UNIVERSITATEA DIN PITEŞTI

FACULTATEA DE ŞTIINŢE
SPECIALIZAREA ASISTENŢĂ MEDICALĂ

~DISERTAŢIE~
“Îngrijiri acordate în cancerul
ovarian”

Coordonator ştiinţific,
Conf univ dr Mihai G. MAN

Absolvent,
Andreea DUMITRESCU

PITEŞTI 2011

1
 PARTEA I

FUNDAMENTAREA STIINTIFICA

CAPITOLUL I

Cancerul de ovar - Generalitati

Cancerul de ovar este o afectiune depistata tardiv (avand o

simptomatologie nespecifica), cu o evolutie naturala rapida si reaparitia
frecventa a unei recidive dupa un tratament considerat radical. Din aceste
motive, cancerul ovarian reprezinta a patra cauza de mortalitate prin cancer
la femei, iar in tara noastra a doua dupa cancerul de col uterin. De aceea, se
incearca gasirea unor noi metode pentru depistarea cat mai precoce a acestei
neoplazii.

I. Epidemiologie

Cancerul ovarian reprezinta a patra cauza de mortalitate prin cancer la

femei si in multe tari prima cauza de deces prin cancer genital; in tara
noastra ocupa locul al doilea dupa cancerul de col uterin.

2
 Cele mai inalte rate ale incidentei cancerului ovarian au fost raportate
in tarile puternic industrializate, incidenta mergand paralel cu gradul de
urbanizare si industrializare (exceptie Japonia, unde rata incidentei acestei
afectiuni este printre cele mai scazute din lume).

Cancerul ovarian afecteaza in cea mai mare masura femeile tinere si

de varsta medie, dar poate sa apara la orice varsta, inclusiv la fetite. La
nastere fiecare fetita are un risc de 5-7% de a dezvolta in cursul vietii o
tumoare ovariana si aproximativ 15% din aceste tumori vor fi maligne.

Cancerul ovarian este o afectiune depistata in stadii avansate de

evolutie (mai ales stadiile II si III). De remarcat evolutia naturala rapida a
bolii si reaparitia frecventa a unei recidive dupa un tratament considerat
radical.

II. Etiopatogenia cancerului ovarian

Numerosi factori au fost implicati in patogeneza cancerului ovarian:

factorii de crestere ai celulelor epiteliale ovariene, factorii hormonali,
oncogenele, antioncogenele si anomaliile cromozomiale.

1. Factori de crestere ai celulelor epiteliale ovariene

Mai multe studii au aratat ca frecventa ovulatiei este asociata cu

cresterea riscului pentru dezvoltarea cancerului ovarian. Ovulatia este
insotita de lezarea suprafetei epiteliului ovarian. Acest epiteliu trebuie sa
prolifereze pentru a vindeca leziunea asociata ovulatiei si, prin urmare,
ovulatia este insotita de producerea unor factori de crestere (TGF-a - factor
de crestere transformant si IL-6 - interleukina 6) care intensifica cresterea

3
si/sau diferentierea celulelor epiteliale ovariene. Cand celulele epiteliului de
suprafata se divid, ele se comporta ca si celulele „stem”, mai de graba
generative decat regenerative.

Probabil, proliferarea repetitiva a celulelor epiteliului ovarian asociata

cu ovulatia contribuie la dezvoltarea cancerului ovarian prin cresterea
riscului unui accident genetic (eroare in replicarea ADN) care ar putea
contribui la activarea unei oncogene sau la inactivarea unei gene supresor.

Diviziunea celulara creste probabilitatea mutatiilor (in cazul in care se

divide o celula, cele 2 celule fiice au potential egal de crestere ulterioara;
daca in celula „susa” intervine o mutatie, celulele fiice vor purta aceasta
mutatie, ca atare vor aparea un numar din ce in ce mai mare de celule cu
aceasta modificare). Pe de alta parte intr-una din celulele fiice care poarta o
mutatie la un moment dat poate sa mai apara o alta modificare (mutatie) si,
prin urmare, probabilitatea de mutatii aditionale intr-o celula continand deja
o mutatie, va fi crescuta. Asemenea mutatii vor activa protooncogene sau
inactiva genele supresor tumorale.

Ca argumente in favoarea acestei ipoteze ar fi ca 90% din cancerele

ovariene apar ca rezultat al transformarii maligne a celulelor din care este
alcatuit epiteliul de suprafata al ovarului, si ca intreruperea ovulatiei prin
sarcina sau contraceptive orale se asociaza cu scaderea riscului de cancer
ovarian.

Factorii de crestere implicati in etiologia cancerului ovarian ar fi:

factorul de crestere β-transformant (TGF-β); factorul de crestere epidermal
(EGF); factorul de necroza tumorala-α (TNF-α); interleukina-1 (IL-1);

4
factorul de stimulare a coloniilor de macrofage/monocite (M-CSF);
interleukina-6 (IL-6); factorul de crestere fibroblastica (FGT); substanta
inhibitorie mulleriana (MIS). Unii dintre acesti factori de crestere au rol
stimulator asupra celulelor epiteliale ovariene normale (EGF, FGF,
citokinele-IL-1, IL-6), altii au rol inhibitor asupra cresterii celulelor
epiteliale ovariene (TGF-α, TGF-β) - rol care este anulat sau depasit, altii
sunt produsi chiar de celulele neoplazice aparute, avand rol in intensificarea
cresterii celulelor tumorale (M-CSF, GM-CSF, IL-1, TNF-α, IL-6).
Transductia semnalului la nivel celular pentru factorii de crestere este
realizata prin tirozinproteinkinaze si serin/treoninproteinkinaze.

2. Factori hormonali

Observatiile conform carora cancerul ovarian este o boala mai

frecventa in perioada ce urmeaza climaxului si este asociata cu nuliparitatea
au dus la formularea ipotezei implicarii hormonale in etiologia bolii.
Hormonii steroizi, hormonii peptidici si factorii de crestere peptidici au
potentialul de a influenta cresterea normala sau neoplazia celulelor
epiteliului de suprafata ovarian.

a. Hormonii steroizi. Exista cinci clase majore de hormoni steroizi:

androgeni, estrogeni, progesteron, glucocorticoizi, mineralocorticoizi. Acesti
hormoni actioneaza prin legarea lor de receptorul intracelular de inalta
afinitate si specificitate pentru ei de la nivelul celulelor epiteliului de
suprafata al ovarului normal, dar si patologic (cancer ovarian).

Argumentul important al rolului hormonilor steroizi in aparitia

cancerului ovarian este legat de faptul ca tumorile ovariene prezinta trasaturi

5
histologice similare cu ale epiteliului trompei uterine (tumorile seroase), cu
ale endometrului (tumorile endometrioide) si ale endocervixului (tumorile
mucinoase). Deoarece aceste tesuturi raspund in mod normal la estrogeni a
fost studiat mai mult rolul acestora in cancerul ovarian.

- Prezenta receptorilor estrogenici in epiteliul de suprafata ovarian a aratat

ca estrogenul este mitogen pentru celulele acestui epiteliu, in timp ce
antiestrogenii sunt inhibitori ai cresterii. Mai multe studii au demonstrat
prezenta receptorilor estrogenici intr-un procent ridicat in tumorile ovariene
(estrogenul stimuland cresterea celulelor neoplazice ovariene).

- Progesteronul, pentru care exista receptorii la nivelul celulelor epiteliului

ovarian, ar avea efect terapeutic benefic asupra cancerului (administrarea de
Medroxiprogesteron acetat).

- Androgenii au rol in etiologia si/sau progresia cancerului ovarian (exista

receptori pentru androgeni in celulele neoplazice ovariene).

b. Hormonii peptidici. Acesti hormoni reprezentati de hormonii pituitari,

hormonul luteinizant (LH), hormonul stimulativ folicular (FSH), hormonul
gonadotrofinic corionic (HCG) sunt crescuti un numar de ani dupa instalarea
menopauzei.

Celulele epiteliului ovarian de suprafata normal sunt stimulate in ceea ce

priveste cresterea in vitro de LH, FSH, HCG. Daca aceste molecule sunt
mitogene pentru epiteliul de suprafata ovarian transformat neoplazic, ele pot
avea impact indirect in initierea sau progresia cancerului ovarian.

6
 CAPITOLUL II

Aspecte de oncobiologie şi genetică a cancerului ovarian

3. Oncogenele

In cancerul ovarian a fost descrisa exprimarea aberanta a unor

oncogene: HER-2/neu, ras, myc, fms, jun, myb. Acestea sunt situate diferit in
celula ovariana si au rol biologic diferit. Astfel HER-2/neu si fms codifica
moleculele receptorului transmembranar implicate in legarea ligantului, ras
sunt proteine la nivelul membranei interne implicate in transductia
semnalului, iar myc, myb, jun sunt proteine reglatoare ale transcriptiei
nucleare.

Prin urmare, oncogenele sunt proteine celulare diverse, cu roluri

fiziologice diferite in procesele de crestere si diferentiere celulara. Aceste
activitati sunt perturbate prin mutatie sau supraexpresie, rezultand fenotipuri
transformate.

Gena HER-2/neu a suscitat mai multa atentie. Epiteliul ovarian

normal prezinta o exprimare scazuta sau moderata de HER-2/neu. Ea este
supraexprimata in cancerul mamar (30%), supraexpresia fiind corelata cu un
prognostic sever. Aceeasi oncogena poate fi utilizata ca marker in cancerul
ovarian. Supraexpresia ei poate fi avantajoasa pentru celulele tumorale prin
cresterea rezistentei acestora la citotoxicitate (la actiunea TNF sau a
celulelor LAK-celule killer activate de linfokine).

Alta oncogena supraexprimata in cancerul ovarian este c-fms care

codifica un receptor pentru factorul de crestere (receptor pentru M-CSF).

7
4. Antioncogenele

O alta leziune genetica implicata in geneza si dezvoltarea cancerului

ovarian este pierderea functiei normale a genei p53. Aceasta gena, de pe
cromozomul 17p, este o gena supresor tumorala. Produsul genei p53 este o
fosfoproteina nucleara care se exprima in celulele normale jucand rol in
reglarea cresterii si diviziunii celulare. Mutatia, supraexprimarea sau deletia
acesteia, este adesea asociata cu fenotip malign (mutatia genei este
echivalata cu inhibarea activitatii ei, ceea ce determina activitate
proliferativa anormala).

Un alt supresor genic tumoral, locusul retinoblastomului (RB-locus),

poate juca rol in dezvoltarea cancerului ovarian, constatandu-se o frecventa
semnificativ crescuta a deletiei RB in cazul cancerului ovarian.

De asemenea, supraexpresia genei BRCA-1 de pe cromozomul 17q

este implicata in sinteza unor receptori specifici pentru anumiti factori de
crestere celulara. Determinarea ei constituie un marker pentru evolutia
tumorala si este prezenta in peste 80% din cazurile de cancer de san si ovar.

5. Anomaliile cromozomiale

In cancerul de ovar cei mai afectati cromozomi au fost 1 si 11 (explica

agresivitatea biologica deosebita a acestor cancere), apoi cromozomii 3 si 7.

8
 CAPITOLUL III

Clasificarea histopatologica a tumorilor ovariene

Tumorile ovariene pot apare din orice celula din componenta

tesuturilor ovarului sau din celulele precursoare ale acestora. De aici rezulta
numarul mare de tipuri histologice (68 tipuri) de tumori ovariene.

CLASIFICAREA OMS A TUMORILOR OVARIENE

1. TUMORI EPITELIALE A. Tumori seroase

- Benigne si border-line (la limita malignitati): chistadenom si

chistadenomul papilar; papilom de suprafata; adenofibrom si
chistadenofibrom.

- Maligne: adenocarcinom, adenocarcinom papilar si chistadenocarcinom

papilar; carcinom papilar de suprafata; adenofibrom malign si
chistadenofibrom malign.

B. Tumori mucinoase

- Benigne si border-line: chistadenom; adenofibrom si chistadenofibrom.

- Maligne: adenocarcinom; adenofibrom malign.

C. Tumori endometrioide

- Benigne si border-line: adenom si chistadenom; adenofibrom si

chistadenofibrom.

9
- Maligne: carcinom, adenocarcinom, adenoacantom,
adenochistadenofibrom malign si chistadenofibrom; sarcom endometroid de
tip stromal; tumora mixta mezodermica homiloga si heterologa si tumora
mixta mulleriana.

D. Tumori de celule clare (mezonefroide)

- Benigne (adenofibrom) si border-line (carcinom cu potential slab de

malignizare).

- Maligne: adenocarcinom

E. Tumori Brenner: benigne; la limita malignitatii; maligne F. Tumori mixte

epiteliale G. Carcinoame nediferentiate H. Tumori epiteliale neclasificabile
2. TUMORI ALE MEZENCHIMULUI SI CORDOANELOR SEXUALE A.
Tumori cu celule de granuloasa si stromale: tecom; fibrom. B.
Androblastoame: tumori cu celule Sertoli si Leydig

- Tumori bine diferentiate: androblastom tubular si adenom tubular Pick;

androblastom tubular cu celule lipidice si foliculom lipidic Lecene; tumora
cu celule Sertoli si Leydig; tumora cu celule Leydig; tumora cu celule ale
hilului.

- Tumori cu diferentiere medie.

- Tumori slab diferentiate.

C. Gynandroblastom D. Neclasificabile

10
3. TUMORI CU CELULE LIPOIDICE

4. TUMORI CU CELULE GERMINALE A. Disgerminom B. Tumora

sinusala endodermala C. Carcinom embrionar D. Poliembrioma E.
Coriocarcinom F. Teratoame: imatur; matur (solid si chist benign
dermoid/chist dermoid cu transformare maligna); monodermice si inalt
specializate (gusa ovariana-struma, carcinoid, gusa ovariana si carcinoid,
altele). G. Forme mixte

5. GONADOBLASTOM: pur; asociat cu disgerminom sau alte forme de

tumoare cu celule germinale

6. TUMORI ALE |ESUTURILOR MOI NESPECIFICAT

7. TUMORI NECLASIFICABILE

8. TUMORI SECUNDARE (METASTATICE)

Din punct de vedere histogenetic, aceste categorii de tumori isi au originea

in: epiteliul de invelis (epiteliu germinativ); celulele germinale; incluzii
embrionare; celulele cordoanelor sexuale si stromale.

11
 CAPITOLUL IV
Aspecte clinice in cancerul de ovar

Tabloul clinic in cancerul de ovar este total nespecific si de obicei

descoperit intamplator in urma interventiei pentru ablatia unei tumori
ovariene aparent benigne, ca o „surpriza intraoperatorie”.

Tablou clinic in cancerul precoce de ovar este needificator. In stadiile

avansate acesta poate atrage atentia prin anumite simptoame si semne. Se
considera totusi ca si in aceste stadii simptoamele si semnele majore pot lipsi
(75% din cazuri).

