50.

Cancerul pancreasului
- epidemiologie
- istorie naturală
- clasificare TNM si histopatologica,
- simptomatologie,
- diagnostic
- evoluţie
- indicaţie terapeutică
- principalele asocieri de chimioterapie

Cancerul pancreasului exocrin

EPIDEMIOLOGIE
Cancerul pancreasului exocrin (CPE) este o problemă majoră a oncologiei, reprezentând 2%
din toate cancerele, cu o incidenţă şi mortalitate (egale) în Europa de circa 11 cazuri/100.000
locuitori/an şi respectiv 50.000 decese/an (5% dintre toate decesele cauzate de cancer, locul 5
ca mortalitate). În 2007 se apreciază o incidenţă de 37.170 de cazuri şi 33.370 de decese prin
CPE. Incidenţa CPE creşte cu vârsta după 50 ani şi atinge maximul în decada a şaptea de viaţă
[1].

ETIOLOGIE
Cauzele adenocarcinoamelor pancreatice rămân necunoscute.
Factorii de risc sunt:
• Fumatul de ţigarete: risc de CPE x 1.5, ce diminuă odată cu sistarea fumatului.
• Alimentaţia:
− risc crescut asociat cu consumul de grăsimi sau carne
− fructele şi legumele proaspete prezintă un efect protectiv
• Colecistokinina (hormonul care stimulează creşterea celulelor pancreasului exocrin via
EGF şi IGF)
• Diabetul zaharat: poate fi o manifestare precoce a CPE sau un factor predispozant.
• Pancreatita cronică: risc x 15.
• Substanţe toxice:
− factori chimici ocupaţionali (2-naftilamina, benzidina, derivaţii de benzen) - risc x 5
− expunerea prelungită la DDT - risc x 2-7.
• Statusul socio-economic: risc discret mai mare în populaţii cu nivel de trai scăzut.
• Consumul de cafea: nu este asociat cu un risc demonstrat de CPE.
• Tromboza venoasă profundă idiopatică: corelată statistic cu dezvoltarea de carcinoame
mucinoase (inclusiv CPE).
• Dermatomiozita şi polimiozita: sindroame paraneoplazice asociate cu CPE şi alte cancere.
• Tonsilectomia (amigdalectomia): factor aparent protectiv împotriva dezvoltării CPE şi altor
cancere.
• Cancerul pancreatic familial: aproximativ 3-5% din pacienţii cu CPE prezintă o
predispoziţie genetică [1,2].

HISTOLOGIE
Tipul histologic cel mai frecvent este adenocarcinomul (90%) cu origine ductală, în general
slab diferenţiat; rar se întâlnesc carcinoame epidermoide, în care diseminarea metastatică
pulmonară este tipică.
Extrem de rar sunt întâlnite chistadenocarcinomul mucinos (tumoră cu creştere lentă
dezvoltată preferenţial la nivelul corpului şi cozii pancreasului, mai frecventă la sexul
feminin), carcinoamele papilare sau cele cu celule ”în inel cu pecete”.

