Capitol 11.

HORMONOTERAPIA IN CANCER
Lucian Miron

Hormonoterapia reprezintă tratamentul cancerelor hormono-dependente (hormono-sensibile) prin

suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea acţiunii acestora la nivel celular.
Hormonii şi antagoniştii celulari sunt agenţi anticanceroşi activi care includ derivaţi steroidieni
(estrogeni, progestine, androgeni, corticoizi şi derivaţii lor), compuşi nesteroidieni sintetici cu
activitate steroidiană sau antagoniţti steroizi, inhibitori de aromatază, analogi hipotalamo-hipofizari şi
hormoni tiroidieni (1).
Hormonoterapia este un mijloc important şi eficace pentru a opri evoluţia tumorilor ce provin din
ţesuturi a căror creştere este controlată de către hormoni sexuali (cancerul mamar, prostatic,
endometrial) sau peptidici (tumorile neuroendocrine, carcinoide, tiroidiene). Unele efecte sunt mediate
direct la nivel celular, prin legarea compusului de receptori citoplasmatici specifici sau prin inhibarea
sau stimularea producţiei sau acţiunii hormonilor. Pot, de asemenea, acţiona prin stimularea sau
inhibarea acţiunii factorilor de creştere naturali autocrini şi paracrini (ex. EGF, TGFα şi ᵦ) (3).

Statusul receptorilor hormonali reprezintă cel mai relevant factor predictiv pentru hormono-
responsivitate (endocrino-sensibilitate).
Hormonii pot fi clasificaţi în general în două grupe mari:
a) Nesteroidieni (aminoacizi, peptide şi polipeptide) care obişnuit acţionează pe receptori celulari
localizaţi membranar (deoarece sunt hidrosolubili şi nu pot pătrunde intracelular) care activează al
doilea mesager molecular precum monofosfatul ciclic-adenozid (cAMP) sau Ca pentru a media
acţiunea lor. Exemple: hormoni tiroidieni, epinefrină, oxitocină.
b) Steroidieni care se leagă direct de receptori intracelulari pentru a media acţiunea lor. Cancerul
mamar şi de prostată sunt dependente de hormonii steroidieni estrogeni şi androgeni, pentru
creşterea şi viabilitatea lor. Alte exemple de hormoni steroizi includ glucocorticoizii,
mineralocorticoizii şi progestinele precum progesteronul. Bioavabilitatea hormonilor steroidieni
depinde de o multitudine de factori incluzând sinteza, transportul în sânge, accesul la ţinta
celulară, metabolismul în ţesutul-ţintă şi expresia receptorilor în celula ţintă (2).

I. Principiile hormonoterapiei
Reducerea sau blocarea acţiunii hormonilor sau a legării acestora de receptorul celular specific rezultă
în inhibarea proliferării celulare şi/sau promovarea morţii celulare programate (apoptoza).
Terapiile hormonale pot fi aditive sau supresive (ablative, hormonoprivative); supresia hormonală
se poate obţine prin castrarea chirurgicală (ovarectomie/orhiectomie), castrarea medicamentoasă sau
prin radioterapie.
Chirurgia hormonosupresivă este eficace în cancerele mamare (ovarectomie) şi prostatice (orhiectomie subcapsulară).
Alte proceduri chirurgicale hormonosupresive (ex. hipofizectomia şi adrenalectomia), sunt astăzi abandonate, fiind
înlocuite cu tratamente medicamentoase la fel de eficace. De exemplu, cancerul mamar ce prezintă receptori
estrogenici şi progesteronici pozitivi (RE+ >50 fmoli/mg proteină, RPg+) are o mare probabilitate de a răspunde la
terapia antiestrogenică cu tamoxifen, fulvestrant sau inhibitori de aromatază.
Tabel. 1. Clasificarea hormonoterapicelor antitumorale după mecanismul de acţiune ( ase vedea si
tabelul „Hormonoterapia” din anexa).

