IV.

TOXICOCINETICA

Se ocupă cu cinetica absorbţiei, distribuţiei, metabolizării,

eliminării şi acţiunii toxicodinamice a substanţei toxice în organism.

IV.1. ABSORBŢIA SUBSTANŢELOR TOXICE ÎN ORGANISM

Se ştie că acelaşi agent toxic poate produce în organism efecte

foarte diferite funcţie de calea de pătrundere în organism. De exemplu
hexanul inhalat de un adult sub formă de vapori în 1-3 minute produce
pierderea cunoştinţei; pe de altă parte acelaşi adult poate bea câţiva zeci
de ml fără să se observe manifestări de toxicitate acută.
Funcţie de caracteristicile fizico-chimice ale substanţei toxice, ea
poate pătrunde în organism pe diverse căi:
1)Căi indirecte:
- pulmonară (toxicele inhalative – gaze, vapori, aerosoli, pulberi, fumuri)
- cutaneo-mucoasă (toxice resorbtive – soluţii, emulsii)
- digestivă (toxice absrobtive – soluţii, comprimate, drajeuri,, capsule)
- prin mucoase
- prin membrane seroase
- transplacentară
2)Căi directe:
- intramusculară
- intravenoasă toxice injectabile
- subcutanată

- intrarahidiană (asigură pătrunderea directă în sistemul nervos, ocolind

bariera hematoencefalică)
Spre deosebire de căile indirecte, căile directe asigură pătrunderea
toxicului direct în circulaţia generală şi efectul biologic se produce în
timp foarte scurt.
Determinante pentru capacitatea de pătrundere sunt următoarele
proprietăţi ale substanţelor toxice: starea de agregare, volumul molar
efectiv, lipo- respectiv hidrosolubilitatea, capacitatea de hidratare
(formarea de hidraţi) şi constanta de ionizare. Anumite substanţe toxice
pot pătrunde pe oricare dintre căile de contact. De exemplu substanţele
organofosforice pot produce intoxicaţii pe cale inhalatorie (aerosoli,
pulberi microscopice), cutanată (soluţii, picături), digestivă (ingerarea de
soluţii) şi chiar injectabilă (paraoxonul – Mintacol, folosit în tratarea
glaucomului).

IV.1.1. Calea pulmonară

24
 Pe această cale pătrund gazele, lichidele uşor volatile, particulele
solide şi lichide fin dispersate (aerosoli, fum, ceaţă). Reprezintă calea cea
mai frecventă de pătrundere a toxicilor industriali.
Este o bună cale de intrare datorită dimensiunilor reduse ale
membranei alveolo-capilare, bunei distribuţii a capilarelor, debitului
circular mare şi a unei suprafeţe mari de contact (140 m2). De aceea
pentru substanţele susceptibile de a pătrunde în organism pe această cale,
indicii toxicocinetici sunt mult mai ridicaţi decât pentru alte căi. Debutul,
viteza de resorbţie, atingerea concentraţiei circulante maxime raportată la
doză şi ritmul de distribuţie tisulară au constante cinetice mai ridicate.
Această cale nu dispune de interpoziţia unui organ specializat în
metabolizarea şi inactivarea toxicului, cum ar fi ficatul pentru calea
digestivă şi de aceea datele de toxicitate pe cale inhalatorie pentru doze
echivalente sunt în general mai ridicate decât pentru calea digestivă.
Excepţie fac toxicele activate hepatic (parationul) şi cele parţial inactivate
pulmonar (noradrenalina).

IV.1.2. Calea cutanată

Pielea este prima barieră prin care organismul se apără de agenţii

agresivi din mediu. Este cel mai mare organ al corpului uman (suprafaţa
> 2m2) şi este în mod constant supusă agresiunilor temperaturii,
umidităţii, radiaţiilor solare, cosmeticelor, poluanţilor industriali sau
citadini.
Pielea asigură protecţia corpului şi menţinerea homeostaziei interne
(tendinţa organismului de a-şi menţine constanţi parametri biologici
pentru a face faţă modificărilor din mediul exterior). Cu o structură
biologică sofisticată pielea participa la diverse procese fiziologice
esenţiale cum ar fi reglarea termică, electrolitică, hormonală, metabolică,
imunitară. Orice alterare a acestor funcţii datorită expunerii la factori de
mediu poate avea grave consecinţe.
Funcţile pielii sunt:
- abilitatea de a media metabolismul dependent de enzimele
xenobiotice
- abilitatea de a transporta unele proteine
- multiplele funcţii ca organ imunocompetent
- protecţia corpului faţă de riscurile expunerii la radiaţiile UV
Pielea este considerată in general o barieră fiziologică pentru
particulele şi moleculele străine, prevenind pătrunderea acestora în
mediul intern. Aceste consideraţii sunt valabile pentru electroliţii
anorganici, agregate moleculare şi molecule mari. Absorbţia toxicelor se
poate produce la nivelul epidermei prin difuzie intracelulară, iar la nivelul

25
dermei prin difuzie în capilare (substanţe gazoase cu tensiune mare de
vapori, substanţe liposolubile). Integritatea cutanată a pielii este un factor
major pentru funcţia sa de protecţie, deoarece pătrunderea toxicelor este
uşurată dacă pielea este escoriată sau distrusă mecanic.
Pielea este cel mai mare şi mai sensibil organ de metabolizare a
medicamentelor (transportă citocromi de impportanţă critică pentru
metabolismul substratului exogen şi endogen).
Din punct de vedere dermetotoxicologic este foarte important
studiul felului în care chimicalele vin în contact cu pielea şi riscul de
afecţiuni în cazul profesiunilor ce implică expunerea la acestea.
Foarte interesant este că produsele ecranatoare cu rol de protecţie
pentru radiaţiile solare pot acţiona şi invers. Pentru lucrătorii din
agricultură unii din ingredienţii activi ai cremelor protectoare pot
intensifica penetrarea pielii de către acidul 2,4-diclorofenoxiacetic, un
ierbicid moderat lipofil.