DIAGNOSTIC
Examen clinic
În fazele precoce nu există simptome clinice.
Elementele sugestive pentru diagnosticul de CPE avansat sunt:
• durere abdominală cu localizare mezogastrică (80%)
• masă abdominală palpabilă (35%), ascită (25%) sau adenopatie supraclaviculară stângă
(5%)
• anorexie (65%), saţietate precoce (60%), scădere ponderală accentuată (60%), caşexie
(44%) - CPE este cancerul cel mai frecvent asociat cu tulburări de nutriţie!
• icter obstructiv progresiv, coexistând cu dilatarea căilor biliare extrahepatice (50%) şi
hepatomegalie, prurit (15%)
• xerostomie, greaţă, vărsături (30%), constipaţie (40%), diaree, disfagie
• astenie, depresie, tulburări de somn (55%)
• pancreatită acută (poate reprezenta primul simptom al CPE).
Metastazele sunt prezente în 65% din cazuri, la nivelul unui organ major: ficat (45%),
plămâni (30%) şi oase (3%). Majoritatea metastazelor în pancreas provin din cancerele renale
[2].
Investigaţii paraclinice
• valori ale albuminei serice < 3.5 g/dl (35%)
• intoleranţă la glucoză şi grade diferite de insuficienţă pancreatică
• markerii tumorali: nu sunt suficient de sensibili sau specifici pentru screening-ul sau
diagnosticul CPE.
− CA19.9 este utilizat pe scară largă pentru diagnosticul şi urmărirea pacienţilor cu CPE (nivele crescute în 70-90% din
cazuri, dar nu este specific).
− CEA prezintă o valoare minimă în CPE.
• echografia abdominală poate identifica direct carcinoame pancreatice de 1-1.5 cm, sau
indirect (dilatarea canalului hepatic comun) formaţiuni tumorale localizate la nivelul
capului pancreatic, cu o sensibilitate de aproximativ 70%.
• echografia endoscopică prezintă o acurateţe diagnostică superioară (80% pentru tumora
primară şi 50-70% pentru adenopatiile metastatice), realizând şi o mai bună evaluare a
gradului de invazie a venei porte.
• examenul CT convenţional/spiral poate detecta carcinoame pancreatice cu dimensiuni de 1-
2 cm, cu o sensibilitate de 95%. Circa 20% din tumorile pancreatice considerate rezecabile
nu sunt detectabile prin examen CT.
• examenul IRM nu a demonstrat avantaje faţă de examenul CT în diagnosticul şi
stadializarea CPE.
• colangiopancreatografia endoscopică retrogradă (ERCP) poate evidenţia obstrucţia
malignă a căii biliare la pacienţi icterici cu dilataţie a canalului hepatic comun, dar fără
evidenţa unei tumori pancreatice. Cu ocazia explorării se poate recolta o biopsie, sau se
poate plasa un stent pentru protecţia împotriva colangitei.
• angiografia nu aduce detalii suplimentare faţă de tomografia computerizată cu substanţă de
contrast. Este folosită în special înaintea reintervenţiilor chirurgicale, pentru identificarea
variaţiilor anatomice ale arterei hepatice sau în aprecierea posibilităţilor de disecţie a venei
porte.
• laparoscopia este utilă pentru stadializare şi formularea planului de tratament, aproximativ
25% dintre tumorile aparent rezecabile fiind extinse intraabdominal. Valoarea diagnostică
a laparoscopiei este limitată, fiind cu atât mai mare cu cât este aplicată mai precoce. Rata
laparoscopiilor fals negative este <10%.
• puncţia aspirativă percutană cu ac fin este sigură şi practicabilă (eventual sub ghidaj
echografic sau CT), cu sensibilitate de 55-95%. Se recomandă pentru confirmarea
citologică la toţi pacienţii inoperabili, permiţând diferenţierea adenocarcinoamelor celulelor
insulare de limfoame şi leziunile chistice ale pancreasului [5].

STADIALIZARE
Stadializările TNM AJCC şi UICC sunt greu de aplicat şi nu se corelează cu tratamentul sau
prognosticul CPE. Adenopatiile regionale nu pot fi determinate fără laparotomie exploratorie,
iar pTNM doar în cazul pacienţilor care au suferit o pancreato-duodenectomie. La toţi ceilalţi
este posibilă numai stadializarea clinică, bazată pe investigaţiile imagistice [6].

TABEL 23. Sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a CPE

T (tumora primară)
Tx tumora primară nu poate fi evaluată
To fără evidenţa tumorii primare
T1 tumoră limitată la pancreas
T1a tumoră < 2 cm
T1b tumoră > 2 cm
T2 tumoră cu extensie directă la duoden, canalul hepatic sau ţesutul peripancreatic
T3 tumoră cu extensie extrapancreatică, dar fără invazia axului celiac sau a arterei
mezenterice superioare
T4 tumoră ce invadează axul arterei mezenterice superioare (tumoră primară nerezecabilă)

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx ganglionii regionali nu pot fi evaluaţi
No fără adenopatii regionale
N1 adenopatii regionale prezente

M (metastazele la distanţă)
Mx metastazele la distanţă nu pot fi evaluate
Mo fără metastaze la distanţă
M1 metastaze la distanţă prezente

pTNM Clasificarea patologică

Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N şi M clinice.
pNo - Examinarea histologică a piesei de limfadenectomie trebuie să includă ≥ 10 ganglioni.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1 No Mo
Stadiul IB T2 No Mo
Stadiul IIA T3 No Mo
Stadiul IIB T1-3 N1 Mo
Stadiul III T4 orice N Mo
Stadiul IV orice T orice N M1

PROGNOSTIC
Factorii prognostici semnificativi în CPE sunt:
− volumul tumoral
− gradul de diferenţiere
− marginile piesei de rezecţie
− conţinutul ADN tumoral [7]
Mai puţin de 20% din pacienţii cu adenocarcinoame ale pancreasului supravieţuiesc după
primul an şi numai 3% sunt în viaţă după 5 ani.
• În boala rezecabilă supravieţuirea mediană este de 6-10 luni, iar supravieţuirea la 5 ani de
3-25%, putând atinge 35-55% la pacienţii cu tumori < 2 cm şi fără metastaze ganglionare
regionale.
• În boala nerezecabilă sau metastatică, supravieţuirea mediană este de 2-6 luni. Statusul de
performanţă şi prezenţa a patru simptome (dispneea, anorexia, pierderea ponderală şi
xerostomia) par să influenţeze prognosticul. Supravieţuirea la pacienţii cu ganglioni
negativi este de 25-30% la 36 luni, iar la cei cu ganglioni pozitivi de numai 6-8 luni.
Supravieţuiri pe termen lung pot fi înregistrate la 20% din pacienţii care suferă o rezecţie
chirurgicală potenţial curativă [1].

PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia radicală
Rezecţia chirurgicală reprezintă tratamentul de elecţie la pacienţii cu tumori suspecte. Numai
5-20% dintre pacienţii cu CPE prezintă tumori rezecabile la momentul diagnosticului.
Procentul de rezecabilitate cu intenţie curativă creşte la 33%, în cazul intervenţiilor mai
agresive sau a evaluării preoperatorii atente a rezecabilităţii [8].
Procedurile cu viză curativă sunt:
− rezecţia duodeno-pancreatică
− pancreatectomia cu conservarea pilorului
− procedura Whipple extinsă
− pancreatectomia regională.
• Duodeno-pancreatectomia (Whipple, 1935) se realizează în doi timpi operatori (posibil şi
într-un singur timp):
− Timp I - întreruperea circuitelor fiziologice ale bilei şi alimentelor (plastie biliară şi gastro-jejunostomie)
− Timp II (la 3 săptămâni distanţă) - rezecţia duodenului şi a capului pancreasului, cu implantarea bontului pancreatic
în jejun prin pancreatico-jejunostomie.
Intervenţia se realizează cu intenţie curativă. Riscul de deces nu trebuie să depăşească
probabilitatea vindecării (mortalitatea perioperatorie a scăzut de la 30% la 2%). Intervenţia
chirurgicală aduce un beneficiu de supravieţuire doar pacienţilor cu boală localizată, potenţial
rezecabilă, sau cu marginile piesei de rezecţie negative la examenul microscopic.
Tratamentul multimodal se asociază la pacienţii cu status de performanţă bun, în scopul
creşterii intervalului liber de boală.
• Pancreato-duodenectomia extinsă este operaţia efectuată pentru adenocarcinomul localizat
la nivelul capului pancreasului [8,9,10].
Tratamentul loco-regional: Chirurgia paliativă
Se adresează pacienţilor icterici, cu boală nerezecabilă sau metastatică, cu ocluzie gastrică
şi/sau dureri intense, la care supravieţuirea medie este de 4-10 luni în funcţie de extensie.
Obstrucţia căii biliare
Intervenţia se poate realiza diferit în funcţie de indicele de performanţă al bolnavului:
► By-pass biliar
Se efectuează la pacienţii la care intraoperator se descoperă o tumoră nerezecabilă, cu un
indice de performanţă foarte bun. Mortalitatea şi morbiditatea perioperatorie este mare, dar
are avantajul unei durate mai mari a decompresiunii biliare obţinute.

► Dilataţie cu stent
Se efectuează la pacienţii cu indice de performanţă scăzut, în boala local avansată sau chiar în
prezenţa metastazelor microscopice care permit o supravieţuire mai lungă. Morbiditatea şi
mortalitatea sunt mici, spitalizarea este de durată foarte scurtă, dar o complicaţie frecventă
este recidiva ocluziei. Rezultatul depinde de calitatea pereţilor canalului biliar (absenţa
fibrozei). În cazul eşecului plasării stent-ului se poate proceda la o colecisto-jejunostomie
laparoscopică.
Obstrucţia duodenală
Invazia duodenală apare la 25% din pacienţi. Unii autori susţin practicarea profilactică a by-
pass-ului la toţi pacienţii.
Controlul durerii
Poate fi obţinut intervenţional prin chimioablaţia plexului celiac sau prin injectarea
intraoperatorie sau percutană de etanol 95% [11].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia poate prelungi sau/şi ameliora calitatea vieţii la unii pacienţi cu adenocarcinom
de pancreas nerezecabil. Supravieţuirea medie obţinută este de 6-10 luni. Principalele
modalităţi de administrare a dozelor de radiaţii sunt:
Radioterapia preoperatorie
• Radioterapia preoperatorie (DT 45-50 Gy), în asociere cu chimioterapia (CHT), trebuie
luată în considerare în cazul cancerelor pancreatice avansate potenţial operabile, în care
îmbunătăţeşte procentul de rezecabilitate al leziunilor (60% din leziuni, după un interval de
1-1.5 luni după terminarea radio-chimioterapiei).
Radioterapia postoperatorie
• Radioterapia postoperatorie poate elimina boala reziduală microscopică din patul tumoral
sau de la nivelul adenopatiilor regionale. Utilizarea sa a fost limitată de morbiditate, ce se
suprapune celei perioperatorii. Depăşirea DT de 45-50 Gy prezintă risc crescut de enterită
severă, obstrucţie intestinală sau sângerare gastro-intestinală. Controlul metastazelor la
distanţă presupune asocierea CHT (RT cu administrare de 5-FU, după rezecţia radicală, a
determinat o creştere semnificativă a supravieţuirii medii, până la 7-10 luni) [1].