Bolnava poate solicita consultul de specialitate pentru: dureri pelviene

sau abdominale; neregularitati menstruale; metroragii in menopauza;
tulburari urinare; tulburari de tranzit; sindrom dispeptic asociat; ascita. La
examenul genital este descoperita tumora dura sau chistica, neregulata, ce
ocupa una sau ambele zone anexiale.

In stadiile avansate aproape intreg pelvisul este ocupat de un „bloc

tumoral dur”, lipsit de mobilitate, care inglobeaza uterul, anexele si organele
de vecinatate. Cele mai importante semne in fazele avansate sunt: cresterea
de volum a abdomenului; scaderea in greutate, emacierea (in contrast cu
balonarea abdominala); jena sau dureri discrete pelviene; meteorism; usor
edem unilateral al membranelor inferioare; ascita (12,5% din cazuri); 70%
din cazuri - cancerul de ovar este bilateral.

12
 CAPITOLUL V
Explorari paraclinice in cancerul ovarian

In diagnosticul cancerului de ovar un aport deosebit il are imagistica si

anume:

1. Ecografia conventionala transabdominala - permite un diagnostic

precoce.

2. Ecografia endovaginala - permite un diagnostic mai precoce si mai

precis.

3. Ecografia tridimensionala (eco-3D), metoda cea mai performanta,

masoara in special volumul tumorii, localizeaza topografic tumora in raport
cu celelalte structuri din vecinatate.

4. Dopplerul color si Power Doppler - permit si ele un diagnostic cat mai

precoce si mai precis in asociere cu ecografia traditionala.

5. Punctia eco-ghidata - practicata sub ghidatul ecosondei traditionale

transabdominale sau al celei endovaginale.

In privinta tumorilor de ovar ecografia a devenit astazi explorarea

complementara obligatorie datorita inocuitatii, accesibilitatii tot mai largi,
ameliorarii tehnice recente (eco-3D, Doppler color, Power doppler).

Criteriile care constituie suspiciunea de malignitate sunt: formatiuni mai

mari de 50 mm; ecostructura solida sau mixta cu predominanta solida; perete
neregulat si gros; septuri groase; ascita; metastaze; varsta > 40 ani (4/5 din

13
cancerele de ovar sunt gasite la femei peste 40 ani); in perimenopauza -
cresterea de volum a unui ovar la supraveghere ecografica sistematica.

6. Punctia Douglasului pozitiva in cancere de ovar avansate.

7. Scannerul si RMN (rezonanta magnetica nucleara) ofera date cat mai

exacte asupra extensivitatii cancerului de ovar. Scannerul vizualizeaza mai
bine calcificarile, densitatile groase si vascularizatia prin injectarea unei
substante iodate de contrast bine tolerata. (IOPAMIRON). RMN - nu
vizualizeaza calcificarile, dar permite o perfecta delimitare anatomica,
eventual intarita prin produse de contrast RMN.

8. Limfangiografia - poate fi folosita pentru evaluarea bolnavelor cu cancer

ovarian, evidentiind prinderea ganglionilor limfatici (pelvini, paraaortici,
aortici).

9. Radiografia abdominala pe gol, irigografia, urografia, radiografia

pulmonara pot da informatii asupra relatiilor de vecinatate ale tumorii
ovariene, gradul ei de extensie loco-regionala sau evidentierea metastazelor.

10. Pelviscopia - metoda endoscopica ce are valoare in tumorile de ovar

(mai ales la femeile tinere). Ea este avantajoasa pentru depistarea precoce a
cancerului de ovar, fiind contraindicata in stadiile avansate. Are valoare
deosebita in cazul tumorilor benigne, in tumorile border-line, la femeile
tinere sau la grupele de femei cu mare risc.

11. Histeroscopia - poate aduce informatii asupra cavitatii uterine, mai ales
in contextul sangerarilor anormale din perioada adulta sau in

14
postmenopauza. Biopsia per-histeroscopica si examenul histopatologic al
fragmentelor prelevate transeaza diagnosticul.

12. Chiuretajul uterin - are aceleasi indicatii ca si histeroscopia, dar este o

manevra oarba. In absenta histeroscopiei este util in scop diagnostic si
hemostatic.

13. Tomografia computerizata. Poate evidentia noduli tumorali hepatici si

pulmonari, mase tumorale abdominale si pelvine, invazia ganglionilor
retroperitoneali, leziuni secundare cerebrale. Insa metoda are limitele ei,
neputand detecta mase tumorale sub 2 cm diametru.

14. Laparoscopia. Nu constituie un procedeu incurajator in diagnosticul

cancerului ovarian. Desi ea poate diferentia ocazional biomioame uterine sau
endometrioze de un cancer ovarian, aceste cazuri sunt rare.

Biopsia laparoscopica sau punctia aspirativa a unei mase ovariene intacte

poate raspandi celule maligne in cavitatea peritoneala, iar aspiratia fluidului
chistic pentru examenul citologic nu constituie o metoda de diagnostic in
cancerul ovarian.

Peritoneoscopia este utilizata la pacientele second-look in cancerul ovarian

la pacientele la care s-a obtinut remisiune clinica cu ajutorul chimioterapiei.

Se poate afirma astfel ca laparoscopia pozitiva (cu biopsie pozitiva) este

concludenta in timp ce laparoscopia negativa trebuie sa fie urmata de o
laparatomie exploratorie.

15
 CAPITOLUL VI

Alte aspecte de biologie in cancerul ovarian

Markerii tumorali

a. Markeri antigenici. Acestia sunt antigene aflate fie pe suprafata

membranei celulare, fie in interiorul celulei tumorale, fie in fluidele
organismului. Markerii tumorali antigenici utilizati in cancerul de ovar sunt:

- CA 125 este un antigen de suprafata derivat din tumorile epiteliale

canceroase seroase si este absent in cele mucinoase. El este intalnit la valori
crescute la peste 80% din plasma pacientelor cu cancere de ovar non-
mucinoase, putand fi folosit in explorarea cancerului ovarian. Pentru
cresterea contributiei acestuia la acuratetea diagnosticului si monitorizarea
terapeutica se recomanda asocierea sa cu ultrasonografia transabdominala si
transvaginala.

Valoarea markerului CA 125 este crescuta in stadii avansate de

evolutie a bolii (stadii II, III, IV). El este mai putin util pentru diagnostic, dar
este de mare ajutor in urmarirea evolutiei bolii. Valorile mari ale antigenului
CA 125 se asociaza cu invazia peritoneala (ascita neoplazica), cu
adenocarcinomul papilar seros si cu recidivele locale.

Raspunsul bun la chimioterapie se asociaza cu valori normale ale lui

CA 125, ceea ce inseamna stabilizarea bolii. Lipsa unui raspuns eficient la
chimioterapie se asociaza cu valori crescute ale antigenului CA 125, ceea ce
impune schimbarea tratamentului.

16
 Pentru cresterea valorii markerului tumoral CA 125 mai ales in
depistarea precoce a cancerului ovarian se impune asocierea determinarii
sale cu examenul ginecologic si sonografia pelvina dupa un anume algoritm:
dupa 35 ani la 3 ani; dupa 40 ani la 2 ani sau dupa alti autori la 2 ani, dupa
varsta de 25 de ani.

- CA 15-3 este marker tumoral pentru cancerul de san, dar poate fi crescut si
in cel de ovar.

- CA 19-9 este un marker tumoral princeps in cancerul de pancreas, dar

poate avea valori crescute si in cancerul de ovar.

- CEA (antigenul carcinoembrionar) poate avea valori crescute in cancerul

de ovar (mai specific fiind pentru cancerul de colon si cancerul gastric).

- AFP (alfa feto-proteina) poate prezenta valori crescute in

teratocarcinoamele ovariene.

- TPA (antigenul polipeptidic tisular) este o polipeptida cu proprietati

antigenice specifice produs in placenta umana, in tumorile maligne umane si
in fluidele pacientilor cu cancer. Este folosit ca marker mai ales pentru
monitorizarea evolutiei pacientilor cu cancer mamar sau ovarian in cursul
terapiei.

b. Markeri enzimatici:

- Fosfataza alcalina (izoenzima Regan). Izoenzimele fosfazatei alcaline

apar in ser derivand din ficat, os, plaman, tract intestinal si placenta.
Izoenzima placentara a fosfatazei alcaline apare in ser la valori crescute in
cazul mai multor tipuri de cancer, printre care si cel ovarian.

17
- LDH (lactat dehidrogenaza) totala este moderat crescuta la cele mai multe
paciente cu neoplazii extinse la nivelul hepatic (metastaze). In cazul
neoplaziilor ovariene cu efuziuni pleuro sau peritoneale valorile LDH sunt
mai crescute in aceste produse decat in ser.

c. Markeri hormonali

- HCG este in mod normal secretat de placenta; creste in cursul sarcinii si in

tumori ovariene.

- β-HCG (hormonul gonadotropic corionic uman fractiunea β) - este

folosit ca marker tumoral in tumorile cu celule germinative (embrionare) de
ovar sau tumori testiculare.

- hormonii androgeni (testosteronul) crescuti mai ales in tumorile

secretante de ovar.

- estrogenii - nivelul lor urinar creste in tumorile asociate cu

hiperestrogenism (tecom, tumora de granuloasa).

16. Examenul histopatologic al piesei obtinuta in urma interventiei

chirurgicale este de „capatai”. El pune diagnosticul de malignitate, stabilind
tipul histologic al tumorii ovariene, sensibilizand astfel clinicianul in ceea ce
priveste tipul terapiei pentru care va opta, complicatiile ce pot apare si un
anume rezultat al terapiei sale.

18
 CAPITOLUL VII

Evolutie si prognostic

Cancerul de ovar este un cancer grav, cu evolutie rapida chiar sub

tratamentul complex, rata de supravietuire fiind de 15-35%. Gravitatea si
evolutia sunt dependente de mai multi factori: tipul histologic; grandingul de
malignitate; extensivitatea extraovariana; stadiul clinic al bolii.

Evolutia poate fi: rapida spre complicatii si metastaze, cu prognostic sumbru

(in special adenocarcinoamele seroase si carcinomul nediferentiat), sau
lenta, cu prognostic bun (border-line tumors) sau LMP (low malignant
potential). Evolutia spre complicatii si metastaze se realizeaza pe
urmatoarele cai: calea peritoneala, calea limfatica si calea sanguina.

1. Calea peritoneala este principala cale de diseminare in cazul tumorilor

epiteliale. Acest fapt s-ar explica prin tropismul pentru peritoneu pe care il
prezinta celulele maligne desprinse din tumorile epiteliale ovariene, probabil
prin originea embriologica comuna.

Diseminarile prind peritoneul parietal, mai rar pe cel visceral, grefarea

celulelor descuamate facandu-se de preferinta in locurile declive: fundul de
sac Douglas, peritoneul pelvin (cel mai frecvent), spatiile parieto-colice si
peritoneul parietal, pana pe fata inferioara a diafragmului drept, unde se
realizeaza tumorile secundare.

Insamantarile de la nivelul marelui epiploon converg spre realizarea unei

adevarate platose epiploice care in final produce ocluziile intestinale.
Vecinatatea apropiata de pelvis a marelui epiplon (rect, ileon terminal in

19
dreapta, colon sigmoid in stanga) face ca si peritoneul organelor sa fie sediul
unor diseminari secundare: extensia la ovarul opus (6-13% din pacientele cu
boala in stadiul I), uter si trompe uterine (5% din bolnave in stadiul I). In
stadiile mai avansate uterul este invadat la 25% din paciente. Poate fi
interesata, de asemenea, suprafata vezicii urinare, rectosigmoidul sau
peritoneul pelvin.

Diseminarea prin implantare duce la carcinoza peritoneala, responsabila in

mare masura de drama abdominala a cancerului ovarian - sindromul oclusiv,
datorat fie fenomenelor obstructive date de procesele tumorale, fie
procesului de compresiune. Cel mai grav este infiltrarea mezenterului, cu
retractia acestuia si cu ocluzii multiple ce nu au solutii terapeutice.

2. Calea limfatica. Extensia limfatica se face pe trei cai:

- Calea limfaticelor subperitoneale explicata prin faptul ca ½ din ovar este

in cavitatea peritoneala si ½ este plasat subperitoneal. Trunchiurile limfatice
merg fie spre ganglionii iliaci externi, interni si primitivi, fie spre ganglionii
mezenterici si retroperitoneali aortico-cavi.

- Calea limfaticelor vaselor ovariene. Cancerele ovariene dezvoltate sub

linia Farre-Waldeyer (hotarul dintre peritoneu si epiteliul germinativ
ovarian) metastazeaza in ganglionii inghinali; cancerele ovariene care se
dezvolta deasupra liniei Farre-Waldeyer dau metastaze direct in ganglionii
lombo-aortici pe calea ligamentului lombo-ovarian, fara interesarea
ganglionilor pelvini.

- Calea limfatica transdiafragmatica este principala cale de diseminare

limfatica, pentru ca 80% din fluidul peritoneal se dreneaza prin capilarele

20
limfatice ale peritoneului subdiafragmatic spre un plex intradiafragmatic, de
acolo spre plexul subpleural, canalele limfatice retrosternale, ganglionii
mediastinali anteriori, marea vena limfatica si vena subclaviculara dreapta.

Limfa peritoneului parietal este drenata prin plexul limfatic subdiafragmatic,

mai ales in dreapta; celulele neoplazice se pot fixa aici sau pot trece mai
departe pe caile mentionate. Celulele neoplazice pot bloca plexul limfatic
subdiafragmatic, acesta constituind unul din mecanismele de producere a
ascitei neoplazice.

3. Calea sanguina. Este responsabila de metastazele la distanta de obicei

extraabdominale (pulmonare, pleurale, cerebrale, intrahepatice). Organele ce
pot fi sediul metastazelor la distanta sunt in ordinea descrescatoare a
frecventei: ficat, plaman, pleura, rinichi, oase, glande suprarenale, vezica,
splina. In general, cancerele ovariene metastazeaza la distanta relativ tarziu
si rar, scena principala a dramei si finalul apartinand cavitatii peritoneale.

21
 CAPITOLUL VIII
Clasificarea stadiala a cancerului de ovar

CLASIFICAREA TNM/FIGO/1997. Cancerul ovarian se stadializeaza prin

laparotomie exploratorie care permite evaluarea la distanta a bolii neoplazice
cu punct de plecare ovarian.

T - Tumora primara;

Tx - Tumora primara nu a putut fi stabilita;

To - Nu se evidentiaza tumora primara;

T1/I - Tumoare limitata la ovare:

 T1a/IA - tumoare limitata la un ovar, capsula intacta; nu exista tumora

pe suprafata ovariana;
 T1b/IB - tumora limitata la ambele ovare cu capsula intacta; nu exista
tumora la suprafata ovarului;

 T1c/IC - tumoare limitata la unul sau ambele ovare, cu una din

urmatoarele caracteristici: capsula rupta, tumoare pe suprafata
ovarului, celule maligne in ascita sau lichidul de lavaj peritoneal.