IV.1.3. Calea digestivă

Tubul digestiv are variate proprietăţi de absorbţie la diferite nivele,

începând cu mucoasa bucală şi până la nivelul mucoasei rectale.
Prin mucoasa bucală se pot abosorbi teoretic toate substanţele
hidrosolubile, care trec direct în circulaţia generală. Timpul de contact cu
această mucoasă fiind însă foarte scurt, cantităţile care se absorb la acest
nivel sunt foarte mici şi de aceea nu constituie un segment important în
cazul intoxicaţiilor acute. Doar în cazul substanţelor supertoxice (nicotină
etc.), cantităţile care se absorb la acest nivel sunt suficiente pentru a
determina intoxicaţii acute grave.
Pătrunderea toxicului prin mucoasa esofagiană este practic lipsită
de importanţă toxicologică datorită vitezei mari cu care toxicul
traversează acest segment. Cea mai importantă zonă de resorbţie este
mucoasa intestinului subţire, datorită dimensiunilor reduse ale mucoasei
unistratificate, contactului intim cu vasele capilare, motilităţii digestive,
suprafeţei mari de contact, pH-ului apropiat de cel fiziologic şi
conţinutului de substanţe emulgatoare ale chimului intestinal. Substanţele
care irită mucoasa provocând accelerarea tranzitului, limitează acţiunea
toxicului.
Pătrunderea toxicelor pe cale rectală este în general neglijabilă,
deoarece substanţele ingerate sunt în general absorbite înainte de a ajunge
în acest segment.
Unele toxice pot fi degradate chimic înainte de a fi absorbite. Un
rol important în acest sens îl joacă flora intestinală.

Modalităţi de autoapărare

26
 - zona reflexogenă faringo-esofagiană (producerea de vome,
constricţii esofagiene)
- secreţia gastrică cu pH puternic acid neutralizează unele substanţe
bazice, precipită unele emulsii, inactivează unele substanţe
medicamentoase
- pilorul (orificiul inferior al stomacului care asigură comunicarea
dintre stomac şi duoden; este înconjurat de un sfincter alcătuit
dintr-un muşchi circular care controlează trecerea bolului alimentar
din stomac în intestinul subţire a cărui parte iniţială este constituită
din duoden) prezintă acţiune spastică la ingerarea unor substanţe,
cu evacuarea conţinutului gastric
- ficatul este organul cu funcţie majoră de detoxifiere metabolică,
ultima barieră înaintea distribuirii toxicului în circulaţia sistemică
Pentru penetrabilitatea prin mucoasa digestivă este foarte important
gradul de liposolubilitatea al substantei, iar pentru cele hidrosolubile
proporţia formei neionizate, absorbabile. Pentru substanţele polare
liposolubile, prezenţa unor factori de emulsionare (saruri biliare etc.)
accelereaza procesul de absorbţie ca şi alcoolul, alţi solvenţi organici sau
lipide în conţinutul alimentelor.
În mediul intestinal cu pH apropiat de cel fiziologic, acizii şi bazele
slabe (majoritatea toxicelor absorbabile) sunt neionizaţi (pot fi uşor
absorbiţi), deci odată cu creşterea acidităţii sau bazicităţii creşte ionizarea
şi scade absorbţia.
Starea fiziologică şi morfologică a mucoasei are un rol important:
ingerarea de substanţe care mobilizează Ca şi Mg membranar cresc
permeabilitatea. La fel acţionează detergenţii şi răşinile schimbătoare de
ioni.

IV.1.4. Calea parenterală

Pe această cale se produc majoritatea intoxicaţiilor cu diverse

substanţe de uz clinic: erori de dozaj, asocieri medicamentoase cu efect
toxic, erori în tehnicile de injectare, perfuzarea de lichide toxice (KCl,
NaCl, NaHCO3) în cantităţi sau cu ritm corespunzător, existenţa
impurităţilor în produsele farmaceutice, supradozări.

IV.1.5. Calea transplacentară

O mare parte din toxice pot trece de la mamă la făt prin bariera
placentară, care permite trecerea substanţelor vehiculate de sângele
matern (alcoolul).

27
 Toxicele mai pot pătrunde în organism prin mucoasa conjunctivală,
nazală şi vaginală, deoarece mucoasele fiind lipsite de epiderm şi puternic
vascularizate pot fi uşor traversate de substanţele toxice cu care vin în
contact. Unele medicamente injectabile în membranele seroase (cavitatea
pleurală, peritoneală) sunt absorbite rapid în sânge datorită structurii şi
vascularizării foarte puternice.

IV.2. CIRCULAŢIA, DISTRIBUŢIA, DEPOZITAREA SI

ACUMULAREA SUBSTANŢELOR TOXICE ÎN ORGANISM

IV.2.1. Circulaţia toxicelor în organism

După absorbţie substanţele exogene sunt preluate de fluxul

circulator (sânge, limfă) şi distribuite la organe şi ţesuturi. În sânge
substanţele toxice nu circulă libere ci se găsesc legate într-o anumită
proporţie de proteinele plasmatice, între forma legată şi cea liberă
existând un echilibru dinamic:

Pp + TOX  Pp-TOX

Capacitatea totală (maximă) de legare a proteinelor plasmatice este

considerată a fi de 200 μg/ml ser.
Legarea proteinelor plasmatice (sau a toxicelor de proteine
plasmatice) se realizează prin diferite forme de interacţiuni
intermoleculare:
- legături ionice
- interacţiuni hidrofile
- interacţiuni polare
Proporţia în care o substanţă toxică se leagă de proteinele
plasmatice depinde de specie, de structura substanţei toxice şi – în unele
cazuri – de starea patologică.
Între două sau mai multe substanţe exogene se produc interacţiuni
la nivelul fixării pe proteinele plasmatice, în sensul că cele care se leagă
mai puternic le înlocuiesc parţial pe cele care sunt legate mai slab. Acest
fapt prezintă o importanţă majoră în cazul asocierii în tratament a mai
multor medicamente: cele care au capacitate mai mare de legare le vor
împiedica pe celelalte să ajungă la locul acţiunii.

