SIMIT

Societatea italiană pentru boli infecțioase și tropicale

DEPARTAMENTUL REGIONAL LOMBARDIA

Articol original Vademecum per la cura delle persone con malattia da COVI-19 Edizione 2.0, 13
marzo 2020 - publicat de Società Italiana di Mallatie Infettive e Tropicali, Sezione Regione
Lombardia

Traducere din limba italiană

Instrucțiuni pentru îngrijirea persoanelor care suferă de

COVID-19

Ediția 2.0, 13 martie 2020

Instrucțiuni pentru îngrijirea persoanelor care suferă de COVID-19 1

Versiunea 2.0, 13 martie 2020
 Colectivul de autori – Tratament COVID-19 Lombardia

Editori coordonatori
Emanuele Focà Boli infecțioase, Brescia
Marco Rizzi Boli infecțioase, Bergamo
Francesco Castelli Boli infecțioase, Brescia
Nicola Latronico Anestezie și terapie intensivă, Brescia

Redactori
Susanna Capone Boli infecțioase, Brescia
Sergio Cattaneo Anestezie și terapie intensivă, Brescia
Antonella D’Arminio Monforte Boli infecțioase, Milano
Matteo Filippini Anestezie și terapie intensivă, Brescia
Alberto Matteelli Boli infecțioase, Brescia
Stefano Rusconi Boli infecțioase, Milano
Francesco Rasulo Anestezie și terapie intensivă, Brescia
Liana Signorini Boli infecțioase, Brescia
Gabriele Tomasoni Anestezie și terapie intensivă, Brescia
Simone Piva Anestezie și terapie intensivă, Brescia

Grup de lucru
Spinello Antinori Boli infecțioase, Milano
Paolo Bonfanti Boli infecțioase, Monza
Raffaele Bruno Boli infecțioase, Pavia
Silvio Caligaris Boli tropicale, Brescia
Salvatore Casari Boli infecțioase, Mantova
Antonella Castagna Boli infecțioase, Milano
Fabio Franzetti Boli infecțioase, Busto Arsizio
Massimo Galli Boli infecțioase, Milano
Andrea Gori Boli infecțioase, Milano
Paolo Grossi Boli infecțioase, Varese
Adriano Lazzarin Boli infecțioase, Milano
Guglielmo Marco Migliorino Boli infecțioase, Monza
Angelo Pan Boli infecțioase, Cremona
Stefania Piconi Boli infecțioase, Lecco
Massimo Puoti Boli infecțioase, Milano
Luigi Pusterla Boli infecțioase, Como
Angelo Regazzetti Boli infecțioase, Lodi
Giuliano Rizzardini Boli infecțioase, Milano
Paolo Viganò Boli infecțioase, Legnano
Alessia Zoncada Boli infecțioase, Cremona

Grup de lucru “Tocilizumab și alte

medicamente obținute prin biotehnologii”
Laura Andreoli Reumatologie, Brescia
Alessandra Bandera Boli infecțioase, Milano
Antonella Castagna Boli infecțioase, Milano
Franco Franceschini Reumatologie, Brescia
Emirena Michela Garrafa Biochimie clinică, Brescia
Giulia Marchetti Boli infecțioase, Milano
Viviana Ravagnani Reumatologie, Mantova
Giulia Renisi Boli infecțioase, Brescia
Diego Ripamonti Boli infecțioase, Bergamo
Agostino Riva Boli infecțioase, Milano
Piercarlo Sarzi Puttini Reumatologie, Milano
Paola Toniati Reumatologie, Brescia
Introducere
În luna februarie 2020, izbucnirea epidemiei de COVID-19 (COrona Virus Disease 2019) în Italia și, mai ales,
în regiunea Lombardia, cu potențial letal pentru un număr semnificativ de persoane, a determinat
aparițianevoii de a crea instrumente pentru susținerea cadrelor medicale cu privire la deciziile legate de
tratament, luând în considerare puținele informații existente în literatura de specialitate.
Nu există nicio moleculă înregistrată pentru tratarea infecțiilor COVID-19. Există, însă, experimente în curs
de desfășurare, pentru utilizarea unor antivirale care și-au dovedit eficacitatea în tratarea COVID-19, atât in
vitro sau pe animale, cât și în în experimente relatate. Cea mai utilă este experiența acumulată în urma
utilizării de agenți virali asupra virusurilor din aceeași familie Betacoronavirus, în special asupra virusurilor
responsabile pentru maladiile SARS și MERS.
Situația de extremă urgență în care se află comunitatea științifică în contracararea epidemiei de COVID-19
este motivul pentru care sunt utilizate produsele antivirale, în ciuda faptului că dovezile științifice sunt încă
neconcludente.

