Curs 4.

Legile lui Mendel. Ereditatea monogenică.

 Transmiterea caracterelor parentale la
descendenţi se face pe baza legilor eredităţii,
(Mendel, 1865, reevaluate la începutul sec.
XX).

Valabile la toate vieţuitoarele, în ceea ce

priveşte ereditatea transmisă monogenic.
Mendel - experimente sistematice, pe mai
multe soiuri de plante, pe baza cărora a
descifrat modalităţile de transmitere a
caracterelor parentale la descendenţi.

Ansamblul cercetărilor lui Mendel a permis

elaborarea teoriei factorilor ereditari, numite şi
legile lui Mendel (legile eredităţii):
- ereditatea organismelor este determinată de
factorii ereditari parentali vehiculaţi de
gameţi;

- unele caractere ereditare deşi sunt moştenite

nu se exprimă în toate generaţiile, dar se
transmit neschimbate la următoarele
generaţii.
Pentru a explica aceste fenomene,
Mendel a presupus că fiecare caracter
este determinat de factori ereditari în
dublu exemplar, care, în momentul
formării gameţilor, se separă
(segregă).
Experimentele lui au constat în hibridări între 2
soiuri deosebite fenotipic:

• printr-o pereche de caractere

(monohibridare),
• prin 2 caractere (dihibridare),
• prin mai multe caractere contrastante
(polihibridare).
Încrucişând 2 soiuri de plante pure genetic
(homozigote) şi care diferă între ele printr-
un caracter, Mendel constituie generaţia
parentală (P):

DD rr P
Dr Dr Dr Dr F1
Uniformitatea hibrizilor din
generatia F1
=
prima lege a lui Mendel
În timpul meiozei, alelele unei perechi se
separă, ceea ce face ca gameţii să fie
“puri” din punct de vedere genetic;

Dr Dr F1

DD Dr Dr rr F2
1/4 ½ 1/4

A II-a lege a lui Mendel se referă la segregarea

genelor prin încrucişarea hibrizilor
heterozigoţi din generaţia F1.
A III-a lege a lui Mendel exprimă libera
combinare (asortare) a perechilor de alele,
fiecare segregându-se independent faţă de
celelalte perechi.

Legea afirmă că în meioză genele care

alcătuiesc diferite perechi de alele se
asortează independent unele de altele.

 un plus de variabilitate  de genotipuri noi.

 Transmiterea ereditară a caracterelor monogenice
anormale. Bolile monogenice

Un caracter monogenic este determinat de

acţiunea (sau interacţiunea) genelor dintr-o
pereche alelică.

Trăsăturile monogenice se transmit

conform legilor lui Mendel  trăsături
„mendeliene”.
 Bolile monogenice

În patologia umană sunt descrise peste 6.000 de

fenotipuri monogenice, din care aproximativ 4.500
sunt boli genice cu tablou clinic cunoscut (Catalogul
„Mendelian Inheritance in Man” – OMIM - realizat de
un colectiv de cercetători condus de Victor
McKusick, 2000).

Aceste boli afectează  1-2% din nn vii.

Au un impact deosebit asupra individului şi a
familiei sale: boli cronice, cu risc crescut de
recurenţă la descendenţi.
 Bolile monogenice

Prezinta particularităţile caracterelor

ereditare descrise de Mendel, ceea ce teoretic
face ca transmiterea lor să realizeze cel mai
simplu model de transmitere şi să poată fi
uşor de recunoscut după aspectul arborelui
genealogic.
 In realitate, numeroase boli cu
transmitere monogenică ridică probleme de
diagnostic şi fac dificil de calculat riscul de
recurenţă, datorită variabilităţii expresiei
fenotipice a mutaţiei.
 Manifestările variabile ale mutaţiilor
genice sunt fenomene incomplet elucidate
şi pot imbrăca diferite aspecte, legate de:
- Penetranţă
- Expresivitate
- Specificitate de organ
- Pleiotropism
- Heterogenitate genetică
 a. Penetranţa

- noţiune cantitativă, aplicabilă bolilor

dominante şi defineşte frecvenţa
manifestărilor genei mutante în stare
heterozigotă, în raport cu numărul de
purtători ai genei anormale (DD, Dr).
 a. Penetranţa

1. completă, când gena, în stare

heterozigotă, se exprimă la toţi indivizii
care o poartă;
2. incompletă sau redusă, când se exprimă
numai la unii dintre indivizii care o
poartă;
3. tardivă, când exprimarea genei în
fenotip se face pe parcursul vieţii (în
functie de vârstă, sex şi alţi factori de
mediu).
Ectrodactilia
 Penetranţa tardivă

O genă dominantă se exprimă postnatal la

o anumită vârstă.