I.Hormonoterapie supresivă
- ovarectomie chirurgicală, radiologică
- orhiectomie
II.Hormonoterapie aditivă
a. competitivă:
- modulatori selectivi de receptor estrogeni: tamoxifen, raloxifen, toremifen.
- inhibitori de receptori androgenici: bicalutamida, enzalutamida, flutamid, nilutamid
- antagonişti de receptor estrogen: fulvestrant
- antiandrogeni: fluoximesteron
 - estrogeni: dietilstilbestrol
- androgeni: testosteron propionat
- progestine: medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat
b. privativă:
- agoniţşii de LHRH: goserelin, leuprolid, triptorelin
- antagoniştii receptor GnRH: degarelix
- inhibitorii de aromatază: letrozol, aminoglutetimid, anastrazol
- inhibitor ai biosintezei de androgeni: abiraterone acetat.
III.Hormonoterapie frenatorie
- hormonii tiroidieni: levotiroxina, liotironina
- hormonii somatostatinici
analogi somatostatinici: octreotid acetat , octrotid LAR
- corticosteroizii: dexametazonă, prednison (3).
(A se vedea tabelul din Anexa VI).

Tabel 11.1. Tumorile hormono-sensibile şi mijloace terapeutice hormonale

Tumora Mijloace terapeutice hormonale
Cancer mamar ovarectomie
analogi de LH-RH (goserelin)
antiestrogeni (tamoxifen, toremifen)
inhibitori de aromatază (aminoglutetimid, anastrazol etc.)
progestine (megestrol)
Cancer prostatic orhiectomie
analogi de LH-RH (buserelin, goserelin, leuprorelid)
antiandrogeni: (flutamidă, enzalutamid)
estrogeni (dietilstilbestrol)
Cancer endometrial progestine (megestrol)
Tumori neuroendocrine (carcinoid) analogi de somatostatin (octreotid)
Leucemii limfocitare şi limfoame glucocorticoizi (prednison)

Tamoxifen, cel mai cunoscut SERM, se comportă ca un blocant de receptor la nivelul ţesutului
glandular mamar dar ca un agonist în uter, şi ficat. Ca rezultat, tamoxifen este un antiestrogen foarte
eficace în cancerul mamar care exprimă RE dar prezintă dezavantajul creşterii proliferării
endometrului şi riscului de cancer de corp uterin.
Tamoxifen continuă să fie un tratament hormonal important pentru prevenţia şi tratamentul cancerului mamar.
Tamoxifen este utilizat în linia I de tratament la pacientele cu cancer mamar cu RE+ şi RPg+, determinând rate de
răspuns de 60-70%. Administrarea sa (în special pe durate mai mari de 5 ani) a fost incriminată în apariţia
adenocarcinoamelor endometriale secundare. Doza standard este de 20mg/zi, iar durata optimă depinde de studiile
clinice: ca tratament preventiv, durata de administrare este de 5 ani iar ca tratament adjuvant în cancerele mamare
invazive durata de 10 ani determină rezultate mai bune (comparativ cu 5 ani) (12).
Efectele secundare sunt reduse: bufeuri, greţuri, vărsături (fenomen „flare up”, care apare în primele 2 săptămâni de la
administrare), metroragii, trombocitopenie, edeme, leziuni cervicale şi scăderea densităţii osoase.
Generaţia a II-a de antiestrogeni este reprezentată de toremifen (Fareston®), raloxifen, fulvestrant
(Faslodex®) etc.
Toremifen prezintă o afinitate crescută pentru RE, dar şi efecte citostatice pe celulele RE–. Efectele secundare sunt
asemănătoare cu tamoxifen, minus riscul de cancerogeneză uterină. Administrarea de tamoxifen în adjuvanţă a resdus
rata recidivelor la distanţă cu aproximativ 41% şi rata deceselor cu 34%.
Fulvestrant este un antagonist pur, care prezintă o afinitate de 100 de ori mai mare pentru RE fa’a de tamoxifen ce
inhibă complet expresia RE, determinând atât blocarea, cât şi accelerarea degradării şi pierderea acestora din celulă. Se
administrează intramuscular, la femeile în postmenopauză, în cazul progresiei/recidivei în timpul sau după terapia
antiestrogenică. Doza de 500mg este actual considerata ca standard. Efectele secundare sunt reprezentate de simptome
constituţionale, incluzând bufeuri, edeme periferice, greţuri şi vărsături (3) .
Antiandrogenii
Antiandrogenii sunt utilizaţi în terapia carcinomului de prostată metastazat, cu efecte secundare
minime: ginecomastie, diaree, toxicitate hepatică reversibilă. Sunt împărţiţi în două mari categorii:
steroidieni şi nesteroidieni („puri”).
Antiandrogenii steroidieni (ciproteron acetat [Androcur®]) suprimă gonadotropinele prin efect de
feedback şi scade nivele de testosteron fiind şi puternici inhibitori ai ataşării nucleare a
androgenilor.
Antiandrogenii nesteroidieni (flutamid, bicalutamid [Casodex®]) sunt compuşi progestaţionali ce
exercită efecte duale: de blocare a receptorului citosolic de androgen. Anti-andogenii non-
steroidieni ca flutamida sau bicalutamid nu prezintă activitate gonoadotrofinică sau hipotalamică
de a suprima prin feedback nivelele de testosteron, motiv pentru care în general nu sunt indicaţi în
monoterapie în prima linie de tratament al cancerului de prostată hormono-sensibil (14).
Bicalutamid este activ la pacienţii cu cancere prostatice avansate, dar fără efectele secundare digestive ale flutamid; are
T1/2 de 6 zile, fapt ce face posibilă administrarea intermitentă.
Enzalutamid este un nou anti-antiandrogen non-steroidian. Enzalutamid leagă cu o afinitate de 7 ori
mai mare receptorul androgenic decât antiandrogenii bicalutamid şi flutamid. Aproximativ 30% din
pacienţii care au răspuns iniţial la hormonoterapie şi ulterior au progresat vor răspunde la terapia
ulterioară cu antiandrogeni.