Tabelul 5. Capacitatea de legare de proteinele plasmatice a unor

medicamente
Substanţa Capacitatea de legare (%)

28
 Barbital 5
Ciclobarbital 25
Glutetimida 50
Acid salicilic 50-80
Clopromazina 91-99

Între proproţia de legare de proteinele plasmatice şi capacitatea

rinichiului de a elimina substanţa exogenă există o relaţie invers
proporţională, deoarece numai forma liberă poate fi filtrată de către
membranele renale.

IV.2.2. Distribuţia şi fixarea tisulară

Distribuţia reprezintă trecerea unei substanţe exogene din sânge în

ţesuturi şi organe. Unele substanţe toxice se distribuie uniform în toate
ţesuturile şi organele (alcoolul etilic).
Pentru a-şi exercita efectul specific, o substanţă xenobiotică trebuie
să ajungă la un anumit receptor biologic şi pentru aceasta ea trebuie să
traverseze una sau mai multe membrane tisulare. Figura 3 prezintă
principalele barieire biologice pe care organismul le are la dispoziţie
pentru a se proteja de agenţii externi (fizici sau chimici).

29
 BARIERA
BIOLOGICA

CUTANATA

GASTROINTESTINALA

AGENTUL ALVEOLARA SISTEMUL

TOXIC BIOLOGIC

VASCULARA

HEMATOENCEFALICA

PLACENTARA

Figura 3. Principalele bariere biologice

În cazul moleculelor ionizabile, un factor important pentru

traversarea membranei celulare este pH-ul mediului în care se află
substanţa exogenă. Aşa cum se observă din Figura 4 moleculele sunt
absorbite prin membranele celulare prin difuzie pasivă când se găsesc în
formă neionizată.
În general toxicele foarte liposolubile se distribuie în ţesuturile
lipoide, grase, bine vascularizate: creier, măduva osoasă (solvenţii
organici, nitroderivaţii, compuşii organocloruraţi).

30
 pH Acid benzoic % neionizat Anilina % neionizat

1 COOH 99,9 NH3+

2 99 0,1

3 90 1

4 50 10

5 10 50

6 1 90
COO- NH2
7 0,1 99

Figura 4. Gradul de ionizare al acidului benzoic şi al anilinei funcţie de

pH-ul mediului

Substanţele cu caracter slab acid şi liposolubile se distribuie în

ficat, iar cele cu character slab basic în plămâni, rinichi şi glandele
suprarenale.
Unele substanţe, după distribuirea lor în ţesuturile pentru care au
afinitate pot fi din nou mobilizate şi redistribuite în locuri în care îşi pot
exercita acţiunea biologică (de exemplu barbituricele de scurtă durată).
Dacă se consideră ca pH-ul de ambele părţi ale unei membrane este
aproximativ acelaşi, atunci doar forma ionizată poate traversa membrana,
dar trebuie să ţinem seama că moleculele pot trece prin difuzie doar în
partea unde concentraţia este mai scăzută pentru a atinge echilibrul.

IV.2.4. Depozitarea sau localizarea

Depozitarea sau localizarea este procesul de fixare tisulară

selectivă în ţesuturi şi organe.
De exemplu, elementele minerale Pb, Sr, Ca, Ba, F, se fixează în
ţesutul osos. Substanţele liposolubile din categoria insecticidelor
organoclorurate, organofosforice, solvenţi organici, nitroderivaţi
aromatici, se fixează preponderent pe ţesuturile grase. Unle elemente
chimice se fixează pe grupările tiol din structura unor proteine (de
exemplu As, Cd, Bi); acest lucru are o importanţă toxicologică deosebită
mai ales pentru enzimele cu structură proteică (pot fi inactivate reversibil
sau ireversibil).
Locul depozitării în organism este determinat de proprietăţile
fizico-chimice ale ţesutului şi ale substanţei care se fixează. Locul
depozitării nu coincide întotdeauna cu locul acţiunii toxice. De exemplu

31
anestezicele şi hipnoticele se fixează pe celulele nervoase unde şi
acţionează, dar digitoxina (un glicozid cardiotonic) si fixează în proporţie
ridicată în ficat şi mucoasa intestinală şi nu pe cord unde acţionează.

CONTACTUL CU TOXICUL

Absorbtie

Forma legata
Forma libera Pp-TOXIC

Transport
Depozitare

Biotransformare

Locul de actiune

Excretie

Toxicul sau derivatii sai

Figura 5. Circuitul substanţelor exogene

IV.2.5. Acumularea substanţelor toxice

Acumularea reprezintă procesul de însumare a cantităţii de

substanţă toxică administrată continuu în doze mici repetate, în cazul
substanţelor care se elimină încet şi se transformă lent în organism.
Procesul de acumulare poate decurge silenţios până la atingerea unor
concentraţii toxice care pot determina manifestări toxice (de exemplu
insecticidele organoclorurate).
Figura 5 prezintă o reprezentare schematică a circuitului
substanţelor exogene.

IV. 3. BIOTRANSFORMAREA SUBSTANŢELOR EXOGENE

32
 Omul ca şi numeroase animale sunt constant expuşi în mediul
ambiental contactului cu o diversitate de agenţi xenobiotici care pot fi de
origine naturală sau formaţi prin intervenţia omului. În general compuşii
lipofili sunt mai uşor absorbiţi prin piele, plămâni şi tractul
gastrointestinal. Expunerea constantă la acest tip de substanţe poate duce
la acumularea lor în organism dacă acesta nu dipune de un sistem eficient
de eliminare. Cu excepţia expiraţiei pentru ca un agent xenobiotic să fie
eliminat din organism trebuie să fie solubil în faza apoasă. Aceste
considerente sunt valabile pentru toxicele nevolatile care vor fi excretate
prin urină şi fecale, principalele căi de eliminare.
Pe de altă parte compuşii lipidici din lichidele de excreţie tind să
difuzeze în membrane şi în consecinţă vor fi reabsorbiţi, în timp ce
compuşii solubili sunt excretaţi ducând aparent la o acumulare a toxicelor
lipofile în organism.