T2/II - Tumora intereseaza unul sau ambele ovare cu extensie pelviana:

 T2a/IIA - extensia si/sau implantarea la nivelul uterului si/sau trompei

(trompelor); nu exista celule maligne in ascita sau in lichidul de lavaj
peritoneal;

22
  T2b/IIB - extensia la alte tesuturi pelvine; nu exista celule maligne in
ascita sau lichidul de lavaj peritoneal;

 T2c/IIC - extensie pelvina (2a sau 2b) cu celule maligne in ascita sau
lichidul de lavaj peritoneal.

T3/III - Tumoare dezvoltata la unul sau ambele ovare cu metastaze

peritoneale, confirmate microscopic, in afara pelvisului sau metastaze in
ganglionii limfatici regionali (N1).

 T3a/IIIA – metastaze peritoneale microscopice in afara pelvisului;

 T3b/IIIB – metastaze peritoneale macroscopice in afara pelvisului, cu
dimensiunea maxima de 2 cm.

 T3C/IIIC – metastaze peritoneale macroscopice in afara pelvisului cu

dimensiune mai mare de 2 cm si/sau metastaze in ganglionii limfatici
regionali (N1).

M1/IV - Metastaze la distanta (excluse metastazele peritoneale)

→ metastazele in capsula hepatica sunt incadrate ca T3 - stadiul III;

→ metastazele in parenchimul hepatic sunt M1 (stadiul IV);

→ efuziunile pleurale cu citologie pozitiva sunt M1 (stadiul IV).

N - ganglioni limfatici regionali: Nx - nu s-a putut stabili invazia

ganglionara; N0 - nu exista invazie ganglionara; N1 - metastaze in ganglionii
limfatici regionali

23
M - metastaze la distanta: Mx - nu s-au putut stabili, M0 - nu exista
metastaze; M1 - metastaze la distanta prezente.

CLASIFICAREA HISTOPATOLOGICA (GRADIND

HISTOPATOLOGIC)

Gx - nu s-a putut stabili;

GB - tumorile border-line („de granita”);

G1 - tumori bine diferentiate;

G2 - tumori moderat diferentiate;

G3 – 4 - tumori slab diferentiate sau nediferentiate.

24
 CAPITOLUL IX

Diagnosticul diferential si tratament

La femeia adulta diagnosticul diferential se face cu: sarcina

intrauterina; mola hidatiforma; sarcina ectopica; chistele de ovar functionale;
fibroame uterine; chiste asociate sarcinii; endometrioza; malformatii uterine
(uter dublu); rinichi ectopic; tumori intraperitoneale (de colon, rect, cec,
singura, mezenter); tumori retroperitoneale; tumori ale oaselor pelvine;
patologia infectioasa tubara; apendicita; abcese; flegmoane de ligament larg
sau de fosa pelvina; chist hidatic intraperitoneal.

In postmenopauza raman valabile afectiunile mai sus amintite,

exceptand afectiunile particulare perioadei adulte. Nu trebuie uitat ca
afectiunea (cancerul de ovar) atinge un varf maxim la 55-59 de ani si ca in
80% din cazuri este vorba de adenocarcinoame.

Diagnosticul diferential face apel la datele furnizate de: anamneza;

examen clinic general si genital; explorari paraclinice tintite pe
particularitatile fiecarui caz.

Tratamentul cancerului ovarian este complex incluzand asocierea mai

multor acte terapeutice prin care se urmareste imbunatatirea duratei de
supravietuire. Interventia terapeutica se realizeaza in functie de stadiul
clinic.

Tratamentul cancerului ovarian poate fi: tratament chirurgical; tratament

chimioterapic; radioterapia; hormonoterapia; imunoterapia.

25
 1. Interventia chirurgicala detine prioritatea asupra celorlalte mijloace
terapeutice (6, 14).

O interventie chirurgicala initiala completa si corecta este cruciala pentru

tratamentul cancerului ovarian. Succesul terapiei ulterioare este, in mare
parte, determinat de actul chirurgical initial. Exereza chirurgicala se practica
in cazul tumorilor ovariene de granita (border-line) si cancerelor ovariene
stadile I si II. A devenit insa clar ca exereza chirurgicala, oricat de larga ar fi,
nu creeaza sentimentul de siguranta oncologica absoluta nici macar pentru
stadiul I al bolii. Celulele neoplazice exfoliate in marea cavitate peritoneala
pot oricand genera noi tumori. Se considera in prezent ca, numai pacientele
in stadiile I a si I b cu tumori bine/mediu diferentiate din punct de vedere
histologic, nu necesita tratament adjuvant postoperator.

Peste 2/3 din cancerele ovariene se afla in momentul diagnosticului in

stadiile II si III, in care tumora este diseminata in pelvis, respectiv in marea
cavitate peritoneala, realizand o masa tumorala apreciabila. Actul chirurgical
in aceste cazuri are ca scop indepartarea celei mai mari parti a leziunilor,
decisiva pentru evolutia ulterioara fiind, nu cantitatea de masa tumorala
extirpata, ci masa reziduala.

In pofida unor interventii primare extinse, multe paciente cu cancer

ovarian decedeaza. Plecand de la aceasta observatie, s-a propus aplicarea
reinterventiei de control (second look - examinare amanuntita a abdomenului
si pelvisului, urmarindu-se aceeasi procedura ca in cazul interventiei
chirurgicale primare). Daca exista mase tumorale evidente trebuie biopsiati
ganglionii limfatici pelvini si paraaortici. Masa tumorala reziduala trebuie
rezecata daca este posibil.

26
 Exista situatii in care interventia chirurgicala se restrange de la inceput la
un act paleativ sau o asemenea atitudine se impune cu ocazia uneia din
interventiile de control.

2. Chimioterapia. Este principala metoda terapeutica adjuvanta actului

chirurgical sau utilizata ca tratament initial in cancerele ovariene avansate
(1, 2, 10).

Chmioterapia poate fi aplicata ca: monoterapie sau polichimioterapie.

a. Monoterapia. Agentii folositi sunt cu precadere agentii alkilanti

(Melphalan, Clorambucil, Ciclophosphamida, Thiotepa), dar si Carboplatin,
Cisplatin, Doxorubicin, Nexametilmelamina, Taxol.

b. Polichimioterapia. Combinatiile chimioterapice au un raspuns complet

intre 20-90% (imbunatatirea semnificativa a supravietuirii). Combinatia
poate sa cuprinda: doua citostatice (CTX, Cisplatin), 3 citostatice (Cisplatin,
Doxorubicin, Ciclophosphamida) sau 4 citostatice (Hexametilmelamina,
Ciclophosphamida, Metrothexate, 5-Fluorouracil).

In concluzie, chimioterapia isi are locul bine stabilit in tratamentul

cancerului ovarian; ea se impune ca tratament adjuvant chiar in stadiul I de
boala si devine preponderenta in stadiile avansate.

3. Radioterapia. Este utilizata ca tratament adjuvant in cancerul de ovar,

dupa citoreductie chirurgicala maximala, pentru tratarea unor tumori
inoperabile, care nu raspund la chimioterapie, ca terapie „de salvare” la
pacientele cu boala persistenta dupa tratament primar, chimioterapie si

27
interventii second-look. Ea poate fi folosita si ca tratament paleativ la
pacientele cu mase pelvine sau metastaze (cerebrale, hepatice, osoase).

Radioizotopii utilizati sunt: Au 196 si P 32. Doza si schemele de

fractionare a dozei iradiante reprezinta un compromis intre dozele
tumoricide necesare pentru distrugerea maselor tumorale si pericolul
agresivitatii semnificative asupra tesuturilor normale.

In concluzie, radioterapia este o metoda cu reale posibilitati in

tratamentul cancerului de ovar, dar locul sau in terapia acestuia este dupa
tratamentul chirurgical si citostatic.

4. Hormonoterapia. Introducerea tratamentului hormonal in terapia

cancerului ovarian nu s-a bazat pe prezenta de receptori pentru estrogen si
progesteron. Cele mai folosite preparate au fost: Megace,
Medroxiprogesteron, Tamoxifen. Intra in discutie la femei tinere cu stadiul
IA si tumori border-line.

5. Imunoterapia. Aceasta metoda foloseste administrarea de interferon

gamma, TNF, IL-2, LAK, vaccin cu Corynebacterium parvum, Melphalan,
Levamisol, BCG, Polidin. Imunoterapia nespecifica asociata chimioterapiei
s-a dovedit activa in cancerul ovarian, dar utilizarea singulara a acesteia este
ambigua (10, 16).

28
 CAPITOLUL X

Prognostic

Cancerul de ovar are cel mai sumbru prognostic dintre toate cancerele
sferei genitale (supravietuirea oncologica la 5 ani este de 15-40%). Tumorile
border-line (LMP), diagnosticate si extirpate in timp util sunt perfect
curabile (supravietuire 100%).

In ceea ce priveste tumorile maligne epiteliale (adenocarcinoamele)

factorii de prognostic sunt: volumul rezidual, gradingul de malignitate,
stadialitatea clinica FIGO, tipul histologic, extensivitatea extraovariana.

Combaterea cancerului de ovar si cresterea sanselor de supravietuire

nu se face decat prin masuri de depistare precoce a grupelor de mare risc
dupa varsta de 30 ani (femei care in antecedentele heredo-colaterale prezinta
cancer genital sau mamar pe linie materna, femei fara sarcini, cu tumori
benigne in antecedente, cu patologie endocrina sau cu alte neoplazii).

La aceste grupe, examenul clinic anual, ecografia de inalta rezolutie

asociata cu doppler color si power doppler, punctia eco-ghidata, dozarea
markerilor tumorali (CA 125, CA 19-9, oncogena BRCA-1 de pe
cromozomul 17 q), pelviscopia ar permite o depistare precoce, o reducere a
morbiditatii si a mortalitatii prin cancerul de ovar.

Am urmărit în evoluţie 47 paciente cu tumori maligne, la intervale

între 1 lună şi un an postoperator, numărul evaluărilor fiind în majoritatea
cazurilor între 1 şi 4. Unele din paciente, fiind considerate vindecate au fost
scoase din evidenţa oncologică, iar altele 10 au decedat. Dintre acestea, 24

29
paciente (52,2%) au fost supuse intervenţiilor optimale şi 22 cazuri (47,8%)
intervenţiilor suboptimale.

Evoluţia bolii în cazul tumorilor ovariene maligne pe parcursul terapiei,

respectiv persistenţa relicvatelor tumorale postoperator precum şi apariţia
recidivelor tumorilor ovariene şi a diseminărilor peritoneale, limfatice,
hematogene a fost urmărită cu eficienţă mai mare la examenul CT decât prin
ecografie.

30
 PARTEA II

CONTRIBUTIA PERSONALA

CAPITOLUL XI

Material şi metodă

Datele expuse în lucrarea de faţă au fost obţinute prin investigarea

histopatologică a pieselor de ţesut postoperator, recoltate de la 226 paciente
cu cancer ovarian.
Secţionarea materialului primit în urma intervenţiilor chirurgicale, a
fost realizată din diverse porţiuni ale tumorii ovariene, inclusiv şi din
porţiunile învecinate ţesutului ovarian normal. Concomitent, au fost
cercetate fragmente de oment rezectat cu metastaze. A fost studiată de
asemenea, structura ovarului controlateral, a endometrului şi miometrului.
Fragmentele de ţesut au fost fixate în soluţie de formalină 10%,
deshidratate în soluţii de alcool cu concentraţie crescândă şi incluse în
parafină.
Secţiunile obţinute au fost colorate cu hematoxilină şi eozină, iar în
unele cazuri, pentru evidenţierea mucinei, cu albastru de alcian. A fost
aplicată de asemenea metoda de colorare după Heidenhain pentru aprecierea
gradului de colagenizare a stromei tumorale.
Pentru cercetările citologice au fost examinate la 30 paciente frotiurile
amprentă din tumora ovariană primară şi metastazele omentale ale acesteia,
precum şi celulele lichidului ascitic, sedimentate prin centrifugare.
A fost de asemenea examinat citologic lichidul ascitic, obţinut prin

31
culdocenteză de la 8 bolnave cu patologie ginecologică benignă (chistom
ovarian – 5 cazuri, miom uterin cu creştere rapidă – 3 cazuri) şi 6 paciente
cu metastaze de carcinom ovarian în lichidul ascitic. Lichidul extras prin
culdocenteză a fost etalat pe lame şi pregătit pentru examenul citologic prin
metoda indicată. Au mai fost examinate frotiurile amprentă de pe suprafaţa a
12 ovare normale. Frotiurile citologice au fost fixate cu fixator standard May
Grünwald şi colorate cu azureozină după Romanovsky – Giemsa.
Pentru investigaţiile electronooptice fragmentele de ţesut au fost
recoltate din 14 tumori primare şi 17 metastaze peritoneale şi au fost fixate
în soluţie de glutaraldehidă 5% în tampon fosfat pH 7,4 M 0,1. Ulterior,
fixarea a fost continuată în soluţie de osmiu tetraoxid 1% în tampon fosfat
pH 7,2 M 0,1.
După deshidratarea în soluţii de alcool cu concentraţie crescândă şi
oxid de propilen, fragmentele de ţesut au fost incluse în epon-araldit. Cu
ajutorul ultramicrotomului Tesla BS – 490 A au fost confecţionate secţiuni
semifine, care au fost colorate cu soluţie de albastru de metilen 1%. Aceste
secţiuni au fost examinate la microscopul optic pentru selectarea sectoarelor
necesare investigaţiei electronooptice ulterioare. Secţiunile ultrafine au fost
obţinute la ultramicrotomul Tesla BS – 490 A, apoi au fost contrastate cu
acetat de uraniu şi citrat de plumb, şi examinate la microscopul electronic
JEM – 100 SX la tensiunea acceleratorie de 60 şi 80 kV.
Cu scopul de a identifica componentul major al membranelor bazale,
a colagenului IV, a fost utilizată colorarea imunohistochimică a secţiunilor
histologice din 11 carcinoame ovariene seroase şi 11 implante peritoneale
ale acestora cu anticorpi monoclonali anti-colagen IV ( clona CIV 22, Code
N1536 Dako) şi anticorpi secundari cu cromogenul 3-amino-9-etilcarbazol
(DAKO LSAB2 System, Peroxidase, AEC, Code K 0672). Piesele tisulare

32
au fost fixate în formalină tamponată 10% timp de 19-21 ore şi după
deshidratare au fost incluse în parafină. Într-un singur caz fixarea a continuat
29 ore. Secţiunile obţinute din blocurile de parafină au fost deparafinate şi
rehidratate în băi de xilen şi băi de alcool în concentraţii descrescătoare
(100%, 96%, 80%, 70%).
Demascarea antigenilor din secţiunile tisulare a fost efectuată într-o
soluţie specială (Epitope Retrieval Solution, code K 5204, Dako) la 95-97
0C în cuptorul cu microunde, timp de 40 minute. Ulterior s-a efectuat
blocarea peroxidazei endogene, incubarea cu anticorpi primari şi cu
anticorpi secundari, colorarea cu cromogen şi contracolorarea nucleară cu
hematoxilină. Cromogenul 3-amino-9- etilcarbazolul (AEC) formează un
produs final de culoare roşie, care se dizolvă în solvenţi organici, din care
cauză montarea lamelelor de acoperire s-a efectuat
cu glicerol.

