Cursul 3 – Patologia neuroendocrina si dezvoltarea pubertara

Neuroendocrinologia studiaza activitatea endocrina a neuronului. Cele 13 miliarde de neuroni

ai creierului sunt grupate în 3 zone funcţionale specializate:
- trunchiul cerebral – controlează viaţa intelectuală, emoţională, vegetativă;
- sistemul limbic – modulează instinctele, foamea, setea, sexualitatea, autoapărarea,
agresivitatea;
- neocortexul – indispensabil conştiinţei, gândirii, cunoaşterii, simbolizării, etc.

Trecerea influxului nervos este asigurata de neurotransmitatori: acetilcolina, serotonina,

catecolamine, sub controlul unor neuromodulatori (cibernine) secretati paracrin.
Neuronii produc totodată peptide şi amine specifice (neurohormoni), capabile să acţioneze la
distanţă asupra unor celule receptoare (celulele hipofizare, miocitele canalelor galactofore, tubii renali
distali). Aceşti neurohormoni sunt sintetizaţi prioritar la nivelul hipotalamusului.

Etiologia bolilor hipotalamice

In functie de varsta, factorii etiologici ai bolii hipotalamice sunt:
- prematuri si nou-nascuti: hemoragia intracraniana, meningita bacteriana, tumori, traumatisme,
hidrocefalie, icter nuclear;
- 1 luna – 2 ani: tumori (gliom de nerv optic, hemangiom), hidrocefalie, meningita, boli familiale
poligenice (sindrom Laurence-Moon-Biedl-Bardet, sindrom Prader-Willi-Labhart);
- 2 ani – 10 ani: tumori (craniofaringiom, gliom), meningita, encefalita, boli degenerative.
- 10 ani – 25 ani: tumori (craniofaringiom, gliom), traumatisme, cauze vasculare (anevrism,
hemoragii subarahnoidiene), boli inflamatorii;
- 25 ani – 50 ani: tumori (gliom, craniofaringiom), boli inflamatorii, hemoragii, radioterapie
hipofizara, sectiunea tijei hipofizare, sindrom psihic de stress;
- peste 50 ani: nutritional (sindrom Wernicke – deficit de vitamina B1), tumori (sarcom, lipom,
meningiom), inflamatii, radioterapie pentru carcinom.

Simptomatologia functionalitatii alterare – sindroame specifice – etiologia sindroamelor

endocrine de origine hipotalamica

Deficitul de hormoni hipofizotropi – etiologie: hipofizectomie chirurgicala, meningita bazilara,

granulom, sarcoidoza, tuberculoza, osteomielita sfenoidala, granulom eozinofil, craniofaringiom, tumori
hipotalamice (infundibulom, teratom – pinealom ectopic, tumora neurogliala, astrocitom), sindrom de
privare afectiva materna (nanism psiho-social), deficit izolat de GH-RH, hipotiroidism hipotalamic
(deficit de TRH), panhipopituitarism secundar.
Tulburari in reglarea secretiei LH-RH – etiologie la femei: pubertate precoce/intarziata,
amenoree neurogena, pseudocyesis, anorexie nervoasa, oligomenoree/amenoree “functionala”,
amenoree medicamentoasa – etiologie la barbati: pubertate precoce, sindrom Babinski-Frӧhlich,
displazie olfacto-genitala (sindrom Kallmann).
Tulburari in reglarea secretiei de prolactina – etiologie: tumori, sarcoidoza, medicamentoasa,
reflexa, zona zoster, post-toracotomie, stimularea mamelonului, tumori rahidiene, cauza psihogena,
hipotiroidism, narcoza cu CO2.
Tulburari de reglare a CRH – etiologie: descarcarea paroxistica de ACTH (sindrom Wolff),
depresie, pierdera variatiilor circadiene.

1
 Deficitul de hormoni neurohipofizari – etiologie: procese compresive (tumori, hematom,
anevrism, infiltratii), traumatisme (cu/fara fractura bazei craniului), procese degenerative neuronale,
deficit de neurofizine, cauze genetice sporadice sau familiale (autozomal dominant/autozomal
recesiv), sindroame polimalformative, potofilie prelungita idiopatica.

Evaluarea paraclinica a functionalitatii hipotalamo-hipofizare:

Aprecierea functionalitatii hipotalamo-hipofizare:
Dozarea secretiei bazale hormonale: TSH, ACTH, STH, PRL, LH+FSH, ADH.

Dinamica secreţiei hormonale ciclice hipofizo - ovariene

FSH E2

LH P

1 Fază 14 Fază 28 1 Fază 14 Fază 28

foliculară luteală foliculară luteală

Aprecierea rezervelor secretorii functionale – prin teste dinamice de stimulare sau inhibitie,
utilizand produsi farmacologici (neurohormoni, medicatie specifica) sau alti factori capabili sa modifice
tonusul secretor hormonal (exercitiul fizic dirijat).
Secretia hormonala bazala – rezervele secretorii hormonale – exploreaza dinamica axelor
hormonale. Se efectueaza cu neurohormoni hipofizotropi sau cu produse medicamentoase cu impact
hipotalamic si/sau hipofizar. Principiul raspunsului secretor hormonal este:
- raspuns secretor – insuficienta hipofizara de cauza hipotalamica;
- absenta raspunsului secretor – insuficienta hipofizara primara;
E.g.:
Testul cu TRH – exploreaza secretia de TSH si PRL.
Testul cu CRH – exploreaza secretiei de ACTH si cortizol.
Testul cu GRH – exploreaza secretia de GH.
Testul cu GnRH – exploreaza secretia de LH si FSH.

