FEOCROMOCITOMUL

embriologie
celulele din crestea neurala migreaza ventral si formeaza
ganglionii simpatici (Simpatogonia)
▪ Medulara suprarenala
▪ 6 saptamâni - un grup migreaza de-a lungul venei centrale,
sunt inconjurate de cel mezenchimale si formeaza medulara
suprarenala
▪ simpatogonia EGF feocromoblast feocromocit
▪ 12 saptamâni - apar granulele de stocare
▪ paraganglioame (latero-aortic), organul lui Zukerkandl (
anterior arterei mezenterice), plexuri simpatice
abdominale
 OH

H C O Sinteza catecolaminelor
HO C C NH2 Tirozina
H H

OH
HO
H C O

tirozin-OH HO C C NH2 Dopa

H H

HO
Dopa- H H Dopamina
decarboxilaza HO C C NH2

H H

HO
OH H Norepinephrina
Dopamin
HO C C NH2
-OH
H H

HO
OH H OH

PNMT HO C C NH2

Epinephrina H H
 OH

H C O

HO C C NH2 Tirozina dopaminergic and noradrenergic neurons of the CNS,

sympathetic nerves of PNS, adrenal medulla and
extramedullary paraganglia, enteric carcinoids
H H

OH
HO
H C O

tirozin-OH HO C C NH2 Dopa

H H
neurons and chromaffin cells
HO
Dopa- H H Dopamina
decarboxilaza HO C C NH2

H H

HO
OH H Norepinephrina
Dopamin
HO C C NH2
-OH
H H

HO
OH H OH

Only andrenal PNMT HO C C NH2

Epinephrina H H
 • Activarea receptorilor alpha 1 cu vasoconstrictie (afinitate
vasculara crescuta pt NA)
• Tahicardie (beta1)
• Activarea musculo-scheletala prin cresterea contractilitatii
cardiace (beta-1), contractia dilatatorului pupilar (alpha-1),
“fight or piloerectie (alpha-1), relaxarea muschilor netezi din tractul
gastro-intestinal, tract urogenital si bronhiole (beta-2).
flight” • Efect hiperglicemic prin stimularea glicogenolizei hepatice
(beta-2), cresterea secretiei de glucagon (beta-2) si scaderea
secretiei de insulina (alpha-2)
• Lipoliza in tes adipos e (beta-3)
• Epinefrina inhiba eliberarea mediatorilor din bazofile si
mastocite in rct de hipersensibilitate tip 1)
Interactiunea catecolaminelor cu receptorii
E = epinefrina, NE = norepinefrina, I = isoproterenol

Receptor Agonisti Antagonisti Mesager sec Efecte fiziologice

Alfa 1 E  NE > I prazosin > PLC, IP3, GAG •vasoconstrictie
fentolamina •Hiperglicemie (glicogenoliza,
gluconeogeneza)
•Contractia ms uterini, uretrali,
sfinter ureter, corpi ciliari (midriaza)
Alfa 2 ca 1 fentolamina > Scade AMPc •inhibarea elib presinaptica a
prazosin catecolaminelor
•Inhiba elib insulina
•agregarea plachetara
Beta 1 I > E = NE metoprolol > Creste AMPc •tahicardie
butoxamina (FC, Fcontr miocard,
conducerea AV)
•Lipoliza
• secretia de renina
•Foame ( GHrelina din stomac)
Beta 2 I > E >> NE butoxamina > Creste AMPc •Dilatatia ms netede
metoprolol •glicogenoliza musculara
Beta 3  consumul energetic
termogeneza la nivelul tes adipos
 Trigger

