Aminoglicozidele – indicații, contraindicații, efecte adverse

      Chimioterapicele antibacteriene sau antibioticele sau medicamentele

antimicrobiene sunt substanțe cu structură chimică bine definită care sunt
utilizate în terapia antiinfecțioasă, datorită toxicității lor selective (capacitatea
lor de a distruge un microorganism fără a distruge celulele gazdei).
Medicamentele antimicrobiene pot fi împărțite după anumite criterii, în funcție
de structura chimică (β-lactamicele, aminoglicozidele, macrolidele,
sulfonamidele), în funcție de mecanismul de acțiune (inhibarea sintezei
peretelui bacterian, inhibarea sintezei de proteine bacteriene, inhibarea sintezei
de acizi nucleici) sau în funcție de  activitatea împotriva diferitelor
microorganisme (bacterii, virusuri, fungi). Din categoria inhibitorilor sintezei
proteice bacteriene, alături de aminoglicozide mai fac parte:
tetraciclinele (Demeclociclină, Doxiciclină,
Minociclină), macrolidele (Eritromicină, Azitromicină,
Claritromicină), Cloramfenicolul și Clindamicina.

      Aminoglicozidele sunt un grup de antibiotice obținute, la origine, din

variate specii de Streptomyces. În funcție de specia din care au fost sintetizate,
există 4 familii:

 familia Streptomicinei, extrasă din Streptomyces griseus, care este

capul de serie al clasei aminoglicozidelor, fiind prima descoperita (în
1944)
 familia Neomicinei, extrasă din Streptomyces fradiae;
 familia Kanamicinei, extrasă din Streptomyces kanamyceticus;
 familia Gentamicinei, secretată de specia de
actinomicete Micromollospora, izolata în 1969.

      Toate aceste antibiotice sunt înrudite din punct de vedere chimic, fiind
formate din două sau mai multe zaharuri (glicozide) aminate, de aceea se
numesc aminoglicozide.

      Aminoglicozidele au reprezentat tratamentul de elecție în anumite

infecții severe determinate de bacterii Gram – negative. Din cauza faptului
că acestea prezintă o serie de efecte adverse toxice, utilizarea acestora este
limitată, acestea fiind înlocuite într-o anumită măsură de antibiotice
precum fluorochinolonele (Ciprofloxacin, Levofloxacin, Norfloxacin),
cefalosporinele de generația III-a (Ceftriaxonă, Cefotaxim, Ceftazidim,
Cefoperazonă), Imipenem.

   Reprezentanții clasei de aminoglicozide:

 Streptomicină;
 Gentamicină;
 Tobramicină;
 Amikacină;
 Kanamicină;
 Neomicină;
 Sisomicină;
 Netilmicină;
 Paromomicină;
 Spectinomicină;
 Framicetină;
 Isepamicină;
 Dibekamicină
 Ribostamicină.

 Aminoglicozidele – mecanism de acțiune

      Aminoglicozidele inhibă ireversibil sinteza proteinelor bacteriene,

având o acțiune de tip bactericid. După difuziunea prin canalele membranei
externe, acestea sunt transportate activ transmembranar printr-un proces
dependent de oxigen. Acest transport activ este inhibat în situații de pH
intracelular scăzut sau de anaerobioză și stimulat de către antibioticele care
inhibă formarea peretelui bacterian, așa cum sunt penicilinele, cefalosporinele,
Vancomicina. În urma acestui mecanism se explică ineficiența
aminoglicozidelor pe bacteriile anaerobe (Clostridium perfringens,
Clostridium tetanii, Clostridium botulinum, Bacteroides spp, Peptococcus
spp). Odată ajunse la nivel intracelular, aminoglicozidele se fixează
ireversibil la subunitatea 30S a ribozomilor cu inhibarea sintezei proteice
bacteriene și moarte celulară. 