Mortalitate și comorbidități pentru COVID-19

Centrul pentru control și prevenție a bolilor din China (China CDC) a publicat recent cel mai amplu studiu de
caz pentru COVID-19, actualizat la data de 11 februarie 2020 (1), în completarea altor rapoarte mai limitate
din orașul Wuhan din China (2, 3). Din informațiile prezentate în această analiză descriptivă, rezultă 44672
cazuri identificate, dintre care majoritatea este cuprinsă în intervalul de vârstă 30 - 79 ani (87%), în timp ce
doar o mică parte se înscrie intervalului vârstelor extreme (circa 1% între 1-9 ani și 3% ≥80 ani).
Rata de mortalitate totală a fost de 2,3% (1.023 persoane decedate din 44.672 cazuri confirmate). Între
factorii care determină riscul de deces putem enumera:
 Vârsta:rata de mortalitate este mai mare de 8% la pacienții între 70-79 ani și poate ajunge la 14,8% la
cei cu vârsta ≥ 80 ani;
 Prezența comorbidităților:mortalitatea crește la 10,5% la pacienții cu afecțiuni cardiovasculare, 7,3%
la persoanele diabetice, 6,3% la pacienții cu afecțiuni cardiorespiratorii cronice, 6% pentru
hipertensivi și 5,6% pentru pacienții oncologici.
 Gravitatea manifestărilor clinice: mortalitate la 49% dintre pacienții aflați în stare critică.

De asemenea, într-un studiu descriptiv al caracteristicilor clinico-epidemiologice la 41 pacienți afectați de

COVID-19, este subliniată importanța pentru prognostic al prezenței unor comorbidități asociate (3). Din
totalul pacienților (n=41), 8 (20%) erau diabetici, 6 (15%) erau hipertensivi și 6 (15%) sufereau de afecțiuni
cardiovasculare. Dintre aceștia, 13 pacienți (32%) au fost internați în unitățile de terapie intensivă pentru
suport respirator în cazuri de hipoxemie sau insufiență respiratorie.
Cu toate acestea, până în prezent, nu există certitudini cu privire la rata mortalității la pacienții infectați (4).
Per total, informațiile acumulate în urma epidemiei SARS din 2003 sunt foarte utile pentru contracararea
epidemiei COVID-19 aflată în plină desfășurare (5).

Măsuri de susținere
În general, tratamentul cu steroizi nu pare să aducă beneficii semnificative în ceea ce privește evoluția
clinică în tratarea infecției COVID-19. Dimpotrivă, tratamentul cu steroizi ar putea să încetinească
eliminarea virusului (6). Cu toate acestea, la pacienții cu ARDS confirmat, dar NU în infecția COVID-19, a
fost descris recent un beneficiu adus de administrarea dexametazonei în doze scăzute și pe o perioadă
limitată de timp (10 zile), finalizată cu reducerea semnificativă a mortalității (7). Chiar dacă este vorba de o
dovadă indirectă, putem considera motivată utilizarea dexametazonei exclusiv la pacienții cu ARDS
confirmat sau la indicație pentru îngrijiri de terapie intensivă.
Există dovezi semnificative că utilizarea NIV în tratarea pneumoniei determinate de COVID-19 este asociată
unei evoluții nefavorabile. Pe baza acestei informații, OMS recomandă, în cazurile posibile, să se evite
utilizarea de NIV și să se adopte, alternativ, o procedură care prevede intubarea precoce. Dacă utilizarea
NIV este necesară, aceasta se va efectua doar într-o secție de terapie intensivă (8).

Având în vedere rata de extindere a epidemiei, s-a înregistrat în ultima perioadă, o scădere constantă a
numărului de paturi în secțiile de terapie intensivă, ceea ce a dus la necesitatea implementării unor tipuri
de tratamente care să se poată efectua și în afara acestor unități operative. În acest sens, Grupul de lucru
se exprimă în favoarea utilizării ventilației non-invazive și în afara secțiilor de terapie intensivă.
În ceea ce privește utilizarea steroizilor (dexametazonă), grupul de lucru se exprimă rezervat asupra
posibilității de utilizare a dexametazonei și în afara secțiilor de terapie intensivă, la pacienții care nu suferă
de ARDS, care primesc oxigenoterapie cu semne clinice de agravare a insuficienței respiratorii (scor 2) sau la
pacienții care necesită ventilare non-invazivă (scor 3). Grupul de lucru recomandă precauție extremă în
cazul tratamentului cu steroizi, care poate fi prescris doar pacienților:
 la care se poate considera încheiată faza de creștere a încărcăturii virale (de ex. apiretic de >72h
și/sau după cel puțin 7 zile de la începerea simptomelor)
 la care se poate exclude clinic existența unei suprainfecții bacteriene
 aflați în curs de agravare a schimburilor de gaze respiratorii și/sau înrăutățire semnificativă a
radiografiei toracelui (creșterea compactității și a extinderii infiltrărilor).
Din acest motiv, grupul de lucru, în colaborare cu medicii din secțiile de reanimare și terapie intensivă
propune următoarele criterii de clasificare a pacienților. Brescia-COVID respiratory severity scale (BCRSS)
Indicații pentru începerea tratamentului antiviral
Unele studii au demonstrat că administrarea precoce a tratamentului antiviral (atât cu LPV/r, cât și cu
remdesivir) reduce complicațiile grave ale bolii (mai ales insuficiența respiratorie acută) (6).
Tratamentul este indicat la pacienții cu diagnostic virusologic confirmat pentru COVID-19:
 cu simptome ușoare, dar există comorbidități sau risc de mortalitate crescut (a se vedea mai sus);
 cu manifestări clinice de patologie moderată sau severă.