Teste dinamice cu substante farmacologice cu efecte echivalente neurohormonilor, tropilor

hipofizari sau conditiilor de stress:
- testul cu Clomifen (blochează feed-back-ul negativ al sexoizilor asupra secreţiei de GnRH) –
la subiectii normali cresc LH şi FSH;

2
 - testul la Metopiron (blochează enzima 11-hidroxilază) – la subiecţii normali, prin descărcarea
de CRH-ACTH, se stimulează producerea precursorilor cortizolului şi mineralocorticoizilor, care pot fi
dozaţi în urina pe 24 ore ca 17-hidroxisteroizi;
- testul la levodopa sau arginină explorează rezervele de STH;
- testul cu insulină – determină neuroglicopenie (stres) – putând explora linia adrenală – la
normal creşte cortizolemia, linia somatotropă – la normal GH creşte sau linia prolactinei – la normal
PRL creşte;
- testul cu lizin-vasopresină – la subiecţii normali cresc ACTH şi cortizolul;
- testul exerciţiului fizic – la subiecţii normali GH creşte.
Teste de inhibitie (se efectuează în caz de exces secretor) - verifică, în cazul excesului secretor
hormonal hipofizar, integritatea funcţională a axului hipotalamo-hipofizar şi capacitatea de a inhiba
secreţia excesivă (cauză funcţională) sau de a nu o influenţa (cauză autonomă, de regulă tumorală):
- testul cu Dexametazonă - la subiecţii normali inhibă prin feed-back axa hipotalamo-hipofizo-
adrenală;
- testul hiperglicemiei provocate – la subiectii normali secreţia de GH scade.

Evidentierea factorului biologic etiologic al bolii:

a) investigatii serologice: anticorpi antivirali, IDR pentru tuberculoza, bruceloza, chist hidatic,
VDRL, culturi virale, bacteriene, nivelul constantelor biochimice (glicemie, uree, calcemie, etc.);
b) investigatii imagistice pentru evidentierea patologiei tumorale (IRM, CT, angiografie,
radiografie conventionala).
Aprecierea rasunetului general al bolii – alterari majore (e.g. modificari somatice sugestive) sau
alterari fruste.

Entitati patologice neuroendocrine:

1. Sindroame prin alterarea neurohormonilor hipofizotropi
2. Sindroame prin alterarea neurohormonilor neurohipofizari
3. Sindroame secundare patologiei hipotalamice tumorale
4. Sindromul pituitarei izolate
5. Sindroame metabolice si neuropsihice cu implicare hipotalamica
6. Sindroame polimalformative cu implicare hipotalamica
7. Alterari simptomatice polimorfe cu mediere hipotalamica

1. Sindroame aparute prin alterarea secretiei neurohormonilor hipofizotropi:

a) Patologia corelată gonadoliberinei (GnRH):
- pubertatea precoce adevărată presupune realizarea sexualizării pubertare în acord cu sexul
genetic şi gonadal al pacientului, dar în dezacord cu vârsta cronologică;
- hipogonadismul neurogen este responsabil de întârzierea dezvoltării pubertare cu absenţa
parţială sau totală a caracterelor sexuale secundare şi de pierderea calităţii şi funcţionalităţii structurilor
somatice prelucrate prin procesul de sexualizare, ca urmare a alterării structurilor de control şi
menţinere a sexualizării.
b) Patologia reglarii neurogene a secretiei hormonului de crestere (GH):
- hiposomatotropinemie: agenezie hipofizara, privarea de afectiunea materna (nanism psiho-
social);
- hipersomatotropinemie: casexia diencefalica, acromegalie (exces de GH-RH);
c) Patologia corelata alterarii reglarii ACTH-ului – patologia CRH (corticoliberinei):
- hipocorticism central (stress, dezordini afective);
- sindrom Cushing de origine hipotalamica (exces de CRH);
- sindroame depresive majore.
d) Patologia corelata alterarii secretiei de TRH-TSH:
3
 - hipotiroidismul terţiar (deficit de TRH) şi secundar (deficit de TSH) sunt rare - tabloul clinic nu
are intensitatea celui din hipotiroidismului primar, tiroida având o autonomie funcţională de 10% din
activitatea ei;
- hipertiroidismul prin exces secretor de TSH - poate fi realizat de un adenom hipofizar
hipersecretant sau prin lipsa recepţiei hormonilor tiroidieni numai la nivelul hipofizei.
Patologia tiroliberinei (TRH) - hipotiroidism secundar şi terţiar poate fi hipertiroidism secundar
(tumoral) şi terţiar (hipotalamic).
Sindromul bolii normotiroidiene ("euthyroid sick syndrome") – consecinţă a stressului cronic –
perturbarea activităţii deiodazei periferice cu păstrarea integrităţii funcţionale a deiodazei pituitare (TSH
- N)
Paraclinic – profilul biologic:
- T3 ↓; T4 N (poate fi şi ↑ sau ↓)
- TSH N; rT3 ↑ (caracteristic !)
- scăderea afinităţii de legare a T3 şi T4 de proteine.
e) Patologia corelata alterarii reglarii prolactinei (PRL):
Orice factor perturbator al comunicării dintre hipotalamus şi hipofiză (sistemul circulator port) va
avea drept consecinţă hiperprolactinemia însoţită sau nu de galactoree. Aceasta este o secreţie lactată
evidenţiată spontan sau prin presiune la nivelul mamelonului, apărută în afara stării de sarcină la femeie
şi rară la bărbat (numai dacă structura sânului o permite).
Cauzele ce produc hiperprolactinemie si/sau galactoree sunt:
- leziuni ale hipotalamusului si tijei hipofizare (craniofaringiom, encefalita, traumatism cranian,
sectionare chirurgicala a tijei);
- leziuni structurale hipofizare (prolactinom, “empty sella syndrome”, acromegalie, boala
Cushing);
- medicamente (metoclopramid, clorpromazina, meprobamat, rezerpina, estrogeni, androgeni,
prostaglandine);
- boli endocrino-metabolice (boala Addison, hipotiroidism, adrenocarcinom, diabet zaharat);
- leziuni iritative ale peretelui toracic (herpez Zooster, traumatisme toracice, mamoplastie);
- leziuni ale maduvei spinarii;
- productie ectopica de PRL (cancer bronsic, hipernefrom).