Structura membranei celulare conferă o selectivitate în absorbţia

atât a substanţelor endogene cât şi exogene. Această selectivitate
determină existenţa unor căi specifice de absorbţie pentru pentru
nutrimenţii hidrosolubili cu cheltuială energetică (transportul activ). Pe de
altă parte majoritatea organismelor vii sunt impermeabile pentru
substanţele toxice hidrosolubile dar nu pot împiedica absorbţia
substanţelor liposolubile.
Figura 6 prezintă principalele căi de absorbţie şi de eliminare a
compuşilor endogeni şi exogeni.

33
 Figura 6. Principalele căi de absorbţie şi de eliminare a compuşilor
endogeni şi exogeni

Totalitatea transformărilor pe care le suferă substanţelle toxice

exogene reprezintă biotransformarea sau metabolizarea acestora. Cu
excepţia ionilor metalici elementari, toate substanţele toxice organice şi
anorganice suferă – după patrunderea în organism – un proces de alterare
chimică sub acţiunea enzimelor nespecifice. Toate vieţuitoarele terestre
produc biotransformarea substanţelor exogene, deoarece le elimină prin
toată suprafaţa corpului.
Scopul transformării îl reprezintă tendinţa organismului de a se
debarasa, de a elimina substanţa toxică şi de a-i reduce toxicitatea (lucru
care nu se întâmplă întotdeauna). Aproape că nu există celule, ţesuturi,
organe, care să nu constituie cel puţin în parte sediul metabolizării
toxicelor.
Pentru toxicele ingerate, biotransformarea poate avea loc înaintea
trecerii acestora în sânge şi limfă, adică înaintea absorbţiei, sub acţiunea
sucurilor digestive, a enzimelor din aceste sucuri, precum şi a florei
microbiene care populează intestinul. De exemplu în stomac acidul
clorhidric descompune carbonaţii, bicarbonaţii şi inactivează o serie de
medicamente. Curara este inactivată de sucul gastric. În intestin, o parte
din acidul arsenios este transformat în arseniţi uşor absorbabili. În colon

34
sub influenţa bacteriilor, sulful şi combinaţiile sale organice sunt
transformate în H2S.
O parte din toxicele respiratorii se pot combina în plămâni cu apa
sau CO2 înainte de a fi transferate în sânge.
O parte din toxicele din sânge pot fi supuse – imediat după
absorbţie – unor procese de biotransformare (de exemplu hidroliza
succinilcolinei sub acţiunea pseudocolinesterazei plasmatice). Unele
substanţe organice (atropina, cocaina, procaina) sunt hidrolizate de
esterazele din plasmă, iar unele substanţe minerale se combină cu
proteinele plasmatice.
Sediul principal al biotransformării toxicelor este ficatul. Aici
substanţele toxice sunt supuse unor numeroase reacţii, având ca rezultat
în majoritatea cazurilor formarea de compuşi mai puţin toxici (sau
invers).
Toxicele mai pot fi metabolizate în rinichi, piele, ţesuturile
ochiului, splină, mucoasa gastrointestinală etc.
Organul sau ţesutul în care este metabolizat un toxic nu este
neapărat sediul acţiunii lui (de exemplu metanolul este metabolizat în
ficat, dar sediul acţiunii lui prin metaboliţi este retina, SNC şi rinichiul).

IV.3.1. Fazele biotransformării

Biotransformarea substanţelor toxice presupune două faze (Figura

7):

B
activare

compus lipofil caracter hidrofil

A C
sau nepolar sau polar

inactivare

B'

faza I faza II
Figura 7. Biotransformarea substanţelor toxice

În prima fază, compusul A activ sau inactiv biologic este

transformat prin reacţii de oxido-reducere sau hidroliză într-un compus
activ – B sau inactiv – B’. În a doua fază, compuşii A, B, B’ se
transformă în compusul C – rezultatul unor reacţii de sinteză, inactiv din
punct de vedere biologic.