În boala Huntington, debutul bolii - între

30-40 de ani  penetranţa este un fenomen
dependent de vârsta individului.
Penetranţa genei pentru coreea
Huntington este de 50% la vârsta de 40 de ani
dar atinge 100% la vârsta de 70 de ani.
 Penetranţa tardivă

Alte afecţiuni cu penetranţă tardivă:

otoscleroza,
guta.
Penetranta incompleta
 b. Expresivitatea

Noţiune calitativă, aplicabilă bolilor

dominante, = intensitatea
manifestării fenotipice a mutaţiei
genice.

Manifestările fenotipice pot avea

grade diferite de severitate în
aceeaşi familie sau în familii
diferite.
Expresivitatea variabilă este frecvent
întâlnită în patologie şi poate imbrăca
aspecte diferite:

- în afecţiunile dominante caracterizate prin

anomalii unice, cum sunt polidactilia sau
ectrodactilia, anomaliile pot fi prezente în
aceeaţi familie sau în familii diferite, la
indivizi afectaţi unilateral, bilateral, numai
la mâini, numai la picioare sau la toate
membrele.
- în afecţiunile dominante determinate de
gene anormale cu efect pleiotrop pot
exista indivizi care prezintă forma tipica a
bolii sau forme incomplete, cu manifestări
fruste, subclinice.
ex. sindromul Marfan, boală monogenică DA,
cu tulburări ale ţesutului conjunctiv, în
care anomaliile din cele trei sisteme:
- scheletal,
- ocular
- cardio-vascular,
cât şi severitatea tabloului clinic variază în
limite largi, de la un pacient la altul.
Recunoaşterea cazurilor cu manifestări
reduse, monosimptomatice este esenţială
pentru aprecierea riscului de recurenţă al
bolii.

Expresivitatea variabilă a bolii se regăseşte

de asemenea în neurofibromatoză,
exostozele multiple şi în alte boli
monogenice.
Expresivitatea variabilă a unor boli se poate
manifesta prin predominanţa sau limitarea
la unul dintre sexe.

De exemplu, hemocromatoza (DA) este de

10 ori mai frecventă la sexul masculin,
guta este şi ea mai frecventă la bărbaţi,
porfiria acută intermitentă predomină la
sexul feminin.
 c. Specificitatea de
organ

Noţiune calitativă ce caracterizează tipul si

localizarea efectelor fenotipice ale unei gene
mutante. Acest aspect se întâlneste în unele
familii cu boli AD, de obicei afectând multiple,
tesuturi, organe.
 c. Specificitatea de
organ

In boala Rendu-Osler (telangiectazia

hemoragică ereditară) tabloul clinic este
dominat de hemoragii în diferite ţesuturi sau
organe. In unele familii indivizii afectati
prezintă numai epistaxis sau numai
hematurie.
 c. Specificitatea de
organ

In boala Rendu-Osler
 d. Pleiotropismul

Se caracterizează prin efecte fenotipice

multiple, diverse, în mai multe sisteme,
organe şi funcţii, determinate de o singură
genă (dominantă) sau de o pereche de gene
(recesive).
Ex. de boli în care se manifestă
pleiotropismul:

•Sd. Marfan,
•NF,
•OI,
•Anemia Fanconi,
•Sd. Bloom,
•Ataxia - telangiectazia,
•Fibroza chistică,
•Sd. Biedl-Bardet etc.
•Sd. Holt Oram
•Fenilcetonurie
Sd. MARFAN
NF
 Modificările fenotipice din sindromul Marfan
sunt consecinţa unei singure mutaţii genice,
mutaţie care determină un defect în structura
primară a fibrilinei, componentă majoră a
ţesutului conjunctiv.

În astfel de situaţii pleiotropismul este

relaţional.
sd. BIEDL BARDET
 ???Pleiotropism
nerelaţional

Sd. Biedl-Bardet, pe lângă hipogonadism

sunt prezente: polidactilie, obezitate,
hipoacuzie, chiar surditate, retinopatie, retard
mental ş.a., fără ca între aceste manifestări să
se fi evidențiat o legătură patogenică evidentă.
Aceste modificări apar succesiv, la vârste
diferite şi au o cauză comună: sunt produse de
o mutaţie recesivă (homozigoţie).
 În practica medicală curentă sindroamele
cu pleiotropism ridică probleme în stabilirea
diagnosticului deoarece nu întotdeauna sunt
prezente toate modificările descrise.