33
 CAPITOLUL XII

Culegerea datelor

XII-I EVALUAREA MORFOLOGICĂ A CARCINOAMELOR

OVARIENE PRIMARE ŞI A METASTAZELOR ACESTORA
Carcinoamele primare
În studiul de faţă tumorile ovariene epiteliale au fost sistematizate în
următoarele forme histologice: carcinom seros, carcinom mucinos, carcinom
endometrioid, carcinom mezonefroid. Distribuirea numerică şi procentuală a
tipurilor de carcinoame este reprezentată în tabelul 1.

Tabelul 1
Formele histologice a carcinomului ovarian primar Forma histologică

Nr. de paciente %
carcinom seros 174 77%
carcinom mucinos 34 15%
carcinom endometrioid 10 4,5%
carcinom mezonefroid 8 3,5%
TOTAL 226 100%

Cele mai numeroase au fost carcinoamele seroase constituind 77% din

numărul total de carcinoame, mai puţin frecvent este carcinomul mucinos –
15 %, carcinomul endometrioid - 4,5% şi mezonefroid - 3,5%.

34
 Carcinomul seros a constituit ¾ dintre neoplasmele primare epiteliale
ovariene incluse în studiul nostru, în limita datelor literaturii mondiale. În
mai mult de jumătate de cazuri, la (56,3%) din 174 paciente, carcinomul a
fost depistat în ambele ovare. De cele mai multe ori dimensiunile ovarelor au
fost diferite. Astfel, tumora mai mare a avut dimensiunile de 12,1 ± 0,3 cm,
iar cea mai mică - 7,1 ± 0,2 cm. S-au semnalat deosebiri privind aspectul
macroscopic al tumorilor în ceea ce priveşte consistenţa lor, structura şi
numărul papilelor, prezenţa ariilor de hemoragie şi necroză. În tumora cu
dimensiuni mai mari, acestea erau mai numeroase. În 9 dintre cazurile
cercetate s-au depistat emboli metastatici în stratul cortical al ovarului
controlateral (fig. 1); în celelalte 89 cazuri de carcinom ovarian bilateral a
fost dificil de specificat dacă tumorile ovariene sunt sincrone sau una dintre
ele este de origine metastatică.
S-au determinat, microscopic, arii de malignizare pe fond de tumoră
benignă. În 3 cazuri, cistadenocarcinomul s-a dezvoltat pe fond de
cistadenom la limita malignităţii; în alte 2 cazuri - pe fond de tumoră
Brenner. În 4 cazuri au fost depistate multiple metastaze în tunica seroasă
(perimetru) a suprafeţei fundice a uterului. Prin injectarea coloranţilor pe
această suprafaţă se observa o reţea vasculară abundent dezvoltată.
Din numărul total de carcinoame seroase, în 96 cazuri (55,2%) au fost
depistate metastaze omentale. Acestea au fost depistate atât în carcinomul
unui ovar - 27 cazuri (28,1%), cât şi în carcinomul ovarian bilateral - 69
cazuri (71,9%).

35
 Fig. 1. Emboli tumorali în stratul cortical al ovarului. Colora ţie
hematoxilineozin ă. x100.

În studiul de faţă, nu am remarcat nici o corelaţie între dimensiunile

tumorilor ovariene şi incidenţa metastazării omentale. În 6 cazuri s-a
constatat carcinom bilateral al ovarelor cu dimensiuni în limitele normei; în
5 dintre aceste 6 cazuri s-au constatat metastaze de adenocarcinom în
omentul rezectat.
Conform datelor noastre, carcinomul ovarian seros este diagnosticat în

36
toate perioadele de vârstă, de la perioada pubertară, până la menopauză
târzie.
Cu toate acestea, incidenţa maximă revine vârstei de 41 - 60 ani
(tabelul 2).

Tabelul 2
Repartiţia pacientelor cu carcinom primar ovarian seros
în funcţie de vârstă vârsta
≤ 20 ani 2
21-30 ani 4
31-40 ani 24
41-50 ani 68
51-60 ani 49
61-70 ani 24
≥ 70 ani 3
Total cazuri174

Interpretare
Vârsta pacientelor a variat între 19 şi 77 ani.
Microscopic, carcinomul seros s-a prezentat foarte polimorf. De
asemenea, a variat tabloul morfologic, chiar şi în porţiuni diverse ale
aceleiaşi tumori. Totodată, în cazul tumorilor ovariene bilaterale, ambele
tumori au avut un aspect similar, deşi unele particularităţi puteau fi diferite.
Carcinomul ovarian seros, ca şi alte tumori solide, era reprezentat de
două compartimente distincte: componentul malign – parenchimul şi
suportul acestuia – stroma tumorală.

37
 Stroma era constituită din fibre de colagen şi vase, care erau situate
între celulele maligne şi ţesutul ovarului.
În tumorile ovariene epiteliale ţesutul conjunctiv constituia miezul
structurilor papilare, capsula structurilor chistice, stroma structurilor
neoplazice solide (fig. 2).

Fig. 2. Adenocarcinom seros al ovarului. Structuri papilare ( →) şi

focare de organizare solid ă. Colora ţie hematoxilin-eozin ă. x100.

38
Tumorile ovariene se deosebesc prin stroma lor, atât din punct de vedere
cantitativ cât şi calitativ.
Stroma este puţin dezvoltată în tumorile cu diferenţiere joasă, bine
dezvoltată în tumorile moderat şi bine diferenţiate. Componentele de bază
ale stromei (vascular, inflamator, conjunctiv lax sau fibros) determină
deosebirile calitative ale stromei. Componentele ţesutului conjunctiv
(colagenul, fibroblaştii, endoteliocitele) au constituit componentul stromal
de bază. Structura stromei depinde de prevalenţa unuia dintre componente.
De regulă, stroma tumorilor primare era dominată de componentul
conjunctiv şi cel vascular.
În caz de carcinom ovarian bilateral, pentru ambele tumori se păstrau
cam aceleaşi caracteristici ale coraportului stromă – parenchim. Aceleaşi
trăsături se repetă deseori şi în tumorile omentale metastatice.

Schimbări în uter şi ovarul controlateral celui cu carcinom ovarian

seros
În studiul de faţă, carcinomul ovarian seros a fost unilateral la 76
paciente, dintre care la 52 a fost posibilă examinarea ovarului controlateral
neafectat.
Examenul histologic al ovarului controlateral a evidenţiat următoarele
schimbări:
chist folicular, chist paraovarian, chist superficial, chist incluzional,
chist dermoid, tumoră Brenner, hiperplazie stromală, endometrioză (tabelul
3).
S-au evidenţiat 4 cazuri, când în unul dintre ovare a fost stabilit un
chistadenocarcinom seros, iar în ovarul controlateral a fost diagnosticat

39
chistadenom seros. În 8 cazuri s-a stabilit dezvoltarea carcinomului papilar
seros pe fond de cistadenom papilar seros.

Tabelul 3
Schimbări histologice în 52 ovare controlaterale
celora afectat de carcinom epitelial seros
Schimbările histologice N de paciente
chist folicular 27
chist incluzional 8
chist paraovarian 4
chist superficial 3
chist dermoid 2
tumoră Brenner 1
hiperplazie stromală 6
endometrioză 1
cistadenom 4
cistadenom papilar 8

Din 174 cazuri de carcinom ovarian seros, la 131 paciente s-au

efectuat operaţii radicale şi a fost posibil de examinat endometrul şi
miometrul. Din tabelul 3 observăm că la pacientele cu cancer ovarian s-au
constatat polipi şi hiperplaziile endometrului în 65 ( 49,6%) cazuri, miom
uterin în 39 (29,8%) cazuri, endometrioză internă în 31 ( 23,7%) cazuri,
hiperplazie endometrială atipică în 4 (3,1% cazuri).

40
Tabelul 4
Schimbări histopatologice dishormonale în uter la 131 paciente
cu carcinom ovarian seros
Schimbări în uter Nr. de paciente %
Polipi şi hiperplazie 65 49,6
glandulochistică a
endometrului

Miom uterin 39 29,8

Endometrioză internă 31 23,7
Hiperplazie atipică a 4 3,1
endometrului

Notă: În unele cazuri au existat asocieri dintre diferite patologii

Carcinomul primar ovarian mucinos a fost diagnosticat în 34 cazuri
şi a constituit 15 % dintre carcinoamele primare ovariene incluse în studiu.
Dintre cele 34 cazuri de carcinoame ovariene mucinoase, unilaterale
au fost 24, bilaterale - 10. Din 24 cazuri de carcinom mucinos unilateral,
metastaze omentale au fost depistate în 6 cazuri, iar în cele 10 carcinoame
mucinoase bilaterale, metastazele omentale au fost determinate în 8 cazuri.
În 2 cazuri carcinomul mucinos bilateral a invadat peretele intestinal; în 5
cazuri s-a determinat dezvoltarea carcinomului mucinos pe fond de
cistadenom mucinos: în 4 cazuri carcinomul a fost unilateral şi într-un caz -
bilateral.
La fel ca şi carcinomul seros, cel mucinos antrenează toate perioadele de
vârstă (tabelul 5).

41
Tabelul 5
Distribuţia pacientelor cu carcinom primar ovarian
mucinos
în funcţie de vârstă
Vârsta
≤ 20 ani --
21-30 ani 1
31-40 ani 1

41-50 ani 12
51-60 ani 11
61-70 ani 6
≥ 70 ani 3
Total cazuri 34

Carcinomul ovarian mucinos era constituit din numeroase structuri

pseudoglandulare cu stromă conjunctivă relativ săracă. Structurile
glandulare erau formate din celule epiteliale prismatice producătoare de
mucină, sporadic se întâlneau mitoze.Ţesutul conjunctiv stromal era, de
regulă, puţin dezvoltat. În structurile glandulare şi în celulele neoplazice se
depistează urme de mucină. Cu reducerea gradului de diferenţiere atumorii,
scădea şi capacitatea acestor celule de a secreta mucina.
Carcinomul mucinos a fost unilateral la 24 paciente. Examinând
ovarul controlateral în aceste cazuri am determinat următoarele: chist
folicular în 8 cazuri, hiperplazie stromală - 4 , endometrioză - într-un singur
caz.

Carcinomul ovarian primar endometrioid, a fost

diagnosticat la 10
paciente şi a constituit 4,5 % din numărul total de tumori primare ovariene
epiteliale. Vârsta pacientelor cu carcinom endometrioid a fost peste 40 ani: 3

42
paciente între 41-50 ani, 5 paciente între 51-60 ani, 2 paciente între 61-70
ani. La6 paciente carcinomul endometrioid a fost unilateral, la alte 4
paciente –bilateral. Metastaze omentale au fost depistate la 2 bolnave: într-
un caz cancerul afecta un singur ovar şi în cel de al doilea caz cancerul a
fost bilateral.
În 2 cazuri a fost apreciată coexistenţa carcinomului endometrioid ovarian
cu adenocarcinomul endometrial. Nu a fost posibil de stabilit: care dintre
tumoria fost primară şi care metastatică sau, dacă au existat sincron ambele
procese maligne cu localizări diverse (în cadrul aceluiaşi sistem de organe).

Carcinomul ovarian endometrioid avea structură asemănătoare

carcinomului endometrial. Structurile glandulare aveau formă neregulată
fiind
constituite din celule epiteliale glandulare, mai frecvent prismatice, cu
citoplasma slab eozinofilă, situate într-un rând sau în câteva rânduri pe
membrana bazală. Structurile papilare erau puţine la număr (fig.3). Stroma
tumorală era săracă. Se întâlneau celule în mitoză.
Carcinomul ovarian primar endometrioid a fost unilateral în 6 cazuri.
În ovarul controlateral au fost depistate următoarele schimbări: chisturi
foliculare – în 2 cazuri şi adenofibrom – în 1 caz. Într-un caz cu carcinom
endometrioid unilateral în procesul tumoral a fost implicată şi trompa
uterină.
Carcinomul ovarian primar din celule clare
(mezonefroid) a fost
diagnosticat la 8 paciente incluse în studiu, constituind 3,5 % din toate
cazurile de carcinom ovarian. La 6 din cele 8 paciente, carcinomul
mezonefroid a fost unilateral, la 2 paciente – bilateral. La 2 paciente cu

43
carcinom mezonefroid unilateral au fost depistate metastaze în omentul
rezecat.

Fig. 3. Adenocarcinom endometrioid al ovarului. Stroma conjunctiv ă

bine dezvoltat ă. Colora ţie hematoxilin-eozin ă. x100.

Carcinomul ovarian mezonefroid a fost stabilit la pacientele cu vârsta de

peste 40 ani: 3 paciente între 41-50 ani, 3 paciente între 51-60 ani, 2 paciente
între 61-70 ani.
Histologic, carcinomul mezonefroid era constituit din celule
prismatice şi sferice, citoplasma vacuolizată slab colorată. Celulele formau

44
trabecule, structuri papilare. Unele arii ale tumorii erau formate din celule
poligonale, cu citoplasma clară, vacuolizată.

În 6 cazuri de carcinom ovarian mezonefroid unilateral am depistat

schimbări în ovarul controlateral: hiperplazie stromală – 1 pacientă, chisturi
paraovariene – 1 pacientă şi chist folicular – 2 paciente.

Astfel, carcinomul seros constituie 174 (77%) cazuri din numărul

total de neoplasme primare epiteliale ovariene incluse în studiul nostru. În
98 (56,3%) cazuri, carcinomul a fost depistat în ambele ovare. În 96 (55,2%)
cazuri au fost determinate metastaze omentale. Acestea au fost depistate atât
în carcinomul unui ovar – 27 (28,1%) cazuri, cât şi în carcinomul ovarian
bilateral – 69 (71,9%) cazuri. Carcinomul ovarelor cu dimensiunile acestora
în limitele normei constituie 7 (2,4%) cazuri. În toate cazurile tumora s-a
dovedit a fi bilaterală.