ACTH activarea sistemului simpatic

eliberarea acetylcholinei (Ach) din sist simpatic

Cortisol
splahnic

stimularea PNMT R nicotinici din mb cel cromafine

Eliberare catecolamine

Actvarea receptorilor alpha/ beta

Mesager second: (cAMP) sau PI

cresterea TA, tahicardie, hiperglicemie etc

Metabolizarea.
Semiviaţa catecolaminelor este foarte scurtă, iar acţiunea lor se termină repede
eliminare urinară (cca 5%)
recaptare celulară, care este în acelaşi timp un mecanism de inactivare şi de
refacere a rezervelor
catabolismul, care urmează două căi principale:
➢ metoxilarea: catecol-o-metil-transferaza (COMT) in mb cel cromafine ➔
metanefrina (MN) şi normetanefrina (NMN);
➢ oxidarea: monoaminoxidazei (MAO) ➔ acidul vanil-mandelic (AVM)
Feocromocitomul si paragangliomul (PPGL)
Definitie
FEOCROMOCITOM (80-85%)- tumora derivata din celulele cromafine ale medulosuprarenalei
capabile sa secrete adrenalina, noradrenalina si dopamine
PARAGANGLIOM (15-20%) – tumora derivata din celulele extraadrenale cromafine - lantul
simpatic paravertebral toracic, adominal si pelvin
*Paraganglioamele din lantul parasimpatic localizat de-alungul glosofaringial si vagal nu produc
catecolamine si nu intra in aceasta clasificare.

Etiopatogenie
• incidenta 1-8 : 1 milion
• 0.2-0.6 % din totalul hipertensiunilor
• 5% din incidentaloame SR
• 30% prin mutatie germinala
• morbiditate: 1-2/106 locuitori
• unilaterala - 90% din cazuri
• Maligne in 10-17% (prezenta de MTS in tesuturi noncromafine) – mutatii SDHB determina mutatii
in 40% din cazuri
Caracteristici
0.2-0.6% din HTA

10% - 617% malign

10% bilateral

15% - 20%. extraadrenale

< 10 g greutate
Clasificare
sporadic
• 90% din cazuri
• tumora solitara, situata de obicei in suprarenala
dreapta
familial
• transmitere autosomal dominanta cu penetranta
incompleta
• asociat cu alte tumori apartinând sistemului APUD
Sindroame autozomal dominante asociate cu feocromocitomul
Sindrom Gena Locus gena Proteina Functia proteinei Loc. tumor
produsa tipica

SDHD SDHD 11q23 subunit Producere ATP Cap, git, rar

(paragangliom SDH D MSR
familial tip 1)
Paragangliom Necun 11q13.1 Necun Producere ATP Cap, git
familial tip 2
SDHC SDHC 1q21 subunit Producere ATP Cap, git
(paragangliom SDH C
familial tip 3)
SHDB SDHB 1p36.1-35 subunit Producere ATP Abdomen,
(paragangliom SDH B pelvis, rar
familial tip 4) MSR
MEN 1 MENINA 11q13 Menina Reglarea SR
transcriptiei
MEN 2A si 2B RET 10q11.2 RET Rc tirozin-kinaza MSR bilat

Neuro-fibromatoza NF1 17q11.2 Neuro- Hidroliza GTP SR – peri

tip 1 fibromina SR
sd.vonHippel- VHL 3p25-26 VHL Transcriptie MSR bilat,
Lindau supresie elongatie rar paraggl
 NF1
MEN 2
5% 4%
68%
VHL 13% feocromocitom
sporadic

6% 4%
SDHD
SDHB

SDH = succinat dehidrogenaza

Neoplazia endocrina multipla tip 2A
(MEN 2A - sindromul Sipple)
▪ Transmitere AD
▪ 1:40 000
▪ Mutatii ale genei RET (10q11.2) ce codifica
un receptor tirozin-kinazic exprimat in
celulelel derivate din creasta neurala (cel C
tiroidiee, cel cromafine), arcuri brahiale
▪ asociaza
▪ FEOCROMOCITOM
▪ CARCINOM TIROIDIAN MEDULAR
▪ HIPERPARATIROIDISM
Neoplazia endocrina multipla tip 2B
(MEN 2B - sindromul Gorlin)
• mai rara ca MEN 2A
• include
• FEOCROMOCITOM,
• CARCINOM MEDULAR
TIROIDIAN
• NEUROAME MUCOASE
MULTIPLE (toti subiectii)
• oral (buze, limba, mucoasa
bucala) dând fetei un aspect
“bosumflat” caracteristic
• palpebral
• asociindu-se frecvent cu habitus
marfanoid, scolioza, cifoza,
 Hemangioblastomatoza
retiniana si cerebeloasa
(sindrom von Hippel-Lindau)
▪ FEOCROMOCITOMUL se intâlneste la 10-25% din
probanti
▪ se asociaza cu
▪ HEMANGIOBLASTOM cerebel, maduva spinarii,
creer,
▪ ANGIOM RETINIAN,
▪ CARCINOM RENAL CU CEL CLARE
▪ NET PANCREATICE,
▪ CISTADENOAME SEROASE
 Neurofibromatoza
(boala
Recklinghausen)
1/3000 nasteri, relevata in adolescenta
• < 1–2% din pacienti cu NF AU
FEOCROMOCITOM si 5% din pacientii cu
feocromocitom au NF
• include
•NEUROFIBROAME CUTANATE
•5-6 PETE CAFÉ-AU LAIT, PISTRUI
AXILARI, INGHINALI
•CIFOSCOLIOZA, LORDOZA
•DEFORMARI VERTEBRALE
•NODULI LISH
•GLIOAME CENTRALE
 Neuro-
fibromatoza

