
adica excretia urinara nu este influentata semnificativ de
secretie. Prin urmare, odata cu scaderea RFG cresc progresiv
nilurile plasmatice ale creatininei, ureei si ale altor substante
predominant excretate in mod normal prin filtrare.
Si evolutia clinica a insuficientei renalecronice (IRC) se
conformeaza de obicei cu modelul descris de curba A. Pacientii
cu insuficienta renala cronica trec de obicei printr-o perioada
lunga asimptomatica de "compensare\" pana la faza terminala
simptomatica clinic si mult mai accelerata. Cu alte cuvinte,
formele cronice ale leziunilor renale care conduc la distructia
implacabila a mai mult de 50% a masei nefronilor de obicei
conduc la cresterea progresiva, dar modesta a nilurilor
creatininei si ureei in plasma, dar nu la valori patologice. Cu
pierderea in continuare a masei nefronilor si reducerea in
continuare a RFG, limitele rezerlor renale sunt depasite si
continua acumularea solvitilor conform curbei tip A, conducand
la concentratii plasmatice ridicate ( ura 269-l). Deoarece se
presupune ca acesti solviti retinuti exercita efecte "toxice\" pe
toate sistemele si organele, manifestarile RFG devin acum
evidente. Ca rezultat, pentru pacientii cu masa renala redusa,
dar cu creatinina plasmatica aproape de normal uremia poate fi
precipitata de scaderile aditionale relati mici ale RFG.
Acumularea solvitilor conform curbei A in insuficienta renala
progresiva continua pana cand echilibrul extern este obtinut,
adica pana cand ratele de acumulare si/sau producere si ratele
excretiei se potrisc exact. in cazul creatininei, de exemplu,
presupunand o rata constanta a productiei, o reducere de 50%
a RFG determina aproximativ dublarea concentratiei plasmatice
a creatininei. Aceasta din urma resileste incarcatura de filtrare
a creatininei (adica produsul dintre RFG si concentratia
plasmatica a creatininei) la normal si rata excretiei urinare este
din nou echivalenta cu producerea de creatinina. Din nefericire,
deoarece nu exista nici un mecanism pentru cresterea excretiei
creatininei peste acest nil, eliminarea creatininei retinute nu
este posibila si concentratia plasmatica ramane de doua ori mai
mare decat normalul. Odata cu reducerea progresiva a RFG,
nilurile creatininei plasmatice continua sa creasca atat datorita
pierderii recente a functiei excretoare a nefronului, cat si
retentiei datorate distrugerii prealabile a nefronului ( ura 269-
l). in practica, atat timp cat rata neta a acumularii si producerii
(de exemplu functia ficatului si masa musculara) ramane relativ
constanta, relatia inrsa dintre concentratia plasmatica a
solvitilor ca ureea si creatinina si RFG este suficient de sigura si
predictibila pentru a permite nilurilor plasmatice ale solvitilor sa
serasca ca indici clinici ai RFG. Cu toate acestea, acolo unde
masa musculara este scazuta sau redusa prin degradare, nilele
plasmatice nesemnificati ale creatininei pot totusi sa fie in
dezacord cu reducerile substantiale ale RFG.
Spre deosebire de solvitii cu curba tip A, nilurile plasmatice ale
fosfatilor, uratilor si ionilor de potasiu (K+) si hidrogen (H+) de
obicei nu cresc pana cand RFG nu scade la un procent mic din
normal. In insuficienta renala progresiva acest mod de raspuns
(curba B din ura 269-l) reflecta participarea mecanismelor
transportoare tubulare in excretia acestor substante. Cu alte
cuvinte, cu declinul RFG, tubii faciliteaza excretia mai
semnificativa a acestor substante prin marirea secretiei si/sau
prin diminuarea reabsorbtiei, astfel o fractiune mai mare a
incarcaturii filtrate fiind excretata. De aceea, nilurile plasmatice
ale solvitilor de tipul curbei B cresc mai putin decat cele de tip
curba A deoarece, cu reducerea progresiva a RFG, rata excretiei
per nefron si, prin urmare, excretia fractionata cresc. In final,
totusi, datorita continuarii scaderii RFG, cresterea excretiei
fractionate nu mai poate compensa reducerea cantitatii nete
filtrate a acestor solviti si nilurile plasmatice cresc ( ura 269-l).
Pentru urati, fosfati si K+, cel putin, excretia fractionata
crescuta serste la mentinerea nilurilor plasmatice normale pana
cand RFG scade la mai putin de un sfert din normal.
In final, pentru anumiti solviti, precum clorura de sodiu (NaCl),
concentratiile in plasma raman normale in evolutia IRC, in ciuda
ingestiei acestor substante in cantitati normale (curba C in ura
269-l). Compensarea reprezinta o adaptare fundamentala la
leziunea renala cronica. Pentru a ilustra insemnatatea adaptarii
este folositor sa comparam excretia Na+ la un individ normal
(RFG - 125 ml/min) cu aceea din insuficienta renala avansata
(RFG - 2 ml/min). Ambilor subiecti li s-a permis sa ingere o
dieta continand 7 g sare pe zi (120 mmol Na+). Cu o
concentratie serica normala aNa* de 140 mmol/L, echilibrul
extern al Na+ este realizat prin excretia a aproximativ 0,5
procente din cantitatea filtrata. ativ, pentru ca echilibrul extern
sa fie mentinut la un pacient cu IRC, excretia fractionata a Na+
trebuie sa creasca la 30 procente. Cu alte cuvinte, echilibrul
extern pentru Na+ necesita o aceiasi cantitate de Na+ (120
mmol) care sa fie excretata in urina in fiecare zi la subiectul cu
IRC ca si la subiectul normal. Avand o reducere drastica a RFG
in IRC, echilibrul extern poate fi realizat numai prin
transformarea procesului de reabsorbtie a Na+ in tubii indemni,
astfel incat o fractie progresiv mai mare de Na+ filtrat
glomerular sa scape reabsorbtiei si sa apara in urina finala. Pe
scurt, rata excretiei de Na+per nefronul indemn creste in
proportie inrsa cu RFG globala a nefronilor indemni ramasi.