Obiectivul principal a fost modificarea procentuală a LDL-C calculat

de la valoarea inițială la 8 săptămâni. Alte măsurători au inclus

colesterolul total, non-HDL-C, trigliceridele, HDL-C,
apolipoproteinele B și A1 și lipoproteina (a). Lipidele au fost
masurate la început, la 4 săptămâni și la 8 săptămâni. Obiectivele
secundare au fost evenimente adverse (EA) și evenimente adverse
grave (SAE) de la inceput la 8 săptămâni. Evenimentele
cardiovasculare au inclus decesul, infarctul miocardic,
revascularizarea coronariană, spitalizarea pentru ACS recurentă,
spitalizarea pentru insuficiență cardiacă și evenimente
cerebrovasculare (accident vascular cerebral sau atac ischemic
tranzitoriu). Obiectivele exploratorii raportate aici au inclus
modificarea biomarkerilor inflamatori [proteină C-reactivă de înaltă
sensibilitate (hsCRP), interleukină (IL) -1β, IL-6] de la nivelul inițial
la 8 săptămâni.

Rezultate Din 3.581 de pacienți examinați (Tabelul online 1), 308 de

pacienți au fost înrolați între 23 ianuarie 2018 și 08 martie 2019 și au
fost repartizați la întâmplare pentru a primi evolocumab (n = 155) sau
placebo (n = 153). Majoritatea (62%) dintre pacienții înscriși au fost
analizați pentru participarea la studiu în <24 de ore de la debutul
simptomelor raportate de pacient și toate în <72 ore (Figura 1).
Caracteristicile inițiale ale pacientului au fost în general bine
echilibrate între grupuri (tabelul 1). Vârsta medie a fost de 60,8 ± 11,3
ani, 18,5% dintre pacienți au fost femei, 14% au avut antecedente de
infarct miocardic anterior și 2,6% au avut boală arterială periferică.
Majoritatea pacienților (78,2%) nu au fost tratate cu statină stabilă în
ultimele 4 săptămâni (76,3% nu au fost la statină la momentul inițial;
Tabelul online 2). Nivelurile medii calculate ale LDL-C la nivelul de
bază au fost de 3,51 ± 0,97 mmol / L. Tratamentul evenimentului
ACS index a inclus PCI (84,1%), terapie medicală singură (8,8%) sau
CABG (7,1%). Un pacient din grupul placebo și-a retras
consimțământul timpuriu și nu a primit medicamentul de studiu la
început, lăsând un set complet de analiză de 307 de pacienți care au
primit cel puțin o doză de medicament de studiu. Vizita finală la 8
săptămâni a avut loc la 293 de pacienți (95,1% din cei randomizați)
(Figura 1 și Online Tabelul 3). Proporția pacienților care au primit
atorvastatină 40 sau 80 mg a fost de 94,8% la externare, 95,5% la
săptămâna 4 și 93,6% la săptămâna 8, fără diferențe semnificative
între grupuri (Online Tabelul 2 și Online Figura 2). Eficacitate LDL-C
calculat a fost disponibil atât la început, cât și la 8 săptămâni pentru
evaluarea obiectivului primar la 277 de pacienți (90%) (Figura 1).
Modificarea procentuală în LDL-C calculată de la valoarea inițială la
8 săptămâni a fost de -77,1 ± 15,8% în grupul evolocumab (de la 3,61
mmol / L la 0,79 mmol / L) față de -35,4 ± 26,6% în grupul placebo
(de la un medie 3,42 mmol / L până la 2,06 mmol / L), reprezentând o
diferență medie a ultimelor pătrate de -40,7% între grupuri (95% CI -
45,2 până la -36,2; p <0,001) (Tabelul 2 și Online Figura 3). Au fost
observate schimbări consistente într-o analiză pre-specificată folosind
imputări multiple pentru date lipsă (Tabelul online 4), precum și într-o
abordare exploratorie, publicată anterior (11,14) folosind fie LDL-C
calculat, fie LDL-C măsurat direct în cazuri cu un nivel calculat de
LDL-C <40 mg / dL sau nivel de trigliceride> 400 mg / dL (disponibil