Unele se pot manifesta în evoluţie, mai

târziu, altele pot lipsi, datorită unei
expresivităţi variabile.
 Baza moleculara a acestui sindrom a
rămas mult timp evazivă.
 Studii recente ne arata că BBS-ul este
probabil cauzat de un defect la nivelul
celulelor ciliate. In celule, gena BBS
determină o proteina, probabil implicată
în ciliogenesis.
 e. Heterogenitatea genetică

Termenul de heterogenitate genetică se

referă la o boală genetică (un sindrom),
în care tabloul clinic, simptomatic, poate
prezenta variaţii de la un pacient la altul,
în funcţie de tipul mutaţiei prezente în
genotip.
 e. Heterogenitatea genetică

În genetica clinică, în funcţie de

cauzalitate, heterogenitatea genetică
este împărţită în două categorii:

•heterogenitatea alelică şi
• heterogenitatea nonalelică (de locus).
 Heterogenitatea alelică

Starea în care pe un locus anume pot

exista, la diferiţi pacienţi, diferite tipuri de
mutaţii genice, ceea ce în genetica
medicală este cunoscut sub numele de
polimorfism alelic sau alelia multiplă.

În aceste cazuri, variaţiile clinice

(heterogenitatea clinică) sunt dependente
de tipul mutaţiei alelice prezenta în acel
locus.
 Heterogenitatea alelică

frecvent întâlnită în bolile moleculare

(erori înnascute de metabolism) şi în care,
în funcţie de alela respectivă, tabloul clinic
poate varia de la un bolnav la altul
(exprimat mai blând sau mai sever).
 În fibroza chistică au fost identificate 1400
de forme alelice.

Cele mai numeroase variante alelice şi cu tot

atâtea variaţii de exprimare au fost identificate în
deficienţa de glucozo-6 fosfat dehidrogenaza
(G6PD), în care pâna în prezent se cunosc peste
300 de forme alelice.
 Heterogenitatea nonalelică

(heterogenitatea de locus)

rezultă din starea în care variaţia tabloului

clinic la pacienţi cu acelaşi sindrom este
generată de diferite mutaţii genice, plasate pe
loci diferiţi (mutaţii nonalelice).
 Heterogenitatea nonalelică

Ex. diferitele variante de ichtioză,

dermatoză ereditară cu tablouri clinice

diferite, unele forme de boală fiind
determinate de mutaţii cu transmitere AD,
altele cu transmitere AR, dar sunt descrise şi
unele forme legate de X.
 Heterogenitatea nonalelică

În multiple alte boli genice

heterogenitatea nonalelică este la fel de
evidentă, existând astfel, în funcţie de
tipul genei, pentru acelaşi sindrom (în
cadrul formelor sale clinice) diferite
moduri de transmitere: AD, AR sau legat
de cromozomul X.
 Heterogenitatea nonalelică

Boala Alzheimer (demenţă progresivă) poate

fi determinată de mutaţii specifice situate pe
cromozomii 1, 14, 19, 21,

Boala polichistică renala a adultului (ADPKD)

prezintă loci-boală pe cromozomii 4 sau 16.
 O serie de boli din patologia umană se
caracterizează prin prezenţa ambelor tipuri de
heterogenitate genetică, astfel încât, variaţiile
simptomatice pot fi tributare formelor alelice
posibile, dar în acelaşi timp, boala poate fi
generată de mutaţii genice de pe locusuri
diferite (heterogenitatea nonalelică).
 Transmiterea autozomala

Transmiterea autozomală se
referă la expresia fenotipică a
genelor plasate pe cromozomii
autozomi.

DD, Dr, rr
 Transmiterea autozomal
dominanta (AD)

O genă AD se exprimă fenotipic atât în

stare homozigotă: DD, cât şi în stare
heterozigotă, Dr.

În forma homozigotă expresia fenotipică

este, de regulă, mai puternică.
 Transmiterea autozomal
dominanta (AD)

DD rr

Dr Dr Dr Dr

100% bolnavi
 Transmiterea
autozomal dominanta
(AD)

Dr Dr

DD Dr Dr rr

75% bolnavi
 Transmiterea autozomal
dominanta (AD)

DD Dr

DD Dr DD Dr

50% bolnavi
 Transmiterea
autozomal dominanta
(AD)
Hipercolesterolemia familială
HF

Hipercolesterolemia familială
este o boală metabolică 
cardiopatie ischemică.
DD = Dr (gena are putere mare
de penetranţă).
Hipercolesterolemia familială
HF
Ectrodactilia
 Boala Huntington

• Boală neurologică,
• Penetranţă tardiva
• Expresivitate variabila
• Clinic: miscari coreice (dezordonate, involuntare) si
tulburari neuropsihice progresive.
• Debut:  40 de ani.
• DD=Dr
• Locus cunoscut al genei patologicedg.
Presimptomatic, dg. prenatal.
NF
 NF

 Neurofibromatoza sau boala Von

Recklinghausen
 expresivitate variabilă,
 heterogenitate nonalelică
 frecvent mutatie "de novo".
 NF tip I - determinată de gena NF1 (genă
supresoare de tumoră, cromoz. 17) 
potenţial malign al tumorilor benigne
apărute în evoluţia bolii.
 NF tip II, mai rară, gena NF2 este situată
pe cromozomul 22.
Acondroplazia
 Acondroplazia

DD ≠ Dr.
Sd. MARFAN
Osteogeneza imperfecta
OI
 Rinichiul polichistic

= boala polichistică renala a

adultului (ADPKD) - gene pe cromoz.
4, 16.