Estrogenii
Estrogenii au fost folosiţi mult în trecut în tratamentul cancerelor mamare metastazate la femeile în
postmenopauză (dietilstilbestrol [DES], estradiol, clorotrianisen [Tace®]), şi în cancerele de prostată
metastazate (clorotrianisen, poliestradiol [Estradurin®], Estramustin [Estracyt®, combinaţie de
estrogen cu alchilant]) (16). Utilizarea acestora este restrânsă în prezent, în primul rând datorită
efectelor secundare cardiovasculare.
Progestinele
Progestinele exercită asupra axului hipotalamo-hipofizar o acţiune indirectă (inhibarea prohormonilor
gonadotrofinici hipofizari) şi una directă (inhibarea proliferării celulare). Au demonstrat o activitate
importantă în cancerele mamare (liniile II şi III de tratament) şi endometriale (17) şi au de asemenea
unele rezultate în tumorile ovariene şi prostatice; au fost utilizate, dar cu rate de răspuns modeste
(16%), şi în terapia cancerelor renale metastatice. Progestinele determină stimulara poftei de
mancareă. Efectele secundare sunt feminizarea (mai puţin ca DES), obezitatea, unele efecte
cardiovasculare. Preparatele uzuale sunt medroxiprogesteron acetat (Farlutal®, Provera®) şi megestrol
acetat (Megace®).
Androgenii
Mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhibă cancerul mamar este necunoscut, deşi
dovezile experimentale şi clinice evidenţiază inhibiţia hormonilor gonadotrofinici hipofizari şi
producţia crescută de estrogeni, precum şi blocarea RE (dar la concentraţii de 1000 ori mai crescute
decât estrogenii). Androgenii sunt utilizaţi astăzi în tratamentul cancerelor mamare doar în mod
excepţional, datorită rezultatelor modeste şi efectelor secundare importante (virilizare,
hepatotoxicitate, hipercalcemie, tromboembolii). Un efect favorabil este cel anabolizant. Preparatele
disponibile sunt testosteron propionat (Testosterone®), metiltestosteron (Oreton®), fluoximesteron
(Halotestin®)(4).
Hormonoterapia privativă
Hormonoterapia privativă determină blocarea surselor de hormoni prin suprimarea stimulilor
hipofizari (analogii Gn-RH), fie prin blocarea sintezei hormonilor la nivel suprarenal (inhibitorii
aromatazici).

Inhibitorii funcţiei hipofizare şi gonadice (analogi Gn-RH/antagoniştii Gn-RH)