la 290 pacienți, 94,2% din total) (Tabelul online 5).
Reducerea nivelurilor LDL-C a fost evidentă la 4 săptămâni și a fost
menținută la 8 săptămâni (figura 2). La 8 săptămâni, LDL-C a fost
redus la <1,8 mmol / L la 95,7% dintre pacienții din grupul
evolocumab comparativ cu 37,6% din grupul placebo (ilustrare
centrală). Analizele subgrupurilor ale obiectivului primar au arătat o
reducere mai mare a procentului de LDL-C calculat cu evolocumab
față de placebo în rândul pacienților care au fost tratați cu statină
(diferență medie -55,8%, IC 95% -70,1-41,6) comparativ cu cei care
nu sunt tratamentul cu statină la nivelul inițial (-36,5%, IC 95% -40,5
până la -32,5; valoarea p pentru interacțiunea <0,001) și, în mod
constant, o reducere mai mare la pacienții cu niveluri de LDL-C sub
mediană la nivelul inițial. Reducerile LDL-C au fost, de altfel,
consistente în raport cu tipul de ACS, sex și vârstă (Figura online 4).
Evolocumab comparativ cu placebo a redus semnificativ alte particule
lipidice aterogene, cu reduceri de 26,5% în colesterolul total, 34,2%
în apolipoproteina B, 34,6% în non-HDL-C (p <0,001 pentru toate
comparațiile) și 20% în trigliceride (p = 0.024). Evolocumab a crescut
HDL-C cu 4,8% (p = 0,03), fără diferențe semnificative în
modificările apolipoproteinei A1 (Tabelul 2 și Online Tabelul 6). Am
găsit o reducere semnificativă a absolută, dar nu relativă a
lipoproteinei (a) cu evolocumab (Tabelul online 6). Siguranță
Procentul de pacienți care au prezentat evenimente adverse,
evenimente adverse grave și evenimente adverse care au dus la studiul
întreruperii medicamentului au fost similare între grupuri (tabelul 3).
Durerea musculo-scheletică a fost cel mai frecvent eveniment advers
raportat, care a avut loc la 9 pacienți (5,8%) la evolocumab și 4
pacienți (2,6%) în grupul placebo (p = 0,16). Alte evenimente comune
au fost diareea (3,9% față de 2,0%), reacția locală a locului de injecție
(3,2% față de 2,0%) și nazofaringita (2,6% față de 2,0%). Creșterea
ALT> 3x ULN a fost raportată la 2 pacienți (1,3%) la fiecare grup.
Evenimente adverse grave au avut loc la 7,7% față de 7,2% dintre
pacienții din grupul evolocumab și, respectiv, placebo, iar
evenimentele adverse care au dus la studiul întreruperii
medicamentului au avut loc la 1,3% față de 2,0% din pacienți
(tabelele online 7 și 8).
Două decese au fost raportate. Ambele evenimente fatale au fost în
grupul evolocumab, s-a considerat că nu au legătură cu medicamentul
studiat de către Comitetul de monitorizare a datelor și siguranței și au
fost adjudecate de CEC (ca tabel online 9). Evenimentele CV
adjudecate nu au diferit semnificativ între grupuri. Majoritatea
evenimentelor au inclus proceduri de revascularizare coronariană (72
de pacienți), proceduri etapizate planificate în principal (32 de
pacienți în evolocumab față de 38 în grupul placebo).
Revascularizarea țintă-leziune a fost raportată la un pacient din grupul
placebo, iar la alta, revascularizații coronariene indicate clinic la doi
pacienți din grupul evolocumab. Cinci pacienți (4 din grupul
evolocumab, incluzând cei doi pacienți care au murit și unul din
grupul placebo) au prezentat MI recurent (Tabelul Online 10).
Biomarcatori inflamatori Nivelurile medii de hsCRP au scăzut de la
valoarea inițială la 8 săptămâni de la 6,6 mg / L la 2,5 mg / L, fără
diferențe semnificative între grupuri. În mod similar, nu a existat nicio
diferență în schimbarea nivelurilor IL-1β și IL-6 (Tabelul 4 și Online
Tabelul 11).

