Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii70–iii75, 2014

doi:10.1093/annonc/mdu181

Limfomul Hodgkin: Ghidurile ESMO de practică clinică

pentru diagnostic, tratament şi urmărire†

D. A. Eichenauer1, A. Engert1, M. André2, M. Federico3, T. Illidge4, M. Hutchings5 și

M. Ladetto6 din partea Grupului de lucru ESMO pentru ghidurile clinice*
1
First Department of Internal Medicine, University Hospital Cologne and German Hodgkin Study Group (GHSG), Cologne, Germania; 2CHU
Dinant-Godinne, UCL Namur, Yvoir, Belgia; 3Department of Oncology, Hematology and Respiratory Diseases, University of Modena and Reggio
Emilia, Modena, Italia; 4Institute of Cancer Sciences, University of Manchester, Manchester, Marea Britanie; 5Department of Hematology,
Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Copenhagen, Danemarca; 6Divisione di Ematologia, Azienda Ospedaliera Santi Antonio e Biagio e
Cesare Arrigo, Alessandria, Italia

Incidenţă să ofere material suficient pentru eşantioanele proaspete

Incidenţa brută a limfomului Hodgkin (LH) în
Uniunea Europeană este de 2,3, iar mortalitatea este de 0,4
cazuri/100 000/an. Adulții tineri cu vârste între 20–40 de
ani sunt afectați cel mai frecvent; totuși, este observat un
al doilea vârf de incidență la persoanele cu vârsta de 55 de
ani sau peste. O proporție puțin mai mare de bărbați sunt
diagnosticați cu LH comparativ cu femeile. Din punct de
vedere histologic, LH clasic (LHc), care reprezintă ~95%
dintre toate cazurile de LH, este diferențiat de LH nodular
cu predominanță limfocitară (LHNPL) care reprezintă ~5%
dintre toate cazurile de LH.
Diagnostic
Diagnosticul anatomopatologic trebuie să fie efectuat
conform clasificării Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii
(OMS) pe baza unei piese chirurgicale suficient de mari
sau a unei biopsii excizionale din ganglionii limfatici care
*Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group, ESMO
Head Office, Via L. Taddei 4,CH-6962
Viganello-Lugano, Elveţia; E-mail:
clinicalguidelines@esmo.org
†
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice:
august 2002, ultima actualizare iulie 2014. Această publicaţie înlocuieşte
versiunea publicată anterior —Ann Oncol 2011; 22(Suppl. 6): vi55–vi58.
congelate şi pentru cele fixate cu formalină.
În LHc, prezența celulelor Hodgkin și Reed–Sternberg
(HRS) sunt definitorii pentru boală, în timp ce detectarea
celulelor cu predominanță limfocitară (PL) este necesară
pentru stabilirea diagnosticului de LHNPL. Imunofenotipul
celulelor maligne din LHc și LHNPL diferă semnificativ.
Spre deosebire de celulele HRS care prezintă rezultate
constant pozitive la colorațiile pentru CD30 și CD15,
ocazional pozitive pentru CD20 și negative pentru CD45,
celulele PL sunt caracterizate prin expresia CD20 și a
CD45 și prin absența CD15 și a CD30.
Stadializare şi evaluarea riscurilor
Algoritmul diagnostic este prezentat în Tabelul 1. Trebuie
efectuată anamneza, care să includă prezența simptomelor
de tip B (febră, transpirații nocturne profuze, scădere
ponderală inexplicabilă >10% din greutatea totală a corpului
pe o perioadă de 6 luni) și alte simptome asociate bolii, de
exemplu oboseală, prurit și durere indusă de alcool, precum
și rezultatele examenului fizic [1].
Sunt obligatorii radiografia toracică şi examinarea
prin tomografie computerizată (CT) a gâtului, toracelui şi
abdomenului. În plus, trebuie să fie efectuată o tomografie
prin emisie de pozitroni (PET) la momentul inițial conform
recomandărilor pentru stadializare și evaluarea răspunsului
în limfom oricând este disponibil acest instrument de
diagnostic [1, 2].

© The Author 2014. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate.
Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com
doi:10.1093/annonc/mdu181 2