35
 În faza I biotransformarea se realizează prin reacţii de oxidare,
reducere şi hidroliză, care introduc în moleculă grupări reactive şi cu
polaritate crescută: -OH, -SH, -CHO, -NH2. Reacţiile sunt controlate de
enzimele specifice (oxidaze, reductaze, hidrolaze), aflate în organitele
celulare şi în mediul celular. Enzimele care participă la biotransformarea
substanţelor exogene dar nu intervin în metabolismul substanţelor
normale ale organismului sunt „enzime de metabolizare ale substanţelor
străine”, „enzime parametabolice”, „enzime xenometabolice” sau
„enzime în căutare de substrat”.
Metaboliţii din faza I pot fi mai activi sau mai puţin activi din
punct de vedere biologic faţă de substanţa mamă (de exemplu fenacetina,
parationul dau compuşi mai activi). În majoritatea cazurilor aceştia sunt
mai puţin activi sau inactivi (de exemplu cei ai fenobarbitalului,
antipirinei, DDT-ului etc.). Metaboliţii mai toxici sunt inactivi in vitro,
dar devin activi in vivo, de aceea termenul de biotransformare nu este
echivalent cu cel de detoxifiere la nivelul fazei I.
Metaboliţii rezultaţi pot avea acţiune diferită de substanţa-mamă
(de exemplu codeina se transformă în parte în morfină, căpătând şi
proprietăţi narcotice pe lângă cele analgezice).
Biotransformarea în faza a II-a costă într-o reacţie de conjugare sau
sinteză, în care grupările reactive introduse în prima fază se combină cu
diferiţi compuşi (acid glucuronic, H2SO4, glicină, glutation, glutamină,
cisteină etc.). Nu toate substanţele exogene se metabolizează în două
faze. De exemplu etanolul se metabolizează complet în prima fază,
fenolul se metabolizează doar în faza a II-a deoarece conţine deja grupări
reactive. Şi aceste reacţii sunt catalizate de enzime specifice şi sunt mai
caracteristice funcţie de specie. La majoritatea toxicelor din faza a II-a
rezultă compuşi hidrosolubili şi neoxici excretabili prin urină. Deci
inactivarea biologică din această fază este detoxifiere: conjugarea
fenolului cu acid glucuronic şi H2SO4; conjugarea acidului salicilic cu
glicină; conjugarea clorbenzenului cu glutationul; fixarea ionului CN- ca
tiocianat etc.
Puţini compuşi exogeni pot participa la reacţii de sinteză din care
rezultă produşi toxici sau consecinţe toxice – sinteze letale – şi se
caracterizează prin faptul că substanţa exogenă sau metabolitul
internediar imită un metabolit intermediar natural (de exemplu
fluoroacetatul imită acetatul natural, intră în ciclul Krebs şi-l blochează).
Fenomenul de creştere a toxicităţii unui compus prin biotransformare se
numeşte bioactivare (cazul substanţelor procarcinogene care îşi manifestă
efectul doar după biotransformare).

IV.3.2. Principalele reacţii ale biotransformării toxicelor

36
1)Reacţia de oxidare (Tabelul 6)

Tabelul 6. Biotransformarea toxicelor în faza I prin reacţii de oxidare

Exemple de reacţii Ecuaţia chimică generală
Hidroxilarea catenei R-(CH2)n-CH2-  R-(CH2)n-OH
alifatice (rezultă alcooli primari sau secundari)
(pentobarbital, HBT)
Hidroxilare Ar-X  HO-Ar-X
aromatică (fenobarbital  hidroxifenobarbital; benzen  fenol;
(benzpiren, anilina  aminofenol; acetanillida  p-hidroxiacetamidă)
oxazolamine)
N-oxidare R
N
R
N O
(imipramină) R' R' R''

(se obţin N-oxizi intermediari în reacţii de N-dezalchilare;

N-oxidarea aminelor aromatice primare şi secundare duce
la hidroxilamine sau nitroderivaţi)
S-oxidare
R S R' R S R'
(clorpromazin) R S R'
OH O
(se obţin sulfone, disulfone, monooxidul sau dioxidul
substanţei)
O-dezalchilare R-O-CH3  R-O-CH2OH  R-OH + CH2O
(anisol, fenacetină) (eliminarea grupei alchil din eteri duce la aldehide şi
alcooli; fenacetină  acetaldehidă + p-acetaminofenol)
N-dezalchilare R-NH-CH3  R-NH-CH2OH  R-NH2 + CH2OH
(R-dimetilamină) (îndepărtarea grupei alchil din amine secundare şi terţiare;
N-metilanilină  anilină + formaldehidă)
Dezaminare R R R
CH NH2 C NH2 C O + NH3
oxidativă R' R' OH R'
(amfetamină)
Desulfurare R S R O
P P
(paration) R' X R' X
(paration  paraoxon; derivaţi tiobarbiturici  derivaţi
barbiturici
Epoxidare* R-CH=CH-R R-CH-CH-R
(heptaclor, aldrin) O
*- Oxidarea cu formare de epoxizi este foarte importantă deoarece aceşti metaboliţi
intermediari pot reacţiona cu biomolecule celulare, de exemplu cu centru nucleofile
ale constituenţilor celulari ca acizii nucleici producând efecte mutagene. Aceste efecte
se constată in cazul unor hidrocarburi aromatice policiclice sau unele micotoxine.

Sunt reacţiile care intervin cel mai des în biotransformarea

toxicelor exogene. Ele sunt catalizate de un sistem unic şi universal
localizat mai ales în reticulul endoplasmatic neted al celulelor hepatice,

37
sistemul de oxidare microsomal. Enzimele sunt oxidaze (sistemul de
oxidaze cu funcţiuni mixte) şi sunt capabile să utilizeze „oxigenul
activat” pentru toate tipurile de reacţii de oxidare, necesitând prezenţa
NADPH.
Numărul substanţelor biotransformate prin oxidare este totuşi mic
(nitriţi  nitraţi; sulfuri, sulfiţi  sulfaţi; hipofosfiţi  fosfaţi). În
general toxicele oxidate sunt mai puţin nocive, dar este posibil şi invers
(de exemplu formaldehida este mai toxică decât metanolul).

2) Reacţia de reducere (Tabelul 7)

Sunt mai puţin comune decât cele de oxidare cu care sunt în

general cuplate în procesele redox. Enzimele care reduc aceşti compuşi se
găsesc în microzomii din ficat şi sunt în general NADPH-dependente.

Tabelul 7. Biotransformarea toxicelor în faza I prin reacţii de reducere

Exemple de reacţii Ecuaţia chimică generală
Aldehide-alcool primar R-CHO  R-CH2OH
Cetone-alcool secundar R-CO-R’  R-CHOH-R’
Saturarea dublei legături R-CH=CH-R’  R-CH2-CH2
Nitro-hidroxilamină-amină* R-NO2  R-NO  R-NHOH  R-NH2
Azo-hidrazo-amină* R-N=N-R’  R-NH-NH-R’  R-NH2 +
R’-NH2
Acid hidroxamic-amidă R-CONHOH  R-CONH2
Disulfură-tiol R-S-S-R’  R-SH + R’-SH
As5+  As3+
* - metaboliţii sunt în general methemoglobinizanţi, oxidând
hemoglobina la methemoglobină

3) Reacţia de hidroliză

Biotransformarea prin hidroliză (desfacerea unui compus cu

participarea apei) priveşte esterii, amidele, glicozidele. Aceste reacţii pot
fi catalizate atât de enzimele „normale”, cât şi de cele xenobiotice.
Plasma umană de exemplu are o mare capacitate esterazică (aici are loc
hidroliza procainamidei). Esterazele din plasmă şi ficat transformă
atropina şi hiosciamina în acid tropic, respectiv tropanol. Numeroşi
compuşi sunt biotransformaţi prin dezamidare (salicilamida,
procainamida, ledocaina, barbituricele etc.)
Glicozizii digitalici pierd prin hidroliză lanţul zaharat devenind
aglicani.