Discuţie Acest studiu, primul studiu raportat cu un inhibitor PCSK9

inițiat la spital la pacienții care prezintă ACS, a arătat că adăugarea de
evolocumab 420 mg o dată la 4 săptămâni la statină cu intensitate
ridicată, comparativ cu statina cu intensitate ridicată, a avut ca rezultat
substanțial mai mare reducerea nivelurilor LDL-C după 8 săptămâni.
Tratamentul cu evolocumab a redus nivelurile medii de LDL-C de la
3,61 mmol / L la 0,79 mmol / L încă din 4 săptămâni după
evenimentul indicelui și a permis> 95% dintre pacienți să atingă
țintele recomandate de LDL-C recomandate. Tratamentul a fost bine
tolerat pe durata scurtă a studiului, fără dezechilibre semnificative la
evenimentele adverse. La pacienții cu ACS, paradigma actuală pentru
gestionarea lipidelor favorizează a abordare în trepte constând în
inițierea timpurie a statinei cu intensitate ridicată, urmată de
adăugarea ulterioară a ezetimibului și, în final, luarea în considerare a
tratamentului cu inhibitor PCSK9 dacă nivelurile LDL-C rămân
ridicate (4,5). Prin această abordare, pacienții cu ACS cu niveluri
marcate de LDL-C ar fi luați în considerare pentru tratamentul cu
inhibitor de PCSK9 doar câteva luni după evenimentul indicelui. Cu
toate acestea, în perioada precoce după o ACS este mai mare riscul de
evenimente ischemice recurente (1). S-a dovedit că inițierea precoce a
terapiei cu statin intensivă în urma unui ACS reduce reducerea
apariției evenimentelor recurente timpurii - în termen de 4 săptămâni
în studiul IT PROVE (6) și în termen de 16 săptămâni în studiul
MIRACL (15). Având în vedere debutul cu întârziere al acțiunii
statinelor și având în vedere că pacienții cu ACS sunt frecvent
prezenți cu niveluri marcate de LDL-C (16) și nu reușesc să atingă
țintele de tratament recomandate, în ciuda tratamentului puternic cu
statina, există o nevoie nesatisfăcută de reducere timpurie și intensivă
lipidelor aterogene la pacienții selectați corect în acest cadru clinic cu
risc foarte mare. Studiul EVOPACS a testat o abordare inedită a
inițierii evolocumabului foarte timpuriu în spital la pacienții care au
avut niveluri necontrolate de LDL-C, în ciuda tratamentului cu statină
cu intensitate înaltă preexistentă sau nu au fost de așteptat să atingă
țintele de tratament recomandate cu un astfel de tratament. Studiul și-
a îndeplinit obiectivul principal și a arătat rezultate favorabile pentru
siguranță și tolerabilitate. Este important, deoarece beneficiul clinic
timpuriu al inițierii spitalicești a statinelor la pacienții cu ACS este
probabil mediat atât prin scăderea lipidelor, cât și prin alte efecte
pleiotropice (6,15), impactul pozitiv prognostic al statinelor în
perioada acută post-ACS nu poate fi direct extrapolat la anticorpii
PCSK9.
Prin urmare, dacă inițierea timpurie a unui inhibitor PCSK9 pe partea
de sus a unei statine în timpul fazei acute ACS s-ar putea traduce într-
un beneficiu clinic incremental rămâne de determinat în studiile
concepute corect. Rezultatele prezente se bazează pe studiile
anterioare care au investigat PCSK9 monoclonal anticorpi la indivizi
cu hipercolesterolemie fără ASCVD (8), pacienți cu intoleranță la
statină (17) sau hipercolesterolemie familială (9) și pacienți cu
manifestări stabile ale ASCVD (10,11). Studiul FOURIER a arătat că
evolocumab a redus semnificativ riscul de evenimente
cardiovasculare la pacienții cu ASCVD (11), cu o reducere mai mare
a riscului observată la pacienții apropiați de indicele MI; în special,
intervalul mediu între indicele IM și înscrierea la studiu a variat de la
4 luni până la 11 ani în FOURIER (12). Conform aceleași linii,
studiul ODYSSEY OUTCOMES a evaluat efectele cardiovasculare
ale alirocumab la pacienți la cel puțin 1 lună (median 2,6 luni) după o
ACS (14). Reducerea medie a 40,7% LDL-C obținută cu evolocumab
față de placebo în EVOPACS, comparativ cu aproximativ 60% în
studiile anterioare cu evolocumab (8-11,17), ar trebui interpretată în
lumina diferențelor esențiale în ceea ce privește tratamentul cu statina
de fond. Spre deosebire de studiile anterioare, tratamentul cu
evolocumab ar putea fi inițiat la EVOPACS la pacienții care nu luau
statină la momentul inițial. Acești pacienți au constituit 79% din toți
pacienții înscriși și, de fapt, reflectă majoritatea pacienților cu ACS în
studiile contemporane (18) și în practica clinică din lumea reală (16).
Această constatare explică nivelurile considerabil mai ridicate ale
LDL-C la EVOPACS comparativ cu studiile evolocumab anterioare,
în care pacienții erau deja la terapia cu statină optimizată la început.
De asemenea, aceasta reprezintă o reducere medie de 35,4% a LDL-C
în grupul placebo [comparativ cu practic nicio modificare a
investigațiilor anterioare (11,14)], considerând că majoritatea
pacienților tratați cu placebo au fost statin-naivi și au primit doză
mare de atorvastatină în timpul studiului. De-a lungul acestor linii,
efectul de tratament al evolocumab asupra LDL-C a fost mai mare în
contextul terapiei cu statină preexistentă (adică a unui subgrup care
seamănă cu pacienții din FOURIER și în alte studii cu evolocumab),
comparativ cu pacienții la care evolocumab și statina au fost inițiați în
setarea acută ACS (Figura 4 online). Concentrându-ne pe
concentrațiile de tratament LDL-C în grupul evolocumab plus
atorvastatină în comparație cu grupul numai cu atorvastatină (2,1 vs.
0,8 mmol / L), concluziile noastre sunt în concordanță cu reducerea
LDL-C observată în studiile la care s-a adăugat evolocumab la terapia
stabilă de reducere a lipidelor (8-12, 17).