Grupul de lucru se exprimă în favoarea unei administrări cât mai precoce a tratamentului antiviral. În caz de
întârziere în raportarea testului pentru COVID-19, dar având un tablou clinic sugestiv (pneumonie
interstițială) este justificată începerea tratamtentului antiviral cu maximă urgență, chiar și fără rezultatul
testului (de exemplu, direct din timpul perioadei de așteptare a pacientului la unitatea de primiri urgențe).

Tratament medicamentos
Clorochina
Studiile clinice au demonstrat activitatea in vitro și testată pe animale a fosfatului de clorochină, utilizat ca
antiviral, împotriva virusului SARS (9, 10) și a gripei aviare (11). Aparent, clorochina se poate dovedi
eficientă ca antiviral, prin creșterea pH-ului endozomal necesar pentru fuziunea virusului/celulei gazdă; în
plus, clorochina face aparent interferență cu glicolizarea receptorilor celulari ai SARS COV 10.
Clorochina are activitate de imunomodulator, care ar putea amplifica activitatea antiviralului in vivo.
Medicamentul este bine absorbită de țesuturi, chiar și în urma administrării orale cu un dozaj de 500 mg.
În luna februarie 2020 un grup de experți din China a rezumat rezultatele utilizării clorochinei în
tratamentul infecțiilor acute asociate COVID-19, sugerând că utilizarea medicamentului se asociază unei
ameliorări a ratei de succes clinic, la reducerea spitalizării și la ameliorarea evoluției pacientului. Grupul de
experți recomandă utilizarea medicamentului cu doza de 500 mg BID timp de 10 zile (12). Alternativ, dacă
nu este disponibilă clorochina, puteți utiliza hidroxiclorochină 200 mg BID.

Grupul de lucru se exprimă împotriva utilizării profilactice de clorochină/hidroxiclorochină în COVID-19. În

acest moment, nu există nicio dovadă care să susțină eficacitatea acestui medicament în profilaxia COVID-
19; prin urmare, această strategie nu este recomandată.

Lopinavir/ritonavir (LPV/R).
Lopinavir este un cunoscut antiretroviral de generația a doua care înhibă proteaza virală a HIV. În combinație
cu ritonavir (antiviral administrat în doze scăzute doar ca potențiator pentru lopinavir) a dat rezultate
semnificative în reducerea morbidității și mortalității în cazul pacienților cu HIV/SIDA. LPV/r este considerat o
opțiune de tratament promițătoare pentru tratarea infecțiilor COVID-19, pe baza eficienței demonstrate
împotriva SARS-COV (în combinație cu ribavirină) (13).
Dovezile clinice, însă, deși s-au multiplicat în ultima lună, sunt limitate. Eficacitatea clinică a LPV/r este
sugerată de cazurile indicate în literatură (14). În același mod, literatura sugerează că prin administrarea de
LPV/r se poate reduce încărcătura virală a COVID-19 foarte rapid (15).
În acest moment, se află în curs de desfășurare un studiu clinic randomizat și controlat (MIRACLE trial) care
are obiectivul de a verifica eficacitatea terapeutică a LPV/RTV+IFNb la pacienții infectați cu MERS-CoV (16).

Darunavir ritonavir și darunavir/cobicistat

Darunavir administrat împreună cu ritonavir sau cobicistat pentru o acțiune mai puternică este un
antiretroviral de generația a treia care înhibă proteaza virală, indicat în Recomandările generale din Italia și
internaționale pentru tratarea HIV/SIDA.
În tratarea acestei infecții s-a demonstrat eficitatea sporită în supresia virologică și tolerabilitatea crescută
față de lopinavir/ritonavir; cu toate acestea, dovezile care ne pot sugera utilizarea sa în COVID-19 sunt
foarte limitate. În ciuda acestui fapt, având în vedere că este un medicament cu un mecanism de acțiune
foarte similar cu cel al lopinavir/ritonavir, se poate presupune că se justifică eficacitatea ca antiviral în
combaterea nCOV-19, în mod analog.
S-a observat, în plus, un deficit crescut de lopinavir/ritonavir din cauza recomandărilor tot mai multe ca
tratament. Deși există mai puține dovezi științifice decât în ceea ce privește lopinavir/ritonavir, grupul de
lucru își exprimă aprobarea cu privire la utilizarea darunavir 800 mg 1 cp/zi + ritonavir 100 mg 1 cp/zi sau
darunavir/cobicistat 800/150 mg 1 cp/zi ca alternativă, în cazul lipsei de pe piață a lopinavir/ritonavir.

