Evaluarea și monitorizarea post-

autorizare a siguranței
medicamentelor

Prof. dr. Robert Ancuceanu

Facultatea de Farmacie
UMF „Carol Davila“
Bucureşti, iunie 2018
1
http://www.jli.edu.in/blog/wp-content/uploads/2015/07/Active-drug-safety-surveillance-800x404.jpg

2
 Siguranța este evaluată și monitorizată în tot ciclul de viață al unui
medicament.
https://image.slidesharecdn.com/drugdevelopmentlifecycle-090710122612-phpapp01/95/drug-development-life- 3
cycle-13-728.jpg?cb=1247228794
 Post-autorizare

1. Raportare spontană

2. Studii de siguranță post-

autorizare (PASS)

3. RPAS (PSUR)

4. Analize chimice (prin sondaj),

inspecții 4
Matsuda S, Aoki K, Kawamata T, Kimotsuki T, Kobayashi T, Kuriki H, Nakayama T, Okugawa S, Sugimura Y, Tomita M, Takahashi Y. Bias in
spontaneous reporting of adverse drug reactions in Japan. PLoS One. 2015 May 1;10(5):e0126413

Raportare spontană

Utilă pentru evenimente adverse:

Mai puțin frecvente

Neașteptate

5
 Raportare spontană

Mai multe probleme:

Sub-raportare: 82-98 % (mediana 94%)

(n=37 studii)
Hazell L, Shakir SA. Under-reporting of adverse drug reactions : a systematic review. Drug Saf. 2006;29(5):385-96

Efectul Weber: frecvența maximă de

raportare apare în al doilea an de la
autorizare, apoi diminuează treptat
Arora A, Jalali RK, Vohora D. Relevance of the Weber effect in contemporary pharmacovigilance of oncology drugs.
Ther Clin Risk Manag. 2017 Sep 11;13:1195-1203

Dinamică a raportărilor de RA grave vs.

non-grave: în primii ani sunt raportate mai
ales RA non-grave și neașteptate.
Moulis G, Sommet A, Durrieu G, Bagheri H, Lapeyre-Mestre M, Montastruc JL; French Association of PharmacoVigilance Centres.
6
Trends of reporting of 'serious'vs. 'non-serious' adverse drug reactions over time: a study in the French PharmacoVigilance Database. Br J Clin Pharmacol.
2012; 74(1):201-4
Pariente A, Gregoire F, Fourrier-Reglat A, Haramburu F, Moore N. Impact of safety alerts on measures of disproportionality in spontaneous reporting databases:
the notoriety bias. Drug Saf. 2007;30(10):891-8

Raportare spontană

Mai multe probleme:

Bias de notorietate: tendință de creștere

a raportărilor în urma unei alerte sau a
unui eveniment notoriu

Ex. (Franța): niciun raport de valvulopatie asociat

pergolidei înaintea alertei publice; 63 de rapoarte
ulterioare alertei.

Ex. (Franța): rabdomioliza la statine – 23 de rapoarte

(fără ceristatină) anterior alertei de siguranță, 63
ulterior alertei.
7
8
9
 Studii de siguranță
post-autorizare

Studii efectuate ulterior autorizării pentru a obține

informații suplimentare privind siguranța medicamentului
sau pentru a evalua efectivitatea măsurilor de
management al riscurilor.

Identificarea, cuantificarea sau

caracterizarea unui risc de siguranță

Confirmarea profilului Măsurarea efectivității

de siguranță al unui măsurilor de management
medicament. al riscurilor.

Obiective 10
 Studii de siguranță
post-autorizare

Impuse Voluntare

Inclusiv studii ne-

impuse, dar
propuse/incluse în RMP
Regulamentul Comisiei
520/2012

11
 SSPA
Impuse

Obligație la autorizare

Obligație specifică
(circumstanțe excepționale)

În cadrul PMR

12
13
 Studii de siguranță
post-autorizare

Non-
Intervenționale
intervenționale

„Studii
„Studii clinice“
observaționale“

14
 Studii non-
intervenționale

Alocarea pacientului
Medicamentul
către o anumită
este prescris în
strategie (opțiune)
mod obișnuit, în
terapeutică nu este
limitele APP
dictată în avans de
(RCP)
protocol, iar
prescrierea este
separată de decizia
Nu se aplică
de a include
proceduri
pacientul în studiu.
suplimentare de
diagnostic sau
monitorizare, iar ptr.
analiza datelor se
utilizează metode
epidemiologice. 15
 Proiectare și realizare f.
diverse

Înregistrări din baze de date

Studii retrospective pe baza

documentelor medicale ale
pacientului (ex. studii caz
control).