Datorită sensibilității înalte a PET/CT pentru implicarea
măduvei osoase, biopsia medulară nu mai este indicată la
pacienții la care este efectuată evaluarea prin PET/CT [III,
B] [1–3]. Totuși, biopsia medulară trebuie să fie efectuată
atunci când examinarea PET/CT nu este disponibilă.
Este obligatorie efectuarea hemoleucogramei complete,
a vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) şi a testelor de
biochimie serică printre care proteina C reactivă, fosfataza
alcalină (FA), lactat dehidrogenaza (LDH), enzimele
hepatice și albumina. De asemenea, este obligatorie
efectuarea testelor de screening pentru hepatita B, hepatita C
şi pentru virusul imunodeficienţei umane (HIV) [II–III, A].
Tabelul 1. Algoritm diagnostic în limfomul Hodgkin
Diagnostic
Biopsie de ganglion limfatic (sau biopsia altui organ cu afectare
suspectată)
Stadializare și stratificarea riscurilor
Anamneză și examen fizic
Radiografie toracică
Examinare CT cu substanță de contrast la nivelul gâtului, toracelui și
abdomenului
PET
Hemoleucogramă completă și biochimie
Screening pentru HBV, HCV și HIV
Examinări înaintea tratamentului
EKG
Ecocardiografie
Testele funcției pulmonare
Consiliere privind sănătatea reproductivă (la pacienții tineri)
Test seric de sarcină (la pacientele tinere)
CT, tomografie computerizată; PET, tomografie prin emisie
de pozitroni; HBV, hepatită B; HCV, hepatită C; HIV, virusul
imunodeficienței umane; EKG, electrocardiogramă.
Stadializarea este efectuată conform sistemului Ann
Arbor şi ţine cont de factorii clinici de risc definiți. După
finalizarea stadializării, pacienţii sunt grupaţi în trei categorii
(stadiul limitat, intermediar și avansat). În Tabelul 2 sunt
prezentate definițiile European Organisation for Research
and Treatment of Cancer/Lymphoma Study Association
și German Hodgkin Study Group pentru stadiile limitat,
intermediar și avansat [II–III, A].
Înaintea administrării tratamentului, este obligatorie
efectuarea testelor funcţiilor cardiace şi pulmonare pentru
identificarea pacienţilor cu un risc crescut de complicaţii
acute şi/sau pe termen lung.
Deoarece chimioterapia şi radioterapia pot provoca
afectarea permanentă a fertilităţii, pacienţii tineri de ambele
sexe trebuie să beneficieze, înainte de administrarea
tratamentului, de consiliere în legătură cu sănătatea
reproductivă.
Tratamentul LHc
Pacienții cu LHc în stadiu limitat
S-a demonstrat că tratamentul combinat, alcătuit dintr-o
cură scurtă de chimioterapie urmată de radioterapie, a
determinat un control tumoral superior în comparaţie cu
utilizarea exclusiv a radioterapiei [I, A] [4, 5] (Figura 1).
În prezent, standardul de îngrijire în LH în stadii limitate
este reprezentat de două sau trei cicluri de adriamicină/
bleomicină/vinblastină/dacarbazină (ABVD) (Tabelul
3), urmate de radioterapie pe câmpuri limitate (IF-RT,
involved-field radiotherapy). Un studiu multicentric de mari
dimensiuni în care pacienții au fost randomizați pe 2 sau
4 cicluri de ABVD urmate de IFRT în doză de 20 sau 30
Gy a demonstrat rate similare în privința timpului până la

Tabelul 2. Definiția grupurilor de risc din limfomul Hodgkin conform European Organisation for Research and Treatment of
Cancer/Lymphoma Study Association și German Hodgkin Study Group

Grupul de tratament EORTC/LYSA GHSG

Stadii limitate SC I–II fără factori de risc (supradiafragmatic) SC I–II fără factori de risc
Stadii intermediare SC I–II cu ≥1 factor de risc (supradiafragmatic) SC I, SCIIA cu ≥1 factori de risc;
SC IIB cu factor de risc C/D, dar nu A/B
Stadii avansate SC III–IV SCIIB cu factori de risc A/B, SC III/IV
Factori de risc (A) Masă mediastinală mare (A) Masă mediastinală mare
(B) Vârsta ≥50 de ani (B) Boală extraganglionară
(C) VSH crescut (C) VSH crescut
(D) ≥4 regiuni ganglionare (D) ≥3 regiuni ganglionare

VSH crescut: >50 mm/h fără simptome de tip B, >30 mm/h cu simptome de tip B.
Masă mediastinală mare: peste o treime din diametrul toracic orizontal maxim.
Simptome de tip B: febră, transpiraţii nocturne, scădere în greutate inexplicabilă >10% pe o perioadă de 6 luni.
EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer (Organizația Europeană a Studiului și Tratamentului Cancerului); LYSA:
Lymphoma Study Association (Asociația pentru Studiul Limfomului); GHSG: German Hodgkin Study Group (Grupul German de Studiu pentru
Limfomul Hodgkin); SC: stadiul clinic; VSH: viteza de sedimentare a hematiilor
3 Eichenauer et al.