Remdesivir (GS-5734).
Remdesivir este un nucleotid analog care este incorporat în lanțul de ARN viral creat și care determină
moartea prematură a acestuia. Acest mecanism se află la baza posibilei sale eficacități împotriva
coronavirusurilor respiratorii.
Remdesvir este activ, în studii preclinice, împotriva infecțiilor SARS-CoV și MERS-CoV, acționând asupra
polimerazei virale a coronavirusului (17). În testele efectuate pe animale infectate cu MERS, remdesivir pare
a fi mai eficient decât tratamentul cu lopinavir/ritonavir + interferon beta 1/b.
Recent, un grup de studiu nordamerican a demonstrat în cadrul unui test experimental, prin injectarea
MERS într-un șoarece că utilizarea profilactică a LPV/RTV-IFNb reduce încărcătura virală, dar are un impact
scăzut asupra parametrilor bolii; în plus, utilizarea ca tratament, deși ameliorează funcționarea plămânilor,
nu reduce replicarea virală sau dezvoltarea patologiilor pulmonare grave (18). În același studiu, utilizarea
atât profilactică, cât și terapeutică a remdesivir se dovedește eficientă atât în reducerea încărcăturii virale,
cât și în ameliorarea parametrilor de funcționare a plămânilor (18). Un alt studiu efectuat utilizând modelul
de infecție cu MERS-CoV la macac a confirmat activitatea profilactică și terapeutică a RDV (19).
În cadrul unui test in vitro, celule Vero infectate cu tulpina nCoV-2019BetaCoV/Wuhan/WIV/04/2019, atât
RDV, cât și clorochina au blocat infecția la concentrație scăzută (20).
În China se desfășoară în acest moment două studii clinice pentru determinarea eficacității remdesivir
împotriva COVID-19:
- pentru infecții COVID19 moderate (NCT04252664 – A Phase 3 Randomized, Double-blind, Placebo-
controlled Multicenter Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Remdesivir in Hospitalized Adult
Patients with Mild and Moderate 2019-nCoV RespiratoryDisease.)
- pentru infecții severe (NCT04257656 - A Phase 3 Randomized, Double-blind, Placebo-controlled,
Multicenter Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Remdesivir in Hospitalized Adult Patients
with Severe 2019-nCoVRespiratoryDisease.)
 PROTOCOL DE TRATAMENT
Pacient confirmat cu COVID-19 asimptomaticsau cu simptome ușoare: (febră (>37,5°C), tuse, simptome de
răceală fără dispnee), vârstă < 70 ani și fără factori de risc (BPOC, diabetși cardiopatii) și RX torace
negativ

Ținut sub observație, tratament de susținere

Pacient confirmat cu COVID-19 cu simptome respiratorii ușoare, dar cu vârstă > 70 ani și/sau cu factori de
risc (BPOC, diabetși cardiopatii) sau simptomatic sau cu simptome ușoare (febră (>37,5°C), tuse,
dispneede la ușoară la moderată) și RXtorace cu tablou de pneumonie :

lopinavir/ritonavir cp 200/50 mg, 2 x 2/zi (alternând cu darunavir 800 mg 1 cp/zi+ ritonavir 100 mg 1 cp/zi
sau darunavir/cobicistat 800/150 mg 1 cp/zi), + clorochină 500 mg, 1 x 2/ zi sau hidroxiclorochină cp 200
mg, 1 x 2/zi.
Durata tratametnului: de la 5 la 20 zile, perioadă stabilită în funcție de evoluția pacientului.

În cazul în care estenecesară oxigenoterapie sau în cazul agravării bruște a tabloului clinic(a se vedea
paragraful”măsuri de susținere” și COVID respiratory severity scale ) se va solicita Remdesivir cu utilizare
moderată. La momentul în care este disponibilă, suspendați LPV/RTV (o DRV/b) și continuați cu:

Remdesivirfiole150mg:1zi200mgintravenosîn30minutie, urmat de 100mgintravenos/zitimp de alte9zile

asociat cu clorochină 500 mg, 1 x 2/ zi sau hidroxiclorochină 200 mg, 1 x 2/zi (durata tratamentului: între 5
și 20 zile, perioadă stabilită în funcție de evoluția pacientului).

Dacă pacientul are scor BCRSS 2 se evaluează administrarea a: dexametazonă 20 mg/zi timp de 5 zile, apoi
10 mg/zi timp de 5 zile (la indicația medicului de terapie intensivă) și/sau tocilizumab (a se vedea paragraful
specific pag 11)

Pacient confirmat cuCOVID-19 cu tablou clinic depneumonie gravă, ARDS sauinsuficiență respiratorie globală,
decompensare hemodinamică, necesitate de ventilație mecanică (sau non invazivă):

Remdesivir 1 zi 200 mg intravenos, apoi 100 mg/ziintravenos (2-10 zile) + clorochină 500 mg, 1 x 2/ zisau
hidroxiclorochină 200 mg x 2 via SNG (durata tratamentului: între 5 și 20 giorni, perioadă stabilită în funcție
de evoluția pacientului).

