BIOSTATISTICĂ PENTRU

CERCETAREA MEDICALĂ
Studii medicale
 Definiţie
• Studiile medicale sunt studii care urmaresc sa determine frecvența și
distribuția unui fenomen al starii de sanatate in populatie, sa identifice
cauzele aparitiei acestuia sau sa masoare eficacitatea unei interventii
destinate modificarii evolutiei evenimentului de sanatate.
• Strategie

Observare aspect Conturare aspect particular Demonstrare ipoteze

particular Formulare de ipoteze Verificare ipoteze
•Studii descriptive •Studii populationale •Studii analitice sau studii
individuale (raportare de (corelationale sau experimentale
caz sau serii de cazuri) transversale)
Definiţie. Clasificări
Clasificare:
• dupa existenta unei ipoteze de lucru stabilită a priori și care
trebuie verificată
• Absentă: studii descriptive individuale (raportare de caz sau serii de
cazuri) sau populaționale (corelaționale sau transversale)
• Prezentă: studii analitice (caz-martor sau de cohortă)
• dupa intervenția sau nu a investigatorului asupra subiecților care
intră în studiu
• Absentă: studii observaționale (corelaţionale, transversale, caz-martor sau
de cohortă)
• Prezentă: studii experimentale (studii clinice, studii în teren, studii de
intervenţie în comunitate)
Clasificări
• În funcţie de obiectivele studiului, atitudinea cercetătorului va fi:
• Descriptivă - fotografierea unui fenomen de sănătate (NU au o ipoteză de lucru
prestabilită, stabilesc distribuții ale caracteristicilor de timp, loc și persoană)
• Analitică - presupune compararea a cel puţin două grupuri de subiecţi predefiniţi
prin criterii clare de incluziune şi excluziune (AU o ipoteza de lucru stabilită
anterior pe care urmăresc să o dovedească)
• În funcţie de rezultatele vizate, studiul poate fi:
• Observațional (permit studierea unor evenimente sau fenomene de sanătate
în desfasurarea lor naturală, fara a fi supuse intervenției cercetătorului.)
• nu furnizează o relație cauză-efect;
• permite doar o prezumție asupra implicării unui factor în producerea unui
fenomen.
• Experimental (studii în care cercetatorul intervine activ asupra subiecților
influentând evoluția prin administrarea unui tratament sau modificând
expunerea la un factor de risc)
• necesită o rigoare specială a alcătuirii grupelor de subiecţi ce vor fi comparaţi
prin intervenţia experimentatorului asupra derulării fenomenului biologic
• este singura metodă care permite stabilirea unei relaţii cauză - efect
 Avantaje
Rapid. Poate acoperi intraga
populatie dand o informatie
Transversal
referitoare la persoanele care
au nevoie de ingrijire sau nu
Prospectiv, deci se poate
Observaţional Cohorta stabili o secventa cauzala, se
poate estima o incidenta
O modalitate relativ ieftina de
Caz-Control a se concentra pe factorii
Proiectarea cauzali
studiului
RTC Controleaza principalele tipuri
Studii clinice
de erori care pot sa apara;
randomizate foarte bun din punct de
Experimental vedere etiologic si evaluativ
Pot fi mai practice decat
Sinteza
sistematica & trialurile clinice (studii clinice
metaanaliza randomizate); pot folosi
experimente “naturale”.
Dezavantaje
Se bazeaza in general pe raportari
proprii (eroare??), informatii de
diagnosticare care uneori pot fi fara
acuratete, nu se poate stabili o
secventa cauzala
Consumatoare de timp, implica
costuri
Cere inregistrarea unor evenimente
petrecute (imprecizie?), cei din lotul
de control nu sunt echivalenti cu
cazurile
Cosideratii etice in aplicatiile
etiologice. Adesea implica populatii
selectate (probleme in generalizarea
rezultatelor)
Erorile de alocare pot fi
semnificative!
Descrierea unui fenomen de sănătate
• Cercetare pur descriptivă (singurul obiectiv al studiului) și reprezintă
prima etapă a oricărui studiu
• Se poate realiza prin urmărirea unui singur caz, a câtorva cazuri sau
sunt posibile diferite tipuri de culegere a datelor:
• Eşantion reprezentativ
• Expus-nonexpus
• Permite descrierea în termeni de timp, loc, persoană
• Timp – calendarul cronologic sau epidemiologic al evenimentelor (un an
epidemiologic este perioada între două vârfuri de incidenţă a unui fenomen care
evoluează ciclic): sezon, ciclul de reproducţie a agentului sau vectorului
• Loc – domiciliu, zonă de rezidenţă (exemplu: ţară, zonă endemică pentru anumite
îmbolnăviri) caracteristici geografice.