Diagnostic de LH

Stadii limitate Stadii intermediare Stadii avansate

4 cicluri de ABVD sau

2 cicluri de 6 - 8 cicluri de ABVD sau
2 sau 3 cicluri de 6 cicluri de BEACOPPesc
BEACOPPesc + 2 cicluri
ABVD (≤60 de ani)
de ABVD
(≤60 de ani)

RT localizată în caz de limfom

rezidual >1,5 cm (după ABVD)
IFRT în doză de IFRT în doză de sau
20 Gy sau ISRT 30 Gy sau ISRT RT localizată în caz de limfom
rezidual PET-pozitiv >2,5 cm
(după BEACOPPesc)

Urmărire

Figura 1. Algoritm terapeutic pentru limfomul Hodgkin nou diagnosticat. LH, limfom Hodgkin; RT, radioterapie; ABVD, adriamicină,
bleomicină, vinblastină, dacarbazină; BEACOPPesc, bleomicină, etopozid, adriamicină, ciclofosfamidă, vincristină, procarbazină,
prednison - regim cu doze crescute; ISRT, radioterapie pe regiunea implicată (involved-site radiotherapy); PET, tomografie cu emisie de
pozitroni; NLPHL, limfom Hodgkin nodular cu predominanța limfocitelor; IFRT, RT pe câmpuri limitate (involved-field RT).

Tabelul 3. Regimul adriamicină, bleomicină, vinblastină, Tabelul 4. Regimul bleomicină/etopozid/adriamicină/