2. Sindroame survenite prin alterarea secretiei neurohormonilor neurohipofizari:

a) Oxitocina stimuleaza contractiile uterului gravid si ejectia laptelui – nu i se descrie o patologie
specifica.
b) Hormonul antidiuretic (ADH) sau vasopresina are ca rol principal in conservarea apei in
organism prin cresterea permeabilitatii pentru aceasta in portiunea distala a nefronului.
Diabetul insipid (DI) este o boala caracterizata prin incapacitatea concentrarii urinii, acand
drept consecinta clinica un sindrom de poliurie hipotona si polidipsie. Boala poate fi secundară
deficitului de ADH (D.I. central) sau insensibilităţii tubului renal faţă de ADH (D.I. nefrogen).
D.I. central – poate fi realizat de o serie de agresiuni ce pot interesa nucleii nervoşi hipotalamici
ce produc ADH (supraoptic şi paraventricular), tractul axonal hipotalamo-hipofizar sau locul de stocare
(neurohipofiza):
- idiopatic familial (transmis autosomal dominant);
- traumatic (chirurgical, accidental);
- tumoral (primar→craniofarigiom, gliom, macroadenom hipofizar; secundar→metastaze,
infiltraţii, etc.);
- infecţii (TBC, meningoencefalită);
- alte cauze (encefalopatie hipoxică, malformaţii congenitale, hemoragie cerebrală, etc.).
D.I. nefrogen – poate fi:

4
 - congenital – transmis recesiv legat de gonozomul X (sexul masculin ce poarta gena sunt
afectati intotdeauna);
- câştigat – afectarea recepţiei hormonale este parţială; apare după administrarea unor
medicamente (litiu, amfotericină, gentamicină, fruosemid), în tulburări hidroelectrolitice (hipopotasemie,
hipercalcemie), în boli renale (boala polichistică, uropatie obstructivă, pielonefrită cronică, insuficienţă
renală cronică).
Manifestarile clinice ale D.I. sunt:
- poliurie persistentă şi excesivă (poate ajunge la 18-20 l/zi în forma cu deficit total de ADH);
- polidipsie;
- în imposibilitatea realizării aportului de apă (lezarea centrului setei, comă, detenţie) apare
deshidratarea;
- în unele cazuri, apar simptome proprii procesului patologic ce a produs boala: tulburări vizuale,
cefalee, amenoree, anorexie/bulimie, sterilitate, etc.
Suspiciunea diagnostica este data de diureza peste 2-3l/zi, densitate urinara sub 1010 si
osmoloritate plasmatica peste 290 mOsm/l.
Diagnosticul pozitiv se bazeaza pe:
- determinarea nivelului plasmatic al ADH-ului;
- compararea osmolalităţii urinare (U) / plasmatice (P) înainte şi după deshidratarea dirijată (5-8
ore, fără a scădea mai mult de 3% din greutatea iniţială la vârstnici şi copii şi 5% la adulţi), combinată
cu administrarea de vasopresină sintetică (DDAVP) la sfârşitul probei;
*Această probă este sugestivă pentru diagnosticul D.I. central dacă:
- osmolalitatea plasmatică este crescută >295 mOsm;
- raportul osmolalitate urinară/ osmolalitate plasmatică este <2;
- volumul urinar este crescut pe tot parcursul probei, cu o densitate urinară scăzută;
- U creşte după DDAVP.
*D.I. nefrogen nu poate raspunde dupa administrarea de vasopresina.