Aminoglicozidele sunt antibiotice rapid bactericide, iar asocierea cu beta-

lactaminele, fluorochinolonele şi antibioticele polipeptidice este sinergică.

Aminoglicozidele – spectru antibacterian

a) Active pe:
  stafilococi (inclusiv Staphylococcus aureus);
 Escherichia coli;
 Klebsiella pneumoniae;
 Salmonella spp;
 Shigella spp;
 Yersinia pesti;
 Proteus spp;
 Haemophilus influenzae;
 Pseudomonas aeruginosa;
 Francisella tularensis;
 Mycobacterium tuberculosis;
 Vibrio cholerae;
 Serratia marcenses;
 Enterobacter aerogenes;
 Listeria monocytogenes;
 Acinetobacter baumanii;
 Brucella melitensis, Brucella abortus.

b) Inactive pe:

 bacteriile strict anaerobe (Clostridium spp, Bacteroidess spp);

 Treponema pallidum;
 Streptococcus pneumoniae.

Aminoglicozidele – farmacocinetică

1) Calea de administrare pentru aminoglicozide:

 intramuscular sau intravenos pentru infecții sistemice;

 intrarahidian pentru meningite (cu excepția Neomicinei);
 per os (Neomicină, Streptomicină) pentru infecții intestinale, reducerea
florei intestinale înainte de intervenția chirurgicală sau în encefalopatia
hepato – portală / insuficiența hepatică acută;
 topic, pe tegumente și mucoase (Neomicină, Gentamicină, Kanamicină,
Tobramicină);
 aerosoli, din cauza faptului că se concentrează foarte bine la nivel
pulmonar.

2) Distribuția aminoglicozidelor în organism:

 nivelul de aminoglicozide la nivelul țesuturilor este de obicei scăzut,

penetrarea lor în diferitele fluide ale organismului este variabilă;
  concentrația în lichidul cefalorahidian este scăzută;
 concentrații crescute sunt la nivelul rinichilor în cortexul renal și la
nivelul urechii în endolimfa și perilimfa urechii interne;
 traversează bariera feto – placentară și se pot acumula în plasma
fetală și lichidul amniotic;
 nu traversează bariera intestinală și hemato – encefalică;
 sunt îndepărtate din organism prin hemodializă.

Aminoglicozidele – indicații 

 de elecție pentru terapia empirică a infecțiilor severe;

 tuberculoză: Streptomicina este tuberculostatic de linia I, restul
aminoglicozidelor fac parte din tuberculostaticele de rezervă,
Tobramicină fiind singurul aminoglicozid ineficient pe micobacterii;
 osteomielită: Gentamicină;
 encefalopatia hepato – portală, pregătirea preoperatorie a
intervențiilor chirurgicale pe colon: Neomicină
 Gentamicină, Tobramicină, Amikacină şi Netilmicină sunt active
pe infecțiile determinate de Pseudomonas aeruginosa: infecții
nosocomiale de spital, mai ales în secțiile de terapie – intensivă, artrită
septică la pacienții imunodeprimați; aminoglicozidele se folosesc în
combinație cu o penicilină anti-pseudomonas de tipul Ticarcilină sau
Piperacilină;
 infecții cronice de tract urinar complicate (infecțiile urinare
necomplicate răspund bine la Trimetoprim, Sulfametoxazol,
Ciprofloxacin);
 tularemia determinată de Francisella tularensis: Streptomicină;
 pneumonia determinată de Escherichia coli (aminoglicozid +
Ampicilină) sau Klebsiella pneumoniae (aminoglicozid + cefalosporină);
 Spectinomicina poate fi folosită în infecţii gonococice cu tulpini
penicilino – rezistente;
 Paromicicina: antiparazitar folosit împotriva Entamoeba histolytica,
Cryptosporidium spp și Leishmania spp;
 endocardita infecțioasă;
 bruceloză.