Cazul original descris

de von
Recklinghausen
1882
 ▪ tipul de secretie a tumorii
▪ norepinefrina (majoritatea T intra- si
extraadrenale)
▪ cu predominanta efectelor alfa-constrictoare
➔ HTA
▪ Epinefrina (specifica T intraadrenale)
▪ ale carei efecte beta, vasodilatatoare ➔
Simptomatologia hipotensiune
▪ Dopamina (T intraadrenale)
clinica a ▪ TA poate fi normala
feocromocitoamelor ▪ dimensiunea tumorii
▪ tumorile mici (<50g) - turnover crescut
▪ catecolamine active, nemetabolizate,
▪ iar cele mari (>50g) - turnover lent
▪ produsi de degradare a catecolaminelor
▪ raspunsul tisular
▪ expunerea prelungita la concentratii crescute de
catecolamine → down-regulation / fenomene de
tahifilaxie cu scaderea tonusului reflexelor
posturale si hTA
 Simptomatologia clinica

HTA in feocromocitom
Paroxistica 48% din pacienti
Permanenta 29% din pacienti
Absenta 13% din pacienti
Caracteristicile crizei:
debut brutal
circumstante declansatorii
▪ efort fizic, schimbari bruste de postura, compresie abdominala
▪ alim cu tiramina - branzeturi, bere, vin, banane, ciocolata)
▪ medicam (histamina, antidepresivele triciclice, metoclopramid)
▪ endoscopie
▪ faza de inductie a anesteziei
▪ in general stressul psihic nu determina declansarea crizei

▪ crize declansate fara cauza aparenta

durata de la cateva secunde – cateva ore
interval de timp variabil intre crize
Simptomatologia clinica

cefalee asocierea
• simptomul cel mai comun (80%)
•HIPERTENSIUNE
• foarte intensa
• senzatie pulsatila + CEFALEE
• occipitala sau frontala + TAHICARDIE
tahicardia + TRANSPIRATII
• stimularea receptorilor 1
• pâna la valori foarte mari, uneori tahiaritmie = palpitatii (64%)
• Tahicardie + HTA = sugestiva pentru diagnostic
90% cazuri
transpiratii
determinata de
• 61% cazuri
• abundente, profuze, trunchi/ generalizate feocromocitom
Simptomatologie clinica
Alte manifestari Mai putin frecvente
▪ paloare (42%), uneori flush, ▪ febra (stare hipermetabolica)
racirea extremitatilor ▪ constipatie
▪ tremuraturi, convulsii,
▪ dureri precordiale, agresiviate
abdominale ▪ scadere ponderala
▪ tremuraturi, piloerectie ▪ hipercalcemie (PTHrp)
▪ secretie ectopica ACTH, VIP
▪ anxietate marcata, senzatie
de moarte iminenta sfârsitul crizei
▪ cresterea glicemiei (cresterea ▪ senzatie de epuizare
glicolizei si inhibitia eliberarii ▪ bradicardie reflexa
insulinei) ▪ congestie tegumentara
▪ azotemie, poliglobulie ▪ hipotensiune
▪ poliurie
caracteristicile nu se modifica semnificativ
(la un acelasi pacient crizele se repeta practic identic)
 HIPERTENSIUNEA PERMANENTA