Tipurile de RT utilizate în CPE sunt:

Radioterapia externă
• Doza totală de radiaţii este de 50 Gy în 28 fracţii, timp de 5.5 săptămâni, pe patru câmpuri
(anterior, posterior şi două laterale).
• Fracţionarea rapidă (30 Gy în 2 săptămâni) scade durata, efectele secundare şi costul
tratamentului.
• Hiperfracţionarea (1.2 Gy administraţi de 2 ori pe zi) nu aduce nici un beneficiu faţă de
fracţionarea convenţională a RT.
125
Asocierea hipertermiei produsă cu microunde sau ultrasunete cu RT, brahiterapia cu I sau iradierea
întregului pancreas
• Îmbunătăţesc controlul local, dar nu oferă nici un beneficiu de supravieţuire comparativ cu
RT convenţională asociată cu CHT cu 5-FU) [12].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Adenocarcinomul pancreatic este una dintre tumorile solide cele mai dificil de tratat, puţini
agenţi demonstrând o eficienţă mai mare de 10%.
Chimioterapia (CHT) este aplicată, de obicei:
• în tumorile pancreatice local avansate nerezecabile
• la pacienţii cu status de performanţă bun, în asociere cu RT
• în CPE metastatice (tratament de paliaţie) [13].
Tumorile rezecabile
Chimio-radioterapia preoperatorie
Mai multe studii clinice au evaluat rolul chimio-radioterapiei (CHT-RT) preoperatorii (5-
fluorouracil/gemcitabină + RT în DT 45-50 Gy), urmată la 1-1.5 luni de intervenţia
chirurgicală (rezecţie completă în 60-80% din cazuri); la pacienţii cu status bun de
performanţă şi fără comorbidităţi, această abordare determină o supravieţuire mediană de 16-
36 luni.
Chimio-radioterapia postoperatorie
Un studiu randomizat întreprins de Gastro-Intestinal Tumor Study Group (GITSG) a
demonstrat că tratamentul postoperator cu 5-fluorouracil (5-FU) şi RT conduce la rezultate
mai bune decât RT singură (supravieţuire mediană de 20 luni vs. 11 luni, cu ameliorarea pe
termen lung a ratelor de vindecare).
Nu există nici un tratament standard adjuvant în CPE care să confirme rezultatele studiului
GITSG.
Studiul RTOG-97-04 a demonstrat avantajele RT moderne în asociaţie cu CHT cu
gemcitabină.
Toxicitatea asocierii CHT-RT adjuvante poate compromite avantajele de supravieţuire
evidenţiate pînă în prezent numai de un singur studiu din trei.
CHT este o modalitate acceptabilă ca tratament adjuvant, însă RT rămîne încă controversată.
Nu sunt disponibile studii randomizate care să evalueze terapia preoperatorie vs. cea
postoperatorie.

TABEL 24. Protocoale de chimio-radioterapie în cancerele pancreatice local avansate

Regimul GITSG
5-Fluorouracil 500 mg/m2 I.V. (bolus) zilele 1-3
RT concomitentă DT 40 Gy split-course (20 Gy – 2 săptămâni pauză – 20 Gy)

Alte regimuri
5-Fluorouracil 150-300 mg/m² I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-5
RT concomitentă DT 40-50 Gy, fracţionare standard, 6 săptămâni.

5-Fluorouracil 225 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 24h) ziua 1 şi

RT concomitentă, 6 săptămâni apoi
2
5-Fluorouracil 500 mg/m I.V. (bolus) ziua 1 sau
Gemcitabină 1000 mg/m2 I.V. zilele 1,8,15
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (4-6 cicluri).

Leucovorin 20 mg/m² I.V. (1h înainte de 5-FU) zilele 1-4,29-31 şi

5-Fluorouracil 425 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1-4,29-31 sau
Gemcitabină 1000 mg/m2 I.V. zilele 1,8,15
RT concomitentă, 6 săptămâni

Leucovorin 500 mg/m² I.V. (1h înainte de 5-FU) zilele 1,8,15,22,29,36

5-Fluorouracil 500 mg/m² I.V. (perfuzie 2h)
RT concomitentă, 6 săptămâni

Chimioterapia adjuvantă
La pacienţii cu stare generală (PS) bună, o meta-analiză (Heinemann) a relevat un beneficiu
de supravieţuire pentru asociaţiile de gemcitabină cu săruri de platină sau capecitabină vs.
gemcitabina singură.
Capecitabina poate fi utilizată numai în asociaţii, dar nu există date derivate din studii de fază
III care să îi confirme rolul în adjuvanţă [13].
Dacă este preconizată RT, aceasta se recomandă a fi efectuată la 1-2 luni după completarea
CHT [8].