Până când remdesivir va fi disponibil, se va administra tratament cu LPV/RTV 5 mL x 2/zi (sau, alternativ
DRV/r suspensie orală sau DRV/c zdrobit și dispersat) via SNG + hidroxiclorochină 200 mg x 2 via SNG.
PaciențiARDS: după 24h de la diagnosticul de ARDS: dexametazonă 20 mg/zi timp de 5 zile, urmată de 10
mg/zi timp de 5 zile (la indicația medicului de terapie intensivă) și/sau tocilizumab (a se vedea paragraful
specific pag 11)

Interacțiuni între medicamente și lipsa medicamentelor

Grupul de lucru recomandă maximă atenție la eventualele interacțiuni farmacocinetice, cu precădere în ceea ce
privește lopinavir/ritonavir cu alte clase de medicamente. În cazul administrării concomitente de alte
medicamente, grupul de lucru recomandă consultarea site-ului: http://www.covid19-druginteractions.org/
În cazul în care sunt prezente medicamente contraindicate în utilizarea de lopinavir/ritonavir, grupul de
lucru se exprimă justificabil, în favoarea utilizării exclusive a clorochinei/hidroxiclorochinei.

Grupul de lucru recomandă utilizarea formulei în comprimate de lopinavir/ritonavir și, eventual, la pacienții
care au dificultăți la deglutiție, se poate trece la formula în suspensie orală. Comprimatele de
lopinavir/ritonavir nu se pot zdrobi.
Alternativ, în cazul în care nu este disponibilă formula orală de lopinavir/ritonavir, în comerț există o
formulă de darunavir în suspensie orală (200 ml) care poate fi asociată cu ritonavir în plicuri de 100 mg.
În cazul în care darunavir în suspensie orală nu este disponibil, grupul de lucru subliniază faptul că darunavir
(comprimate) și darunavir/cobicistat se pot zdrobi, dispersa și administra prin sondă nazogastrică (21).

Tratamente antiinfecțioase de susținere

Alegerea de a adăuga și un tratament antibiotic (empiric sau țintit) și/sau a unu antiviral (oseltamivir) ar
trebui să se efectuezenumaiîn cazul unei situații justificabile de suprainfecție bacteriană sau virală.

Accesul la medicamente
În ceea ce privește solicitarea utilizării, în afara recomandărilor, de medicamente înregistrate
(lopinavir/ritonavir și clorochină sau hidroxiclorochină) se recomandă respectarea prescripțiilor legale în
ceea ce privește administrarea de medicamente off-label.

Pentru utilizarea de remdesivir, având în vedere că medicamentul nu este înregistrat în Italia, este necesară
utilizarea moderată a acestuia, în urma completării formularelor necesare ad personam, la societatea
Gilead Sciences inc. și numai după obținerea aprobării pentru utilizare din partea Comitetului de etică.
SCHEMA DE TRATAMENT SIMPLIFICATĂ

Tipologia pacientului Tablou clinic Tratament de susținere Tratament antiviral Mote

și imunomodulator
Pacient asimptomatic Niciun tratament - Niciun tratament
supraveghere
Pacient cu simptome Febră (>37,5°C), Tratament Niciun tratament
respiratorii ușoare tuse, simptome de simptomatic
răceală fără
dispnee
- Pacient cu simptome Febră (>37,5°C), Tratament simptomatic Lopinavir/ritonavir 200/50 mg în cazul în care este
respiratorii ușoare dar tuse, dispnee de la – tratament cu O2 2 cp BID necesară oxigeno-
vârsta de >70 anni și/ ușoară la moderată + terapie,
sau cu comorbidități Clorochină500 mg BID timp s-ar putea
sau risc crescut de Dacă pacientul are scor de 20 zile administra
mortalitate BCRSS
2 Se va SAU Remdesivir (a se
- Pacient cu simptome administra Hidroxiclorochină200 mg BID vedea pacientul
respiratorii moderate dexametazonă 20 cu simptome
și/sau RX torace cu mg/zitimp de5 zile, Regim alternativ la severe)
tablou de pneumonie apoi 10 mg/zi timp de 5 lopinavir/ritonavir: darunavir
zile (la indicația 800 mg 1 cpQD + ritonavir 100
medicului de terapie mg 1 cp QD sau
intensivă ). darunavir/cobicistat 800/150
și/sau mgQD
paragraful specific pag
11) (durata tratamentului: între 5 și
20 zile, perioadă stabilită în
funcție de evoluția pacientului)
Pacient cu simptome ARDS sau Necesară evaluare de la Remdesivir (dacă este disponibil)
severe insuficiență secția de reanimare și doză în prima zi de
respiratorie transfer la terapie 200 mg/i.v.urmată de o doză
globală, intensivă. întreținere de 100
decompensare mg/i.v./ziîn zilele 2 - 10
hemodinamică, Pacient ARDS: după
24h de la diagnosticul +
SARS: dexametazonă Clorochină sau
hidroxiclorochină
20 mg/zitimp de 5 zile (a se vedea mai sus)
apoi 10 mg/zitimp de
5 zile (la indicația medi- O
cului de terapie Lopinavir/ritonavir (mai sus)
intensivă)
+
și/sau Clorochinăsau hidroxiclorochină