Carcinomul ovarian seros a fost diagnosticat în toate perioadele de

vârstă, de la perioada pubertară până la menopauză târzie. Cu toate acestea
incidenţa maximă revine perioadei 41 – 60 ani. Am semnalat numeroase
schimbări de natură dishormonală în endometrul examinat, precum şi în
ovarul controlateral, în caz de carcinom al unui ovar. Am evidenţiat stroma
ca un compartiment de bază a tumorii. După compoziţie, stroma tumorilor
ovariene se deosebeşte cantitativ şi calitativ. Pentru tumorile bine
diferenţiate este caracteristică stroma bine şi moderat dezvoltată. Tumorile
slab diferenţiate au stroma subdezvoltată.
Deosebirile calitative ale stromei ţin de prevalarea unuia dintre
componentele acesteia: vascular, inflamator, conjunctiv.

45
 Metastazele peritoneale
Diseminarea peritoneală foarte frecventă şi precoce a celulelor
tumorale este una dintre caracteristicile esenţiale ale carcinomului ovarian.
În studiul nostru, metastaze omentale au fost constatate în 114 cazuri din
226, deci în cca. 50 % Metastazele, ca şi tumora primară, au fost alcătuite
din două compartimente distincte: parenchimul, constituit din celule
maligne şi stroma, ţesut nemalignizat, care menţinea unele trăsături
caracteristice stromei ovarului normal (structură fibroasă, cu celule
fusiforme undulate).

De menţionat, că implantele tumorale mici, până la 1mm, puţin

modificau micromediul în care se dezvoltau - ţesutul adipos. Stroma
tumorii, în cazul lor, era foarte puţin dezvoltată sau chiar lipsea.
Metastazele peritoneale ale carcinomului ovarian pot fi, convenţional,
divizate în 3 categorii:
I-a categorie - metastaze mici, cu dimensiuni până la 1 mm, pe fond de
ţesut adipos. Astfel de metastaze au fost determinate în 7 cazuri de carcinom
seros (într-un caz carcinomul a fost unilateral şi în 6 cazuri - bilateral) şi în
2
cazuri de carcinom mucinos unilateral.
Microscopic, micrometastazele erau formate din celule dispuse în grupări
mici, cu aspect solid, printre care se observau unice elemente hematice
(eritrocite şi plasmocite). În vecinătatea acestor complexe erau numeroase
vase sanguine, arii ocupate de limfocite, histiocite şi plasmocite, care
corespund structural aşa numitelor „pete lacte”. Metastazele mici conţineau

46
în unele cazuri travee fine de stromă fibroblastică. De menţionat că în
peritoneul intact, aflat la distanţă mare de metastaze, rareori se întâlneau
mici infiltrate
limfoplasmocitare.
A II-a categorie - metastaze de dimensiuni medii, de la 1 mm la 5 mm.
S-a
remarct dezvoltarea moderată a stromei. Elementele limfoide, sporadic se
întâlneau în parenchimul tumorii şi puteau fi observate atât în stromă cât şi
după limitele acesteia. Parenchimul tumoral avea structură solidă, cu
tendinţă de formare a structurilor glandulare şi a papilelor. Printre celulele
cu polimorfism accentuat se determinau celule gigante şi polinucleate,
numeroase mitoze neizbutite. În jurul metastazelor erau prezente vase
sanguine fine. Stroma constituia aproximativ ½ din volumul tumorii şi era
formată din ţesut fibros lax, ce înconjura parenchimul tumoral, formând
septuri spre mijlocul tumorii (fig.4).
A III-a categorie de metastaze a fost cea cu dimensiuni de peste 5mm.
Aceste metastaze puteau atinge 15 - 20 cm. De obicei, dispuneau de o
stromă fibroasă, care constituia ⅔ din structura tumorii. Parenchimul era
format din arii solide, structuri chistice, structuri glandulare şi papilare. Se
observă zone de hemoragii şi necroză, care, comparativ cu tumora primară,
erau mai puţine şi ocupau suprafeţe mai mici. Acestea au fost decelate în 24
tumori primare (16 - seroase, 4 - mucinoase, 2 - endometrioide, 2 -
mezonefroide) şi în 17 metastaze omentale (11 tumori seroase, 3 -
mucinoase, 2 - endometrioide şi 1 - mezonefroidă).
Deosebirile structurale dintre carcinoamele seroase primare şi cele
metastastatice sunt prezentate în tabelul 6. Structurile papilare s-au dovedit a
fi mai fine şi mai puţin numeroase în tumorile secundare.

47
Din 64 cazuri de adenocarcinom papilar seros cu metastaze în oment, în
structura tumorii metastatice în 39 cazuri au fost determinate structuri
papilare.

Fig. 4. Metastaz ă de adenocarcinom ovarian în oment. Parenchim

tumoral ( →).Strom ă tumoral ă. Colora ţie hematoxilin-eozin ă. x100.

Corpusculi psamomatoşi au fost decelaţi în 28 tumori primare şi în

16 tumori metastatice. Comparând structura tumorilor mucinoase primare cu
cele metastatice, putem relata reducerea cantităţii de secreţii atât în celule,

48
cât şi în spaţiul extracelular al tumorii metastatice. Studiul comparativ al
tumorilor ovariene primare şi a metastazelor omentale ale acestora a scos în
evidenţă faptul, că pentru tumora primară este caracteristic predominarea
parenchimului asupra stromei (3:1), prevalarea structurilor papilare şi a
ariilor de hemoragii şi necroză, prezenţa mai frecventă a corpusculilor
psamomatoşi.

Tabelul 6
Structura histologică a tumorii ovariene seroase
primare şi metastatice
Structura tumorii Tumora primară Tumora
metastatică
structuri papilare frecvente puţine
structuri solide puţine frecvente
structuri chistice frecvente puţine
polimorfism 49ellular accentuat accentuat
nucleoli polimorfi polimorfi
49ellula gigante uni- şi
polinucleate puţine frecvente
49ellula în mitoză frecvente
puţine
corpusculi psamomatoşi frecvenţi rari
49ellula limfoide rare rare
arii de hemoragie şi
necroză frecvente rare
coraportul
stromă-parenchim prevalează parenchimul prevalează
stroma

În tumorile metastatice predomină componentul stromal asupra

parenchimului (3:2), este mai sporită densitatea vaselor şi ceva mai sporit
indicele mitotic, sunt mai multiple ariile de organizare solidă, papilele fiind
mai fine şi mai reduse la număr, este mai accentuat polimorfismul celular,
sunt mai numeroase celulele gigante (fig.5).

49
 Fig. 5. Metastaz ă omental ă de adenocarcinom ovarian. Stroma
conjunctiv ă bine dezvoltat ă. Colora ţie hematoxilin-eozin ă. x100.

50
XII-II EVALUĂRI CITOPATOLOGICE, ELECTRONOOPTICE
ŞI IMUNOHISTOCHIMICE ALE CARCINOMULUI OVARIAN
METASTAZANT

Examinarea citologică în frotiurile-amprentă de pe

suprafaţa de rezecţie a tumorii ovariene seroase erau prezente
structuri solide, papilare, glandulare, prevalând structurile papilare cu
polimorfism accentuat (tab. 6). În complexele glandulare limitele
citoplasmei unor celule practic nu se determina. Spre periferia complexelor,
celulele se dispun mai ordonat. Se întâlnesc aglomerări de celule cu aspect
de rozetă, citoplasma cărora conţine frecvent o vacuolă enormă, care
deplasează nucleul spre periferie. Se observau cellule gigante polinucleate
(fig.6).

Structurile solide sunt reprezentate de către celule situate într-un plan.

Spre periferia complexelor celulele se situează într-un singur rând. Se
întâlneasc grupări de celule tumorale cu citoplasmă comună amintind
sinciţiul, în cadrul cărora, nuclii se suprapun. Anizocaria nu este
caracteristică, cromatina fiind fin granulată, mulţi nuclei conţinând
nucleoli. Un polimorfism celular mai accentuat se observa în structurile
papilare, unde are loc suprapunerea nucleilor. În unele cazuri citograma
conţine aglomerări de celule polimorfe, aranjate compact.
Nucleii acestor celule au o arhitectură cromatiniană neregulată,
policromazia variază de la zone nucleare acromatice până la zone
hipercromatice.

51
 Fig. 6.Carcinom ovarian primar. Nucleu deplasat spre periferie de
vacuole citoplasmatice ( →). Colora ţie Romanovski-Giemsa. x900.

Citogramele deasemenea conţin celule izolate, numeroase dintre care

unele erau fără citoplasmă, aşa-numite „nuclee denudate”, având forma
rotundă, ovală, alungită, cu cromatina nucleară macrogranulată,
numeroase monstruozităţi nucleare. Nucleii erau neregulaţi, lobulaţi,
fisuraţi, înmuguriţi. Citoplasma este bazofilă şi puţin voluminoasă, cu
multiple rupturi. Erau multiple mitoze şi celulele gigante polinucleate.
Sporadic se întâlneau calcosferite (corpi psamomatoşi), care aveau formă

52
rotundă, conţineau calcificate la periferie şi arii de calcifiere centrală.
Fondul citogramei conţinea plasmocite, histeocite, cellule limfoide.

La examinarea citologică a amprentelor de pe

suprafaţa de rezecţie a omentului cu metastaze, am
evidenţiat prezenţa a numeroaselor tipuri de citograme. În metastazele
masive, frotiul conţine preponderent celule tumorale, elementele autohtone
fiind în cantităţi neînsemnate.
Metastazele erau constituite din celule tumorale dispuse în grupări
mici, în structuri solide şi papilare alcătuite dintr-un număr variabil de
celule, rareori depăşind 50 de elemente celulare. Spre deosebire de tumora
primară, în cazul metastazelor omentale, complexele papilare, glandulare,
solide şi trabeculare sunt aranjate pe un fundal de celule izolate, frecvent
lipsite de citoplasmă. Celulele tumorale au formă rotundă, ovală, nucleul
fiind frecvent dispus excentric. Cromatina era macrogranulată, mai mult
hipocromă. Citoplasma celulară e bazofilă, cu multiple rupturi, având
micro- şi macrovacuole. În centrul complexelor nucleii se suprapun,
remarcându-se anizonucleoza. În structurile trabeculare, mai
frecvent întâlnite în metastaze, nucleii erau dispusşi la diverse nivele, având
formă ovală, rotundă, aspect de “bastonaşe”. Concomitent, citograma
conţine picături de lipide, lipocite, histiocite.

Comparând citogramele frotiurilor amprentă de pe tumorile ovariene

primare şi metastazele omentale ale acestora, am constatat că în toate
cazurile citogramele reflectau structura histologică prin prezenţa
formaţiunilor papilare, glandulare şi a complexelor structurale solide pe un
fond de celule tumorale solitare. Nucleii erau cu inegalitate de talie, aveau

53
structura cromatiniană macrogranulată şi anarhică, erau deformaţi,
înmuguriţi, lobulaţi. Nucleolii unici sau multipli, ocupând o parte mare a
nucleului.

Se decelau frecvent mitoze atipice. Nucleii erau deseori denudaţi,

păstrau forma rotundă, având talia superioară nucleelor celulelor normale
(fig. 52). Cu toate cele formulate mai sus, unele constatări trebuie relevate:
citogramele frotiurilor colectate de pe tumorile ovariene metastatice în
oment conţineau mai multe celule solitare decât citogramele prelevate de pe
tumorilor ovariene primare.
Complexele glandulare, papilare, solide erau mai puţine în comparaţie cu
tumora primară şi conţineau un număr mai mic de celule. În citogramele
metastatice erau observate mai multe mitoze atipice şi celule gigante
polinucleate.

Celulele tumorale recoltate din lichidul ascitic se

dispuneau în frotiu în mod izolat, în aglomerări, structuri papilare şi
glandulare de diverse forme şi dimensiuni. Celulele uneori erau gigante şi
multinucleate.
Conturul celulelor era fenestrat, cu rupturi ale citoplasmei. Nucleii aveau
dimensiuni mari, erau colorate hipercrom, conturul nucleelor era neregulat,
iar cromatina macrogranulară . La majoritatea celulelor nucleii erau
deplasati spre periferie, păstrându-se polaritatea bazală-apicală a
citoplasmei. Se evidenţiau numeroşi nucleoli hipertrofiaţi şi erau prezente
celule în mitoză.
Citoplasma unor celule era cantitativ redusă, bine colorată, uneori intens
bazofilă, vacuolizată.

54
 Comparând rezultatele examenului citologic al frotiurilor-amprentă
de pe suprafaţa metastazelor omentale (suprafaţă solidă) şi metastazele
carcinomului ovarian din lichidul ascitic am constatat că în ambele cazuri
citogramele conţin doar elemente ale parenchimului tumoral (celule
tumorale), elementele stormei tumorale nu au fost remarcate. Coraportul
dintre celulele izolate şi celulele aflate în complexe în metastaza omentală
era de 50% : 50%, pe când în lichidul ascitic celulele izolate predominau,
constituind circa 65% din numărul total de celule. S-a determinat că ⅓ din
celulele metastazelor omentale conţineau un nucleu denudat, pe când în
lichidul ascitic acestora le revinea doar 15%. Altă ⅓ dintre celulele
recoltate prin amprentă au citoplasmă deteriorată, cu numeroase rupturi şi
fragmente de citoplasmă detaşate, în metastazele cavitare astfel de celule au
constituit numai 5-10%.

Pentru aprecierea nivelului fragilităţii citoplasmei celulelor tumorale

au fost studiate frotiurile obţinute printr-o metodă mai puţin ofensivă –
culdocenteza. În aceste frotiuri celulele izolate alcătuiau 30% din
numărul total, complexelor, structurilor papilare şi glandulare revenind 70
%. Celulele cu nucleu denudat şi cele cu citoplasma lezată au constituit câte
10%, celulele vacuolizate – 2%.

Examinarea citologică a mezoteliocitelor. Celulele

mezoteliale se
aranjau sub aspect de straturi masive, aveau formă ovală, poligonală sau

55
alungită, uneori cubică şi prismatică. Nucleii erau ovali sau rotunzi,
frecvent ocupau centrul celulei, având o granulaţie omogenă a cromatinei.
Unele celule aveau nucleul relativ mic în raport cu zona largă de
citoplasmă, în alte cazuri nucleii aveau dimensiuni mari. Citoplasma
celulelor se colora de la albastru-pal până la albastru-intens. Bazofilia
intensă a citoplasmei corela cu dimensiunile nucleilor şi hipercromazia
acestora. În limitele unui strat polimorfismul cellular şi nuclear lipsea.

În caz de inflamaţii acute celulele de origine diferită cu dificultate

puteau fi diferenţiate. Mezotelocitele şi histeocitele îşi schimbau aspectul
tipic şi puteau fi confundate cu celulele maligne. Predominau celulele mari,
cu bazofilia citoplasmei accentuată şi hipercromie a nucleelor, se întâlneau
cellule polinucleate. Multe celule aveau capacitate de fagocitoză. La debutul
procesului inflamator, celulele mezoteliale se dispuneau dens formând
structuri asemănătoare unui simplast. Se întâlneau de asemenea
aranjamente celulare pseudoglandulare şi celule solitare. În lumenul unor
„complexe glandulare”, persistau substanţe omogene, care imitau secreţiile
glandulare. Puteau fi întâlnite celule gigante polinucleate.