dacarbazină (ABVD) ciclofosfamidă/vincristină/procarbazină/prednison în doze
crescute (BEACOPPescalated)
Adriamicină 25 mg/m2 i.v. Zilele 1 + 15
Bleomicină 10 mg/m2 i.v. Ziua 8
Bleomicină 10 mg/m2 i.v. Zilele 1 + 15
Etopozid 200 mg/m2 i.v. Zilele 1–3
Vinblastină 6 mg/m2 i.v. Zilele 1 + 15
Adriamicină 35 mg/m 2
i.v. Ziua 1
Dacarbazină 375 mg/m2 i.v. Zilele 1 + 15
Ciclofosfamidă 1250 mg/m2 i.v. Ziua 1
Repetarea ciclului: ziua 29.
1,4 mg/m 2
Vincristină i.v. Ziua 8
(maximum: 2 mg)
eșecul tratamentului (FFTF, freedom from treatment failure) Procarbazină 100 mg/m2 p.o. Zilele 1–7
și a supraviețuirii globale (SG) pentru toate grupurile de
Prednison 40 mg/m 2
p.o. Zilele 1–14
tratament. Prin urmare, abordarea cu cea mai mică toxicitate,
G-CSF s.c. Din ziua 8
reprezentată de două cicluri de ABVD urmate de IFRT în doză
de 20 Gy, pare a fi suficientă în LH în stadii limitate [I, A] [6]. Repetarea ciclului: ziua 22.
G-CSF, factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (granulocyte
Totuși, ghidurile actuale de RT ale International Lymphoma colony-stimulating factor).
Radiation Oncology Group (ILROG) recomandă RT la locul
implicat (ISRT, involved-site RT) după chimioterapie în
stadiile limitate, deși această strategie recentă nu a fost încă
validată într-un studiu prospectiv [7]. abordează acest subiect. Datele apărute demonstrează în mod
În prezent, se discută dacă radioterapia poate fi omisă la constant un avantaj în privința supraviețuirii fără progresia
pacienţii cu răspuns metabolic complet la PET intermediară, bolii și în cazul pacienților cu un răspuns metabolic complet
dar nu a fost încă stabilit un răspuns la această întrebare. În la PET intermediară în situația administrării tratamentului cu
ultimii ani au fost inițiate mai multe studii randomizate care abordări combinate. Nu a putut fi încă identificată o populație
doi:10.1093/annonc/mdu181
care poate fi tratată în siguranță exclusiv prin chimioterapie
[8, 9]. Prin urmare, nu se recomandă tratamentul orientat de
PET intermediară în LH în stadiu limitat în afara studiilor
clinice.
Pacienții cu LHc în stadiu intermediar
LH în stadiul intermediar este tratat de obicei prin abordări
combinate.
În general, se consideră că patru cicluri de ABVD urmate
de IF-RT în doză de 30 Gy reprezintă tratamentul standard
pentru LH în stadiul intermediar [I, A] [5]. În cazul pacienţilor
cu vârsta de până la 60 de ani care sunt eligibili pentru un
tratament mai intensiv, acest tratament standard este concurat
în prezent de un protocol care constă în două cicluri de
bleomicină/etopozid/adriamicină/ciclofosfamidă/vincristină/
procarbazină/prednison în doze crescute (BEACOPP
escalated) (Tabelul 4) urmate de două cicluri de ABVD şi IF-
RT în doză de 30 Gy. După o perioadă mediană de urmărire de
43 de luni, FFTF obținut cu acest protocol a fost superior faţă
de cel obţinut cu patru cicluri de ABVD urmate de IF-RT în
doză de 30 Gy. Nu a putut fi demonstrat un avantaj în privința
SG [I, B–C] [10]. Deși în prezent nu sunt disponibile rezultate
provenite dintr-un studiu prospectiv care să abordeze acest
subiect, ghidurile ILROG recomandă ISRT în locul IFRT
după chimioterapie în stadiul intermediar [7].
Nu există un răspuns la întrebarea dacă RT este facultativă
la pacienții în stadiu intermediar cu răspuns metabolic complet
la PET intermediară. Sunt în curs de desfășurare studii care
abordează acest subiect.
Pacienții cu LHc în stadiu avansat
LH în stadiul avansat este tratat de obicei numai prin
chimioterapie. Radioterapia suplimentară este rezervată pentru
pacienţii cu mase tumorale reziduale după chimioterapie.
Pacienţii în vârstă de până la 60 de ani sunt trataţi prin
6-8 cicluri de ABVD urmate de RT localizată la nivelul
regiunilor reziduale de limfom cu diametrul mai mare de
1,5 cm sau prin 6 cicluri de BEACOPPescalated urmate de
RT localizată la nivelul regiunilor reziduale de limfom PET-
pozitive cu diametrul mai mare de 2,5 cm [I, A] [11, 12]. Mai
multe studii care au comparat aleatoriu regimurile ABVD
și BEACOPPescalated au demonstrat un control tumoral
superior cu BEACOPPescalated [13–15]. O meta-analiză
recentă de rețea care a inclus 9993 de pacienți a indicat
de asemenea o SG superioară cu BEACOPPescalated în
comparație cu ABVD. Avantajul în privința supraviețuirii
a fost de 10% la 5 ani [16]. Totuși, din cauza toxicității
acute semnificative a regimului BEACOPPescalated, sunt
necesare o supraveghere adecvată și îngrijiri suportive în
cazul utilizării acestui protocol. La pacienții cu vârsta >60
de ani, nu se recomandă administrarea regimului BEACOPP,
deoarece a fost observată o rată crescută a mortalității asociate
tratamentului la această grupă de vârstă [II, A] [17]. Prin
urmare, ABVD reprezintă regimul standard pentru pacienții
vârstnici cu LH cu o stare generală suficient de bună pentru a
permite tratamentul cu chimioterapie cu agenți multipli.
4
Analizele retrospective au indicat că PET intermediară
precoce poate fi un factor predictiv valoros al eșecului
tratamentului la pacienții cu LH avansat care au primit
chimioterapie cu ABVD [18, 19]. Prin urmare, studiile aflate
în curs de desfășurare au obiectivul de a orienta tratamentul
în funcție de rezultatele PET intermediare precoce utilizate