• Persoane – vârstă, sex, factori socio-economici, caracteristici ereditare, antecedente
personale, condiţii de viaţă.
Descrierea unui fenomen de sănătate
• Se iau în studiu fenomenelor rare sau nou apărute
• Permite elaborarea de ipoteze care vor trebui testate
• Se compară şi se descrie
• Nu explică cauze, ci face un portret fidel al patologiei
studiate
• Calitatea depinde de:
• formularea clară a obiectivelor,
• rigoare în descrierea variabilelor luate în studiu
• evitarea erorilor sistematice.
Descrierea unui fenomen de sănătate
Protocolul şi efectuarea studiului cuprinde următoarele etape:
• Stabilirea populaţiei ţintă (categoriile de subiecţi luaţi în studiu)
• Definirea stării patologice
• Alegerea variabilelor, a scalelor de măsură, a standardelor
utilizate
• Calculul indicatorilor de sinteză (epidemiologici) şi eventuala
exprimare grafică adecvată
• Compararea cu indicatori deja cunoscuţi
• Asigurarea că studiul nu a deviat de la populaţia generală
prestabilită (erori sistematice!)
Descrierea unui fenomen de sănătate
Se răspunde astfel la întrebările: când?, unde?, cine?
Răspunsurile la aceste întrebări se exprimă în rezultate de tip:
• Prevalenţă: totalitatea cazurilor de boală în populaţia studiată fie la
un moment dat (prevalenţă instantanee) fie în cursul unei perioade
date (prevalenţă de perioadă)
• Incidenţă: cazuri noi de boală apărute în populaţie în decursul unei
perioade determinate
• Rate de:
• Morbiditate (rata de imbolnavire)
• Mortalitate (numărul de decese înregistrate într-o perioadă de timp dată
raportat la efectivul total al populaţiei studiate)
• Letalitate: proporţia de decese în cadrul cazurilor de boală.
STUDIILE DESCRIPTIVE
Descriu caracteristicile unei populaţii ţintă:
1. Caracteristici personale ale membrilor colectivităţii: (vârstă, sex,
categorie socială, TA, colesterolemie etc.) Cine dezvolta boala?
2. Caracteristici temporale: distribuţia temporală a bolilor şi
factorilor de risc. Cand aparitia bolii este obisnuita sau nu?
Frecventa bolii in prezent este diferita de cea din trecut?
3. Caracteristici spaţiale: distribuţia spaţială a bolilor şi a factorilor
de risc. Unde rata bolii este inalta sau joasa?
Ele reprezintă o simplă descriere - nu încearcă să caute prezenţa
unor asociaţii statistice şi nu permit generalizări de tip cauzal.
STUDIILE DESCRIPTIVE
Limitele studiilor descriptive sunt legate de faptul că
• ofera date populationale (nu individuale), date despre boala care nu sunt
disponibile sau sunt intr-o altă formă decât cea necesară studiului
• metodele de culegere a datelor si de diagnosticare NU sunt standardizate
• NU există grup de comparație adecvat
• NU fac diferențierea temporară a relației între expunere și boală deci nu
pot să testeze o ipoteză.
Tipurile de studii descriptive:
• Studii individuale:
• raportarea unui caz,
• raportarea unei serii de cazuri
• Studii populationale:
• studii corelaționale
• studii transversale
STUDIILE DESCRIPTIVE
Raportarea unui caz = inseamna identificarea unui aspect particular legat
de manifestarea clinica a unei boli sau legat de istoricul unui pacient.
Raportarea unei serii de cazuri = descrierea caracteristicilor unui numar de
pacienti cu o boala data si care pot sa apara intr-o perioada scurta de timp.
Studii corelationale (ecologice) = utilizeaza date despre populatia in
intregime pentru a compara frecventa unei bolii intre grupuri diferite
existente in aceeasi perioada de timp (studii ecologice transversale) sau, se
compara in aceeasi populatie la momente diferite de timp (studii ecologice
longitudinale), in relatie cu diferiti factori de interes.
Studii transversale = studiile in care expunerea si boala sunt evaluate
simultan la indivizii dintr-o populatie bine definita.