Sindromul poliuro-polidipsic este caracteristic multor entitati patologice. Diagnosticul

diferential al acestuia se face dupa cum urmeaza:
I. Tulburari ale ingestiei sau eliminarii de apa:
1. Ingestie excesiva de apa: polidipsia psihogena, boala hipotalamica, polidipsia indusa de
medicamente.
2. Reabsorbtie tubulara inadecvata:
- deficit de ADH: diabet insipid central, inhibitia ADH-ului indusa medicamentos;
- lipsa raspunsului tubular renal la ADH (diabet insipid nefrogen): genetic, indus.
II. Tulburari primare ale absorbtiei renale de solvati (diureza osmotica): glucoaza, NacCl,
diabet zaharat, pielonefrita cronica, diuretice, manitol.

Forme clinice particulare:

Diabetul insipid central al varstelor extreme (copil mic si varstnic) prezinta riscul deshidratarii
prin aspectul dependentei sociale a pacientului.
Diabetul insipid din sarcină poate fi indus în ultimul trimestru de sarcină de o oxitocinază
placentară ce degradează ADH-ul endogen sau preexistent sarcinii şi agravat în ultimul trimestru de
sarcină prin acelaşi mecanism enzimatic.
Diabetul insipid asociat insuficienţei secretorii tiroidiene şi/sau corticosuprarenale este
caracterizat prin estomparea sindromului poliuro-polidipsic ca urmare a opsiuriei (întârzierea eliminării
apei din organism) produsă de deficitul hormonal asociat.
Diabetul insipid cu deficit parţial de ADH este caracterizat prin intensitatea mai redusă a
simptomatologiei, proporţional cu gradul deficitului.

5
 Diabetul insipid cu hipodipsie este o consecinţă a alterării funcţionalităţii centrului setei, urmarea
fiind riscul deshidratării hipernatremice prin hipo- până la adipsie.

Tratamentul diabetului insipid:

Produşii hormonali asigură substituţia deficitului de ADH în D.I. central:
- Tanat de vasopresină – soluţie uleioasă (administrată i.m, s.c.);
- Vasopresină apoasă (administrată i.m., s.c.);
- Lizin-vasopresină (se administrează pe mucoasa nazală);
- Desmopresină (DDAVP) – este medicaţia de elecţie, cu efect terapeutic prelungit, se poate
administra pe mucoasa nazală sub formă de soluţie alcoolică, injectabil s.c. sau sub formă de
comprimate pe cale orală.
Produşii non-hormonali sunt rezervaţi formelor cu deficit parţial de ADH:
- clorpropamida – potenţează efectul ADH la nivel renal;
- carbamazepina şi clofibrat – stimulează secreţia de ADH;
- indometacinul – potenţează efectul ADH la nivel renal;
- diureticele tiazidice – utile în ambele forme de D.I. - scad diureza printr-un mecanism
incomplet elucidat.
*Ultimii doi agenţi farmacologici, alături de reducerea aportului de sare, reprezintă unica
modalitate de a controla poliuria în diabetul insipid nefrogen.

Sindromul secretiei inadecvate de ADH (SIADH)

Producţia excesivă de ADH duce la o resorbţie exagerată de apă în tubii colectori cu următoarele
consecinţe:
- scăderea diurezei;
- creşterea natriurezei;
- creşterea osmolalităţii urinare;
- scăderea osmolalităţii plasmatice;
- hiponatremie de diluţie.
Etiopatogenie – cauzele si mecanismele producerii acestui sindrom sunt diverse:
I. Productie hipotalamica excesiva de ADH:
1. Boli neuropsihice:
- infecţioase (meningită, encefalită, abces cerebral);
- vasculare (tromboză, hemoragie, arterită temporală);
- tumori (primitive sau secundare);
- psihoză;
- diverse: porfiria acută intermitentă, sarcoidoză hipotalamică, sindrom Guillain-Barré, tromboză
de sinus cavernos, hemoragie subarahnoidiană, hipoxie neonatală, neuropatie periferică, scleroză
multiplă, delirium tremens.
2. Cauze medicamentoase: ciclofosfamida, vinblastina, amitriptilina, carbamazepina, tioridazina,
IMAO, vincristina, haloperidol, bromocriptina;
3. Status postoperator (comisurotomie)
4. Varsaturi severe
5. Boli pulmonare:
- pneumonie (virală, bacteriană, micotică);
- abces pulmonar;
- tuberculoză;
- alte boli (astm, atelectazie, pneumotorax, aspergiloză, fibroză chistică).
6. Boli ale peretelui toracic: traumatisme, zona zoster
7. Idiopatic
II. Productie ectopica de ADH:
6
 1. Carcinom: bronsic, duodenal, pancreatic, timic.
2. Neuroblastom olfactiv
III. Potentarea efectelor ADH-ului: clorpropamida, carbamazepina, ciclofosfamida i.v.,
tolbutamina.
IV. Administrarea exogena de ADH: ADH sau analogi, oxitocina.