pentru a diferența pacienții care pot fi vindecați cu un regim
terapeutic mai redus de pacienții care necesită tratament
standard sau chiar mai intensiv. Totuși, din cauza absenței
datelor prospective elaborate, stratificarea tratamentului pe
baza PET intermediare precoce încă nu poate fi considerată
o procedură standard și necesită dovezi suplimentare din
studiile randomizate.
Boala recidivată
La majoritatea pacienţilor cu LH refractar sau recidivat,
tratamentul de elecţie poate fi considerat chimioterapia în doze
mari urmată de transplant autolog de celule stem (TACS) [II,
A] [20, 21]. Pacienții cu risc înalt pot obține beneficii în urma
efectuării TACS în tandem [III, B] [22]. Regimurile de salvare,
de exemplu dexametazonă/ara-C în doze mari/ cisplatină
(DHAP), ifosfamidă/ gemcitabină/ vinorelbină (IGEV) sau
ifosfamidă/carboplatină/ etopozid (ICE) sunt administrate
pentru a reduce povara tumorală şi pentru a mobiliza celulele
stem înainte de chimioterapia în doze mari şi TACS [II–III,
A] [23–25].
Un subset de pacienţi cu risc scăzut şi cu recidivă după
tratamentul iniţial cu două cicluri de chimioterapie urmate de
radioterapie pot urma cu succes terapia de salvare cu un al
doilea regim de chimioterapie convenţională, mai intensiv, de
exemplu BEACOPPescalated [IV, B–C] [26].
La unii pacienţi cu recidivă tardivă localizată, poate fi
suficientă radioterapia de salvare fără chimioterapie [IV, B–C]
[27].
Utilizarea conjugatului anticorp-medicament brentuximab
vedotin reprezintă o opțiune la pacienții cu eșecul TACS.
După un studiu pivot de faza II care a inclus 102 pacienți cu
LH recidivat după TACS și a indicat o rată de răspuns general
(ORR, overall response rate) de 75% cu brentuximab vedotin
în monoterapie, acest medicament a fost aprobat recent pentru
tratamentul acestor pacienți [III, B] [28]. Alternativ, pacienții
pot fi înrolați în studiile clinice care evaluează agenți noi.
Transplantul alogenic de celule stem cu condiţionare de
intensitate redusă (RIC-aSCT, reduced-intensity conditioning
allogeneic stem cell transplantation) poate fi avut în vedere în
cazul pacienţilor tineri, cu sensibilitate la chimioterapie, cu o
stare generală bună care prezintă recidivă după chimioterapia
cu doze mari și TACS [III, C] [29]. Totuşi, RIC-aSCT nu
reprezintă o abordare standard în LH şi trebuie să fie efectuat
în cadrul studiilor clinice atunci când este posibil.
La pacienții cu recidive multiple care nu au alte opțiuni
terapeutice, se pot obține rate acceptabile ale remisiunii, o
5 Eichenauer et al.
Tabelul 5. Rezumatul recomandărilor
• După finalizarea stadializării, pacienții cu limfom Hodgkin (LH)
sunt alocați în grupe de risc diferite în funcție de stadiul clinic și de
prezența factorilor clinici de risc.
• Tratamentul de linia întâi al pacienților cu LH este reprezentat
de obicei de abordări combinate sau numai de chimioterapie.
Intensitatea tratamentului depinde de profilul de risc al pacientului.
• Standardul de îngrijire la majoritatea pacienților cu recurența bolii
după tratamentul de linia întâi este reprezentat de chimioterapia cu
doze mari urmată de transplant autolog de celule stem (TACS).
• Brentuximab vedotin este aprobat pentru tratamentul pacienților cu
eșecul TACS și al celor cu recidive multiple.
• Pacienții cu LH trebuie să fie tratați în cadrul protocoalelor unor
studii clinice oricând este posibil.
• Urmărirea ar trebui să fie efectuată în mod regulat pentru detectarea
recurenței bolii și efectelor tardive asociate terapiei.
Tabelul 6. Nivelurile de evidență și gradele de recomandare
(adaptat după Infectious Diseases Society of America-United
States Public Health Service Grading Systema)
Nivelurile de evidență
I Evidenţe din cel puţin un studiu mare, randomizat, controlat,
cu calitate metodologică bună (potenţial scăzut de eroare
sistematică) sau din meta-analizele unor studii randomizate bine
efectuate fără heterogenitate
II Studii randomizate mici sau studii randomizate mari cu o
suspiciune de eroare sistematică (calitate metodologică mai
redusă) sau meta-analizele acestor studii sau ale unor studii cu
heterogenitate demonstrată
III Studii de cohortă prospective
IV Studii de cohortă retrospective sau studii caz-control
V Studii fără grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile
experților
Gradele de recomandare
A Evidenţe solide ale eficacităţii cu un beneficiu clinic substanţial,
puternic recomandat
B Evidențe puternice sau moderate ale eficacității, dar cu un
beneficiu clinic limitat, în general recomandat
C Evidenţe insuficiente ale eficacităţii sau beneficiul nu depăşeşte
riscul sau dezavantajele (evenimente adverse, costuri…),
opţional
D Evidenţe moderate împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate
nefavorabile, în general nerecomandat
E Evidenţe puternice împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate
nefavorabile, nu este niciodată recomandat
Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America [38].
a
calitate a vieții satisfăcătoare și prelungirea supraviețuirii
prin chimioterapie paliativă cu agent unic cu gemcitabină
sau bendamustină și/sau RT regională [30, 31]. Deoarece
și brentuximab vedotin a fost aprobat pentru tratamentul