Studiul poate sa se desfasoare pe o perioada de timp specifica (an
calendaristic) sau la un moment fixat in cursul unor evenimente particulare si
variabile in timp de la o persoana la alta.
STUDIILE ANALITICE
In studiile analitice compararea se face intre grupuri de indivizi
(se determină daca riscul de boala este diferit la indivizii expusi
fata de cei neexpuși la factorul care interesează)
Principalele tipuri de studii analitice sunt studiul caz–martor si de
cohorta.
Alegerea tipului de studiu pentru evaluarea unei relatii
particulare expunere–boala, depinde:
• de natura bolii care se investigheaza (rară, comună)
• nivelul cunostintelor teoretice până în momentul respectiv
• tipul de expunere
• resursele la dispoziție.
STUDIILE ANALITICE
Studiul caz–martor este adecvat pentru investigarea unei boli relativ
rare, deoarece sunt selectati indivizii care au deja dezvoltată boala.
Deoarece studiile de cohorta include indivizi care initial sunt sanatosi
si se observa dezvoltarea bolii in timp, se preferă pentru investigarea
unor boli relativ comune, care vor apărea în număr suficient de mare
după un interval de timp de urmărire rezonabil ca durata.
Termenii de studiu retrospectiv, respectiv prospectiv, pot fi utilizati
pentru studiile caz-martor si studiile de cohorta:
Retrospectiv căutare in trecut: boala  o posibilă cauza
Prospectiv căutare in viitor: expunere  dezvoltarea îmbolnăvirii
STUDIILE ANALITICE – Studii de cohortă
Studiile de cohorta se mai numesc si studii de tip expusi-nonexpusi,
de incidenta, longitudinale sau prospective
cohorta = grupul studiat
de incidenta = rata care poate fi calculata
prospectiv = grupul studiat este urmarit in timp spre viitor;
longitudinal = subiectii studiului sunt urmariti pe perioada intregului
studiu
In studiile de cohorta se compara subgrupurile unei populatii bine
definite (cohorta), de persoane expuse la un determinant si respectiv
de persoane neexpuse la acel determinant pentru a evalua
probabilitatea de aparitie a unei boli sau alte evenimente de sanatate.
In general se analizeaza un singur factor de risc (expunere) dar se
poate studia incidenta mai multor boli care apar.
STUDIILE ANALITICE – Studii de cohortă
Tipuri de studii de cohorta: prospectiva si retrospectiva (relatia temporara intre incep. stud.
si aparitia bolii).
•PROSPECTIV: cohorta este constituita in momentul prezent (data calendaristica a inceperii studiului) si
se supraveghează in viitor pentru stabilirea momentului debutului unui fenomen de sanatate.
•RETROSPECTIV (istorică): se identifica cohorta in trecut pe baza inregistrărilor existente si
supravegherea se face spre momentul prezent (data calendaristica la care se face studiul).
Selectarea grupului de comparatie tine cont de faptul ca acesta trebuie sa fie similar si
neexpus.
Se poate pleca de la un esantion care va fi împarțit în expuși si neexpuși, grupul de
comparație fiind un grup “intern”.
Pentru expunerile particulare, se utilizeaza un grup “extern” de comparatie (populatia
generală din zona in care locuiesc cei cu expunerea particulară).
Informatiile despre expunere pot sa fie obtinute din inscrierile existente: medicale, de
angajare, diferite determinari, examen clinic, masuratori de mediu.
STUDIILE ANALITICE – Studii caz-martor
• Studiile caz-martor sau caz-control, sau retrospective sunt
studiile in care se compara frecventa unui determinant
(expunere la un agent si/sau caracteristici personale) intr-un grup
de subiecti care prezinta o anumita boala (cazuri) fata de un alt
grup de subiecti care nu au boala respectiva (martori).
Termenul de studiu retrospectiv nu este adecvat deoarece,
studiile caz-martor pot sa fie atat retrospective, cand in
momentul inceperii studiului toate cazurile au fost diagnosticate
cat si prospective, atunci cand in studiu vor fi incluse cazurile noi
care apar in următoarea perioada de timp dupa inițierea studiului.
STUDIILE ANALITICE – Studii caz-martor
• Se utilizează pentru investigarea cauzelor unor boli rare, cu perioada de
latenta lunga sau evaluarea programelor screening. Pentru ca asocierea
statistica intre expunere si boala sa fie valida este esentiala
comparabilitatea cazurilor si a martorilor. In comparabilitate sunt
importante selectarea grupurilor de studiu si sursele de informatie despre
expunere si boala.