Analogii Gn-RH (practic ai LH-RH) determină o formă de castrare chimică, ce poate fi reversibilă
dacă se aplică o perioadă limitată de timp (de obicei mai puţin de un an) (18). Aceştia determină în 10-
30% din cazuri o fază iniţială de stimulare (fenomenul de “flare up”: bufeuri, exacerbarea durerii la
pacienţii cu boală diseminată osos etc.) ce durează 1-2 săptămâni, ulterior producându-se inhibiţia şi
supresia sensibilităţii hipofizei. Scăderea nivelului testosteronului şi estrogenilor este la nivelul celui
post castrare (1). Indicaţiile analogilor Gn-RH sunt cancerele de prostată avansate şi cancerele mamare
avansate la femeile în premenopauză. Analogii LH-RH disponibili sunt: leuprolid acetat (Lupron®),
goserelin acetat (Zoladex®), buserelin, triptorelin.
Antagoniştii de receptor GnRH: degarelix au avantajul de a inhiba axul hipotalamo-hipofizar fără
apariţia fenomenului de „flare-up” (5).
 Inhibitorii suprarenalei şi inhibiţia aromatazei
Androgenii circulanţi secretaţi de suprarenală sunt convertiţi în estrogeni sub acţiunea enzimei
aromataza, ce se găseşte nu numai în suprarenale, ci şi în alte ţesuturi (ovar, glanda mamară, muşchi,
ţesut adipos). Inhibitorii de aromatază (IA) pot fi steroidieni (exemestan) sau nesteroidieni (anastrazol,
letrozol) determină o suprarenalectomie chimică şi, în acelaşi timp, blocarea aromatizării periferice a
estrogenilor.
Abiraterone acetat (Zytiga®) este un antiandrogen steroidian, inhibior al sintezei de androgeni utilizat
în asociaţie cu prednison în cancerul prostatic metastatic rezisent la castrare (hormono-rezistent). Ca
mecanism de acţiune, abiraterone este un inhibitor selectiv şi ireversibil a CYP17, enzimă-cheie a
sistemului citocromic P450 care joacă un rol important în sinteza androgeni şi estrogeni. Doza
stabilită de abiraterone este de 1000 mg/zi ( 4 tb de 250mg/zi). Toxicitatea principală este datorată
excesului de mineralocorticoizi inclusiv hipokaliemia, hipotensiunea şi retenţia de fluide). Blocarea
CYP17 determină creşterea nivelelor de ACTH care cresc nivelele de steroizi, inclusiv corticosteron şi
deoxicorticosteron (8). Administrarea de corticosteroizi este modalitatea principală de tratament a
efectelor secundare.
A. Hormonoterapia frenatorie
Hormonii tiroidieni
Se administrează după tiroidectomia pentru carcinom tiroidian, cu scopul de a inhiba secreţia
hipofizară de TSH (care reprezintă un factor de creştere pentru carcinoamele tiroidiene) şi totodată în
scop substitutiv (5).
Analogii somatostatinici
Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, pasitreotid) sunt utilizaţi în tratamentul tumorilor
neuroendocrine (pe baza identificării receptorilor pentru somatostatin în 80-90% dintre acestea), mai
ales al celor care se manifestă prin sindromul carcinoid; reprezintă tratamentul de elecţie pentru
pacienţii cu tumori carcinoide (3).
Doar un număr limitat de pacienţi au prezentat regresie tumorală parţială după tratament, şi numai
câteva cazuri remisiune completă. Totuşi, mulţi pacienţi (70-90%) prezintă boală stabilă, cu ameliorare
simptomatică a sindromului carcinoid (diaree, flush etc.), şi reducerea la jumătate a secreţiei urinare de
acid 5-hidroxi-indolacetic (5-HIAA) în 50-70% din cazuri.
Cel mai eficace analog de somatostatin este octreotid, disponibil în două forme: cu eliberare rapidă
(octreotid acetat [Sandostatin®]) şi cu eliberare lentă (Octreotid LAR® [Long Acting Repetable]).
Corticoterapia
Corticosteroizii prezintă indicaţii multiple în oncologie, cum ar fi:
includerea în protocoalele de tratament citostatic în leucemii şi limfoame (efect limfolitic)
paliaţia sindroamelor febrile paraneoplazice (efect antiinflamator),
paleaţia metastazelor cerebrale şi sindrom de compresiune de venă cavă superioară (efect antiedematos
şi antalgic)
ameliorarea hipercalcemiei neoplazice (metastaze osoase) şi paraneoplazice
prevenţia şi tratamentul greţurilor şi vărsăturilor (efect antiemetic sau de potenţare a medicaţiei
antiemetice)
tratament de susţinere (efect anabolic)
A se vedea tabelul cu hormonoterapia din anexa(5).