38
4) Conjugarea sau sinteza (Tabelul 8)

Constă înr-o serie de reacţii de sinteză între doi componenţi: unul

este substanţa toxică, celalalt este un component endogen, un produs al
organismului, fiind principalul mecanisme de detoxifiere. Compuşii
rezultaţi sunt în general hidroslubili, mai mult sau mai puţin polari, fiind
eliminaţi prin urină sau bilă.
Conjugarea glucuronică: este cea mai raspândită, deoarece acidul
glucuronic şi sistemul enzimatic corespunzător sunt prezente în
majoritatea ţesuturilor şi organelor. Acidul glucuronic se formează în
organism prin oxidarea funcţiei de alcool primar a glucozei sub acţiunea
unor enzime specifice.
Tabelul 8. Biotransformarea toxicelor în faza II prin reacţii de conjugare
Reacţia Precursorul Compusul rezultat
Conjugarea Derivaţi hidroxil- Glucuronide
glucuronică aminici
Conjugarea cu glicină Acizi aromatici Acid hipuric
Conjugarea cu H2SO4 Derivaţi hidroxil- Esteri sulfurici,
aminici sulfamaţi
Conjugarea cu Unii acizi aril-acetici Aril-glutamină
glutamină
Conjugarea cu Hidrocarburi aromatice, Derivaţi mercapturici
cisteină, glutation derivaţi halogenaţi
Acetilarea Amine aromatice, Derivaţi N-acetilaţi
hidrazine
Metilarea Fenoli, amine, unii Derivaţi N- şi O-
compuşi heterociclici cu metilaţi
azot
Formarea de tiocianaţi Ionul cian Tiocianaţi

Conjugarea cu glicină: are loc în ficat, prin ea fiind blocate

grupările –COOH fixate direct sau prin intermediul unor catene laterale
pe un nucleu benzenic, naftalenic, sau heterociclic. Glicina mai blochează
şi gruparea sulfonică.
Conjugarea cu acid sulfuric: agentul de detoxifiere – gruparea
sulfat activă – provine din oxidarea aminoacizilor cu sulf (Cys, Met),
transferul acesteia fiind asigurat de o sulfotransferază (doar o mică parte
din H2SO4). Compuşii inactivaţi prin sulfoconjugare sunt: fenoli,
tiofenoli, amine aromatice (de exemplu din fenol se formează acid
fenilsulfonic necaustic, netoxic). Sulfoconjugarea are loc în paralel cu
glucuronoconjugarea, dar are loc în porţiunea solubilă a hepatocitelor şi
mai puţin în celulele intestinale. Compuşii formaţi au caracter puternic

39
acid, sunt hidrolizaţi de sulfataze şi sunt uşor excretabili. Pe de altă parte
sulfatul anorganic necesar provine de la cisteină astfel că acest aminoacid
este factorul limitant al procesului. De exemplu sulfoconjugarea fenolilor
sau a aril-alcoolilor este limitată, fiind preferată alternativa
glucuronoconjugării.
Conjugarea cu glutamină: foarte restrânsă, inactivând doar câţiva
acizi aril-acetici (acid fenilacetic, indolilacetic etc.).
Conjugarea mercapturică: se petrece în rinichi, agentul de
conjugare fiind gruparea –SH a unui aminoacid cu sulf sau a
glutationului; se inactivează hidrocarburile aromatice şi derivaţii lor
halogenaţi. În general compuşii rezultaţi sunt mai puţin toxici şi
eliminarea lor este mai rapidă.
Acetilarea: agentul de conjugare este radicalul acetil provenit din
oxidarea biologică a alcoolilor sau a acizilor alifatici (etanol, acid
piruvic). Înainte de conjugare acetilul este activat de CoA sau/şi de
vitamina B1. Sunt inactivate grupările aminice din amine aromatice,
sulfonamide, hidrazine, acid p-aminobenzoic etc. Procesul are loc în
sistemul reticulohistiocitar, iar copuşii rezultaţi sunt în general mai puţin
solubili.
Metilarea: reprezintă transferul grupării CH3 de pe unii compuşi
(Met, colină, betaină, baze xantinice) pe compuşi exogeni ca: heterociclii
nesaturaţi cu azot (piridină) şi metaloizii absorbiţi sub formă minerală
(As, Se, Te). Metilarea grupelor –OH, -SH, -NH2, implică transferul
grupei metil de pe S-adenozil-metionină cu ajutorul unor metiltransferaze
relativ specifice. Alţi compuşi modificaţi: amine, fenoli, compuşi cu
grupări tiolice. Creşte gradul de solubilitate, produşii rezultaţi fiind mai
uşor eliminaţi prin urină.
Formarea de tiocianaţi: ionul CN- este detoxificat prin transferul
de sulf de pe o substanţă sulfuroasă sub acţiunea unor enzime specifice.
Substanţa sulfuroasă este reprezentată de aminoacizii cu sulf sau radicali
tiolici. Se detoxifică astfel HCN, cianuri şi nitriţi.
În concluzie prin conjugare se obţin metaboliţi cu toxicitate foarte
scăzută, compuşi hidrosolubili, dintre care unii prezintă un grad foarte
ridicat de ionizare la pH-ul fiziologic.