•expresie fenotipică variabila

•frecvenţă ridicată
•mutaţii "de novo".
 Transmiterea recesiv
autozomală (ra)

În contrast cu trăsăturile AD, în care

caracterul este prezent fenotipic şi la
indivizii heterozigoţi, trăsăturile ra
(respectiv bolile ra) sunt exprimate fenotipic
numai în homozigoţie, ceea ce înseamnă ca
alelele moştenite de la genitori au fost
identice.
 Transmiterea recesiv
autozomală (ra)

În afecţiunile recesive moştenirea se face prin

ambii părinţi.

Majoritatea bolnavilor homozigoţi provin din

părinţi sănătoşi şi heterozigoţi (purtători de
genă "ascunsă"), bolnavii homozigoţi
procreează foarte rar.
 Transmiterea recesiv
autozomală (ra)

Dr Dr

DD Dr Dr rr

25% bolnavi
Transmiterea recesiv autozomală (ra)
Caracteristicile transmiterii
recesive?

Frecventa ?
-Aspect arbore: transmitere
verticala/orizontala?
-Relatie parinti/copii?
-Risc de recurenta?
Consangvinitatea si transmiterea ra
DD Dr

DD Dr DD Dr

0% bolnavi
Dr rr

Dr Dr rr rr

50% bolnavi
 Consangvinitatea este una din cauzele
importante pentru întâlnirea a 2 persoane
heterozigote, favorizând deci apariţia de
subiecţi bolnavi homozigoţi (mai frecvent în
izolate genetice).
 IMPORTANT!

Studiul şi depistarea heterozigoţilor .

Ei sunt fenotipic sănătoşi dar au un risc de

25% pentru fiecare dintre descendenţi.
 În momentul de faţă cercetările de genetică
moleculară, biochimie şi alte investigaţii de
laborator, au pus la punct metode de
depistare a heterozigoţilor pentru câteva sute
de gene recesive.
O mare parte dintre genele ra au efecte
pleiotrope, încât simptomatologia
afectează diferite ţesuturi, organe.
sd. BIEDL BARDET
Anemia Fanconi
 Transmiterea gonozomală

Bolile numite gonozomale sunt consecinţa

mutaţiilor unor gene situate pe cromozomul X.

Genele situate pe cromozomul Y sunt

implicate în procesul de sexualizare şi până în
prezent nu se cunosc boli ereditare
determinate de mutaţii ale acestor gene.
 Transmiterea recesivă legată
de X

XrX XY

XrX XrY XX XY

? ? ? ?
Transmiterea recesiva legata de X

• Incidenta la sexul masculin este mult

mai mare decât la sexul feminin;
• Numai femeile sunt heterozigote;
• Femeile sanatoase, heterozigote,
transmit afectiunea numai la baieti, niciodata
la fete;
• Un barbat bolnav nu transmite boala
la baieti;
• Femeile bolnave vor avea cu barbati
sanatosi baieti bolnavi, fetele fiind
sanatoase.
 Transmiterea dominanta
legata de X

În cazul genelor dominante cu mutaţie,

situate pe cromozomul X, atât sexul feminin
cât şi cel masculin pot prezenta
heterozigoţie.

În general, un caracter dominant X-linkat

respectă criteriile generale ale transmiterii
dominante, în ceea ce priveşte continuitatea
în generaţii şi frecvenţa caracterului
respectiv printre membrii familiei.
 Transmiterea dominanta
legata de X

XDX XY

XDX XDY XX XY

½ ½
 Transmiterea dominanta
legata de X

XX XDY

XXD XY XXD XY

½ din copii
100% din fete
Transmiterea dominanta legata
de X este rar întâlnită în
patologia umană.
Boli cu transmitere dominantă legată de X

• rahitismul hipofosfatemic rezistent la

vitamina D,
• hipoplazia smalţului şi a canalelor
radiculare dentare,
• unele boli de piele (keratoza foliculară),
• sindromul Rett ş.a.
 Sindromul Rett

Boala rară,

• Produşii de concepţie de sex masculin cu

gena patologică sunt avortaţi.
• Boala se întâlneste numai la fete
heterozigote.

• Simptomatic, bolnavele prezintă un

evident retard mental.
• Apariţia bolii este sporadică, determinată
de o mutaţie de novo
Sindromul Rett
Sindromul Rett
? ? ?