Studii prospective (ex. cohortă,

Studii transversale.
registre).

Utilizarea
secundară a unor
date preexistente. 16
https://www.bmj.com/content/bmj/350/bmj.h1885/F1.large.jpg?download=true
17
18
 19
https://i.ytimg.com/vi/AdcBg0DdIYs/hqdefault.jpg
20
http://slideplayer.com/11004920/39/images/1/Cross-sectional+studies.jpg

21
22
23
24
http://hihg.med.miami.edu/code/http/modules/education/Design/images/Slide404035.jpg

25
26
 Registre de pacienți

„Sisteme organizate de colectare, stocare, regăsire,

analiză și diseminare a informațiilor referitoare la
persoane expuse unei intervenții medicale, care au o
anumită boală, stare/factor de risc care le predispune
la apariția unui eveniment de sănătate, ori expuse la
anumite substanțe cunoscute ori presupuse a avea
efecte adverse asupra sănătății

De obicei, reprezintă o colecție de „cazuri“

(nu includ și „controale“)
Include registrul toate cazurile de
interes sau numai unele? (bias...)

Colecțiile de reacții adverse sunt (pot fi) privite și

ca “registre” (afectate de multiple bias-uri). 27
28
Experiența UE

29
30
31
32
33
34
Probleme metodologice identificate de PRAC
în evaluarea studiilor

35
36
 RPAS (PSUR)
Informațiile noi despre siguranța unui medicament
(DCI) sunt colectate, analizate și supuse spre
evaluare autorităților competente prin intermediul
RPAS.

RPAS sunt rapoarte care evaluează (periodic)

raportul risc-beneficiu, în lumina noilor date privind
siguranța și eficacitatea, acumulate din multiple
surse.

RPAS sunt elaborate de companii, care sunt

obligate de legislație să le depună cu frecvențe
pre-definite, inițial mai mari, ulterior mai mici.
37
http://s.mcstatic.com/thumb/858745/5081421/4/
flash_player/0/1/thats_all_folks.jpg
39
http://michaelhousman.com/wp-content/uploads/2014/05/Selection-Bias.jpg

(Sampling bias)
40
Lévesque LE, Hanley JA, Kezouh A, Suissa S. Problem of immortal time bias in cohort studies: example using statins for preventing progression of diabetes.
BMJ. 2010 Mar 12;340:b5087

41
 Bias-ul de performanță

Mai multă atenție și încurajare acordată celui despre care

avem o anticipație a performanței.

42
Bias de detecție

43
 Bias-ul de pierdere treptată
(„atriție“/„atrițiune“)

http://culturefit.com/wp-content/uploads/2016/06/attrition3.jpg
44
 Bias informațional

Alterare referitoare la informațiile furnizate – ex. bias-ul

de reamintire (la studii transversale și nu numai)

Probe de sânge recoltate la momente diferite la cele două

grupuri, apoi analizate în același timp

Bias-ul de intervievator – mai multă simpatie pentru

pacienți decât pentru cei din grupul de control, ca urmare
obține mai multe informații de la primii

45
 Efectul de confundare

Hammer GP, du Prel JB, Blettner M. Avoiding bias in observational studies: part 8 in a series of articles on evaluation of scientific publications.
Dtsch Arztebl Int. 2009 Oct;106(41):664-8 46
Hammer GP, du Prel JB, Blettner M. Avoiding bias in observational studies: part 8 in a series of articles on evaluation of scientific publications.
Dtsch Arztebl Int. 2009 Oct;106(41):664-8

47
University of California, Berkeley
(1973)

48
http://www.statisticshowto.com/wp-content/uploads/2013/08/simpsons-paradox-2.jpg

49