Tocilizumab (a se vedea (a se vedea mai sus)

paragraful specific pag
11) Regim alternativ la
lopinavir/ritonavir: darunavir +
ritonavir sau sauarunavir/
cobicistat (mai sus)

Instrucțiuni pentru îngrijirea persoanelor care suferă de COVID-19 10

Versiunea 2.0, 13 martie 2020
Utilizarea de tocilizumab la pacienții cu infecție COVID-19 severă

Descriere
La pacienții diagnosticați cu infecție COVID-19 cu evoluție gravă se manifestă un tablou de pneumonie care
poate degenera rapid în insuficiență respiratorie. Subiecții în vârstă și cei imunodepresivi au un risc mai
mare de evoluție către un caz grav de ARDS. Un studiu recent a demonstrat că pacienții care trebuie
internați în secția de reanimare prezintă modificări ale structurii citokinelor cu nivele crescute de IL-6, IL-2,
IL-7, IL-10 și TNF-α. Modificări similare se observă și în cazul sindromului de eliberare de citokine (CSR)
asociată cu tratamentul aferent CAR-T (chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy) și caracterizat de
febră și insuficiență multiplă de organe. Citokinele implicate în această patogeneză și în manifestările clinice
ale CRS sunt IL-6, interferon gamma (IFN-g), tumor necrosis factor alpha (TNF-a) și IL-10 (22). Mediatorul
principal în toxicitate al CRS este IL-6 (23).
Chiar dacă tratamentul imuno-inflamator nu este recomandat în tratarea curentă a pneumoniei asociată
COVID-19, având în vedere tabloul CRS și investigațiile anatomopatologice care atestă edemul pulmonar și
formarea de membrană hialină, este necesară o abordare terapeutică țintită temporal și însoțită de un
suport ventilator adecvat, care ar putea fi în benefic pentru pacienții cu pneumonie gravă care dezvoltă
SARS. Tocilizumab este un medicament care blochează receptorul IL-6. Forumula este intravenoasă și a
obținut aprobare pentru administrarea în CSR care se manifestă în timpul tratamentului cu Car-T; având în
vedere faptul că tabloul clinic și citokinonic la pacienții cu pneumonie gravă asociată COVID-19, tocilizumab
ar putea să poată fi utilizat pentru blocarea SIRS provocată de virus, la pacienții cu livel crescut de IL-6. În
China, în spitalul din provincia Anhui, se află în desfășurare un studiu clinic pentru utilizarea tocilizumabului
la tratarea COVID-19 (ChiCTR2000029765), dozajul prevăzut este de 8 mg/kg, cu repetare dupa 12 ore.
Dozajul utilizat de Xiaoling Xu într-un studiu pilot din China (Effective Treatment of Severe COVID-19
Patients with Tocilizumab, in press) a fost de 400 mg intravenos în doză unică, cu o eventuală, a doua doză,
în lipsa unui răspuns clinic; lucrarea arată rezultate promițătoare pentru 21 pacienți tratați, cu reducerea
semnificativă a IL-6 și a febrei și cu ameliorarea funcției pulmonare.
Pozologia recomandată pentru tratarea CRS prin infuzie intravenoasă cu durata de 60 min este de 8 mg/kg
la pacienții cu o greutate mai mare sau egală cu 30 kg sau de 12 mg/kg pentru pacienții cu greutatea mai
mică de 30 kg. În lipsa unei ameliorări a stării clinice pentru pacienții cu semne și siptome de CRS, după
prima doză, se pot administra până la 3 doze suplimentare de tocilizumab. Intervalul dintre dozele
consecutive trebuie să fie de cel puțin 8 ore.

Selectarea pacienților
Grupul de lucru recomandă selectarea cu alegere a pacienților care urmează a fi tratați cu tocilizumab. Din
acest motiv, grupul de lucru, în colaborare cu medicii de reanimare/terapie intensivă propun Brescia-COVID
respiratory severity scale (BCRSS) utilizat drept criteriu de clasificare a pacienților (a se vedea și ”măsuri de
susținere” de la pagina 5).

Criterii de includere

 Încheierea fazei inițiale de încărcătură virală crescută a COVID-19 (de ex. apiretic pentru >72h
și/sau la cel puțin 7 zile de la declanșarea simptomelor).
 Agravarea schimbului de gaze respiratorii la nivelul la care este necesară respirația asistată prin
ventilare non invazivă sau invazivă (score BCRSS ≥3)
 Nivel crescut de IL-6 (>40 pg/ml); alternativ, nivel crescut de d-dimero și/sau PCR și/sau feritină
și/sau fibrinogen cu creștere progresivă.