IV.3. ELIMINAREA TOXICELOR DIN ORGANISM

Se referă la îndepartarea naturală a toxicelor absorbite care se

găsesc în sânge, limfă, lichidul interstiţial, celule şi ţesuturi. O mică parte
din toxice se elimină ca atare, majoritatea eliminându-se sub formă de

40
metaboliţi rezultaţi din biotransformare şi care au proprietăţi fizico-
chimice favorabile unei eliminări mai rapide.
Metaboliţii intermediari şi cei rezultaţi prin conjugare sunt puternic
polari şi în mare măsură ionizaţi, ceea ce favorizează transportul lor prin
lichidul interstiţial şi apoi eliminarea.
Din punct de vedere al eliminării fiecare toxic se comportă altfel în
ceea ce priveşte calea de eliminare, forma sub care este eliminat, viteza şi
durata eliminării, toate acestea depinzând de factori fizici, chimici şi
biologici.
Principalele organe prin care se elimină substanţele toxice exogene
sunt: rinichiul, tubul digestiv şi plămânul, mai rar pielea şi glandele
mamare.
Gradul, viteza şi durata de eliminare a toxicelor sunt funcţie de mai
mulţi factori:
 Calea de pătrundere în organism
 Proprietăţile fizico-chimice ale toxicelor
 Doza
 Condiţiile fiziologice şi patologice ale organismului
 Unele interacţiuni dintre substanţele toxice
 Calea de eliminare

IV.3.1. Eliminarea renală

41
 Artera

FILTRARE PASIVA
Glomerul

SECRETIE ACTIVA (ACIZI SI BAZE)

Tub proximal

SECRETIE PASIVA (ACIZI SI BAZE)

Tub distal

REABSORBTIE PASIVA (SUBSTANTE LIPOSOLUBILE)

Tub colector

Vezica

Vena

Figura 8. Eliminarea renală a toxicelor

Este un fenomen complex (Figura 8), presupunând următoarele

procese:
- filtrarea glomerulară
- reabsorbţia tubulară pasivă sau activă
- secreţia tubulară
Rolul şi importanţa acestor procese diferă de la un toxic la altul.
Cu cât greutatea moleculară este mai mică, gradul de eliminare al
toxicului prin urină este mai mare.
Eliminarea renală este influenţată de filtrarea glomerulară,
liposolubilitatea, gradul de ionizare şi polaritatea substanţei toxice.
În filtratul glomerular se elimină substanţele nelegate proteic,
fenomenul depinzând de volumul filtratului, greutatea moleculară a
substanţei (< 5000) şi proporţia substanţei libere aflate în stare neionizată
în plasmă. Substanţele ionizate nu străbat membranele capilare dacă ele
nu sunt afectate fiziologic.
În mediul urinar pH-ul este diferit de cel al sângelui, deci
substanţele transferate sub formă neionizată vor ioniza altfel decât în
sânge. În concluzie, după ritmul filtrării glomerulare cel mai important
factor care condiţionează eliminarea renală a toxicelor este pH-ul urinar.

42
Acizii slabi ionizează puternic în mediu alcalin, în timp ce bazele slabe
ionizează în mediu acid. De acea alcalinizarea urinii prin perfuzare de
bicarbonat de sodiu favorizează eliminarea de acizi organici, aldehide,
alcooli, barbiturice, fenoli, sulfamide etc., scăzând reabsorbţia.
Acidifierea urinară prin perfuzare de NH4Cl sau clorhidrat de lisină
favorizează eliminarea de amfetamine, chinină, chinidină, strptomicină
etc. În mod normal pH-ul urinii este acid, atenţie prioritară având
măsurile de alcalinizare. Pentru un proces eficient pH-ul trebuie menţinut
în jur de 8.
Unele substanţe, datorită capacităţii scăzute de ionizare şi a
proporţiei mari de legare de proteinele plasmatice nu sunt influenţate sub
aspectul eliminării renale de valoarea pH-ului (anilina, bromurile,
benzodiazepinele, cloralhidratul, etilenglicolul, fenacetina, flurorurile,
hidrazida, Li, meprobamatul, paraldehida, penicilina, pirimidona,
stricnina etc.).
Filtratul glomerular – „urina primară” – trece prin tubii contorţi.
Aici, pe baza gradienţilor de concentraţie existenţi între lumenul tubular
şi capilarele sanguine, partea neionizată a substantei chimice va suferi
procesul de reabsorbţie pasivă (la acest nivel este reabsorbită ~99% din
urina primară, restul de 1% adică ~ 1-1,5L constituind urina definitivă).
În afara proceselor de reabsorbţie pasivă, la nivelul tubilor contorţi
au loc şi procese de reabsorbţie activă (pentru un număr mic de substanţe
însă), atunci când unele substanţe intră în competiţie cu unii metaboliţi
endogeni. De exemplu oxipurinolul (un inhibitor enzimatic) se resoarbe
activ în competiţie cu uratul, fiind sub acest aspect uricosuric.
Secreţia tubulară activă joacă un rol important în excreţia unor
substanţe prin urină. Asfel în tubul renal proximal acizii şi bazele tari sunt
secretaţi prin transport activ, mediat de proteine transportatoare. Deoarece
aceste situri de secreţie activă sunt limitate, mulţi compuşi intră în
competiţie pentru proces; astfel acizii organici concurează cu acidul uric
pentru această cale de secreţie activă specifică, ceea ce poate produce
gută prin creşterea concentraţiei plasmatice a acidului uric. Un alt
exemplu este lipsa eliminării acidului oxalic ce rămâne reţinut la nivelul
rinichiului provocând calculii renali.
Marea majoritate a substantelor chimice se elimină sub formă de
metaboliţi simpli sau conjugati. Mai ales cei proveniţi prin conjugare sau
sinteză sau conjugare hepatică sunt electroliţi polari, puternic ionizabili şi
trec în cantitate nesemnificativă în filtratul glomerular fiind respinşi
electrostatic. Pentru eliminarea lor rinichiul dispune de mecanismele de
secreţie tubulară activă, consumatoare de energie (ATP). Acest mecanism
este lent fiind limitat de capacitatea metabolică şi de gradul de oxigenare
renală. Procesul este în general favorabil excreţiei de cationi.