TABEL 24. Protocoale de chimioterapie adjuvantă în cancerele pancreatice [6]

Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. zilele 1,8 15

Se repetă la fiecare 4 săptămâni.

Capecitabină 750 mg/m² x 2/zi P.O. zilele 1-14

5-FU 225 mg/m2 I.V. (bolus) zilele 1,8,15 sau
Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. zilele 1,8,15
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (4-6 cicluri).

Tumorile local avansate, dar potenţial curabile

Aceste leziuni reprezintă 10-15% din cazurile de CPE.
Chimioterapia singură nu este eficace la pacienţii cu boală reziduală microscopică la nivelul
marginilor de rezecţie. Datele studiilor de fază III demonstează că terapia triplă (chirurgie,
RT, CHT) este cea mai bună modalitate pentru a obţine margini de rezecţie libere şi
supravieţuiri pe termen lung. CHT (capecitabină, bevacizumab) cu RT concomitentă
preoperatorie este în curs de studiu în aceste forme de CPE [8].
Tumorile local avansate nerezecabile şi boala metastatică
Supravieţuirea pacienţilor, în special a celor în stadiul metastatic, nu depăşeşte 6 luni, în multe
cazuri chimioterapia având aceeaşi eficienţă ca şi tratamentul simptomatic.
Cel mai folosit citostatic „clasic” în CPE este 5-fluorouracil (RR 5-28%).
Gemcitabina a demonstrat o supravieţuire mediană de 6 luni (supravieţuire la 1 an de 20%) şi
RR de 24%, cu o durată medie a răspunsului de 18 săptămâni. Gemcitabina fost larg acceptată
ca tratament standard pe baza unui singur studiu, care indică ameliorarea modestă dar
semnificativă statistic a supravieţuirii generale şi un beneficiu clinic comparativ cu 5-
fluorouracil bolus şi leucovorin.
Docetaxel (în doză de 100 mg/m²) determină RR de 20%; activitatea paclitaxel apare mult
mai redusă.
• Protocolul FAM (5-FU, adriamicin, mitomicin C) studiat în CPE metastatic a prezentat RR
de 13% (RP) la pacienţii netrataţi anterior, cu o supravieţuire medie de 12 luni, rezultate
comparabile cu monoterapia cu 5-FU.
• Regimurile pe bază de cisplatin şi 5-FU au prezentat RR maxime de 26.5%.
• Asocierea docetaxel cu gemcitabină şi/sau capecitabină se recomandă la pacienţii cu
metastaze hepatice, status bun funcţional (RP la 50% dintre pacienţi).
• Asocierea gemcitabină-cisplatin determină supravieţuiri mediani şi supravieţuiri fără
progresie mai favorabile faţă de monoterapie, deşi diferenţa nu atinge semnificaţia
statistică. Asocierea gemcitabină-oxaliplatin (GemOx) obţine rezultate promiţătoare (RR
30%, beneficiu clinic la 40% din pacienţi, supravieţuire mediană 36%) [14,15].
• Asocierea gemcitabină-capecitabină (GemCap) ameliorează (dar nu semnificativ statistic)
supravieţuirea generală (OS) şi supravieţuirea la 1 an, comparativ cu gemcitabina
monoterapie (7.4 vs. 6.0 luni, respectiv 26% vs. 19%), dar ameliorează semnificativ OS la
pacienţii cu status bun de performanţă şi având un profil toxic bun, putând fi considerat o
alternativă la monoterapia CPE avansat/metastatic [23].
• Gemcitabina-cetuximab (doză iniţială 400 mg/m2, apoi 250 mg/m2) determină supravieţuiri
la 1 an de 33% şi o supravieţuire mediană de 6.7 luni (SWOG, SO 2 05).
• Gemcitabina-bevacizumab (10 mg/kg la 2 săptămâni) a demonstrat într-un studiu RR de
19% (RP), supravieţuire mediană de 8.7 luni şi o pravieţuire la 1 an de 29%.
• Gemcitabina cu erlotinib 100 mg/zi (sau axitinib) ameliorează supravieţuirea generală (6.24
vs. 5.91 luni), supravieţuirea la 1 an (23% vs. 17%) şi supravieţuirea până la progresia bolii
(3.75 vs. 3.5 luni) faţă de gemcitabina singură (studiu de fază III), şi reprezintă standardul
actual de tratament în CPE metastatice/recidivate [23].