Criterii de excludere

Instrucțiuni pentru îngrijirea persoanelor care suferă de COVID-19 11

Versiunea 2.0, 13 martie 2020
  Vârstă<18ani
 AST/ALT au valori de 5 ori mai mari decât nivelul normal.
 Valoarea neutrofilelor este mai mică de 500cell/mmc.
 Valoarea PLT este mai mică de 50.000cell/mmc.
 Sepsis dovedit de la alți patogeni care nu sunt COVID-19.
 Prezența comorbidităților asociate, în urma unei evaluări clinice, cu rezultat nefavorabil
 Diverticulită cu complicații sau perforații intestinale
 Infecții cutanate active(de ex. dermohipodermită care nu răspunde la tratament antibiotic)
 Tratament imunosupresor anti-respingere

Schema de tratament propusă

A. Maximum 3 administrări cu doza de 8 mg/kg corp (doza maximă a infuziei este de800 mg)
B. A doua administrare la diferență de 8-12 ore de prima
C. Dacă răspunsul clinic este parțial sau incomplet, se aplică EVENTUAL o a treia administrare la
diferență de 16-24 ore de la prima
După 24 ore de la ultima administrare este necesară repetarea dozajului plasmatic de IL-6 și/sau D-dimero.

Tratamentul trebuie să fie însoțit de tratament antiviral (lopinavir/ritonavir sau remdesivir +

clorochină/hidroxiclorochină) și/sausteroidian (dexametazonă).

Dozaj Tocilizumab în COVID-19 per kg/corp

GREUTATE PACIENT DOZAJ TOCILIZUMAB Interval doză mg/kg

35-45 kg 320 mg (4 fl de 80 mg) 9,1-7,1
46-55 kg 400 mg (1 fl de 400 mg) 8,7- 7,3
56-65 kg 480 mg (1 fl de 400 mg + 1 fl de 80 mg) 8,6-7,4
66-75 kg 560 mg (1 fl de 400 mg + 2 fl de 80 mg) 8,5-7,5
76-85 kg 600 mg (1 fl de 400 mg + 1 fl de 200 mg) 7,9-7,0
>86 kg 800 mg (2 fl de 400 mg) 9,3

Disponibilitatea medicamentului
Medicamentul tocilizumab este înregistrat în Italia cu diferite indicații de administrare, din acest motiv, se
va respecta protocolul companiei pentru utilizarea în afara indicațiilor a medicamentelor înregistrate și
numai cu semnătura pacientului pentru consimțământul informat (în afara cazurilor de stare de necesitate).

Efecte nedorite
Se face trimitere la fișa tehnică a medicamentului pentru toate informațiile care nu sunt incluse în aceste
recomandări de utilizare.

Sarcină
Întrucât tocilizumab un anticorp monoclonal, nu este un medicament teratogen. S-a observat traversarea
placentei începând cu săptămâna a 16 de sarcină, asemenea tuturor imunoglobunlinelor IgG. Din acest
motiv, concentrația medicamentului la nivelul circulației fetale este mai mare decât cel de la nivelul
circulației mamei, către sfârșitul perioadei de gestație.
Grupul de lucru recomandă, așadar, luarea în considerare a riscurilor și a beneficiilor tratamentului,
cunoscând faptul că fătul expus în uter în al treilea semestru de sarcină este posibil să dezvolte temporar
imunosupresie așteptând încheierea perioadei de clearance pentru medicamentul administrat mamei.

Tratament antiinfecțios de susținere și reactivare a infecțiilor latente

Grupul de lucru recomandă evaluarea atentă a lipsei infecțiilor sistemice concomitente și, eventual,
introducerea unei scheme de tratament antibiotic preventiv, cu spectru larg, pe baza indicațiilor clinice, de
politică sanitară sau pe baza protocoalelor aflate în uz.
Deși nu evaluează un risc crescut de reactivare a tuberculozei la subiecții care suferă de infecție cu
tuberculoză latentă, grupul de lucru consideră necesară începerea tratamentului în cel mai scurt timp,
recomandă efectuarea testului IGRA pentru tuberculoză și markeri pentru diagnosticul hepatitei HBV
ascunse; cu toate acestea, nu consideră necesară aflarea rezultatelor acestor investigații înainte de
începerea tratamentului.
Bibliografie