Celulele de pe suprafaţa ovarului normal în frotiu

erau dispuse în
monostrat, spaţiul intercelular fiind cu greu decelabil. Celulele erau
mărunte, de 3-4 ori mai mici în comparaţie cu mezoteliocitele. Nucleii
aveau formă
rotundă, acelaşi diametru în cadrul unui monostrat. Conturul nucleului era
cert delimitat, neted, cromatina era fin granulară, nucleolii nu se decelau.
Citoplasma bazofilă se prezenta ca un inel subţire în jurul nucleului.

56
Celulele izolate erau rare, dimensiunile lor depăşind nesemnificativ
dimensiunile celulelor din monostrat. Forma celulelor era rotundă sau
ovală, citoplasma bazofilă avea un contur uşor undulat. Nucleele erau
rotunde, dispuse excentric, cromatina fin granulară, iar nucleolii
nedecelabili.

Astfel, în diferenţierea mezoteliocitele de celulele tumorale ale

carcinomului ovarian drept criterii de bază puteau fi considerate
dispunerea celulelor, aspectul cromatinei, cromofilia nucleelor, învelişul
nuclear, prezenţa nucleolilor, conturul exterior şi colorarea citoplasmei,
prezenţa vacuolelor, apariţia secreţiei glandulare, celulele gigante şi
polinucleate.

Examinarea electronomicroscopică
Electronomicroscopic, pentru a pune în evidenţă caracterul schimbărilor
ultrastructurale în carcinoamele ovariene şi implantele peritoneale ale
acestoraam cercetat de asemenea particularităţile epiteliului de la suprafaţa
ovarului.
Acest epiteliu s-a prezentat în secţiunile histologice (fig7). ca un epiteliu
unistratificat cubic, constituit din celule mici cu nucleu rotund, care la rândul
său era înconjurat de o citoplasmă puţin voluminoasă.

Sub acest epiteliu simplu era situată stroma corticalei ovariene. În

secţiunile ultrafine, epiteliul de la suprafaţa ovarului era alcătuit din celule
puţin diferenţiate, aranjate în monostrat pe o membrană bazală cu o lamină
densă fină.

57
 Conexiunile intercelulare simple aveau aspectul de membrane celulare
netede, paralel aranjate, cu spaţiul intercelular de circa 20 nm. Numai între
porţiunile apicale ale celulelor epiteliale au putut fi observate joncţiuni
specializate de dimensiuni foarte mici sau incomplet dezvoltate: zonula
ocludentă, zonula aderentă şi desmosomii.

Fig. 7. Por ţiunile apicale ale celulelor epiteliale de la suprafa ţa

ovarului. Este indicat (→) spa ţul intercelular. Electronografie. x
10000.

Suprafeţele apicale ale celulelor erau, de regulă, netede şi rare ori

formau mici microvili. Citoplasma celulelor conţinea numeroşi ribosomi
liberi şi numeroase mitocondrii, şi într-un număr foarte mic celelalte tipuri
de organele. Granule secretorii n-au fost depistate. Componenţii
citoscheletului (microtubulii, filamentele intermediare, microfilamentele) nu

58
au putut fi decelaţi. Nucleii rotunzi rareori formau invaginaţii ale membranei
nucleare, conţineau, în aproximativ egală cantitate, heterocromatină şi
eucromatină. Nucleolii erau mici şi rareori erau prinşi în planul secţiunii.

În carcinoamele primare ale ovarului celulele epiteliale, mai mult sau

mai puţin polimorfe, interconectau de asemenea prin joncţiuni simple şi
joncţini specializate . În unele tumori joncţiunile intercelulare specializate
erau de dimensiuni mici, însă mult mai bine structurate în comparaţie cu
epiteliul normal, iar în alte tumori, îndeosebi în cele papilare, joncţiunile
specializate aveau dimensiuni mari, altfel spus erau bine diferenţiate.
Suprafaţa apicală a celulelor neoplazice delimita lumenele glandulare
şi forma numeroşi microvili apicali, iar într-un caz de carcinom papilar s-a
depistat la suprafaţa celulară apicală tendinţa de formare a cililor, a celor
mai specializate structuri celulare apicale. Sub suprafeţele bazale, lamina
densă a membranei bazale a fost foarte fină, iar deseori indecelabilă.
Citoplasma celulelor neoplazice conţinea numeroase mitocondrii, cisterne
ale reticulului endoplasmatic şi numeroşi ribosomi liberi, mai rar
întâlnindu-se lizosomii şi alte organanite.

Componenţii citoscheletului, cu excepţia microfilamentelor care erau

prezente în microvilii apicali şi a microtubulilor
prezenţi în cili nu pot fi individualizaţi . Nucleii celulelor neoplazice erau în
unele cazuri foarte variabili în ce priveşte forma, dimensiunile, prezenţa
eucromatinei şi heterocromatinei. Se întâlneau nuclei cu nucleoli mari),
deseori multipli (fig. 8).

În implantele peritoneale ale carcinomului ovarian joncţiunile

59
intercelulare specializate, atât în cele mici, cât şi cele mai mari, au
fost bine diferenţiate, prezentându-se ca structuri mai mari şi mai
numeroase ca în tumora primară.

Fig. 8. Nucleu gigantic cu trei nucleoli al celulei carcinomului

ovarian primar. Electronografie. x 18500.

Celulele din agregatele mici care numai parţial aderau la peritoneu şi

nu posedau polarizarea bazală-apicală, erau aproape întotdeauna înconjurate
de numeroşi microvili, morfologic identici celor apicali.

Microvilii erau absenţi numai în ariile de joncţiune intercelulară. În

două cazuri de implante metastatice în oment am decelat prezenţa
numeroşilor cili la suprafaţa celulelor neoplazice, corpusculii bazali ai
cililor fiind localizaţi în citoplasma periferică. Am observat de asemenea un
fenomen neobişnuit de formare a cililor în spaţiile intercelulare lărgite.

60
 În metastaze precum şi în tumorile primare sub suprafaţa bazală a
celulelor neoplazice lipsea sau cu greu se decela lamina densă a membranei
bazale. În citoplasma celulelor din metastaze, în plus la organelele
menţionate mai sus am constatat prezenţa vacuolelor şi incluziunilor
lipidice. În ceea ce priveşte structurile citoscheletului am observat într-un
singur caz prezenţa în citoplasmă a unui număr redus de filamente
intermediare dispuse în mod izolat (fără formare a fasciculelor). În
majoritatea cazurilor de implante peritoneale, spre deosebire de
carcinoamele primare, nucleii aveau dimensiuni mai puţin variabile,
conţineau eucromatină în abundenţă şi nucleoli mai mici.

Astfel în comparaţie cu celulele epiteliale normale de la suprafaţa

ovarului, în celulele neoplazice ale carcinoamelor ovariene şi implantelor
acestora se produce o diferenţiere progresivă a suprafeţei celulare,
manifestată prin formarea desmosomilor maturi, a zonulelor aderente şi
ocludente a numeroşilor microvili, precum şi a cililor. Se produc de
asemenea unele schimbări citoplasmatice şi schimbări nucleare vădite,
componenţii citoscheletului rămânând cu dificultate detectabili atât în
celulele normale, cât şi în cele neoplazice. Membrana bazală subepitelială,
care deşi fină, este prezentă la baza epiteliului normal devine abia
decelabilă sau totalmente absentă în carcinomul ovarian şi metastazele lui.

Examinarea imunohistochimică
Evaluarea imunohistochimică a colagenului IV în carcinoamele
ovariene primare şi metastazele acestora a confirmat datele
electronomicroscopice vizând particularităţile membranelor bazale

61
subepiteliale, a permis de asemenea cercetarea unor suprafeţe tisulare mult
mai mari comparativ cu cele din secţiunile fine. În cadrul cercetărilor
imunohistochimice am avut în permanenţă un control intern – membranele
bazale subendoteliale ale vaselor din stroma conjunctivă.
În carcinomul ovarian primar, colagenul IV a fost decelat în pereţii
vaselor stromale şi a fost absent sau slab pozitiv în unele arii subepiteliale
(fig.9)

Precipitatul de culoare roşie a indicat prezenţa colagenului

IV, deci şi a membranelor bazale în care acesta se află. Grosimea
depunerilor roşii sub endoteliu sau sub epiteliu a fost mult mai mare decât
grosimea reală a membranelor bazale, deoarece a fost folosit sistemul de
vizualizare a antigenului LSAB 2 în care anticorpii secundari sunt biotilinaţi
şi marcaţi cu complexul streptavidină-enzimă. Acest sistem de vizualizare,
care este extrem de sensibil, a permis amplificarea de zeci de ori a
semnalului antigenic. Reacţie slab-pozitivă am decelat chiar şi în capilarele
de calibru foarte mic cu lumen abia apreciabil, probabil, în capilarele nou-
formate, la care membrana bazală abia se asamblează.

Reacţie slab pozitivă la colagenul IV subendotelial şi subepitelial a

fost constatată într-un caz de carcinom ovarian, care a fost fixat în
formalină
mai mult decât până la 24 ore recomandate. Durata lungă de fixare nu a
permis demascarea completă a antigenilor în cadrul etapei iniţiale a reacţiei
imunohistochimice.

62
 Fig. 9. Carcinom ovarian primar. Acumularea colagenului IV
(depuneri liniare de culoare ro şie) se observ ă în pere ţii vaselor
stromale şi nu se deceleaz ă sub epiteliul glandular. Colorare
imunohistochimic ă. x80.

Reacţia imunohistochimică a fost strict specifică pentru colagenul

IV,
deoarece colagenul I şi alte tipuri de colagen din stromă au rămas areactive.
Prin conturarea bună a vaselor din stromă am constatat prezenţa capilarelor
sinusoidal dilatate, fenomen care niciodată nu se observă în stroma

63
ovariană din vecinătatea epiteliului de la suprafaţă.

În implantele peritoneale mici ale carcinomului ovarian

colagenul IV era totalmente absent. Într-un singur caz am surprins un
agregat micuţ de celule neoplazice situat deasupra peritoneului lipsit de
mezoteliu. Grupe mici de celule neoplazice mai frecvent au fost decelate şi
investigate imunohistochimic în profunzimea peritoneului. Acestea erau
lipsite de collagen IV, aflându-se deseori în aşa-numitele pete albe,
constituite din limfocite, macrofage şi plasmocite. De menţionat că în ariile
de peritoneu neafectat petele lacte se decelau excepţional de rar şi se
prezentau ca infiltrate limfoplasmocitare de dimensiuni foarte mici, până la
0,1 mm. În metastazele peritoneale masive s-a constatat un tablou de
localizare a colagenului IV, identic celui din tumorile primare ale ovarului:
colagenul IV a fost întotdeauna present în pereţii vasculari, a fost absent şi
rareori prezent sub structurile epiteliale.

Astfel, investigaţia imunohistochimică cu aplicarea anticorpilor

monoclonali pentru colagenul IV a permis vizualizarea membranelor bazale
pe teritorii tisulare mult mai mari decât cele cercetate electronooptic. Am
constatat că în carcinoamele ovariene primare şi secundare colagenul IV
este, de regulă, absent sub structurile epiteliale, fiind în permanenţă prezent
în pereţii vaselor stromale.

64
 CAPITOLUL XII

Rezultate şi interpretarea datelor

Datele proprii sunt obţinute prin cercetarea histopatologică a

materialului postoperator al 226 bolnave de cancer ovarian primar şi
metastatic. O parte de piese tisulare (22 cazuri) au fost investigate
electronomicroscopic şi imunohistochimic (detectarea expresiei colagenului
IV).

Termenul „cancer ovarian” este aplicat în cazurile de tumoră malignă

cu originea din mezoteliul peritoneal modificat care acoperă suprafaţa
ovarului. Tumorile epiteliale maligne reprezintă 90% din toate neoplaziile
ovariene maligne şi manifestă numeroase aspecte histologice
asemănătoare, de regulă celora caracteristice epiteliilor din endocervix,
endometru sau trompele uterine, care au aceiaşi origine embriologică ca şi
epiteliul de la suprafaţa ovariană. În studiul nostru din 226 tumori epiteliale
maligne, 174 (77%) au fost carcinoame seroase, 34 (15%) – carcinoame
mucinoase, 10 (4,5%) – carcinoame endometrioide şi 8 (3,5%) – carcinoame
mezonefroide.

Conform datelor noastre, tumorile ovariene seroase au „peak”-ul de

frecvenţă în decada a patra şi a cincia. Din punct de vedere macroscopic
aceste tumori nu au nici o specificitate ce ar permite separarea cu certitudine
a acestora de tumorile seroase borderline şi de corespondentele lor benigne.

65
Ele sunt bilaterale în 51% din cazuri. Cele mai multe din ele au o structură
chistică cu o dezvoltare endofită. La secţionare, ele sunt constituite dintr-
una sau mai multe cavităţi pline cu un lichid seros hemoragic, în care
proemină vegetaţii şi papile mai mult sau mai puţin coalescente. Uneori
există teritorii solide care adesea traduc existenţa unei componente
adenofibroase asociate.
În aproximativ 25% din cazuri, tumorile prezintă o dezvoltare atât de
endofită, cât şi exofită, cu prezenţa de vegetaţii pe suprafaţa externă a
capsulei ovariene. Mai rar se întâlneşte cazul unei dezvoltări exclusive pe
suprafaţă, realizându-se aspectul unui papilom seros de suprafaţă.
Diametrul tumorilor este foarte variabil, fiind cuprins între 5-20 cm.

Din punct de vedere histologic, tumorile seroase prezintă o structură

relativ omogenă caracterizată de arhitectura lor papilară. Prin proliferarea
epitelială se formează numeroase vegetaţii care se proiectează fie în
lumenul
chistelor, fie pe suprafaţa ovariană. Tapetul epitelial al acestor vegetaţii este
dezorganizat şi pluristratificat. Atipiile citonucleare sunt pronunţate şi sunt
prezente mitoze multiple. Celule tumorale izolate sau grupate în mici
placarde se exfoliază de pe suprafaţa papilelor şi se observă în lumenul
chistic sau în cavitatea peritoneală. Calcosferitele sunt găsite în peste 50%
din cazuri, iar un discret infiltrat limfocitar în 25% cazuri.

În profunzime există adesea numeroase invaginaţii epiteliale, fie în

sânul axelor papilare, fie în stroma ovariană adiacentă. Aceste invaginaţii
nu determină vreo modificare de contact a stromei şi trebuie deosebite de
imaginile invazive veritabile, caracterizate de prezenţa de celule izolate, de

66
grupuri celulare, sau de structuri glandulare distribuite în mod dezorganizat
într-o stromă reactivă, de aspect mixoid sau desmoplazic.