Incidența evenimentelor adverse a fost în general similară între

grupuri pe durata scurtă a studiului. Aceste rezultate sunt în
concordanță cu datele privind siguranța și tolerabilitatea din studiile
anterioare cu evolocumab în medii clinice mai stabile. Rata de
evenimente cardiovasculare a fost numeric mai mare în grupul
evolocumab, dar nu a diferit semnificativ între grupuri și a fost
comparabilă cu studiile ACS contemporane; aceste rezultate trebuie
interpretate având în vedere mărimea modestă a eșantionului, precum
și includerea pacienților ACS, reprezentativi cu comorbidități
frecvente. Majoritatea evenimentelor adjudecate au inclus proceduri
etapizate de revascularizare coronariană, în conformitate cu dovezile
actuale care susțin tratamentul leziunii vinovate în timpul
evenimentului ACS index și intervenția în alte leziuni semnificative în
zilele sau săptămânile următoare (19). Trebuie menționat că studiul
nu a fost alimentat pentru rezultate cardiovasculare sau evenimente
adverse grave, iar efectul evolucumab asupra acestor evenimente la
începutul perioadei post-perioada ACS merită investigații
suplimentare. Studiile anterioare nu au arătat niciun efect al
anticorpilor PCSK9 asupra nivelurilor de CRP (11). Deoarece studiile
anterioare cu statina au constatat reduceri considerabil mai mari ale
CRP în contextul ACS acută (20), comparativ cu manifestări ASCVD
mai stabile sau indivizi în prevenția primară (21) și având în vedere
implicația patobiologică a enzimei PCSK9 în inflamația vasculară
(22) ), am emis ipoteza că evolocumab ar putea suprima inflamația în
setarea ACS. Analizele noastre de explorare a biomarkerilor
inflamatori nu au confirmat această ipoteză.
Având în vedere efectele antiinflamatorii ale statinelor, precum și
asocierea între o reducere mai mare a CRP cu statine și rezultate
clinice mai bune (20), efectul neutru al evolocumab asupra nivelurilor
de CRP găsite aici, precum și în studiile anterioare indică potențialul.
valoare adăugată a combinării anticorpilor PCSK9 cu statine ca
terapie de fond. Acest studiu are mai multe limitări. Deși vizita clinică
din săptămâna 8 a fost efectuată la 95% dintre pacienți, reprezentând
jumătate din rata de atritie anticipată în analiza noastră de putere
(10%), obiectivul primar a putut fi analizat la 90% dintre pacienți.
Acest lucru s-a datorat faptului că, spre deosebire de studiile
anterioare ale inhibitorilor PCSK9 care au utilizat LDL-C ca obiectiv
principal (10), nu am predefinit nivelurile crescute de trigliceride ca
criteriu de excludere și ecuația Friedewald nu a putut fi aplicată în
mod fiabil la un număr de pacienți la început și / sau monitorizare. Cu
toate acestea, o analiză auxiliară care a fost disponibilă la 94,1% din
toți pacienții randomizați, folosind LDL-C măsurată direct în cazuri
de trigliceride foarte mari sau LDL-C foarte scăzute, a arătat rezultate
foarte consistente. Deși evolocumab reduce nivelurile de LDL-C rapid
(în câteva zile) (23), nivelurile lipidice au fost măsurate pentru prima
dată la 4 săptămâni după administrarea primului medicament de
studiu; astfel, nu am putut surprinde efectele anterioare ale
evolocumab în acest cadru de studiu. Având în vedere numărul mare
de puncte finale măsurate, potențialul erorii de tip I nu poate fi exclus.
În cele din urmă, dimensiunea studiului a fost modestă, iar durata
studiului scurtă; pe baza rezultatelor prezente, studii pe termen mai
mare și mai lung ar trebui să investigheze în continuare evolocumab
în contextul acut al ACS, evaluând, de asemenea, efectele potențiale
asupra rezultatelor clinice. concluzii La pacienții cu ACS,
evolocumab inițiat la spital pe baza terapiei cu statin cu intensitate
ridicată a fost bine tolerat și a dus la reducerea substanțială a
nivelurilor de LDL-C după 8 săptămâni. Tratamentul cu evolocumab
a permis atingerea rapidă a nivelurilor țintă recomandate în prezent
de> 95% dintre pacienți, comparativ cu o treime din pacienții tratați
cu placebo.