Simptomatologia clinică depinde de nivelul seric al sodiului, fiind cu atât mai gravă cu cât acesta
este mai scăzut: greţuri, vărsături, anorexie, cefalee, areflexie, vertij, obnubilare, convulsii, comă,
moarte.
Tratament SIADH:
Controlul hiponatremiei prin restrictia ingestiei orale de lichide, administrarea de solutii saline
hipertone i.v. combinata cu administrarea de furosemid si tratarea procesului patologic responsabil de
SIADH.
3. Sindroame secundare patologiei hipotalamice tumorale – patologia tumorala
hipotalamica este reprezentata de tumori primitive si de metastazele unor tumori situate la distanta
(cancer bronsic mamar, de prostata, colon).
Tumorile hipotalamice pot fi:
- primitive;
- secundare – metastaze (cancer bronsic, mamar, colon, prostata).
In functie de sediul leziunii prezinta o simptomatologie caracteristica. Aria hipotalamica lezata
va fi raspunzatoare de inducerea unui anumit sindrom lezional.

Corelatii anatomo-clinice ale unor leziuni structurale hipotalamice (dupa Christy,

Warren):

Sediul leziunii Simptomatologie

Vegetativa – aritmii cardiace, edem pulmonar, incontinenta de
Aria preoptica urina
Hipertensiune
Hipotalamus anterior Casexie
Hipotalamus lateral Anorexie, pierdere ponderala
Hipotalamus medial
Diabet insipid
Nucleu supraoptic/paraventricular
Nucleu dorsolateral Anorexie
Hiperfagie, obezitate
Nucleu ventromedial
Instabilitate emotionala
Hipodipsie
Nucleu eminentei mediane
Insuficienta hormonilor hipofizotropi
Somnolenta, tulburari de constienta
Memorie deficitara
Hipotalamus posterior
Hipokinezie
Hipotermie

Craniofaringiomul – este o tumoră intracraniană dezvoltată pe linia mediană din resturi

embrionare ale pungii Rathke. De regulă, este o tumoră benignă cu structură histologică asemănătoare
ţesutului adamantin. Poate fi solidă, chistică sau calcificată, în funcţie de vechimea evoluţiei.
Apare la orice varsta, dar predomina la copii si tineri (deoarece evolutia este rapida si
simptomele apar mai devreme).
Localizare:

7
 - intraselară – în 15% din cazuri; poate penetra în sinusul sfenoidal sau evoluează supraselar
cu ruperea diafragmului selar;
- supraselară – în 85% din cazuri; poate evolua anterior (comprimă chiasma şi nervii optici),
posterior (comprimă ventriculul III, ventriculii laterali, trunchiul cerebral sau cerebelul) sau inferior,
distrugând fosa hipofizară.
Tabloul clinic este caracterizat de compresie opto-chiasmatica, hipertensiune intracraniana,
paralizii de nervi cranieni, hemipareza, crize comitiale (rar), tulburari diencefalice.
Simptome endocrine:
- diabet insipid prin afectarea tijei hipofizare;
- hipopituitarism (în localizarea intraselară) – tabloul este dominat de hipogonadismul
hipogonadotrop;
- alterarea comportamentului alimentar (bulimie sau anorexie);
- nanism armonic cu eunucoidism;
- pubertate precoce adevărată prin iritarea gonadostatului hipotalamic (rar).
Diagnostic pozitiv – radiografie craniana simpla (calcificarile supraselare si intraselare sunt
elementul caracteristic). La examenele CT si IRM se identifica rapoartele anatomice si chiar
degenerarea chistica a tumorii. Ls examenul oftalmologic apar modificări de câmp vizual, scăderea
acuităţii vizuale, edem papilar, atrofia nervului optic.
Diagnosticul diferential se face cu:
- meningiomul – bine vascularizat (arteriografie);
- gliomul de nerv optic – modificări ale analizatorului vizual şi lărgirea găurilor optice;
- gliomul supraselar – nu se calcifică, nu degenerează chistic
- tumori de fosă cerebrală posterioară – produc hipertensiune intracraniană şi tulburări de
echilibru;
- calcificări meningiene sechelare unei meningoencefalite tuberculoase (vizibile radiografic).
Tratamentul consta in excizie chirurgicala (post-op. pot ramane sechele neurologice – cecitate
sau endocrine – insuficienta hipofizara) cu un risc de mortalitate crescut (10-16%). Radioterapia
externa cu raze X sau cu energii inalte (obtinute prin acceleratori de particule) poate fi practicata pre-
op. si post-op.
Rata recidivelor este de 20% din cazuri dupa primul an de la interventia chirurgicala.

4. Sindromul pituitarei izolate – este o insuficienţă hipofizară secundară survenită prin

întreruperea comunicării hipotalamo-hipofizare datorită unui proces patologic (tumoră, traumatism,
infiltraţie) sau iatrogen (secţiune chirurgicală a tijei în cancer mamar).
Se noteaza:
- diabet insipid (80% din cazuri)
- amenoree hipogonadotropă;
- scăderea cortizolemiei;
- insuficienţă tiroidiană de intensitate medie;
- galactoree prin hiperprolactinemie;
- nivel seric scăzut al GH după stimulare.
Tratamentul este substitutiv hormonal, combinat cu abordarea factorului lezional atunci când
este posibil.