Carcinomul primar ovarian mucinos a fost diagnosticat în 34 cazuri şi

a constituit 15 % dintre carcinoamele primare ovariene incluse în studiu.
Din cele 34 cazuri de carcinoame ovariene mucinoase, unilaterale au fost 24,
bilaterale - 10. Din 24 cazuri de carcinom mucinos unilateral, metastaze
omentale au fost depistate în 6 cazuri, iar în cele 10 carcinoame mucinoase
bilaterale, metastazele omentale au fost determinate în 8 cazuri. În 2 cazuri
carcinomul mucinos bilateral a invadat peretele intestinal; în 5 cazuri s-a
determinat dezvoltarea carcinomului mucinos pe fond de cistadenom
mucinos:
- în 4 cazuri carcinomul a fost unilateral şi într-un caz - bilateral. Din punct
de vedere macroscopic aceste tumori sunt voluminoase, cu diametrul mediu
de 19 cm., sunt chistice, multiloculare cu suprafaţa externă netedă. La
secţionare, ele apar constituite din chiste pline de mucus vâscos de culoare
verzuie, juxtapuse şi deformate datorită presiunii reciproce şi cel mai
adesea separate prin septe fine, fibroase.

Examenul histologic pune în evidenţă chiste sau formaţiuni

glandulare
căptuşite cu un epiteliu atipic constituit din celule mucipare, desenând
uneori
proiecţii papilare intrachistice. Deoarece stroma este de obicei puţin
dezvoltată şi redusă la nişte pereţi despărţitori foarte fini, este foarte dificil

67
sau chiar imposibil, de a aprecia caracterul invaziv sau cel neinvaziv al
tumorii.

În studiul nostru, carcinomul ovarian primar endometrioid, a fost

diagnosticat la 10 paciente şi a constituit 4,5 % din numărul total de tumori
primare ovariene epiteliale. Vârsta pacientelor cu carcinom endometrioid a
fost peste 40 ani. La 6 paciente carcinomul endometrioid a fost unilateral, la
alte 4 paciente - bilateral. Metastaze omentale au fost depistate la 2 bolnave:
într-un caz cancerul afecta un singur ovar şi în cel de al doilea caz cancerul
a fost bilateral.

Carcinomul ovarian endometrioid are o structură aproape

asemănătoare carcinomului endometrial şi constă din structuri glandulare,
structuri solide şi papilare. Structurile glandulare au formă neregulată,
căptuşite cu celule epiteliale glandulare, mai frecvent prismatice, cu
citoplasma slab eozinofilă. Celulele sunt situate într-un rând sau în câteva
rânduri pe membrana bazală. Stroma tumorală este săracă. Se întâlnesc
celule în mitoză. Structurile papilare sunt puţine la număr.

Carcinomul ovarian primar din celule clare (mezonefroid) a fost

diagnosticat la 8 paciente incluse în studiu, constituind 3,5 % din toate
cazurile de carcinom ovarian. La 6 din cele 8 paciente, carcinomul
mezonefroid a fost unilateral, la 2 paciente - bilateral. La 2 paciente cu
carcinom mezonefroid unilateral au fost depistate metastaze în omentul
rezectat. Din punct de vedere macroscopic este vorba fie de tumori exclusiv
solide, fie de tumori solide cu mici formaţiuni chistice. Majoritatea sunt
limitate la ovare şi sunt unilaterale.

68
 Examenul histologic evidenţiază o leziune constituită din formaţiuni
glandulare mai mult sau mai puţin distanţate, din mici chiste sau insule
celulare reprezentate în sânul unei strome fibroase dense, fără imagini
evidente de invazie.

Formaţiunile epiteliale sunt reprezentate de celule clare sau celule

„cui de tapeţerie” care conţin atipii.
Cancerul ovarian frecvent conduce la deces, datorită faptului că este
decelat în stadiile avansate, când s-a produs deja metastazarea. Mortalitatea
cauzată de cancerul ovarian nu sa micşorat semnificativ de-a lungul anilor
datorită obscurităţii particularităţilor biologice, care conduce la rândul său,
la absenţa unor markeri biologici specifici, ce nu permite depistarea
la timp a acestei afecţiuni ovariene.

Sunt insuficiente datele despre evenimentele moleculare şi genetice,

asociate cu iniţiaţia, promoţia şi progresia, începând cu neoplazie precoce
şi
terminând cu un cancer ovarian avansat. Totuşi, este ştiut că în cancerul
ovarian se produce un număr mare de schimbări genetice, care
rezultă atât cu activitatea oncogenelor celulare, cât şi cu pierderea
controlului desfăşurării ciclului celular de antioncogenele alterate. Însă
numai unele gene schimbate pot deveni markeri diagnostici sau o ţintă a
terapiei acestui cancer.

Există opinii controversate în privinţa stărilor precursoare cancerului

69
ovarian: chisturilor incluzionale, formate prin invaginarea epiteliului de la
suprafaţa ovarului, a tumorilor benigne şi chiar a tumorilor la limita
malignităţii. S- au analizat detaliat particularităţile histologice ale
ovarelor extirpate cu scop preventiv la femeile sănătoase cu un risc ereditar
sporit de apariţie a cancerului ovarian. În plus la numărul sporit de chisturi
incluzionale, ei au observat multe alte schimbări în ovarele studiate după
ooforectomia profilactică: pseudostratificarea şi papilomatoza epiteliului de
acoperire, invaginări adânci ale acestora în corticală ţi alterări în stroma
ovariană.

Noi am cercetat particularităţile histologice ale ovarului controlateral

celui afectat de cancer şi am constatat devieri patologice în toate cele 76
ovare examinate. Reieşind din datele noastre, cele mai frecvente schimbări
în ovarul controlateral celui afectat de cancer sunt manifestate prin chisturi
foliculare, hiperplazie stromală, chisturi paraovariene şi incluzionale,
ambele tipuri fiind tapetate la suprafaţa internă cu epiteliu identic celuia de
la suprafaţa ovarului.
Chisturile foliculare ar putea menţine o hiperestrogenemie cu
schimbări proliferative în organele-ţintă, inclusiv în ovar, iar chisturile
epiteliale şi hiperplazia stromală, reieşind de asemenea din datele H.
Salazar, pot fi considerate ca un substrat precoce pentru un posibil cancer
ovarian. Cum se constată din datele noastre, în carcinoamele ovariene
seroase, care deţin o pondere mare, se constată frecvent, aparte sau în
asociere, schimbări uterine de natură dishormonală: hiperplazie
endometrială (52% cazuri), inclusiv atipică (3,2% cazuri), miom (30%
cazuri), endometrioză internă (24% cazuri).

70
 Conform ipotezei ovulaţiei neîntrerupte (fără de sarcini şi perioade
de
lactaţie), propuse în 1971 de M. F. Fathalla, multiple rupturi postovulatorii
şi
reparările care urmează predispun apariţiei mutaţiilor în epiteliul de la
suprafaţa ovarului. Datele epidemiologice confirmă predispunerea la un
cancer ovarian a femeilor cu un număr mare de cicluri menstruale,
acumulate în timpul vieţii.

Contraceptivele orale, gestaţia şi lactaţia protejează femeia de un

eventual cancer ovarian prin reducerea numărului total de ovulaţii şi prin
existenţa perioadelor anovulatorii, când numeroase celule epiteliale de la
suprafaţa ovarului se află în apoptoză – fenomen de eliminare a celulelor cu
efecte genetice dobândite.

Din datele noastre reiese că epiteliul unistratificat cubic, localizat la

suprafaţa ovarului este constituit din celule puţin diferenţiate cu nuclee
rotunde, la care se denotă rare invaginaţii ale membranei nucleare, cu o
citoplasmă cu mitocondrii şi ribosomi liberi în abundenţă, fără de granule
secretorii sau alte structuri citoplasmatice care ar indica vre-o direcţie de
diferenţiere. De menţionat absenţa aproape totală a diferenţierii suprafeţei
celulare: suprafaţa liberă lipsită de microvili apicali proeminenţi, suprafeţe
laterale netede cu rare joncţiuni specializate în stadiul incipient de formare,
suprafaţa bazală netedă care aderă la o membrană bazală fină.

Conform datelor existente, epiteliul normal al suprafeţei ovariene nu

posedă markeri tisulari specifici, schimbările cărora ar pune în evidenţă un

71
început de dezvoltare a cancerului. În cadrul oncogenezei ovariene, cum am
constatat, epiteliul suprafeţei ovariene cu o morfologie simplă se
transformă întrun epiteliu mai diferenţiat cu o structură complexă,
caracteristică pentru
epiteliile derivate din ductul Müller. În carcinoamele ovariene primare,
celulele epiteliale deşi manifestă o anizocarioză caracteristică pentru
malignizare, devin mult mai diferenţiate ultrastructural, comparativ cu
celulele epiteliale normale de la suprafaţa ovarului. Membrana celulară care
se află în contact cu conţinutul lumenului glandular îşi măreşte
semnificativ suprafaţa prin formarea numeroşilor microvili proeminenţi,
observându-se tentativa de a forma cili – formaţiuni apicale specializate,
caracteristice pentru epiteliile mature mülleriene, situate în endocervix, uter
şi trompele uterine.

În carcinoamele ovariene, suprafeţele celulare laterale, care

interacţionează cu alte celule, de asemenea devin mai diferenţiate ca
suprafeţele celulelor epiteliale normale. Joncţiunile intercelulare
specializate cresc numeric, devin mult mai bine structurate şi ajung la
dimensiuni mari. Oncogeneza ovariană are astfel un început paradoxal,
deoarece nu se încadrează în legităţile debutului cancerului din alte organe,
în
care epiteliile neoplazice sunt mai puţin diferenţiate ca epiteliile normale.
Această diferenţiere ieşită din comun a epiteliului suprafeţei ovariene este
asociată cu expresia E-cadherinei care nu este prezentă în epiteliul ovarian
normal.

72
 Menţionăm, că E-cadherina este o moleculă de adeziune
intercelulară,
un inductor şi un marker al diferenţierii epiteliale, posibil un supresor al
oncogenezei, deoarece in toate carcinoamele, cu excepţia celora ovariene,
expresia E-cadherinei este defectă şi adeseori stopată. E-cadherina apare în
leziunile preneoplazice şi indică schimbările precoce în oncogeneza
ovariană. Diminuarea considerabilă a adeziunii intercelulare este una din
condiţiile declanşatoare ale procesului metastatic, numai nu pentru cancerul
ovarian. Printr-o evoluţie paradoxală şi până când neînţeleasă, cancerul
ovarian avansat şi metastazele lui abdominale continuă să expreseze E-
cadherina şi alte molecule de adeziune intercelulară.

Studiul nostru care include 114 cazuri de metastaze

omentale ale cancerului ovarian, denotă că metastazele mici, cu dimensiuni
până la 0,5 cm, reprezintă grupări celulare compacte, înconjurate de ţesut
adipos omental. Unele din acestea sunt diferenţiate, conţin structuri
glandulare şi papilare, sunt înconjurate de stromă fibroasă, rareori
decelându-se formarea corpusculilor psamomatoşi. În metastazele omentale
mari( cu dimensiuni de la 1 cm până la 15 cm şi mai mult) parenchimul este
diferenţiat în structuri glandulare şi/sau papilare, reflectându-se în
majoritatea cazurilor structura tumorii primare. Trebuie de remarcat că în
structura cancerului ovarian primar relaţia parenchim-stromă este de circa
3:1, iar în metastazele omentale – de circa 2:3.

Menţionez că până în prezent rămâne neabordată problema inducerii

stromei de celulele ovariene canceroase, rămânând problema sursei stromei

73
fibroase-fibroblastice în omentul constituit din adipocite, vase sanguine şi
limfatice, precum şi din mezoteliul de la suprafaţă.
Am analizat particularităţile morfologice ale metastazelor omentale de
dimensiuni mici, medii şi mari care, evident, reprezintă diferite etape
evolutive.

În metastazele cu dimensiunile până la 1 mm (categoria I), printre

grupurile mici de celule canceroase se situau limfocite, plasmocite şi rareori
travee fine de stromă fibroblastică. În jurul metastazelor erau prezente
capilare sanguine şi deseori aglomerări de elemente celulare caracteristice
petelor lacte: limfocite, histiocite, plasmocite.

În metastazele mai mari de 1 mm (categoria II) şi mai mari de 5 mm

(categoria III) stroma conjunctivă constituie, respectiv, cca.
1/2 şi cca. 2/3 din volumul tumorii, prezentându-se ca ţesut conjunctiv lax
bine vascularizat, care înconjoară tumoarea şi care formează septuri în
profunzimea parenchimului tumoral. Datorită stromei abundente
metastazele omentale mari se prezintă ca formaţiuni foarte dure, care cu
greu se secţionează. Este clar că din aceste date morfologice nu se poate
determina sursa metastazelor omentale.

Posibil că în jurul capilarelor situate printer adipocite să se

întâlnească fibroblaşti care, fiind stimulaţi de celulele neoplazice, încep o
proliferare excesivă. De asemenea, este necesar să se ţină seama de
existenţa celulelor progenitoare circulatorii, de origine hematopoetică, care

74
sunt apte să se diferenţieze în diferite elemente celulare ale ţesutului
conjunctiv
şi care, în principiu, pot fi sursa stromei conjunctive din metastazele
omentale. În altă ordine de idei, prezenţa celulelor canceroase în oment este
un moment esenţial în constituirea stromei conjunctive. Aceasta reiese din
faptul că celulele cancerului ovarian induc formarea unui ţesut conjunctiv
neobişnuit, care este foarte asemănător cu stroma ovarului normal.

Cele mai incipiente etape de implantare în peritoneu a celulelor

canceroase sunt cu greu decelabile. Am surprins însă un grup micuţ de
celule
canceroase la suprafaţa peritoneului lipsit de mezoteliu. Absenţa
mezoteliului poate fi cauzată de starea patologică a cavităţii peritoneale,
dar poate fi şi o stare fiziologică a peritoneului, absenţa mezoteliului fiind
caracteristică pentru
stomate. Din datele noastre nu putem concluziona dacă defectele
mezoteliale au vreo importanţă în implantarea celulelor, însă din datele
experimentale reiese că suprafaţa mezoteliului intact este neadezivă pentru
celulele neoplazice, aderarea realizându-se numai la substratul fibrilar din
stomate. Din datele noastre, implantele incipiente se decelează în petele
lacte, care sunt constituite din ţesut limfoid, aflat în căile de drenare a
lichidului peritoneal. Căile respective încep cu stomatele. Deci, putem
admite, totuşi, că implantarea în peritoneu a celulelor carcinomului ovarian
se produce în ariile lipsite de mezoteliu.