Hormonorezistenţa
Unul dintre obstacolele majore în calea eficacităţii hormonoterapiei este fenomenul de
hormonorezistenţă. Rezistenţa la terapiile hormonale este de 2 tipuri: hormonorezistenţa de
novo/intrinsecă şi hormonorezistenţa dobândită. Rezistenţa la hormonoterapie semnifică absenţa de
răspuns la o terapie hormonala iniţială, progresia boli după tratamentul hormonal sau progresia bolii
după un răspuns iniţial. Există mecanisme de rezistenţă generale şi mecanisme specifice fiecărui tip de
terapie hormonală.
Mecanisme de rezistenţă primară:
 - Mutaţii la nivelul căilor de proliferare hormono-independentde tumorale cu sau fără pierderea
receptorilor hormonali
- Calea de hormono-dependenţă există dar este neresponsivă la tratament datorită mutaţiilor la
nivelul receptorilor
- Stimularea creşterii tumorale pe calea unor alte căi de semnal hormono-independente (ex.
existenţa unor interferenţe cu căile desemnal ale altor factrori de creştere).
Mecanisme de rezistenţă dobândită:
- Selecţia clonală
- Creşterea producţiei de receptori hormonali
- Creşterea afinităţii receptorului pentru hormon
- Alterarea interacţiunilor hormon-receptor
- Inducţia de enzime metabolice care reduc nivelul intracelular de hormon antagonist (6).

Rolul asistentei medicale

Asistenta medicală va trebui să cunoască şi să identifice problemele legate de hormonoterapie

particularizate la pacientele cu tratament endocrin şi la bărbaţii trataţi.

Problemele pacientei care urmează tratament endocrine

Numeroase femei sunt familiarizate cu modificările hormonale în organism datorită modificărilor
determinate de ciclul menstrual.
Pentru numeroase paciente cu cancer, ameliorarea simptomelor face hormonoterapia foarte bine acceptată.
Pentru altele, în special cele cu hormonoterapie adjuvantă în cancerul mamar, efectele secundare sunt mai
frecvent dificil de aceptat şi acceste probleme pot fi uşor subestimate de personalul de supraveghere.
Menopauza – studiile actuale demonstrează că circa 70% din pacientele cu cancer mamar cu vârste < 65
de ani, tratate chimioterapic adjuvant vor prezenta simptome de menopauză. Chimioterapia va suprima funcţia
ovariană şi pentru marea majoritate a pacientelor se instalează menopauza definitivă. Menopauza indusă de
chimioterapie va prezenta aceleaşi efecte: bufeuri, transpiraţii nocturne, hiposecreţie vaginală şi alte probleme
associate menopauzei normale. La unele paciente aceste simptome pot deveni mai intense. Hormonoterapia
adjuvantă cu inhibitori de LH-RH (ex. Leuprolid) şi Tamoxifen utilizaţi frecvent ca tratament adjuvant determină
frecvent aceste simtome. Experienţa menopauzei este foarte diferită pentru fiecare femeie.
Alte probleme în faţa pacientelor cu tratament hormonal sunt: bufeuri, transpiraţii nocturne, infertilitate,
modificări de comportament (stări depresive), creştere ponderală, sângerări vaginale, modificări de sexualitate.
Probleme bărbatului cu tratament hormonal sunt similare cu cele ale femeii cu preponderenţa: alterărilor
de sexualitate, bufeurilor, infertlitate.
Strategiile de abord a problemelor pacienţilor cu tratament hormonal oncologic sunt redate în tabelul 2.

Tabel 2. Strategiile de intervenţie la problemele induse de trtamentele hormonale.