pacienților cu LH cu recurența bolii după cel puțin două linii
de tratament care nu sunt candidați pentru chimioterapie în
doze mari urmată de TACS, utilizarea acestuia poate fi luată în
considerare la grupa de pacienți descrisă mai sus.
Tratamentl LHNPL
Stadiul IA fără factori de risc
O doză de 30 Gy de IFRT în monoterapie reprezintă
tratamentul standard pentru pacienţii cu LHNPL în stadiul IA
fără factori de risc [III, A] [32].
Alte stadii
De obicei, LHNPL este tratat identic cu LHc în toate
stadiile cu excepţia stadiului IA fără factori de risc [33].
Deoarece celulele PL maligne ale LHNPL exprimă în mod
constant CD20, adăugarea unui anticorp anti-CD20 poate
îmbunătăți eficacitatea tratamentului [V, C]. Totuși, încă nu
sunt disponibile date prospective pe acest subiect.
Pacienţii cu LHNPL recidivat
La pacienţii cu suspiciune de recidivă a LHNPL, obţinerea
unei noi biopsii înainte de administrarea terapiei de salvare
este chiar mai importantă decât în LHc, deoarece trebuie să
fie exclusă transformarea în limfom non-Hodgkin agresiv.
După cum sugerează analizele recente, rata de transformare
pare a fi semnificativ mai mare decât s-a raportat anterior
[IV, A] [34, 35].
Recidivele localizate ale LHNPL pot fi tratate eficient cu
rituximab în monoterapie [III, B] [36].
Pacienţii cu LHNPL cu recidive mai avansate necesită
o terapie de salvare mai agresivă, posibil în combinaţie cu
un anticorp anti-CD20. Totuși, încă nu sunt disponibile date
prospective cu privire la utilizarea chimioterapiei în doze mari
urmate de TACS.
Din cauza absenței CD30 de pe celulele PL maligne
în LHNPL, brentuximab vedotin nu reprezintă o opțiune
terapeutică în acest context.
Evaluarea răspunsului
Evaluarea intermediară a răspunsului prin CT cu
substanță de contrast trebuie să fie efectuată după încheierea
chimioterapiei/înaintea radioterapiei în stadiile limitate și
intermediare şi, respectiv, după patru cicluri de chimioterapie
și înainte de RT în stadiile avansate. Studiile retrospective,
care au inclus pacienți în stadiu avansat și, respectiv, cu boală
recidivată au demonstrat că PET intermediară pare a fi un
instrument util pentru identificarea subiecților cu un profil
de risc nefavorabil [18, 19, 37]. Totuși, tratamentul ghidat
prin PET intermediar nu poate fi considerat standard și ar
trebui să fie limitat la studiile clinice, cu excepția deciziei cu
privire la necesitatea RT la pacienții cu LH avansat tratați cu
BEACOPPescalated [12].
Stadializarea finală trebuie să fie efectuată după finalizarea
tratamentului. Sunt obligatorii examenul fizic, analizele
de laborator şi examinările CT. În plus, PET ar trebuie să
fie efectuată la stadializarea finală conform ghidurilor de
stadializare și evaluare a răspunsului în limfom oricând este
disponibil acest instrument de diagnostic [1, 2].
doi:10.1093/annonc/mdu181
Prognostic
Datorită strategiilor terapeutice moderne, 80–90%
dintre pacienţii cu LH obţin remisiunea permanentă şi pot fi
consideraţi vindecaţi.
Medicina personalizată
În LH, nu este stabilit un tratament personalizat bazat
pe anumite caracteristici genetice, așa cum se întâmplă în
cazul altor tumori maligne.
Intensitatea tratamentului este aleasă în funcție
de stadiul clinic și de prezența sau absența factorilor
clinici de risc (descrise în capitolul despre stadializare și
evaluarea riscului). Utilizarea terapiei adaptate riscului
a dus la rate excelente de vindecare la pacienții cu LH
indiferent de stadiul bolii la stabilirea diagnosticului.
Au fost inițiate studii prospective care au evaluat
strategiile de utilizare a PET intermediare cu scopul
de a diferenția pacienții cu risc scăzut care pot fi
tratați suficient prin abordări cu intensitate redusă de
pacienții cu risc înalt care necesită tratament standard,
sau chiar intensificat. La pacienții în stadii limitate sau
intermediare, obiectivul este acela de a defini un grup de
pacienți cu răspuns metabolic complet după chimioterapie
care nu necesită RT de consolidare. În LH avansat,
s-a demonstrat că RT este facultativă la pacienții fără
limfom rezidual PET-pozitiv mai mare de 2,5 cm după
chimioterapia BEACOPPescalated. Studiile aflate în
curs de desfășurare în LH avansat evaluează posibilitatea
modificării intensității chimioterapiei pe baza rezultatelor
PET intermediare precoce. Totuși, până în prezent nu
există date elaborate care să abordeze acest subiect.
Urmărire
Anamneza, examenul fizic şi analizele de laborator
(printre care hemoleucograma completă, VSH şi testele
de biochimie serică) trebuie să fie efectuate la fiecare 3
luni în prima jumătate de an, la fiecare 6 luni până în al
patrulea an şi o dată pe an după aceea [V, B].
Este recomandată evaluarea suplimentară a funcţiei
tiroidiene (hormonul stimulator tiroidian) după iradierea
regiunii gâtului la 1 an, la 2 ani şi la cel puţin 5 ani. În
plus, trebuie să fie monitorizate nivelurile de testosteron
şi de estrogeni, în special la pacienţii tineri care au primit
chimioterapie intensivă.
Pentru confirmarea prezenţei sau absenţei remisiunii,
trebuie să fie efectuate examinările CT şi testele
radiografice care au prezentat rezultate patologice
anterior. Ulterior, examinările de supraveghere nu mai