▪ in general severa, ocazional maligna

▪ refractara la tratamentul antihipertensiv conventional
▪ raspunde la l alfa-blocante (prazosin, labetalol)
▪ in caz de evolutie maligna, rasunetul este in primul rând cerebro-
ocular - modificari de fund de ochi severe, std.III-IV, rapid instalate
▪ elemente asociate utile pentru diagnostic
▪ pusee paroxistice aparute pe fondul HTA permanente
▪ palpitatii
▪ anxietate
▪ scadere ponderala
▪ transpiratii profuze
▪ hipotensiune ortostatica
Alte manifestari clinice

Hipotensiunea ortostatica
▪ scaderea volumului plasmatic
▪ scaderea tonusului reflexelor posturale (expunere prelungita la CA)

Manifestari cardiace
▪ angina pectorala, infarct miocardic
▪ pot apare in afara unei coronaropatii
▪ aritmii (TPSV, FbA, Es, bradicardie sinusala), tulburari de
conducere
▪ modificari ECG in absenta unei ischemii coronariene -
modificari nespecifice de faza terminala, unda U
proeminenta
▪ cardiomiopatie (hipertrofica sau congestiva)
▪ edem pulmonar necardiogen
Complicatii
• ale hipertensiunii
• retinopatie, nefropatie.
• accidente cerebro-vasculare, encefalopatie hipertensiva, edem
pulmonar acut, insuficienta cardiaca congestiva
• cardiomiopatia catecolica
• cauza de moarte subita
• hipoxie miocardica
• inotropism excesiv
• toxicitate directa a CA
• hipotensiune arteriala si soc
• dupa o criza hipertensiva, declansate de un traumatism
• hemoragie intratumorala
• anevrism disecant de aorta
Diagnostic
Etape
▪ suspicionarea bolii (in fata unei simptomatologii sugestive)
▪ confirmarea excesului de catecolamine
▪ localizarea tumorii
▪ Metanefrinele libere sunt produse in celulele cromafine sub
actiunea Catecol-O-metiltranferazei (COMT) legata de membrana
celulara.

▪ Aceasta enzima lipseste in nervii simpatici (situsul de sinteza major

pt norepinefrinei) ➔ metabolitii sunt specifici celulelor cromafine

▪ Metabolitii se produc continuu, independent de eliberarea

exocitozolica a catecolaminelor
Dozari hormonale
metanefrine plasmatice libere
metanefrinele urinare fractionate Acetaminofen
(metanefrina si normetanefrina) Labetalol, Sotalol,
Methyldopa
Precautii Antidepresive triciclice
Atentia la interferente cu diverse medicamente Buspirenone,fenoxibenz
amine, inhibitori MAO
• Pacientul in repaus la pat 30 min Simpatomimetice,
• Spectroscopie de masa – cromatografie Cocaina, cafeaua,
lichidiana sau metode eletrochimice nicotina
• Secretate in exces nu numai in criza Sulfasalazina, Levodopa

• Valori x 4 sugestive pentru feo

Dozari hormonale- urinare
acidul vanil-mandelic (AVM)
sensibilitatea si specificitatea destul de scazute
interval de 24 ore
urina acidifiata, mentinuta la temperaturi scazute
eliminate posibilele surse de eroare
▪ medicamente care interfera (levodopa, metildopa, inhibitori MAO)
▪ alimente (banane - NE, alimente care contin vanilie in cazul in care se
determina acidul vanilmandelic)
catecolamine urinare libere
▪ specificitate si sensibilitate a determinarii peste 98%
▪ normal < 500 g/24 ore
▪ feocromocitom > 1500 g/24 h
▪ Dar necesita prezenta crizei
Teste dinamice – supresie
Testul la fentolamina (Regitina)
▪ alfa blocant cu actiune rapida - 1-5 mg fentolamina i.v.
▪ scadere rapida a valorilor tensionale (TAs minim 35 mmHg TAd cu 25 mmHg)
▪ fara a modifica valorile catecolaminelor
▪ raspunsul incepe dupa 2-3 min si dureaza cca 10 min
▪ pacientul este in clinostatism, cu un cateter intravenos