TABEL 25. Protocoale de chimioterapie în CPE nerezecabil/metastazat

EG (Moore J et al. J Clin Oncol 2005)
Erlotinib 100 mg/zi P.O. zilele 1-21
Gemcitabina 1000 mg/m² I.V. (perfuzie > 30’) zilele 1,8,15
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.

GEM monoterapie
Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. (perfuzie 15’) zilele 1,8,15,22,29.36,43
Se repetă în săptămâna 9
În ciclul 2: 1000 mg/m² I.V. (perfuzie 15’) zilele 1,8,15
Se repetă în ziua 29.

GC
Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. ziua 1
Cisplatin 50 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 2 săptămâni.

GemOx
Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. zilele 1,8
Oxaliplatin 130 mg/m2 I.V. (perfuzie 2h) ziua 8
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

GemCap
Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. zilele 1,8
Capecitabină 750 mg/m² x 2/zi P.O. zilele 1-14
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

CapOx
Capecitabină 750 mg/m² x 2/zi P.O. zilele 1-14
Oxaliplatin 130 mg/m2 I.V. (perfuzie 2h) ziua 8
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

GT
Gemcitabină 750-1000 mg/m² I.V. ziua 1
Docetaxel 90 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
RR 46%

TX
Docetaxel 30 mg/m² I.V. ziua 1
Capecitabină 750 mg/m² x 2/zi P.O. x 2/zi zilele 1-14
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

GTX
Gemcitabină 750-1000 mg/m² I.V. ziua 1
Docetaxel 90 mg/m² I.V. ziua 1
Capecitabină 750 mg/m² x 2/zi P.O. zilele 1-14
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
RR 50% (pacienţi cu metastaze hepatice)

GEM + 5-FU + AF
Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. (perfuzie30’) zilele 1,8,15,22
Acid folinic 200 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,8,15,22
5-Fluorouracil 750 mg/m² I.V. (perfuzie 24h) zilele 1,8,15,22
Se repetă la fiecare 6 săptămâni.

C-DDP + AF + 5-FU
Acid folinic 500 mg/m² I.V. (perfuzie 30’) zilele 1,8,15,22,29,36
5-Fluorouracil 2400 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 24h) zilele 1,8,15,22,29,36
Cisplatin 50 mg/m² I.V. (perfuzie 15’) zilele 1,15,29
Se repetă în ziua 57.

FAM
5-Fluorouracil 600 mg/m² I.V. zilele 1,8,29,36
Doxorubicin 30 mg/m² I.V. zilele 1,29
Mitomicin C 10 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 8 săptămâni.

Chimioterapia regională
Este utilizată în special în paliaţia metastazelor hepatice, prin următoarele modalităţi:
• CHT sistemică (5-FU sau gemcitabină, săptămânal)
• perfuzie intra-arterială hepatică selectivă plus RT externă pe patul pancreatic şi ficat
• asocierea CHT sistemice cu cea intraarterială
• perfuzia selectivă cu chemofiltrare extracorporeală
Rezultatele sunt încurajatoare în ceea ce priveşte prevenirea sau întârzierea apariţiei de noi
metastaze hepatice. Rata de apariţie a diseminărilor hepatice la 3 ani este de 8%, cu o
supravieţuire medie de 50 săptămâni [16].

O meta-analiză recentă a rezultatelor chimioterapiei în CPE avansat/metastatic (113 studii

randomizate, 9.970 de pacienţi) ajunge la următoatele concluzii:
• CHT paliativă determină un avantaj de supravieţuire faţă de best supporting care
• asociaţiile cu gemcitabină ameliorează supravieţuirea faţă de monoterapie; studiul acetora
reprezintă o arie de interes, în particular al celor cu capecitabina sau cu derivaţii de platină
• asociaţiile cu 5-FU nu ameliorează supravieţuirea; nu sunt disponibile suficiente dovezi
pentru a susţine un avantaj al acestora faţă de alţi agenţi chimioterapici [24].

STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Stadiul I
Opţiunile de tratament standard sunt:
• Rezecţia tumorală pancreatică radicală, asociată sau nu cu RT adjuvantă şi/sau CHT cu 5-
FU, (administrată pre-, intra- şi postoperator)
• Rezecţia duodeno-pancreatică (duodeno-pancreatectomia prin procedura Whipple, cu sau
fără rezecţia venei mezenterice superioare)
• Pancreatectomia distală (în cazul tumorilor de corp şi coadă)
• Pancreatectomia totală (când este necesară pentru obţinerea de margini adecvate)
• Includere în studii clinic [17]
Stadiul II
Deoarece există dovezi ale obţinerii unui plus de supravieţuire prin tratamentul combinat
chimio- şi radioterapic, cei mai mulţi pacienţi cu CPE trebuie introduşi în studiile clinice care
explorează această asociaţie.
RT singură poate fi utilă în paliaţia simptomelor (ex. controlul durerii), dar nu îmbunătăţeşte
supravieţuirea.
Opţiuni standard de tratament sunt următoarele:
• Pancreatectomie, atunci când este posibilă, cu sau fără RT-CHT adjuvantă
• CHT-RT:
− 5-FU (500 mg/m2/zi, I.V. bolus, zilele 1-3
− RT (DT 20 Gy)
− 5-FU (500 mg/m2/săptămână, 2 ani)
• Chirurgia cu scop paliativ (by-pass biliar, plasarea percutană sau endoscopică a unui stent
biliar) în condiţiile apariţiei unei obstrucţii [17].