1. (Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team. Vital surveillances: the
epidemiologicalcharacteristicsofanoutbreakof2019novelcoronavirusdiseases(COVID-19)—China,
2020. China CDC Weekly. Accessed February 20, 2020.
http://weekly.chinacdc.cn/en/article/id/e53946e2-c6c4-41e9-9a9b-fea8db1a8f51)
2. (Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons from the Coronavirus Disease 2019
(COVID-19) Outbreak in China - Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for
DiseaseControlandPrevention.JAMA.PublishedonlineFebruary24,2020).
3. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al; Clinical features of patients infected with 2019 novel
coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb15;395(10223):497-506.
4. Battegay M, Kuehl R, Tschudin-Sutter S, Hirsch HH, Widmer AF, Neher RA. 2019-Novel coronavirus
(2019-nCoV):estimatingthecasefatalityrate:awordofcaution.SwissMedWkly.2020;150:w20203.
5. McCloskey B, Heymann DL. SARS to novel coronavirus: old lessons and new lessons. Epidemiol Infect.
2020;148:e22.
6. World Health Organization. Clinical management of severe acute respiratory infection when Novel
coronavirus (2019-nCoV) infection is suspected: Interim Guidance. 28 January 2020.
WHO/nCoV/Clinical/2020.3).
7. VillarJ,FerrandoC,MartínezD,AmbrósA,MuñozT,SolerJA,etal.;Dexamethasonetreatmentforthe acute
respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2020
Feb7.
8. World Health Organization. Clinical management of severe acute respiratory infection when Novel
coronavirus (2019-nCoV) infection is suspected: Interim Guidance. 28 January 2020.
WHO/nCoV/Clinical/2020.3).
9. Savarino A., Di Trani L., Donatelli I., Cauda R. Cassone A. New insights into the antiviral effects of
chloroquine. Lancet Infect. Dis. 2006; 6:67–69.
10. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG, et al. Virol. Chloroquine is a
potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread J. 2005;2, 69.
11. Yan Y, Zou Z, Sun Y, Li X, Xu KF, Wei Y, Jin N, Jiang C. Anti-malaria drug chloroquine is highly effective
intreatingavianinfluenzaAH5N1virusinfectioninananimalmodel.CellRes.2013Feb;23(2):300-2.
12. MulticentercollaborationgroupofDepartmentofScienceandTechnologyofGuangdongProvinceand
Health Commission of Guangdong Province for chloroquine in the treatment of novel coronavirus
pneumonia. Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus
pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020 Feb20;43(0):E019.
13. Chu CM, Cheng VC, Hung IF, Wong MM, Chan KH, Chan KS, et al. HKU/UCH SARS Study Group. Role of
lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax. 2004
Mar;59(3):252-6.
14. HanW,QuanB,GuoY,ZhangJ,LuY,FengG,etal..The courseofclinicaldiagnosisandtreatmentofa case
infected with coronavirus disease 2019. J Med Virol. 2020 Feb19.
15. LimJ,JeonS,ShinHY,KimMJ,SeongYM,LeeWJ,etal..CaseoftheIndexPatientWhoCausedTertiary
TransmissionofCOVID-19InfectioninKorea:theApplicationofLopinavir/RitonavirfortheTreatment of
COVID-19 Infected Pneumonia Monitored by Quantitative RT-PCR. J Korean Med Sci. 2020 Feb
17;35(6):e79.
16. Arabi YM, Asiri AY, Assiri AM, Aziz Jokhdar HA, Alothman A, Balkhy HH, et al.; and the Saudi Critical
Care Trials group Treatment of Middle East respiratory syndrome with a combination of
lopinavir/ritonavirandinterferon-β1b(MIRACLEtrial):statisticalanalysisplanforarecursivetwo-stage
group sequential randomized controlled trial. Trials. 2020 Jan3;21(1):8.
17. Agostini ML, Andres EL, Sims AC, Graham RL, Sheahan TP, Lu X, Smith EC, et al. Coronavirus
susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the
proofreading exoribonuclease. mBio2018;9:e00221-18
18. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ, et al. Comparative therapeutic efficacy of
remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun
2020;11:222.
19. de Wit E, Feldmann F, Cronin J, Jordan R, Okumura A, Thomas T, et al. Prophylactic and therapeutic
remdesivir (GS-5734) treatment in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection. Proc Natl Acad
Sci U S A. 2020 Feb 13. pii:201922083.
20. Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the
recentlyemergednovelcoronavirus(2019-nCoV)invitro.CellRes.2020Feb4.
21. Brown K et al. Impact of Splitting or Crushing on the Relative Bioavailability of the
Darunavir/Cobicistat/Emtricitabine/ Tenofovir Alafenamide Single-Tablet Clinical Pharmacology in
Drug Development 2019;8(4):541-548
22. Wang Z, Han W. Biomarkers of cytokine release syndrome and neurotoxicity related to CAR-T cell
therapy.BiomarkRes.2018Jan22;6:4.doi:10.1186/s40364-018-0116-0.eCollection2018.
23. Lee DW, Gardner R, Porter DL, Louis CU, Ahmed N, Jensen M, Grupp SA, Mackall CL. Current concepts
inthediagnosisandmanagementofcytokinereleasesyndrome.Blood.2014Jul10;124(2):188-95.doi:
10.1182/blood-2014-05-552729. Epub 2014 May 29. Erratum in: Blood. 2015 Aug 20;126(8):1048.
Dosageerrorinarticletext.Blood.2016Sep15;128(11):1533.