5. Sindroame metabolice si neuropsihice cu implicare hipotalamica:

a) Patologia endocrina secundara stressului:
- nanismul psihosocial (carenţial afectiv);
- hipocorticismul central;
- sindromul bolii eutiroidiene („euthyroid sick syndrome”);
- amenoreea de stress;
8
 - deficitul sexual de stress;
- pseudocyesis (falsa graviditate);
- simptome opioid dependente (euforia de stres, inegalitatea reacţiei faţă de stimuli dureroşi);
- imunosupresia.
b) Patologia comportamentului alimentar – anorexia nervoasa si bulimia
Anorexia nervoasă – tulburare a comportamentului alimentar ce afectează femeile tinere în
proporţie de 5-10%, cu incidenţă maximă în perioada adolescenţei; pacienta are o imagine
deformată a propriului corp, prezentând anxietate faţă de posibila evoluţie spre obezitate, chiar dacă
este emaciată. Există două forme clinice – o formă restrictivă pură (cu refuzul alimentaţiei) şi o
formă bulimică (în care alternează perioade de refuz alimentar cu perioade de bulimie care se
termină, de regulă, cu vărsături autoprovocate). Boala este o tulburare gravă a organizării
personalităţii cu potenţial evolutiv letal.
Bulimia – tulburare de comportament alimentar caracterizată prin episoade de ingestie lacomă
de alimente cu valoare calorică mare într-un timp scurt. Uneori, ingestia este neselectivă, pacientul
ingerând şi produse necomestibile (pica).
6. Sindroame polimalformative cu implicare hipotalamica ce asociaza alterarea
functionalitatii hipotalamice.
Formele clinice sunt reprezentate de:
a) Hipogonadismul solitar – deficit de sexualizare prepubertar (infantilism sexual izolat);
b) Sindromul Kallmann de Morsier – hipogonadism cu anosmie.
c) Sindromul Laurence-Moon-Biedl-Bardet (L-M-B-B) – caracterizat prin hipogonadism
hipogonadotrop si complex polimalformativ de intensitate variabila (retinită pigmentară, sindactilie
sau polidactilie, ataxie, paraplegie, nistagmus, strabism, surdomutitate, malformaţii osoase –
oxicefalie, cifoscolioză, coxa vara, hipotrofie staturală, obezitate ginoidă cu debut precoce, retard
mintal).
d) Sindromul Prader-Willi-Labhart – caracterizat prin hipogonadism (inconstat), hipotonie
generalizata (ameliorare cu varsta), hipomentie (moderata), obezitate progresiva (pana la
monstruoasa), rar hipertelorism, epicantus, strabism, nistagmus, microcefalie, acromicrie etc.
e) Sindromul adiposo-genital (sindromul Babinski - Frӧlich) – caracterizat prin hipogonadism
hipogonadotrop si simptome hipotalamice de timpul polifagie, obezitate cu topografie diencefalica,
poliurie insipida, midificari ritm somn/veghe, transpiratii.

Dezvoltarea pubertara
Pubertatea este perioada de tranziţie dintre copilărie şi viaţa adultă în dezvoltarea individului.
Procesul cuprinde sudarea epifizelor osoase (cu realizarea taliei finale) şi dezvoltarea capacităţii de
reproducere prin dezvoltarea şi maturarea caracterelor sexuale primare.
Pubertatea fiziologică este urmarea maturării unor structuri hipotalamice afectate acestui
proces, structuri ce alcătuiesc gonadostatul.
Materializarea acestui proces se face prin secreţia pulsatilă a unui neurohormon numit
gonadoliberină (LH-RH sau Gn-RH) care stimulează celulele gonadotrope hipofizare. Secreţia LH-RH
este ritmică, la 60-90 minute.
Gonadotropinele hipofizare, LH – hormonul luteinizant şi FSH – hormonul foliculostimulant, vor
stimula steroidogeneza şi gametogeneza.
Factori implicati in declansarea pubertatii:

Gonada masculină produce testosteron la nivelul celulelor Leydig sub controlul LH.
Testosteronul trece în circulaţia generală şi în celulele Sertoli, prelucrând structurile sensibile şi
întreţinând spermatogeneza. FSH stimulează producerea de spermatozoizi la nivelul tubilor seminiferi
şi sinteza unor compuşi proteici la nivelul celulelor Sertoli.

9
 Pentru ovar, pulsaţiile gonadotropilor iniţiază maturarea unui folicul, cu debutul steroidogenezei
care, la un anumit nivel secretor, produce prima menstră (menarha). Ovulaţia apare ulterior, când nivele
crescute de FSH vor recruta şi matura o serie de foliculi ovarieni, inducând şi apariţia de receptori
pentru LH în celulele granuloase.
Legendă:
GnRH gonadotropin-releasing-hormon
CRF corticotropin-releasing-factor
DA dopamină
EGFR receptorul factorului de creştere epidermic
beta-END beta-endorfine
GABA acid gama-amino-butiric
Gal galanină
5HT 5-hidroxitriptamină
IGF insulin-like growth factor
MT melatonină
NE norepinefrină
NO oxid nitric
NPY neuropeptidul Y
PGE2=prostaglandina E2
POMC propiomelanocortina
TGFα transforming growth factor α

Evaluarea somatică a dezvoltării pubertare (după Tanner):