43
 Doar o mică parte din toxice se elimină prioritar pe cale renală sub
formă nemetabolizată. Ele permit epurarea toxicelor prin diureză forţată
rapid instituită, deoarece nu depind de ritmul metabolizarii hepatice,
foarte lent. Prin diureza forţată se contracarează procesul de concentrare
al urinii. De acest mecanism beneficiază toxicele care se elimină urinar în
stare nativă (atropină, acid salicilic şi derivaţii, barbitalul, boraţii,
clorquina, cicloserina, izoniazida, ionii de Li+, K+, SO42-, Br- etc.) şi cele
care nu se pot elimina sub formă nativă datorită resorbţiei fiind slab
ionizate în mediul urinar (barbituricele, aminofenazona,
benzodiazepinele, fenotiazinele, fenitoina, imipramina, paracetamolul,
stricnina).
Pentru substanţele toxice care ionizează slab atât în sânge cât şi în
urină şi au o mare afinitate pentru serumalbuminele plasmatice,
predomină eliminarea renală sub formă de metaboliţi polari. Fenomenul
implica atât secreţia tubulară cât şi metabolizarea hepatică premergatoare,
fiind un proces relativ lent, astfel că pentru toxicele respective durata
efectelor toxicologice este prelungită.
Gradul eliminării renale al substanţelor toxice se apreciază prin
calcularea clearance-ului renal, care reprezintă cantitatea de sânge
(ml/min) epurată total de substanţa toxică respectivă:

Cx = Ux . V/Px

Unde:
Cx – clearance-ul renal al toxicului x
Ux – concentraţia urinara a toxicului x
Px – concentraţia plasmatica a toxicului x
V – debitul urinar (ml/min)

IV.3.2. Excreţia biliară a substanţelor toxice

Este urmarea funcţiei hepatice de epurare antitoxică. Substanţele

nemodificate pe această cale pot fi nemodificate (cloramfenicolul,
eritromicina, ampicilina, glutetimida, digoxina, azoderivaţii organici etc.),
metaboliţi inactivi şi metaboliţi cu activitate biologică păstrată (de
exemplu eliminarea fenacetinei ca acetaminofen – paracetamol, sau a
diazepamului ca oxazepam).
Funcţie de caracteristicile fizico-chimice ale substanţelor şi
metaboliţilor lor, acestea se pot reabsorbi prin intestin, sau elimina pe
cale fecală. Reabsorbţia intestinală a substanţelor eliminate biliar duce la
„ciclul enterohepatic”, prin care se prelungeşte timpul necesar epurării
toxicologice şi gradul de toxicitate al substanţelor respective.

44
 Din punct de vedere fizico-chimic, substanţele excretate biliar sunt
incluse în patru categorii:
- aninoni puternic polari (conjugaţii glucuronici ai substanţelor
chimice exogene)
- cationi puternic ionizaţi (compuşii cu amoniu cuaternar
neresorbabili)
- substanţe neutre neionizate, susceptibile de a realiza ciclul
enterohepatic (benzodiazepinele, indometacina, glutetimida,
morfina, stilbestrolul)
- compuşi organo-metalici
În general procesul de conjugare hepatică constă în legarea
covalentă a substanţelor chimice străine, metaboliţi endogeni sau hormoni
de substanţe stocate sau sintetizate hepatic (glucuronidul, sulfatul, glicina,
taurina, glutationul). Prin această legare, în structura substanţei toxice
neutre se introduce o grupare polară care împiedică transferul pasiv prin
membrane biologice. Principalele căi de conjugare ale substanţelor
chimice medicamentoase sunt glucuronoconjugarea şi sulfoconjugarea,
iar pentru substanţele organice halogenate sau nitroderivaţi –
glutationconjugarea. Hidrolazele bacteriene din flora intestinală pot
desface aceste legături, eliberând substanţa neutră pentru a fi reabsorbită
intestinal. Astfel se realizează ciclul enterohepatic al substanţelor sau
fracţiunilor din substanţele excretate biliar sub formă conjugată
(benzodiazepinele, glicozizii cardiotonici).
Factorii implicaţi în excreţia billiară sunt:
- integritatea morfofuncţională a hepatocitelor
- mărimea moleculară a substanţelor (500 – 100 U.g.)
- polaritatea moleculelor: este o condiţie pentru moleculele cu
greutate mai mare de 300, care trebuie să posede una sau mai multe
grupări polare, sau acestea vor fi ataşate prin conjugare
- structura moleculară influenţează eliminarea biliară pentru
substanţele din aceeaşi grupă chimică; de exemplu N-substituirea
unui radical ftalil la sulfatiazol creşte eliminarea billiară în
detrimentul celei renale
Cantitativ, eliminarea biliară este totuşi redusă (~ 10% din totalul
dozei administrate). Aceasta întârzie cu mult eliminarea substanţelor
toxice excretate prioritar prin bilă (acizii iodobenzoici, sărurile de aur,
substanţele organomercurice, substanţele colecistografice iodurate,
fenacetina, indometacina etc.)

IV.3.3. Eliminarea pulmonară

Plămânul este principalul organ de eliminare a toxicelor gazoase şi

volatile cu presiune de vapori mare la temperatura corpului şi care astfel

45
trec cu uşurinţă în alveole de unde sunt eliminate prin expiraţie (CO 2,
H2S, eter etilic, cloroform, etanol, acetonă, benzină, benzen, unele
hidrocarburi clorurate, esenţe vegetale etc.).

46