Stadiul III
Un număr redus de pacienţi în stadiul III CPE sunt rezecabili, majoritatea operaţiilor efectuate
fiind paliative. Având în vedere avantajul în supravieţuire obţinut cu ajutorul CHT-RT, se
recomandă introducerea pacienţilor în studii clinice cu asocierea acestor modalităţi
terapeutice.
Opţiunile standard de tratament sunt:
• Pancreatectomie când este posibilă, cu sau fără RT şi CHT adjuvantă
• RT cu sau fără CHT
• Intervenţii chirurgicale paliative în cazul complicaţiilor obstructive biliare
• Chimioterapie cu gemcitabină
• Includerea în studii clinice privind radio-chimioterapia neoadjuvantă, radioterapia cu
radiosensibilizatori, trialuri de chimioterapie, radioterapia intraoperatorie şi/sau brahiterapia
cu izotopi radioactivi
La pacienţi cu status de performanţă scăzut se recomandă tratamentul paliativ şi suportiv.
Scopul tratamentului este prelungirea supravieţuirii [17].
Stadiul IV
Ratele reduse de răspuns şi lipsa oricărui beneficiu de supravieţuire cu chimioterapia actuală
recomandă introducerea pacienţilor nou diagnosticaţi în trialuri clinice. Citostaticele cu rate
mai crescute de răspuns (ex. gemcitabina) pot fi folosite în paliaţia simptomatică, ca şi
intervenţiile neurochirurgicale sau infiltraţiile cu alcool 50%.
Opţiuni de tratament standard sunt:
• Chimioterapia cu gemcitabină
• Tratament antalgic (ex. blocaj celiac sau intrapleural) şi simptomatic
• Intervenţii chirurgicale paliative (în cazul obstrucţiei de tip biliar)
• Includerea în trialuri clinice în care se evaluează administrarea modulată a 5-FU sau noi
agenţi anticanceroşi chimici sau biologici [17]

Recomandări ESMO 2005/2007:

Tratamentul tumorilor rezecabile
„Rezecţia chirurgicală completă este singura modalitate de tratament potenţial curativ disponibilă. Totuşi,
supravieţuirea la 5 ani este de numai 10-20%. Supravieţuirea pe termen lung la pacienţii cu N+ este rară.
Chimioterapia pre- sau postoperatorie, cu sau fără radioterapie, rămâne controversată.
Tratament bolii local-avansate sau metastatice
Tratamentul optim simptomatic are un rol principal în managementul bolii metastatice. Acesta include
protezarea căilor biliare, intervenţii de by-pass pentru icterul obstructiv sau obstrucţia gastrică.
Rolul chimioterapiei este limitat. Gemcitabina a fost asociată cu un beneficiu minim de supravieţuire comparativ
cu 5-FU în bolus (II,B).
Evaluarea răspunsului
Evaluarea obiectivă a ratelor de răspuns prin metode radiografice nu este necesară pentru managementul adecvat
al pacientului cu CPE. Evaluarea răspunsului trebuie ghidată în funcţie de simptom [18].”
Tratamentul paliativ
Durerea
Durerea asociată CPE nerezecabile poate fi paliată cu opioide, radioterapie (cu sau fără
chimioterapie) sau prin splanhnicectomie cu alcool 50% la momentul explorării chirurgicale.
Se poate lua în considera blocajul nervilor celiaci şi alte proceduri neurochirurgicale locale
pentru combaterea durerii [19].
Obstrucţia biliară şi intestinală
Reprezintă de asemenea o problemă frecventă, care poate fi combătută prin plasarea unui
stent sau prin by-pass chirurgical.
Tulburările de nutriţie
CPE asociază frecvent tulburări de nutriţie datorită complicaţiilor mecanice locale tumorale
cum ar fi obstrucţia biliară (malabsorbţia grăsimilor, deficit de vitamină K asociate cu greţuri
şi vărsături).
Nu există dovezi că suportul nutriţional perioperator la pacienţii cu CPE ar determina un rol
benefic.
Rezecţia pancreatică este susceptibilă să determine o creştere catabolică semnificativă, a cărei morbiditate şi mortalitate
subsecventă ar putea fi ameliorată prin nutriţie parenterală totală (NPT). Un studiu a randomizat 117 pacienţi cu CPE fie
pentru NPT fie pentru hidratare intravenoasă. Nu au fost constatate diferenţe în durata spitalizării, mortalitatea postoperatorie
sau supravieţuirea mediană. A fost constatată o tendinţă de creştere a frecvenţei abceselor intraabdominale după NPT, ca şi a
incidenţei peritonitei şi a obstrucţiei intestinale. Aceste date sugerează că nutriţia parenterală perioperatorie poate fi
detrimentală; există prea puţine date care să examineze eficacitatea nutriţiei enterale la pacienţii cu cancer esofagian [20].
 URMĂRIRE
Recomandare ESMO 2005: „Datorită eficacităţii limitate a tratamentelor disponibile în CPE, după rezecţia
chirurgicală completă urmărirea pacienţilor se va limita la anamneză şi examinarea fizică [18].”