Caracteristicile somatice de dezvoltare pubertară ce definesc adultul, bărbat sau femeie, sunt
subliniate de caracterele sexuale secundare.
Caracterele sexuale secundare la barbati:
- statura mai inalta,solid;
- sistemele muscular si osos dezvoltate;
- adipozitate redusa, dispusa in ½ superioara a corpului;
- parul capului inserat frontal cu golfuri temporale, calvitie frecventa, odata cu varsta;
- facies cu barba si mustata;
- gura larga, laringe dezvoltat, cartilaj tiroid proeminent;
- umeri largi, bazin ingust, sani rudimentari;
- pilozitate presternala, pe linia alba, pubiana dispusa rombic;
- fese patrate, contractate;
- coapse musculoase, departate;
- genunchi mari, reliefati;
- glezne groase, picioare mari;
- piele groasa, aspra;
10
 - curbura lombara lina.
Caracterele sexuale secundare la femei:
- statura mica, gracila;
- sistemele osos si muscular delicate;
- adipozitate mai abundenta, cu dispozitie in ½ inferioara a corpului;
- parul capului persistent, inserat frontal dupa o linie concava in jos;
- facies cu piele glabra;
- gura ingusta, laringe putin dezvoltat, cartilaj tiroid schitat;
- umeri ingusti, bazin larg, sani dezvoltati, mameloane proeminente;
- lipsa pilozitatii presternale, pe linia alba, pilozitatea pubiana dispusa triunghiular cu baza in
sus;
- fese rotunde, dezvoltate;
- coapse rotunjite, apropiate;
- genunchi mici, stersi;
- glezne fine, picioare mici;
- piele fina, catifelata;
- curbura lombara pronuntata (lordoza);
Factorii ambientali prelucrează factorii genetici şi realizează un mare polimorfism de expresie.
La ultimele generaţii se observă în Europa o tendinţă de coborâre a vârstei la care apare menarha. În
SUA vârsta de apariţie a menarhăi a scăzut în ultimele 5 decenii de la 15,9 ani la 12,8 ani.
În ţările temperate şi nordice vârsta cronologică de debut a pubertăţii este mai mare decât în
”ţările calde”. În zona noastră geografică, pubertatea apare la 11 ani la fete şi la 12-13 ani la băieţi.
Apariţia pubertăţii înainte de 8 ani la fete şi 9 ani la băieţi defineşte pubertatea precoce.
Debutul pubertăţii între aceste vârste şi vârsta medie fiziologică defineşte “pubertatea
precipitată”.
Pubertatea precoce poate fi pubertate precoce adevarata (centrala) sau pseudopubertate
precoce.
Pubertate precoce adevărată (centrală) este cea în care maturarea sexuală este completă prin
funcţionarea axului hipotalamo-hipofizo-gonadal. Întotdeauna este în acord cu sexul pacientului.
Gametogeneza este prezentă.
Pseudopubertate precoce este cea în care producerea steroizilor sexuali se face la nivel gonadal
sau adrenal, fără maturarea axului hipotalamo-hipofizo-gonadal. Gametogeneza este absentă.
Pseudopubertatea precoce poate fi izo- sau heterosexuală (în acord, respectiv în dezacord cu sexul
genetic al pacientului).
Se consideră că 1/10.000 născuţi vii dezvoltă o pubertate precoce. Fenomenul predomină la
fete, raportul faţă de băieţi fiind 3/1 - 4/1. Cel mai tânăr caz comunicat de pubertate precoce de tip
central „idiopatică” s-a descris la un sugar de sex feminin în vârstă de 6 luni (1991).

Etiologia pubertatii precoce:

1. Pubertate precoce adevarata (centrala):
- idiopatica (sporadica sau familiala);
- organica prin tumori (hamartom, gliom, neuroblastom), anomalii congenitale (hidrocefalie),
infectii (meningita, encefalita, abces cerebral), traumatisme cranio-cerebrale;
- asociata hipotiroidismului;
2. Pseudopubertatea precoce:
a) izosexuala (in acord cu sexul genetic al pacientului):
- la baieti prin secretie excesiva de androgeni, tumori secretante de gonadotropine, indusa
iatrogen, rezistenta periferica la cortizol;
- la fete prin secretie excesiva de estrogeni sau indusa iatrogen.
b) heterosexuala (in dezacord cu sexul genetic al pacientului):
11
 - la baieti prin secretie excesiva de estrogeni, tumori adrenale feminizante, aromatizare
periferica excesiva, iatrogen (estrogeni);
- la fete prin secretie excesiva de androgeni, rezistenta primara la cortizol, iatrogen (steroizi
anabolici, androgeni).
c) asocieri posibile: pseudopubertate precoce cu pubertate precoce de cauză centrală (în cazul
sindromului adrenogenital congenital tratat după atingerea vârstei osoase de 12 ani).

Formele partiale de pubertate precoce sunt:

- adrenarha prematură – dezvoltarea pilozităţii axilare cu caracter pubertar înaintea pubarhăi;
- pubarha prematură – apariţia pilozităţii pubiene cu caracter pubertar înaintea vârstei de 7 ani;
- telarha prematură – dezvoltarea prematură a sânilor cu caracter pubertar înaintea vârstei de 7
ani;
- menarha prematură – apariţia menarhăi înaintea vârstei de 9 ani.