Testul la clonidina
▪ 2-agonist - reduce nivelul catecolaminelor prin scaderea tonusului simpatic
▪ se administreaza 300 g p.o.
▪ sângele recoltat initial, inainte de adm clonidinei si dupa 3 ore
▪ in mod normal
▪ scadere a tensiunii arteriale cu 30 mmHg
▪ scaderea nivelului normetanefrinei cu 40-50%
▪ in feocromocitom normetanefrina nu scade/ creste
Localizarea tumorii
▪ Ulrasonografia abdominala
▪ Tomografia computerizata
▪ Rezonanta magnetica
▪ Scintigrama cu metaiodbenzilguanidina marcata cu iod 131 (MIBG)
▪ PET cu 6-(18F) fluorodopamina
Octreoscan
▪ Arteriografia, venografia
▪ Cateterizarea venelor suprarenale
Computer tomografia
▪ rezolutie spatiala excelenta
▪ masele adrenale benigne au continut lipidic/ absenta continutului lipidic in
feocromocitoame, cancere adrenale, MTS, pseudochisti hemoragi
▪ Tumori >0.5- 1 cm adrenale (maj > 3 cm) si > 2 cm extraadrenale
▪ Tumora adrenala >10 UH, washout > 50%, aspect omogen/neomogen cu z
necroza, chistice
RMN
feocromocitoamele, datorita retelei vasculare intense apar stralucitoare in T2
metastaze, paraggl cervical, in caz de contraindicatii ale CT (alergie, copii, femei)

IRM - paragangliom toracic

Sectiune transversala
Sectiune coronala Sectiune sagitala
 Scintigrama cu metaiodbenzilguanidină marcată cu
iod 131(131I-MIBG) sau 123 (123I-MIBG)
analog de guanetidină, substrat pentru procesul
de captare a aminelor, se concentreaza la
nivelul celulelor cromafine, indiferent de
localizarea lor.
în prealabil se blochează tiroida cu iod stabil
medulosuprarenala normală nu dă imagini
clare; tumorile cromafine, chiar şi cele foarte
mici, sunt vizualizate după 24-72 ore.
specificitate 95-100%, sensibilitate 90%
limite
• captarea MIBG poate fi inhibată de unele
medicamente (labetalol, Ca blocante,
antidepresivele triciclice, simpatomimeticele)
• poate fi negativă în unele tumori maligne din
cauza dediferenţierii
• poate fi captată şi de neuroblastoame, CMT,
NET
Scintigrama MIBG
Emisia tomografică de pozitroni (PET) cu
18F-FDG
• radio-farmaceutic non-specific pt feocromocitom - util in feocromocitoamele maligne si feocromocitoamele
asociate SDHB
18F-FDOPA (fluorodopamina)
• dopamina este substrat pentru sistemul transportor noradrenergic.

Scintigrafia cu octrescan
• feocromocitoamele negative la MIBG sau 18F-fluorodopamine-PET

Arteriografia, venografia
• invazive, presupun un grad de risc. Dezvoltarea noilor tehnici imagistice le-a trecut pe un
plan secundar.
MIBG vs PET

• MIBG ▪ PET: 18 F -DA

Diagnostic diferential
✓HTA esentiala "hiperadrenergica"
✓Tahicardie paroxistica, angina, eclampsia...
✓Anxietate cu hiperventilatie
✓Migrena
✓Tirotoxicoza
✓Hipoglicemia
✓Carcinoid
✓Simptome de menopauza
✓Ingestie de agenti simpaticomimetici
Tratament