• Definitia de caz (criterii stricte de diagnostic pentru boala de interes)
trebuie sa permita alegerea unui lot omogen deoarece manifestari clinice
similare pot sa aiba etiologii diferite. Alegerea loturilor din care se vor
selecta subiectii si selectarea propriu-zisa a subiectilor se face pe baza
prezentei sau absentei bolii in studiu (cazuri, respectiv martori) ambele
grupuri avand aceleasi caracteristici (varsta, sex, status economico-social).
STUDIILE ANALITICE – Studii caz-martor
• Numarul de cazuri trebuie sa fie reprezentativ pentru populatia cu
boala analizata. Alegerea unui grup martor (control) are drept scop
estimarea frecventei asteptate a determinantului in populatia din care
provin cazurile. Asigurarea comparabilitatii intre cazuri si martori,
dupa caracteristicile mai importante se face prin procedura de formare
de perechi (imperechere).
• Caracteristicile dupa care se formeaza perechile sunt potentiali factori
de confuzie ca varsta, sexul, statusul social, marital etc. Numarul de
martori pentru fiecare caz poate sa fie unul, doi, trei sau chiar 4 (1:1,
1:2, 1:3 sau 1:4).
STUDIILE EXPERIMENTALE
Denumite si studii de interventie sunt asemănatoare
studiului de cohorta prospectivă, deoarece participantii
sunt identificati pe baza expunerii si urmariti pentru a
determina daca dezvolta imbolnavirea (sau un alt efect).
Particularitate: statusul de expunere este stabilit de
catre investigator si alocat la intamplare.
Alocarea intamplatoare a unei expuneri particulare
permite controlul tuturor altor factori care
pot sa influenteze riscul de boala.
STUDIILE EXPERIMENTALE
Studiile experimentale dupa cum pot sa intervina in profilaxia primara
sau cea secundara, pot sa fie studii preventive sau terapeutice.
• Studiile terapeutice (trial clinic) sunt utile in profilaxia secundara si se efectueaza
pe pacienti care au o anumita boala si care vor fi expusi la un anumit agent
(medicament) sau procedura, urmarindu-se diminuarea simptomatologiei,
prevenirea recaderilor sau reducerea riscului de deces prin boala respectiva.
• Studiile preventive, se adreseaza profilaxiei primare si implica evaluarea unui
agent sau procedura care reduce riscul de dezvoltare a unei boli in randul celor
care nu au afectiunea respectiva. Cand aceste studii sunt conduse pe grupuri de
indivizi se numesc studii in teren iar cand sunt conduse in toata populatia de
interes se numesc studii de interventie in comunitate (populatie).
STUDIILE EXPERIMENTALE
• Studiul (trialul) clinic. Obiectivele principale ale studiilor clinice sunt de
masurare a eficacitatii unei proceduri terapeutice, masurare a reactiilor
adverse si a variatiilor acestora in randul pacientilor cu diferite
caracteristici. Aceste studii mai pot fi utilizate pentru compararea
costurilor diferitelor proceduri care au beneficii similare. Sunt cele mai
utilizate studii experimentale!!
• Studiile de teren (trialul in teren) cuprind persoane care nu prezinta boala
urmarita, dar care se presupune ca ar fi expuse riscului de a o face.
Metoda este utila in evaluarea masurilor de control preconizate pentru a
reduce expunerea la un factor cauzal, fara a impune neaparat
determinarea efectelor factorului cauzal asupra sanatatii. Grupurile care se
compara sunt unul „protejat” si unul „neprotejat”.
• Studiile de interventie populationala folosesc o comunitate sau o
populatie in grupul supus metodei de control (“protejat”). Sunt studii
folosite in cercetarea unor boli cu componenta sociala si care ar putea fi
usor influentate prin interventie directa asupra comportamentului acelei
populatii.
STUDIILE EXPERIMENTALE -Trialuri clinice
POPULATIE DE REFERINTA = populatia careia i se adreseaza noul tratament (in care rezultatele
studiului clinic vor fi aplicabile), multimea tuturor pacientilor care prezinta afectiunea in cauza.
POPULATIE EXPERIMENTALA = esantion reprezentativ extras din populatia de referinta, care sa
reprezinte caracteristicile populatiei de referinta (pentru a se asigura ulterior posibilitatea de
generalizare a rezultatelor) si pe care va fi condus studiul.