Diagnosticul pozitiv se bazeaza pe:

1. Anamneza
2. Somatometrie si examen clinic
3. Date de laborator:
- LH/FSH bazal si dupa stimulare cu LH-RH;
- estradiol/testosteron;
- DHEA sulfat;
- androstendion;
- 17-hidroxi-progesteron;
- fT4, TSH;
- hCG;
- citologie vaginala.
4. Date imagistice:
- aprecierea varstei osoase (radiografie de mana);
- aprecierea morfologiei selare (radiografie craniana, CT, IRM);
- echografie abdominala.

Tratament
Pentru pubertatatea precoce adevarata se pot administra:
- analogi sintetici de LH-RH administraţi continuu – scad producţia hipofizară de LH şi FSH;
- Ciproteron acetat – are ca scop inhibara steroidogenezei adrenale şi ovariane şi parţiala a
secreţiei gonadotropinelor, precum şi recepţiei androgenilor.
- Medroxiprogesteron, Danazol – inhibă secreţia gonadotropă şi deci stimularea gonadelor (sunt
mai puţin folosiţi din cauza efectului inconstant asupra controlului vârstei osoase şi al taliei finale).
Pentru pseudopubertatea precoce se pot administra:
- Ciproteron acetat – efect antiandrogenic;
- Tamoxifen – efect antiestrogenic;
- Testolactona – inhibitor de aromatază;
- Ketoconazol – inhibă sinteza de glucocorticoizi şi testosteron;
- Spironolactona – efect antiandrogenic;
- Dexametazona – scade producţia de sexoizi adrenali în sindromul adrenogenital congenital.

Pubertatea intarziata
Termenul de pubertate întârziată defineşte o întârziere în cronologia normală a dezvoltării
caracterelor sexuale secundare.
Pubertatea întârziată este caracterizată de:
12
 - absenţa apariţiei caracterelor sexuale secundare peste 13,5 ani la fete şi 14 ani la băieţi;
- absenţa saltului statural la 13 ani la fete şi 15 ani la băieţi;
- lipsa acestor semne clinice la o vârstă osoasă de 12 ani la fete şi 13 ani la băieţi.

Etiologie
1. Hipogonadismul hipogonadotrop:
- de cauza hipotalamica;
- de cauza hipofizara.
2. Hipogonadismul hipergonadotrop:
a) la fete:
- congenital: sindrom Turner si variante de mozaicism, agenezie ovariana;
- dobandit: castrare, iatrogen, infectii cronice, ooforita autoimuna;
b) la baieti:
- congenital: sindromul Klinefelter si variantele sale, sindromul Poli-Y, sindromul Noonan (Turner
masculin);
- dobandit: castrare, iatrogen, orhita dobandita.
3. Intarziere pubertara constitutionala
4. Intarziere pubertara din cauza unei boli cronice consumptive

Diagnosticul pozitiv se bazeaza pe:

1. Tehnici imagistice:
- explorare radiologică convenţională (şa turcă, nuclei osoşi carpieni);
- echografie (abdominală, pelvină);
- CT (aria supraselară, corticosuprarenale);
- IRM (tija hipofizară, hipotalamus).
2. Studii citologice – în suspicionarea unor cromozomopatii (cariotip, cromatină sexuală).
3. Probe funcţionale – secreţia de GH înainte şi după stimulare.

Tratament
Atitudinea terapeutică este condiţionată de cauza întârzierii pubertare:
1. Intârzierea pubertară constituţională: temporizare terapeutică, psihoterapie, anabolizante
steroidiene, hormoni sexoizi naturali sau sintetici;
2. Pubertatea întârziată din hipogonadismele hipogonadotrope: steroizi sexuali, gonadotrofine.
Steroizii sexuali:
- pentru sexul masculin se administreaza Testosteron depozit 100mg/lună i.m. timp de 3 luni,
doza creşte cu 50mg/lună tot la fiecare 6 luni pentru a atinge 200-300 mg/lună.
- pentru sexul feminin:
A – initial se administreaza Etinilestradiol 5-10 μg/zi timp de 3-4 luni urmarind dezvoltarea
mamara si varsta osoasa ;
B – ulterior se administreaza Etinilestradiol 5-10 μg/zi timp de 21 zile/luna pana la menarha
C – aparitia menstrei de privatie recomanda asocierea a 5 mg de acetat de medroxiprogesteron
din a 11-a zi pana in a 21-a zi a ciclului menstrual (sub controlul varstei osoase).

Gonadotrofinele prezinta un raspuns la sexul masculin:

A – in primul an se administreaza 2000-5000 u HCG/saptamana, i.m.;
B – in al doilea an se adauga 150-300 u HMG/saptamana, i.m.;
C – 500 u HMG/saptamana asociat cu testosteron 100 mg/luna (la baieti);
D – perfuzie prelungita cu LH-RH 0,5 mg in 4 administrari zilnice (i.m., i.v., s.c. sau intranazal)
timp de luni sau ani.
3. Intarzierea pubertara secundara unei boli cronice – tratamentul bolii de baza.
13
 4. Pubertatea intarziata din hipogonadisme hipergonadotrope – tratament sexoid substitutiv, dar
de stiut ca posibila capacitate reproductiva este definitiv alterata.

14