Problemă
Bufeuri (hot flushes)
Creştere în greutate
Dificultăţile sexuale feminine
Vagin uscat/ dispareunie - utilizarea unor mijloace de lubrifiere vaginală
Vagin ihtiozic
Dificultăţi sexuale masculine
Incapacitatea de a avea erecţie - administrarea unor injecţii la baza penisului cu Fentolamină / Papaverină
Intervenţie
- reducerea factorilor declanşatori (ex. alcool, mâncarea condimentate, băuturi fierbinţi)
- reducerea fumatului
- exerciţii fizice moderate
- practicarea unor exerciţii de relaxare
- suplimente nutritive precum: vitamina B şi E
- metode de medicină complementară ( ex. homeopatie, acopunctură)
- hormonoterapie de substituţie numai la indicaţia medicului
- Clonidină
- schimbarea modului de viaţă după diagnosticul de cancer
- încurajarea exerciţiilor fizice adecvate
- regim alimentar ( în funcţie de recomandările dieteticianului)
- recomandări de a nu se renunţa la viaţa sexuală pentru a preveni îngustarea vaginului
- utilizare lubrefiantelor externe
- utilizare unor creme cu estrogeni poate să nu fie recomandată datorită absorbţiei estrogenilor)
- sugestia ca femeia să adopte o poziţie superioară pentru creşterea confortului
- tratarea infecţiilor, precum cea cu Candida albicans
- utilizare lubrefianţilor externi, precum: Senselle, Replens, K-Y-jelly
- utilizarea afrodiziacelor (MUSE, averject, Viridal) care pot fi
- administrate şi prin aplicaţie intra-uretrală
 - utilizarea vacuumterapiei (cilindru cu vacuum care mimează procesul natural al creării şi menţinerii
unei erecţii
- consultarea medicului urolog pentru implantarea eventuală a unei proteze peniene.
Erecţia parţială - utilizarea Viagra (Sildenafil)
- recurgerea la noi poziţii coitale (ex. plasarea unei perne sub lombele partenerei pentru ca prin ridicarea
pelvisului să se faciliteze penetrarea)
- masajul penisului – crearea unei presiuni la nivelul vaselor majore creşte presiunea în penis
(a se vedea şi Capitolul 42).

Informarea pacientului
Hormonoterapia este administrată în majoritatea cazurilor în ambulatoriul oncologic. Pentru a convinge
pacientul pentru tratamentul ambulator, asistenta medicală va furniza elemente despre:
 toxicitatea medicamentelor utilizate şi recunoaşterea efectelor toxice ale acestora.
 supravegherea complicaţiilor tranzitorii sau definitive (edeme, tromboză, hipercalcemie, alterarea funcţiei
hepatice, virilizare, creştere ponderală).
 consecinţele asupra personalităţii, asupra comportamentului în mediul familial, social şi profesional. Se
pot observa modificări a caracterului pacientului de la apatie depresie, modificări de imagine corporală,
impotenţă cu pierderea libido-ului. Femeile vor trebui informate că sarcina şi alăptarea nu sunt
recomandate în timpul tratamentului(5,6).

Concluzii
Terapia endocrină poate determina o bună paleaţie a simptomelor în cancerele mamare şi de prostată.
Endocrinoterapia (terapia hormonală) este în general utilizată ca un mijloc paliativ, netoxic, bine tolerat, cu
rezultate bune în controlul simptomelor în tumorile cu receptori hormonali prezenţi.
Hormonoterapia determină, în general, efecte mai puţin toxice decât chimioterapia, ceea ce o face mult
mai uşor de acceptat de către pacient. Efectele secundare ale hormonoterapiei sunt tolerabile şi tratabile, dar
pacientul trebuie informat despre posibila existenţă a acestora şi măsurile care trebuiesc luate. Asistenta
medicală trebuie să cunoască aceste efecte secundare pentru a le explica pacientului şi familiei.
De asemenea, este important de menţionat, că după un timp variabil de răspuns la hormonoterapie, boala
revine inevitabil, cu sau fără tratament.

Bibliografie

1. Renie PS, Leblanc E, Murphy LC. –Hormones and cancer. In Tannock I, Hill R, Bristow R,
Harrington (eds) The basic sience of onclogy. 5th edition, McGraw Hill 2013: 469-500.
2. Toumeh A, Skeel RT. Classification, use and toxicity of clinicallly useful chemotherapy and
molecular targeted therapy. In Khleif SN, Rixe O, Skeel RT (eds) Skeel’s Handbook of Cancer
Therapy. 9th edition, Wolters Kluwer 2016: 667-846.
3. Miron L.Alexa-Stratulat Hormonoterapia cancerelor. In Miron L (ed) Oncologie generala.
editia III-a, Editura „Gr.T. Popa”Iasi 2016: 343-358.
4. Hayes E, Lewis-Wambi JS-Mechanismas of endocrine resistence in breast cancer: an
overview of proposed roles of noncoding ADN. In Breast Cancer Reserch 2015: 17-40.
5. Goetz MP, Erlichman Ch, LoprinziCL. Kohli M. Hormonal agents. In In DeVita Jr. Lawrence
TS, Rosenberg SA.(eds) DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer Principles and Practice
of Oncology. 10th edition. Wolters Kluwer 2015: 278-288.
6. Schiff R, Osborne K, Fuqua AW. Clinical aspects of estrogen and progesterone receptors. In:
Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK, ed. Diseases of the breast. Philadelphia:
Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2010: 408-429.