Bibliografie
1. Yeo CJ, Yeo TP, Hruban RH, et al. Cancer of the pancreas. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 945-985.
2. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers - Pancreatic cancer. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:213-219.
3. Sanchez JA, Newman KD, Eichelberger MR, et al. The papillary-cystic neoplasm of the pancreas. An increasingly recognized
clinicopathologic entity. Arch Surg 1990;125(11):1502-1505.
4. Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, et al. Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: an increasingly recognized
clinicopathologic entity. Ann Surg 2001;234(3):313-321.
5. Kim GP, Gulley JL, Takimoto CH. Pancreatic cancer. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical
oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins, 2005: 123-130.
6. American Joint Committee on Cancer. Exocrine pancreas. În: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002: 157-
164.
7. Drebin JA. Carcinoma of the pancreas. În: Abeloff MD, ed. Clinical Oncology, 3rd ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone
2004:2015-2034.
8. Benson Al-B III, Myerson RJ, Hoffman J. Pancreatic, neuroendocrine GI and adrenal cancers. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds.
Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:287-301.
9. Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dell’aparrechio dirigente. În: Bonadonna G, ed. Medicina Oncologica. 7ma ed. Milano:
Masson, 2003:907-913.
10. Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD, et al. Pancreaticoduodenectomy for cancer of the head of the pancreas. 201 patients. Ann Surg
1995;221(6):721-731.
11. Conlon KC, Klimstra DS, Brennan MF. Long-term survival after curative resection for pancreatic ductal adenocarcinoma.
Clinicopathologic analysis of 5-year survivors. Ann Surg 1996;223(3):273-9
12. Yeo CJ, Abrams RA, Grochow LB, et al. Pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma: postoperative adjuvant
chemoradiation improves survival. A prospective, single-institution experience. Ann Surg 1997; 225(5):621-633.
13. Kalser MH, Ellenberg SS. Pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection. Arch Surg
1985;120(8):899-903.
14. Benson Al B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:231- 293.
15. Heineman V, Wilke H, Mergenthaler HG. et al. Gemcitabine and cisplatin in the treatment of advanced metastaic pancreatic cancer. Ann
Oncol 2001;11:569-577.
16. Heinemann V, Quietzsch D, Geisler F, et al. Randomized phase III trial of gemcitabine plus cisplatin compared with gemcitabine alone
in advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2006;25:3946-3952.
17. Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the pancreas. În: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New
York: Springer, 2006:745-763.
18. National Comprehensive Cancer Network. Pancreatic cancer. În: Clinical practice guidelines in oncology. www.nccn.org
19. Hermann R, Jost LM, Pavlidis N. ESMO Minimum clinical recomandations for diagnosis, treatment and follow-up of pancreatic cancer.
Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i24-i26.
20. Polati E, Finco G, Gottin L, et al. Prospective randomized double-blind trial of neurolytic coeliac plexus block in patients with
pancreatic cancer. Br J Surg 1998;85(2):199-201
21. Harrison LE. Nutritional support for cancer patient. În: Chang AE, ed. Oncology - an evidence-based approach. New York: Springer,
2006:1488-1505.
22. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced
pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007;25(15):1960-
1967.
23. Hermann R, Bodoky G, Ruhstaller T, et al. Gemcitabine plus capecitabine compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic
cancer: a randomized, multicentric, phase III trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research and the Central European Coperative
Oncology Group. J Clin Oncol 2007; 25(15):2212-2224.
24. Sultana A, Smith CT, Cunningham D, et al. Meta-analyses of chemotherapy for locally advanced and metastatic pancreatic cancer. J
Clin Oncol 2007;25(18):2607-2615.
25. Hermann R. Pancreatic cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol
2007;18(suppl.2):ii19-ii20.