Principii
▪ prima urgenta este criza hipertensiva
▪ excizia feocromocitomului precede excizia altor tumori
asociate
 Tratament medicamentos
ALFA BLOCANTE
▪ bun control al tensiunii arteriale si al paroxismelor
▪ cresc volumul sanguin
▪ amelioreaza insuficienta cardiaca si angina pectorala (scad postsarcina)
NESELECTIVE
▪ Fentolamina (efect reversibil)
▪ Fenoxibenzamina (efect ireversibil) –
SELECTIVE
▪ Prazosin (Minipress), Terazosin (Hytrin), Doxazosin (Cardura) - alfa 1 blocanti
▪ avantaje - mai putin tahicardic
▪ dezavantaje - durata de actiune relativ scurta, potential sever de hTA posturala dupa prima
administrare
BETA-BLOCANTE
▪ se administreaza numai dupa instituirea alfa-blocarii altfel risc de criza HTA datorita receptorilor alpha
ce raman liberi
ALFA- SI BETA-BLOCANT - Labetalol
▪ raportul de blocare alpha/beta necesar este de 4:1 (labetalol 1:4-1;6)
INHIBITORI AI SINTEZEI DE CATECOLAMINE
• metirozina - inhiba sinteza de catecolamine (utilizata de tirozin hidroxilaza ca precursor) + alpha blocante
 Tratament medicamentos
Tratament adjuvant Tratamentul crizei
▪ antiaritmice • Fentolamina
▪ tratamentul insuficientei cardiace • 1-5 mg i.v., repetabil la 30 min → 15 mg
▪ diuretice • in caz de persistenta a valorilor crescute
▪ digitalice • numai dupa administrarea
▪ tratamentul diabetului fentolaminei se poate asocia
propranolol 5 mg i.v.
▪ umplere volemica
▪ alfa-blocante • Nitroprusiat de sodiu (Nipride)
▪ expansiune volemica • 1g/kg/min, i.v. (flacon de
preoperatorie fara alfa-blocare microperfuzie, fiola de 50 mg solvita in
500 mL glucoza, ecranata
Tratament chirurgical
Tratament preoperator
▪ cu 10-14 zile inainte de interventie
▪ Alfa-blocante
▪ fenoxbenzamina 10 mg x 2/zi, mergând pâna la 40-300 mg/zi,
▪ fentolamina 5-10 mg in microperfuzie;
▪ prazosin 1 mg la 8 ore, pâna la 10 mg/zi
▪ Calcium blocante
▪ Dieta hipersodata si aport crescut de lichide pentru a
preveni hTA dupa indepartarea tumorii
▪ in cazul aparitiei tahicardiei sau a aritmiilor se pot asocia ulterior
betablocante
▪ tratament asociat al complicatiilor
 Tratament chirurgical

Tratament chirurgical monitorizare

intraoperatorie
tratament intraoperator TA, ECG, PVC, T0, pCO2,
• Fentolamina 5 mg i.v. la fiecare ora sau in perfuzie pO2
• umplere volemica - 4-5 L de lichide

interventia chirurgicala
• extinderea sa depinde de localizarea preoperatorie si marime
• < 6cm – laparoscopic
• Feocromocitom > 6cm sau paraggl – clasic
• orice feocromocitom trebuie considerat potential malign si indepartat cu
capsula intacta + evitarea rupturii
• intreaga SR - pentru a evita recurentele
• adrenalectomie partiala in caz de feocromocitom familial la care s-a extirpat
deja cealalta SR
 Tratamentul chirurgical
Tratamentul postoperator
▪ continuarea monitorizarii
▪ evitarea administrarii medicamentelor stimulatoare ale eliberarii de
catecolamine timp de 1 spt

Urmarirea postoperatorie
▪ evaluarea metanefrinelor
▪ la externare
▪ imediat in caz de reaparitie a simptomelor
▪ la 1-3 luni -6 luni
▪ anual daca pacientul ramâne asimptomatic
 Prognostic
supravietuirea postoperatorie
▪ feocromocitoamele benigne
▪ supravietuirea se apropie de cea a populatiei normale
▪ mortalitatea intraoperatorie < 2-3%
▪ feocromocitoamele maligne
▪ supravietuirea la 5 ani este < 50%

evolutia hipertensiunii
▪ rezectia completa a tumorii vindeca hipertensiunea in cca 75%
cazuri
▪ la cei 25% cu persistenta - tt antihipertensiv uzual
 Elemente cheie
• Feocromocitomul e un paragangliom intraadrenal – termenul e rezervat tumorilor
intraadrenale
• Masurarea metanefrinelor plasmatice libere si urinare (fractionate) este testul
screening cu cea mai mare acuratete
• Studiile imagistice trebuie sa urmeze unei suspiciuni fondate clinice sau biologice de
tumora
• CT si IRM au o sensibilitate excelenta in detectarea tumorilor catecolice, nu au
specificitate
• Imaginile functionale depasesc acest deficit
• Chirurgia laparascopica este tratamentul de electie.
▪ Blocarea adrenergica preoperatorie este discutabila
▪ In prezent testele genetice nu au un bun raport cost-eficienta pentru orice gena si la
toti pacientii
▪ Istoric familial, localizarea tumorii, prezenta de tumori multiple sau de metastaz
▪ Malignitatea nu poate fi diagnosticata prin analizarea tesutului tumoral primitiv si
poate fi definita doar prin prezenta metastazelor