sunt indicate decât în cazul în care apar simptome clinice
suspecte [IV, B] [1, 2].
Pacienţii trebuie să fie chestionaţi în legătură cu
simptomele care indică existenţa toxicităţii pe termen
lung, în special la nivel cardiac şi/sau pulmonar.
6
Screeningul pentru cancer trebuie să fie efectuat în
mod regulat din cauza riscului crescut de afecţiuni maligne
secundare hematologice şi solide după tratamentul LH.
Notă
În Tabelul 5 este prezentat un rezumat al recomandărilor.
Nivelurile de evidență și gradele de recomandare au fost
aplicate conform sistemului prezentat în Tabelul 6. Afirmaţiile
fără grade alocate au fost considerate practica clinică standard
de către experţii şi comitetul ESMO.
Mulțumiri
Le aducem sincere mulțumiri Dr Sally F. Barrington
și Dr Bruce D. Cheson pentru furnizarea manuscriselor cu
privire la rolul investigațiilor imagistice în stadializare și
evaluarea răspunsului.
Conflicte de interese
AE a raportat fonduri pentru cercetare și membru în biroul
de speakeri al Takeda. ML a raportat participarea la biroul de
speakeri al Celgene, Janssen-Cilag, Roche, Bayer, Amgen,
Mundipharma; contracte de cercetare din partea Celgene,
Pfizer, Mundipharma, Roche; finanțare din partea Amgen,
Roche, Italfarmaco. Ceilalți autori au raportat că nu prezintă
potențiale conflicte de interese.
Bibliografie
1. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF et al. Recommendations for initial
evaluation, staging and response assessment of Hodgkin and non-Hod-
gkin lymphoma—the Lugano classification. J Clin Oncol 2014; in press.
2. Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L et al. The role of imaging
in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the
ICML Imaging Working Group. J Clin Oncol 2014; in press.
3. El-Galaly TC, d’Amore F, Mylam KJ et al. Routine bone marrow biopsy
has little or no therapeutic consequence for positron emission tomogra-
phy/computed tomography-staged treatment-naive patients with Hod-
gkin lymphoma. J Clin Oncol 2012; 30: 4508–4514.
4. Engert A, Franklin J, Eich HT et al. Two cycles of doxorubicin, bleo-
mycin, vinblastine, and dacarbazine plus extended-field radiotherapy is
superior to radiotherapy alone in early favorable Hodgkin’s lymphoma:
final results of the GHSG HD7 trial. J Clin Oncol 2007; 25: 3495–3502.
5. Fermé C, Eghbali H, Meerwaldt JH et al. Chemotherapy plus in-
volved-field radiation in early-stage Hodgkin’s disease. N Engl J Med
2007; 357: 1916–1927.
6. Engert A, Plutschow A, Eich HT et al. Reduced treatment intensity in
patients with early-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2010; 363:
640–652.
7. Specht L, Yahalom J, Illidge T et al. Modern radiation therapy for Hod-
gkin lymphoma: field and dose guidelines from the International Lym-
phoma Radiation Oncology Group (ILROG). Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2014; 89: 854–862.
8. Raemaekers JM, André MP, Federico M et al. Omitting radiothera-
py in early positron emission tomography-negative stage I/II Hodgkin
lymphoma is associated with an increased risk of early relapse: clinical
results of the preplanned interim analysis of the randomized EORTC/
LYSA/FIL H10 Trial. J Clin Oncol 2014; 32: 1188–1194.
9. Radford J, Barrington S, Counsell N et al. Involved field radiotherapy
7 Eichenauer et al.
versus no further treatment in patients with clinical stages IA and IIA
Hodgkin lymphoma and a ‘negative’ PET scan after 3 cycles ABVD.
Results of the UK NCRI RAPID trial. Blood (ASH Annual Meeting Ab-
stracts) 2012; 120: 547.
10. von Tresckow B, Plütschow A, Fuchs M et al. Dose-intensification in
early unfavorable Hodgkin’s lymphoma: final analysis of the German
Hodgkin Study Group HD14 trial. J Clin Oncol 2012; 30: 907–913.
11. Canellos GP, Niedzwiecki D, Johnson JL. Long-term follow-up of sur-
vival in Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2009; 361: 2390–2391.
12. Engert A, Haverkamp H, Kobe C et al. Reduced-intensity chemotherapy
and PET- guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin’s
lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferior-
ity trial. Lancet 2012; 379: 1791–1799.
13. Federico M, Luminari S, Iannitto E et al. ABVD compared with BEA-
COPP compared with CEC for the initial treatment of patients with ad-
vanced Hodgkin’s lymphoma: results from the HD2000 Gruppo Italiano
per lo Studio dei Linfomi Trial. J Clin Oncol 2009; 27: 805–811.
14. Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A et al. ABVD versus BEACOPP for
Hodgkin’s lymphoma when high-dose salvage is planned. N Engl J Med
2011; 365: 203–212.
15. Carde PP, Karrasch M, Fortpied C et al. ABVD (8 cycles) versus BEA-
COPP (4 escalated cycles => 4 baseline) in stage III-IV high-risk Hod-
gkin lymphoma (HL): first results of EORTC 20012 Intergroup random-
ized phase III clinical trial. J Clin Oncol (ASCO Meeting Abstracts)
2012; 30: 8002.
16. Skoetz N, Trelle S, Rancea M et al. Effect of initial treatment strategy
on survival of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a
systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol 2013; 14:
943–952.
17. Ballova V, Rüffer JU, Haverkamp H et al. A prospectively randomized
trial carried out by the German Hodgkin Study Group (GHSG) for el-