Alocarea fiecarui subiect la grupul “tratat” sau “netratat” (primeste tratamentul obisnuit, placebo
sau nimic), se face la intamplare. Randomizarea asigura sanse egale pentru fiecare pacient de a
primii oricare din tratamentele posibile.
In administrarea tratamentului se va tine cont de modalitatea de inregistrare a rezultatelor. Cand
efectele noului tratament sunt interpretate subiectiv in sensul ameliorarii, pastrarii aceleasi stari
sau agravarii, frecventa reactiilor adverse, etc., se utilizeaza procedura orb: SIMPLU ORB (cand
pacientul nu stie daca primeste tratamentul activ sau un + placebo) sau DUBLU ORB (cand nici
medicul care administreaza tratamentul nu stie ce administreaza, tratamentul activ sau placebo).
STUDIILE EXPERIMENTALE -Trialuri clinice
Un tip de studiu experimental nerandomizat este de a compara grupuri. De exemplu
grup spitalizat, care urmeaza noul tratament, este comparat cu grupul de pacienti din
acelasi spital care urmeaza tratamentul standard. Datele sunt culese pentru perioade
diferite de timp, cele pentru tratamentul nou, sunt actuale iar cele pentru tratamentul
standart, sunt mai vechi.
Studiile necontrolate sunt studiile care utilizeaza un singur grup de pacienti, carora li se
aplica noul tratament sau noua procedura terapeutica, comparatia facandu-se inainte si
dupa aplicarea interventiei. Acest tip de studiu experimental se aplica pentru afectiunile
in care evolutia clinica poate sa fie prevazuta anterior foarte exact.
Sinteze sistematice
Sinteza (review) este un rezumat al literaturii de specialitate pe o tema.
Prin sinteza se poate aduce la zi o anumita tema care prezinta interes si se stabilesc directii
noi de cercetare. Ca dezavantaje se pot aminti subiectivismul (reflecta abordarea autorului) si
tema care este aleasa de catre autor.
Sinteza sistematica (review sistematic) este un studiu care raspunde la o singura intrebare.
Analiza literaturii de specialitate se face in mod sistematic iar cautarea este organizata
(ex metoda de cautare PICOS (P-problema, I-interventie, C-comparatie, O-rezultat, S-tip de
studiu)) in diverse baze de date: PubMed, Embase, Cochrane etc.
Selectia literaturii se realizeaza de catre mai multi specialisti si se vor lua in consirare numai
studiile ce indeplinesc criteriile de validitate stabilite. Analiza in acest tip de studiu este
narativa.
Meta-analiza presupune prelucrarea datelor din studii diferite in vederea unei estimari de
sinteza. In meta-analize se alege o tema si se implica studii multiple de diverse tipuri realizate
tari diferite pe esantioane mici sau mari.
Cautarea studiilor se realizeaza riguros, exhaustiv, analiza se bazeaza numai pe studii valide
iar rezultatul (concluzia) se obtine in urma unei analize statistice.
Sinteze sistematice. Meta-analiza
In meta-analize, cautarea exhaustiva va tine cont de:
• nu toate studiile facute sunt publicate (cele negative nu se publica)
• Din cauza sponsorului cercetarii (nu-si doreste rezultate negative)
• Din cauza cercetatorilor care neglijeaza rezultatele negative
• Din cauza ca se publica in reviste mai putin accesibile (bariere lingvistice)
• trialurile sunt inscrise pe portalul de trialuri (exista o evidenta a tuturor trialurilor,
chiar daca nu sunt publicate, ele sunt inscrise)
• studierea referintelor articolelor gasite
Pentru validarea studiilor
• studii pozitive – mai usor de validat
• studii negative – din cauza taliei esantionului – de analizat daca se includ sau nu
• se evalueaza criteriile de includere/excludere (se urmaresc posibilii factori de
confuzie, se evalueaza metodele applicate)
Sinteze sistematice. Meta-analiza
In meta-analize sunt utile figuri care sintetizeaza rezultatele tuturor studiilor luate in considerare
(forest plot)
•Testarea eterogenitatii Rezultate pt studii
•Statistica descriptiva individuale
•Rezultatele analizei sensibilitatii
•Rezultatele meta-regressiei
Interval de
incredere pt efect
general (inverval
rezultat comun)
Efect general
(inverval rezultat
comun obt din
meta-analiza)
Interval de incredere
Favorabil inverventiilor Favorabil controlului
Sinteze sistematice