Aminoglicozidele – contraindicații

 sarcină;
 miastenia gravis;
  în perioada perioperatorie (pentru a nu interfera cu curarizantele, adică
blocantele neuromusculare care relaxează și paralizează musculatura
striată în timpul unei intervenții chirurgicale);
 patologia ORL și boala cronică de rinichi (utilizare cu precauție) !!

Aminoglicozidele – efecte adverse

 nefrotoxicitate prin necroză tubulară acută – care este potențial

reversibilă după întreruperea terapiei şi este accelerată de administrarea
simultană de diuretice de ansă (Furosemid).;
 ototoxicitate hipoacuzie și surditate (datorită toxicităţii cohleare), vertij,
nistagmus (datorită leziunilor vestibulare);
 paralizie neuro – musculară este rară, dar cu potenţial letal (paralizie
respiratorie, stop respirator); apare după administrarea intrapleurală sau
intraperitoneală a unor doze mari de aminoglicozide; efectul este
reversibil dacă se administrează promt Neostigmină sau gluconat de
calciu;
 dermatită de contact;
 durere la locul injectării.

Aminoglicozidele – doze de utilizare la copil și adult

Aminoglicozid Doze la adult Doze la copil

Streptomicină 0,5 – 1 g/zi (24 h) 30 – 50 mg/kg corp

Gentamicină 3 mg/kg corp/zi (8, 12, 24 h) 2 – 4 mg /kg corp/z

Kanamicină 15 mg /kg corp/zi (12 h) 15 mg/kg corp/zi

Amikacină 15 mg/kg corp/zi (12 – 24 h) 15 mg/kg corp/zi

3 – 5 mg/kg corp/zi (8, 12, 24

Tobramicină 3 mg/kg corp/zi
h)

Isepamicină 15 mg/kg corp/zi (24 h) —

4 – 7 mg/kg corp/zi (8, 12, 24

Netilmicină 6 – 9 mg/kg corp/zi
h)

Sisomicină 3 mg/kg corp/zi (8, 12, 24 h) 3 – 5 mg/kg corp/zi

Dibekamicină 3 mg/kg corp/zi (12 – 24 h) —

Rezistența la antibiotice, în principal, la aminoglicozide

      Bacteriile sunt considerate rezistente atunci când dezvoltarea lor nu este

oprită de concentrația maximă de antibiotic tolerată de către organismul
gazdă. Speciile bacteriene care răspund în mod normal la un medicament, în
tratamentul cronic, de lungă durată acestea pot dezvolta rezistență. Multe
bacterii s-au adaptat prin mutații, și-au dezoltat tulpini mai virulente dintre
care multe sunt rezistente la multiple antibiotice.

      Rezistența este încrucișată între aminoglicozidele din aceiași familie. De

exemplu, dacă o bacterie este rezistentă la Amikacină, va fi rezistent și la
Kanamicină, dar poate să fie sensibil la Gentamicină. Mecanismele prin care
bacteriile dezvoltă rezistență sunt:

 scăderea captării medicamentului atunci când sistemul de transport oxigen

– dependent pentru aminoglicozide este absent;
 mutații la nivelul ribozomilor, care modifică locul de legare a
aminoglicozidelor, deci implicit legarea la subunitatea 30S a ribozomilor
va fi compromisă;
 sinteza unor enzime care modifică și inactivează aminoglicozidele, de
tipul fosfo – transferază, acetil – transferază, nucleotidil – transferază.

!!! În general, principalele cauze ale rezistenţei la antibiotice sunt:

 accesul liber la antibiotice;

 administrarea nejustificată a antibioticelor;
 absenţa unor ghiduri de utilizare a antibiticelor – specifice fiecărei regiuni;
 creşterea numărului de proceduri invazive (la care se administrează antibiotice î
profilactic) şi a infecţiilor intraspitalicești cu bacterii a căror tulpini sunt din ce î
agresive și rezistente la antibioticele standard.