Cercetările citologice au scos în evidenţă noi particularităţi ale

celulelor metastazante ale cancerului ovarian, regrupate şi orientate în

75
condiţiile frotiului într-un singur plan. Am constatat absenţa stromei
tumorale şi prezenţa numai a celulelor epiteliale canceroase atât în frotiurile
preparate prin recoltarea celulelor din lichidul ascitic cât şi în frotiurile
amprentă de pe suprafaţa metastazelor omentale, fapt care îşi poate avea
explicaţia în joncţiunea epitelio-stromală slabă (datele cu privire la absenţa
membranei bazale subepiteliale vor fi ulterior discutate). O oarecare
diferenţă se observă între frotiurile-amprentă şi frotiurile lichidului ascitic:
în primele raportul dintre celulele izolate şi celulele aflate în complexe
(grupuri) este de 50% la 50% în cele secundare celulele solitare
predominau constituind circa 65%. În frotiurile-amprentă din metastazele
omentale ⅓ de celule neoplazice se prezintă ca nuclee nude, lipsite de
citoplasmă, iar în lichidul ascitic proporţia acestora constituie numai 15%.

O altă treime de celule recoltate prin amprentă au o citoplasmă

deteriorată cu numeroase rupturi, frotiul conţinând de asemenea fragmente
de citoplasmă detaşată. În frotiurile lichidului ascitic nucleele fără
citoplasmă constituie numai 5-10%, rupturile de citoplasmă fiind rar
întâlnite. Aceste date atestă, pe de o parte, lezarea mai frecventă a
citoplasmei celulelor neoplazice în cadrul recoltării acestora prin metoda de
frotiu-amprentă, iar, pe de altă parte, indică prezenţa la celulele
carcinoamelor ovariene a citoplasmei uşor lezabile.

Rezistenţa mecanică diminuată a citoplasmei este condiţionată,

probabil, de dezvoltarea insuficientă sau defectarea citoscheletului. Cel
puţin, în cercetările electronomicroscopice am avut dificultăţi în
vizualizarea microtubulilor, filamentelor intermediare şi a microfilamentelor
în citoplasma celulelor carcinoamelor ovariene metastazante.

76
 Din datele electronooptice culese în studiu rezultă că metastazele
omentale mici sunt constituite din celule diferenţiate, care aderă una la alta,
formând joncţiuni specializate de tipul desmozomilor, zonelor aderente
(ariile în care se află E-cadherina) şi zonelor ocludente. Celulele neoplazice
se grupează în formaţiuni sferice cu „muguri” la exterior – aglomerări din
câteva celule cu microvili, iar în unele cazuri cu cili, la suprafaţa liberă.
Prezenţa celulelor ciliate (cele mai diferenţiate celule în derivatele ductului
Müllerian), este o altă caracteristică a cancerului ovarian avansat, deoarece
în adenocarcinoamele originare din epiteliul ciliat este stopată diferenţierea
terminală – formarea cililor. Cilii au fost depistaţi numai în metastazele
cancerului ovarian şi au fost întâlniţi într-un număr redus într-un caz de
carcinom primar.

În fine, un alt paradox al cancerului ovarian este absenţa frecventă a

membranei bazale subepiteliale, confirmată de noi prin cercetări
electronomicroscopice şi imunohistochimice. Trebuie făcută o remarcă: nu
există epitelii normale şi structuri epiteliale neoplazice fără de membrană
bazală. Cert este faptul că în carcinoamele de diferită localizare membrana
bazală subepitelială, deşi e prezentă, poate avea rupturi prin care celulele
neoplazice se propagă în stroma conjunctivă, formând imediat o nouă
membrană bazală.

În cancerul ovarian şi metastazele lui membrana bazală subepitelială

deseori lipseşte la distanţă mare, fiind prezentă în permanenţă numai sub
endoteliul vaselor sanguine din stromă. Aceste date sunt, de fapt, o lumină

77
în capătul tunelului, o lămurire a tendinţei de formare a membranei bazale
defectate şi a diferenţierii celulare sporite în cancerul ovarian. Pe de o parte,
absenţa în numeroase arii a membranei bazale facilitează ruperea mai
uşoară de la substratul stromal a celulelor canceroase, iar pe de altă parte,
prezenţa
moleculelor de adeziune (a cadherinelor) şi a joncţiunilor intercelulare
specializate permite formarea micilor grupe celulare, mai rezistente ca
celulele solitare la acţiunea mediului, de asemenea permite formarea prin
polarizare a microvililor şi cililor apicali, care la rândul său e posibilă
numai în colectivele celulare şi totalmente este absentă în celulele izolate.
De altfel, prezenţa cililor poate fi un factor care facilitează propagarea
grupelor de celule neoplazice în lichidul ascitic.

Din datele expuse în această lucrare survine necesitatea viitoarelor

cercetări aprofundate şi ideea aplicării unui tratament neordinar pentru
cancerul ovarian ca o patologie ieşită din comun.

CONCLUZII
CONCLUZII FINALE

1. Tumorile ovariene sunt relativ frecvent întâlnite în patologie, marea lor

majoritate fiind reprezentată de formaţiunile benigne, la vârste mai
tinere.

78
2. Simptomatologia tumorilor ovariene în general este nespecifică, ceea
ce duce de cele mai multe ori, în cazul celor maligne la o depistare în
stadii tardive.

3. Cancerul ovarian este boala malignă cu cea mai mare letalitate dintre
bolile ginecologice la femei, iar riscul apariţiei acestuia creşte odată cu
vârsta, în studiul nostru având un peak între 55 şi 60 ani, precum şi la
femeile cu antecedente familiale de sindrom sân-ovar sau Linch II (cancer
colo-rectal).

4. Imagistica, mai ales ecografia are rol esenţial în depistarea tumorilor

ovariene asimptomatice, în cadrul unor examinări de rutină sau pentru
alte acuze decât cele ginecologice, dar fără să fie utilizată ca metodă de
screening general acceptată.

5. Dezvoltarea tehnicilor imagistice în ultima jumătate de secol a

îmbunătăţit mult posibilitatea evidenţierii elementelor caracteristice
benignităţii şi malignităţii în masele anexiale şi deci a depistării precoce a
cancerului ovarian, permiţând realizarea unor strategii de management
individuale, cu evitarea unor intervenţii inutile în cazul celor benigne.

6. Ecografia transabdominală este investigaţia de primă intenţie în

diagnosticul maselor ovariene, iar utilizarea ecografiei Doppler este de
elecţie pentru diferenţierea zonelor chistice de cele solide, dar are limite
în caracterizarea maselor voluminoase şi complexe; totodată este o
metodă de elecţie de urmărire evoluţiei formaţiunilor ovariene.

79
7. Angioscanerul, prin studiul vascularizaţiei arteriale şi a modului de
difuziune a produsului de contrast, completează informaţiile privind
caracterizarea maselor ovariene a căror examen ecografic nu a fost
concludent.

8. Când este posibil se utilizează IRM care se poate efectua şi la femei

gravide şi este examenul cel mai concludent în diagnosticul
endometriozei şi vizualizării implantelor peritoneale ale acesteia.

9. Analiza elementelor morfologice cum ar fi dimensiunea, grosimea

pereţilor, structura internă a tumorilor a permis utilizarea unor scoruri
pentru o mai bună diferenţiere imagistică benign-malign.

80
10. Examenul CT, în studiul nostru a avut o valoare predictivă pozitivă a
malignităţii de 87% faţă de 76,1% în cazul ecografiei.

11. CT a avut sensibilitate mai mare decât ecografia în evaluarea invaziei

locale (85,7% versus 14,3%) şi a diseminărilor la distanţă în cazul
tumorilor maligne.

12. Masele ovariene în studiul nostru au fost în majoritate epiteliale

(62,9%), tumorile non-epiteliale (12,9%) şi metastazele (5,6%) au fost
mai rare, iar formaţiunile pseudotumorale au reprezentat 18,5%; există
unele aspecte imagistice care permit în anumite cazuri un diagnostic
specific.

13. CT este metoda imagistică cea mai eficientă în diagnosticul

teratoamelor ovariene, datorită structurii mixte a acestora, conţinând
calcifieri, componente chistice şi lipidice, elemente ce sunt bine
vizualizate prin această tehnică.

14. Pe baza datelor din studiul de faţă, CT s-a dovedit superioară

ecografiei în privinţa stadializării tumorilor maligne, mai ales în
depistarea implantelor peritoneale cu localizări dificil de evaluat
(sensibilitatea CT de 72,7% faţă de a ecografiei de 22,7%), în
evidenţierea cazurilor depăşite chirurgical şi a metastazelor, în special
cele localizate în regiuni inaccesibile ecografiei.

81
15. Examinarile ecografice, dar mai ales CT au rol important, în
monitorizarea tumorilor maligne şi evaluarea răspunsului tumoral la
terapie şi permit depistarea bolii persistente şi recurente.

16. Cea mai mare deficienţă a examenului CT, regăsită în acest studiu
este sensibilitatea redusă pentru depistarea implantelor tumorale mici, cu
precădere de la nivelul intestinului şi mezenterului, dar care sunt la fel de
greu de depistat la ecografie, dar şi la IRM.

17. Tratamentul conservator al formaţiunilor ovariene benigne cu ovare

funcţionale este optimizat de examenul ecografic şi permite păstrarea pe
cât se poate a ţesutului ovarian indemn, în vederea conservării fertilităţii
pacientei.

18. Examenul imagistic are rol esenţial şi în diferenţierea tumorilor

ovariene de alte afecţiuni pelvine, cum ar fi cele ale tractului digestiv,
urinar, neurologice sau retroperitoneale.

82
Bibliografie

1. Abeln E.C., Kuipers-Dijkshoorn N.J., Berns E.M., Henzen-Logmans S.C.,

Fleuren G.J., Cornelisse C.J. Molecular genetic evidence for unifocal
origin of advanced epithelial ovarian cancer and for minor clonal
divergence. British Journal of Cancer 1995; 72(5): p. 1330-1336.
2. Abulafia O., Triest W.E., Sherer D.M. Angiogenesis in primary and
metastatic epithelial ovarian carcinoma. American Journal of Obstetrics &
Gynecology 1997; 177(3): p 541-547.
3. Adami H., Hsieh C., Lambe M. Parity, age at first childbirth, and risk of
Ovarian Cancer. The Lancet 1994; Vol.344(8932): p.1250-1254.
4. Andrieş V., Iastrebova T., Pelvin B.. Vascularizarea şi inervarea
organelor
interne. Chişinău 1995; “Ştiinţa”: p.24-36.
5. Aoki Y., Awada N., Tanaka K. Early form of ovarian cancer originating
in inclusion cysts. A case report J. Reprod. Med. 2000; 45: p. 159-161.
6. Berek J. Ovarian cancer spread: is laparoscopy to blame? The Lancet
1995; Vol.346(8969): p. 200.
100
7. Brown C.I. The search for clues to early-stage ovarian cancer.Canadian
Medical Association Journal 1997; Vol. 157: p. 635.
8. Castronovo V. Etude du role de le laminine dans l’invasion tumorale.
Revue medicale de liece 1987; V.27, N.17: p.24–29.
101
8. Chiricuţă I., Munteanu S., Gavrilescu T.H. Tumorile ovarului, cancerul şi
alte tumori ale sistemului endocrin. Enciclopedia Oncologică 1984; Cluj-
Napoca: p. 367-402.
9. Daicoviciu Doina, I.D. Petrescu, Grecea Daniela, Gherecheş Gabriela.
Studiu asupra activităţii proteolitice în tumori mamare. Radioterapie şi
Oncologie Medicală 2002; 4: p. 255-260.
102
10. Darai E., Teboul J., Walker F. Epithelial ovarian carcinoma of low
malignant potential. European Journal of Obstetrics, Gynecology &
Reproductive Biology 1996; 66(2): p.141-145.
11. Drăgănescu M., Guţulescu N. Chimioterapia neoplasmului ovarian
avansat. Revista Română de Oncologie 1999; V.36, N1: p.63-68.
12. Elchalal U., Dgani R., Piura B. Current concepts in management of
epithelial ovarian tumors of low malignant potential. Obstetrical &
Gynecological Survey 1995; 50(1): p.62-71.
13. Faught W., Le T., Fung Kee Fung M., Krepart G., Lotocki R., Heywood
M. Early ovarian cancer: what is the staging impact of retroperitoneal

83
node sampling? J Obstet Gynecol Can. 2003; 25(1): p.18-21.
14. Gardner M.J., Catterall J.B., Jones L.M., Turner G.A. Human ovarian
tumour cells can bind hyaluronic acid via membrane CD44: a possible
step in peritoneal metastasis. Clinical & Experimental Metastasis 1996;
14(4): p.325-334.
15. Hsu L.C., Kapali M., DeLoia J.A., Callion H.H. Centrosome
abnormalities in ovarian cancer. Int. J. Cancer 2005; 113(5): p.746 – 751.
16. Jennings T.S., Dottino P.R., Mandeli J.P., Segna R.A., Kelliher K.,
Cohen C.J. Growth factor expression in normal peritoneum of patients
with gynecologic carcinoma. Gynecologic Oncology 1994; 55(2):
p.190-197.
17. Kristensen G. Epithelial ovarian carcinoma [Seminar]. Lancet 1997; 349:
p.113-117.
18. Nicosia S.V., Johnson J.H. Surface morphology of ovarian mesothelium
(surface epithelium) and of other pelvic and extropelvic mesothelial sites
in the rabbit. Int J Gynecol Pathol. 1984; 3(3): p.249-260.
19. Orris B.G., Geisler L.P., Geisler H.E. Ovarian metastatic carcinoma to
bilateral axillary lymph nodes. A case report. Eur J Gynecol Oncol. 1999;
V.20, No.3: p.189–190.
20. Puls L.E., Powell D.E., DePriest P.D. et al. Transition from benign to
malignant epithelium in mucinous and serous ovarian
cystadenocarcinoma. Gynecol. Oncol. 1992; 47: p. 53-57.
21. Richardson G. S. Ovarian Cancer.JAMA: The Journal of the American
Medical Association 1993; Vol.269(9): p.1163.
p.438-42.
22. Selgas R., Fernandez de Castro M., Viguer J.M., Burgos E., Bajo M.A.
Transformed mesothelial cells in patients on CAPD for medium- to longterm
periods. Peritoneal Dialysis International 1995; 15(8): p.305-311.
in predicting the clinical outcome of epithelial ovarian cancer patients.
Ginecol. Oncol. 2003; (3): p.288-291.
23. Sofroni D., Roşca S., Leşan Valentina, Djuremski G., Eşanu N.
Tumorile ovariene benigne. Simpozion Naţional „Diagnosticul, tramentul şi
profilaxia afecţiunilor precanceroase şi cancerului organelor reproductive
la femei” 1999; Chişinău: p.24.
24. Vercellini P., Scabone G., Bolis G. Site of epithelial ovarian cancer. The
endometriases connection. Brit. J. Obstet. And Gynecol. 2000; 107 N9:
p.1155-1157.

84