derly patients with advanced Hodgkin’s disease comparing BEACOPP
baseline and COPP-ABVD (study HD9elderly). Ann Oncol 2005; 16:
124–131.
18. Hutchings M, Loft A, Hansen M et al. FDG-PET after two cycles of
chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in
Hodgkin lymphoma. Blood 2006; 107: 52–59.
19. 19. Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L et al. Early interim 2-[18F]
fluoro-2-deoxy-D- glucose positron emission tomography is prognosti-
cally superior to international prognostic score in advanced-stage Hod-
gkin’s lymphoma: a report from a joint Italian-Danish study. J Clin Oncol
2007; 25: 3746–3752.
20. Linch DC, Winfield D, Goldstone AH et al. Dose intensification with
autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hod-
gkin’s disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet 1993; 341:
1051–1054.
21. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M et al. Aggressive conventional chemo-
therapy compared with high-dose chemotherapy with autologous hae-
mopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hod-
gkin’s disease: a randomised trial. Lancet 2002; 359: 2065–2071.
22. Morschhauser F, Brice P, Fermé C et al. Risk-adapted salvage treatment
with single or tandem autologous stem-cell transplantation for first re-
lapse/refractory Hodgkin’s lymphoma: results of the prospective multi-
center H96 trial by the GELA/ SFGM study group. J Clin Oncol 2008;
26: 5980–5987.
23. Josting A, Rudolph C, Reiser M et al. Time-intensified dexamethasone/
cisplatin/ cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in pa-
tients with relapsed and refractory Hodgkin’s disease. Ann Oncol 2002;
13: 1628–1635.
24. Santoro A, Magagnoli M, Spina M et al. Ifosfamide, gemcitabine, and
vinorelbine: a new induction regimen for refractory and relapsed Hod-
gkin’s lymphoma. Haematologica 2007; 92: 35–41.
25. Moskowitz CH, Nimer SD, Zelenetz AD et al. A 2-step comprehensive
high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and re-
fractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of
a prognostic model. Blood 2001; 97: 616–623.
26. Sieniawski M, Franklin J, Nogová L et al. Outcome of patients experi-
encing progression or relapse after primary treatment with two cycles
of chemotherapy and radiotherapy for early-stage favorable Hodgkin’s
lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 2000–2005.
27. Josting A, Nogová L, Franklin J et al. Salvage radiotherapy in patients
with relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma: a retrospective anal-
ysis from the German Hodgkin Lymphoma Study Group. J Clin Oncol
2005; 23: 1522–1529.
28. Younes A, Gopal AK, Smith SE et al. Results of a pivotal phase II study
of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hod-
gkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2012; 30: 2183–2189.
29. Sureda A, Canals C, Arranz R et al. Allogeneic stem cell transplantation
after reduced intensity conditioning in patients with relapsed or refrac-
tory Hodgkin’s lymphoma. Results of the HDR-ALLO study—a pro-
spective clinical trial by the Grupo Español de Linfomas/Trasplante de
Médula Osea (GEL/TAMO) and the Lymphoma Working Party of the
European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica
2012; 97: 310–317.
30. Santoro A, Bredenfeld H, Devizzi L et al. Gemcitabine in the treatment
of refractory Hodgkin’s disease: results of a multicenter phase II study. J
Clin Oncol 2000; 18: 2615–2619.
31. Moskowitz AJ, Hamlin PA, Jr, Perales MA et al. Phase II study of ben-
damustine in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol
2013; 31: 456–460.
32. Nogová L, Reineke T, Eich HT et al. Extended field radiotherapy, com-
bined modality treatment or involved field radiotherapy for patients with
stage IA lymphocyte- predominant Hodgkin’s lymphoma: a retrospective
analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann Oncol
2005; 16: 1683–1687.
33. Nogová L, Reineke T, Brillant C et al. Lymphocyte-predominant and
classical Hodgkin’s lymphoma: a comprehensive analysis from the Ger-
man Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 2008; 26: 434–439.
34. Biasoli I, Stamatoullas A, Meignin V et al. Nodular, lymphocyte-pre-
dominant Hodgkin lymphoma: a long-term study and analysis of trans-
formation to diffuse large B-cell lymphoma in a cohort of 164 patients
from the Adult Lymphoma Study Group. Cancer 2010; 116: 631–639.
35. Al-Mansour M, Connors JM, Gascoyne RD et al. Transformation to
aggressive lymphoma in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin’s
lymphoma. J Clin Oncol 2010; 28: 793–799.
36. Schulz H, Rehwald U, Morschhauser F et al. Rituximab in relapsed lym-
phocyte- predominant Hodgkin lymphoma: long-term results of a phase
2 trial by the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Blood
2008; 111: 109–111.
37. Moskowitz AJ, Yahalom J, Kewalramani T et al. Pretransplantation func-
tional imaging predicts outcome following autologous stem cell trans-
plantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Blood 2010;
116: 4934–4937.
38. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic
infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin In-
fect Dis 2001; 33: 139–144.